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課題・解決手段

裏層、最少の効果的な毎日の用量のエストロゲンおよびプロゲスチンが中に分散され、そして経皮吸収のために放出される固体吸収接着剤ポリマーマトリックス隣接層を含んで成る、女性用の排卵制御のための経皮的避妊薬送達系(TCDS)を記載する。現在好適であるのは、合成エストロゲンエチニルエストラジオールおよび合成プロゲスチン、レボノルゲルトレルの使用である。これら2種のステロイド系避妊薬一緒に、2.0:1:1:0.8〜6:1:1:0.8の特定の重量比ブレンドしたカプリン酸を含む数種の化学的皮膚浸透強化剤を接着剤ポリマーマトリックス中に均一に分散させる。本発明はまた経皮的避妊薬送達系を使用した排卵制御法も提供する。

概要

背景

概要

裏層、最少の効果的な毎日の用量のエストロゲンおよびプロゲスチンが中に分散され、そして経皮吸収のために放出される固体吸収接着剤ポリマーマトリックス隣接層を含んで成る、女性用の排卵制御のための経皮的避妊薬送達系(TCDS)を記載する。現在好適であるのは、合成エストロゲンエチニルエストラジオールおよび合成プロゲスチン、レボノルゲルトレルの使用である。これら2種のステロイド系避妊薬一緒に、2.0:1:1:0.8〜6:1:1:0.8の特定の重量比ブレンドしたカプリン酸を含む数種の化学的皮膚浸透強化剤を接着剤ポリマーマトリックス中に均一に分散させる。本発明はまた経皮的避妊薬送達系を使用した排卵制御法も提供する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
5件

この技術が所属する分野

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請求項1

経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを実質的に不透性である裏層、および裏層に付着された接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る型式の改良された経皮的避妊薬送達系であって、改良が重量百分率に基づき約0〜約10%の湿潤剤可塑剤、それぞれ約2.0:1:1:0.8〜約6:1:1:0.8の範囲の比率で存在するジメチルスルホキシド乳酸脂肪(C8−C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1−C4)アルキルエステルおよびカプリン酸を含んで成る混合物である約10〜約60%の皮膚浸透強化剤組み合わせ物、および効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを含有する裏材料を含んで成り、該ホルモンレボノルゲストレルについては該20mcg/日そしてエチニルエストラジオールについては10〜50mcg/日の少なくとも最少の効果的な毎日の用量を提供する上記の経皮的避妊薬送達系。

請求項2

ポリマーマトリックスポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項3

ポリアクリレート接着剤コポリマーが2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んで成る、請求項2に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項4

ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約3〜60重量/重量%のビニルアセテートを含んで成る、請求項3に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項5

接着剤ポリマーマトリックスが約10〜300ミクロンの断面寸法を有する、請求項4に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項6

ポリアクリレート接着剤コポリマーが約20〜約70重量%の範囲の量で存在する接着剤ポリマーマトリックスである、請求項2に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項7

上記乳酸の脂肪アルコールエステルラウリルラクテートである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項8

上記乳酸の低級アルキルエステルエチルラクテートである、請求項7に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項9

上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、エチルラクテートおよびカプリン酸がそれぞれ約4:1:1:0.8の比率で存在する、請求項8に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項10

上記エストロゲンホルモンが17-ベータ-エストラジオールおよびエチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項11

上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールであり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項10に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項12

エチニルエストラジオールが、少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項11に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項13

上記湿潤剤/可塑剤がポリビニルピロリドン/ビニルアセテートである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項14

上記ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートが約60重量/重量%の量で存在し、そしてビニルアセテートが約40重量/重量%の量でポリビニルピロリドン/ビニルアセテート混合物中に存在する、請求項13に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項15

7.5cm2、10cm2および12.5cm2から成る群から選択される直径を有するパッチ真皮上に使用する、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項16

パッチが10cm2の直径を有する、請求項15に記載の経皮的避妊薬送達系。

請求項17

排卵制御の処置望む個体の皮膚に:a)経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを実質的に不透性である裏層;およびb)重量百分率に基づき約0〜約10%の湿潤剤/可塑剤、それぞれ約2.0:1:1:0.8〜約6:1:1:0.8のおよその比率で存在するジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1−C4)アルキルエステルおよびカプリン酸の混合物である約30〜約60%の皮膚浸透強化剤の組み合わせ、および効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを含んで成る、該裏層に付着された接着剤ポリマーマトリックス、ここで月経周期の最初の約3週間、続く月経周期、排卵制御を望む延長した期間、少なくとも最少の効果的用量のレボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを提供するために該ホルモンは少なくとも最少の効果的な該ホルモンの毎日の用量を提供して排卵制御を行う、を含んで成る経皮的避妊薬送達系を適用することによる排卵制御法

請求項18

接着剤ポリマーマトリックスがポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る、請求項17に記載の方法。

請求項19

ポリアクリレート接着剤コポリマーが2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んで成る、請求項18に記載の方法。

請求項20

ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約10〜60重量/重量%のビニルアセテートを含んで成る、請求項19に記載の方法。

請求項21

接着剤ポリマーマトリックスが約10〜300ミクロンの断面寸法を有する、請求項20に記載の方法。

請求項22

ポリアクリレート接着剤コポリマーが、接着剤コポリマーマトリックスの30〜約60重量%の範囲の量で存在する、請求項17に記載の方法。

請求項23

上記乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテートである、請求項17に記載の方法。

請求項24

上記乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートである、請求項17に記載の方法。

請求項25

上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、カプリン酸およびエチルラクテートがそれぞれ約4:1:1:0.8の比率で存在する、請求項24に記載の方法。

請求項26

上記エストロゲンホルモンが17-ベータ-エストラジオール、エチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項17に記載の方法。

請求項27

上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールであり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項17に記載の方法。

請求項28

エチニルエストラジオールが、少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項27に記載の方法。

請求項29

上記湿潤剤/可塑剤がポリビニルピロリドン/ビニルアセテートである、請求項17に記載の方法。

請求項30

上記ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートが接着剤ポリマーマトリックスの約0〜約10%の量で存在する、請求項29に記載の方法。

背景技術

0001

(技術分野)
本発明は女性用の新規経皮排卵制御系および排卵を制御する方法に関する。それらは系には排卵を制御するか、または望まない妊娠を防止するために設計された女性個体接着させるために適合した経皮的吸収投薬単位を含む。さらに本発明はマトリックス層に効果的な投薬用量エストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールおよびプロゲスチン、好ましくはレボノルゲストレルを溶解またはミクロ分散(microdispersed)して有する一連の経皮的ポリマーマトリックス投薬単位を適用する経皮系を利用することにより、排卵を制御する方法に関する。この系は多くは皮膚に対して不透性である改良されたレボノルゲストレルの送達速度を有するので、従来技術を応用したものである。改良された送達速度により活性薬剤皮膚浸透時間が短くなり、十分かつ妥当避妊を提供するために血流中の高いホルモンレベルを可能とする。レボノルゲストレルの改良された送達速度により、小さいサイズの経皮用パッチを使用することができる。

0002

過去には排卵を制御するために、典型的には経口的に投与する剤形中に合成エストロゲンおよび合成プロゲスチンの組み合わせが使用されて来た。天然のエストロゲン(17ベータエストラジオール)およびプロゲスチン(プロゲステロン)の組み合わせを経口避妊ピルで使用する場合、この2種類のホルモン肝臓による最初の通過の大変徹底的な代謝により、大変大用量のこれら2種類のホルモンが必要である。生成した代謝産物はしばしば望ましくない副作用をもたらす。したがって、合成プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせがこのような欠点を克服するために使用されている。

0003

合成プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせは排卵の抑制に大変効果的ではあるが、ある種の望ましくない副作用が未だにこの種の経口避妊薬には生じる。発作および心筋梗塞を含む血栓塞栓障害および関連する脈管障害発生率は経口避妊薬を使用している女性で高く;対照群に比べて使用者での相対的危険性は11倍以上である。さらに危険性は35以上の女性で鋭く上昇する。避妊薬の使用は良性の肝臓腫瘍兆候の上昇および胆嚢疾患の危険性の上昇にも関係した。さらに母親が妊娠が始まった後にもピルを摂取し続けると、胎児異常が生じる可能性がある。最後に、可能性があるようだが証明されていない避妊薬使用の合併症には、胸部ガンならびに子宮頸部およびのガンを含む。

0004

理想的で、しかも患者受け入れられる排卵制御系は以下の利点を提供するべきである:最少の副作用、投与の容易さが増すこと、処置の迅速な終了および向上した患者のコンプライアンス。最近では、排卵の制御を達成するために、ステロイド系ホルモンを身体に長期かつ制御して投与することを提供するための埋め込み可能な、子宮内の、頸部の、または膣の排卵制御送達系の開発にかなりの配慮が払われてきた。しかしこれまでに開発された送達系のいずれも理想的でも副作用が無いものでもないと考えられる。

0005

他方では、皮膚を通す薬剤の吸収、すなわち経皮的な薬剤送達が多くの望ましくない副作用の回避を提供している。具体的には、経皮的な速度を制御した薬剤投与により;(i)静脈治療の危険性および不便さを回避し、そして経口治療に付随する吸収および代謝における変動性を回避すること;(ii)薬剤投与の持続性により、短い生物学的半減期を持つ薬理学的に活性作用物質の使用を可能とすること;(iii)消化系での低下した分解の存在により、効力はより低い毎日の全薬剤用量により達成され得ること;(iv)過剰−または過少投与の機会が少ないこと;(v)必要ならば薬剤送達系を皮膚表面から除去することにより、薬剤注入を迅速に止める能力が提供される。

0006

したがって、1)合成または天然のエストロゲンのいずれかの使用、2)高レベルのプロゲスチンの使用、3)各月経サイクルについて最少数の投薬用量単位の使用を可能とし、そして4)高い量の望ましくない代謝的または化学的分解性産物無しに、排卵制御の高い確実性を提供するための十分に高レベルのエストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを提供する経皮的系が提供されることが高度に望まれている。

0007

女性の排卵制御に関して、最近では様々な経皮的避妊薬送達系が開発された。

0008

米国特許第5,567,922号明細書は、裏層およびホルモンを放出する隣合ったポリアクリレート接着剤ポリマー層を含んで成る投薬用量単位中に、天然のエストロゲンである17-ベータエストラジオール、またはエチニルエストラジオールあるいはそれらと一定量の天然のプロゲストゲンまたはプロゲスチンとの組み合わせの送達を開示する。

0009

米国特許第5,296,230号明細書は、裏層、およびエストロゲンおよびプロゲスチンホルモンのミクロ分散化した投薬用量を含んで成る裏層に接着したポリマーマトリックスディスク層を含んで成る経皮的排卵制御ポリマーマトリックス投薬単位を記載し、ポリマーマトリックスディスク層は約20cm2の表面を有する。

0010

米国特許第5,788,983号明細書は、経皮的ポリマー投薬単位、裏層およびリザーバー層を開示し、リザーバー層は使用中に皮膚に接触する多数の区分を有し、そして場合により異なる医薬治療薬を含み、可変速度の吸収を提供する。

0011

米国特許第5,762,956号明細書は、経皮的避妊薬送達デバイスおよびデバイスを使用する排卵制御法を記載する。この系は裏層、および中に排卵を制御するために効果的なホルモンならびに皮膚浸透強化剤の組み合わせを分散させた接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る。接着剤ポリマーマトリックスはホルモンおよび皮膚浸透強化剤が分散される部位を提供するが、ホルモンの経皮的吸収を可能とするように処置される個体の皮膚と完全に接触する送達系の接着にも役立つ。典型的には約300〜400pg/mlのレボノルゲストレルが適切な時間内に血流に放出される。示した時間に経皮的経路により血流に放出されるレボノルゲストレルのレベルは、効果的かつ安全な排卵制御には不十分であるかもしれないことが判明した。

0012

本発明は、避妊に関して高い血清レベルのレボノルゲストレルおよび望ましいレボノルゲストレルのプロフィールを、そして最少の副作用を維持しながらエチニルエストラジオールの望ましいレベルおよびプロフィールを提供する点で従来技術の欠点を改良する。
発明の要約

0013

本発明は、改良された経皮的避妊薬送達系(TCDS)および本発明のTCDSを使用した排卵制御法を対象とする。この系は、裏層および中に排卵を制御するために効果的なホルモンを分散させた接着剤ポリマーマトリックス、ならびに皮膚を通る薬剤浸透の速度を上げるために皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーマトリックスの組み合わせを含んで成る。内にホルモンおよび皮膚浸透強化剤が中に分散しているマトリックスを提供することに加えて、接着剤ポリマーマトリックスは送達系を処置される個体の皮膚に完全に接触するように接着してホルモンが経皮的に吸収されるようにすることにも役立つ。皮膚浸透強化剤、接着剤ポリマーおよび可塑剤の具体的な種類および量がホルモンの放出速度を上げ、これにより皮膚への放出時間を下げることによりホルモンの高速送達を提供する。

0014

好ましくは裏層に使用する材料は、アルミホイルのような金属ホイルを含むか、または含まないそのようなポリマーフィルムの積層である。さらに好ましくは裏層は約10〜約300ミクロンの厚さを有する。好ましくはこの厚さは約20〜約150ミクロン、そしてより好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。

0015

接着剤ポリマーマトリックスは、ポリアクリル系接着剤ポリマー、シリコーン接着剤ポリマーまたはポリイソブチレン接着剤ポリマーのような生物学的に許容される接着剤ポリマーから作られることが好適である。好ましくは接着剤ポリマー層はポリアクリレート接着剤から作られる。より好ましくはポリアクリレート接着剤は一般式
となり、式中、Xはポリマーに望ましい特性を提供するために十分な反復単位数を表し、そしてRはHまたはエチルブチルおよびエチルヘキシルから成る群から選択される低級(C1−C10)アルキル基である。最も好ましくは本発明の接着剤ポリマーマトリックスは、Rが2-エチルヘキシル基であり、そしてコモノマービニルアセテートであるポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る(約3〜60重量/重量%)。接着剤ポリマーマトリックスは固体であり、そして寸法的に安定であるが、好ましくは薄く、例えば約10〜約200ミクロン、好ましくは約20〜約180ミクロン、そして最も好ましくは約30〜約150ミクロンの厚さである。

0016

本発明の系に使用するホルモンは、17-ベータエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびそれらの生物的に適合性のある誘導体から成る群から選択されるエストロゲンを含んで成ることが好ましい。

0017

本発明の接着剤ポリマーマトリックスはさらに、中に分散した水分を調節する湿潤剤/可塑剤または浸透性調節剤を含んで成る。製薬業界で知られている通例の湿潤剤/可塑剤を使用することができる。好ましくは湿潤剤/可塑剤は可塑剤である。最も好ましくはこれは約50,000の分子量を持つポリビニルピロリドン/ビニルアセテートである。湿潤剤/可塑剤の包含は、ポリマーマトリックスの強度を制御するために役立ち、ならびに水分を調節する湿潤剤として作用する。接着剤ポリマーマトリックス中への湿潤剤の包含は、TCDSが皮膚表面上の水分を吸収し、これが次に皮膚の刺激を減らし、そしてTCDSの長期使用中(7日間のような)にTCDSが落ちることを防止するために役立つ。使用する湿潤剤/可塑剤の量は、好ましくは約0〜10.0である。より好ましくは使用する湿潤剤/可塑剤の量は5%未満、例えば全接着剤ポリマーマトリックスの約1.0%となるだろう。

0018

本発明で使用する皮膚浸透強化剤は、ジメチルスルホキシドDMSO)、乳酸脂肪アルコールエステルおよび乳酸の低級(C1−C4)アルキルエステルの組み合わせから成る。好ましくは強化剤はDMSOとラウリルラクテートニュージャージー州、ベルビルファンダイクケミカル社(Van Dyk Chem.Co)からCeraphil 31として入手可能である)、乳酸エチルおよびカプリン酸直鎖脂肪酸の混合物である。カプリン酸はC10H20O2の実験式および172の分子量を有する。これは米国特許第2,918,494号および同第2,964,546号明細書に記載されている。出願人は皮膚浸透強化剤の独自な組み合わせ、特にカプリン酸を本発明で使用する接着剤ポリマーおよび可塑剤に含めると、それぞれ約2:0:1:0.8〜6:1:1:0.8、好ましくは4:1:1:0.8の特定の比率で接着剤ポリマーマトリックス中に均一に分散した時に、分散されたエストロゲンおよびプロゲスチンを溶解するように作用し、これによりTCDS中で溶解したホルモンの量が大いに増強され、これが大きな皮膚浸透をもたらし得るという驚くべき知見を見いだした。出願人は好適な皮膚浸透強化剤の組み合わせがTCDSの粘着性および接着も強化することを見いだした。皮膚の浸透混合物は接着ポリマーマトリックス中に全マトリックスの約30%〜約60重量/重量%までの効果的量で、そして好ましくはマトリックスの約43重量/重量%で存在する。

0019

あるいは、これも生物適合性があり、そしてホルモンを含有する接着剤ポリマー層の表面に完全に接して配置される同じかまたは異なる接着剤ポリマーを用いてさらなる接着剤層を形成することができる。この接着剤層は1以上の効果的な経皮的吸収強化剤を含むこことができ、またはこれらの薬剤を含まなくてもよい。

0020

接着剤ポリマー層は、噴霧溶液流延または貼合わせのような当該技術分野で利用可能な任意の許容できる方法により形成することができる。望ましい接着未満の接着を実現する必要があるならば、別に接着剤層の表面部分を適用することにより皮膚浸透強化剤の濃度は、接着剤ポリマー層の部分で減少させることができ、この別の接着剤層では接着剤組成物はより低い濃度の皮膚浸透強化剤を有する。

0021

さらに本発明は処置する個体の皮膚に一連の経皮的避妊薬送達系を適用することにより排卵を制御する方法を提供し、これにより中に含まれる該ホルモンが妊娠を防止するために効果的な量で経皮的に投与される。
発明の詳細な記述

0022

本発明は、裏層および中に排卵を制御するために効果的なホルモンを分散させた接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る経皮的避妊薬送達系(TCDS)、ならびに皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーの組み合わせを対象とする。これは引用により編入される米国特許第5,762,956号、'956特許'の明細書に記載された経皮的避妊薬送達系の改良である。この'956特許'は、ポリエチレングリコールのようなポリオールおよびジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート(Ceraphil 31)のような乳酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、すなわちエチルラクテートのような皮膚浸透強化剤の組み合わせを含んで成る溶液中でホルモン、好ましくは17-ベータ-エストラジオールおよびレボノルゲストレルを使用することを記載する。皮膚浸透強化剤は典型的には2.5〜5:1:1から約4:1:1の重量比で存在する。強化剤混合物の総量は、最高約10〜60重量/重量%ポリマーマトリックスであることができる。湿潤剤および/または可塑剤、ポリエチレングリコールは、接着剤ポリマーマトリックスの重量に基づきゼロから約24%の量で存在することができる。

0023

'956特許'のTCDの作成では、ポリマーマトリックスの作成において全ホルモンの約1部が約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに加えられる。接着剤ポリマーはDuro Tak 87-2097である。'956特許'の経皮送達パッチは、20cm2のパッチを使用して21日間の期間にわたり血流中を測定した時、約300〜400pg/mlのレボノルゲストレルを送達することが示された。

0024

本発明はホルモン放出の上昇した速度を提供し、これにより高速のホルモン送達を提供する。レボノルゲストレルのレベルは、避妊に必要な200〜600pg./mlのレベルおよび'956特許'で記載された系により達成される400pg./mlのレベルを越える。実際に、2000(Cmax)pg./mlより高いレベルが10cm2のパッチを使用した時に本発明の系で達成され、これは'956特許'で示されるレベルの数倍の増加である。さらに約35〜75pg/mlの範囲のエチニルエストラジオールのレベルにより女性に効果的な避妊を提供する。本発明から生じるホルモンの血清レベルは、比較的小さいパッチ、面積が7.5〜12.5cm2、好ましくは10cm2を使用することにより得られ、これは使用者の利便性を強める。
裏層

0025

裏層は接着剤ポリマーマトリックスのホルモンを不透性である任意の適当な材料から作ることができる。裏層はマトリックス層のための保護カバーとして役立ち、そしてまたは支持機能も提供する。この裏はホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスのサイズと本質的に同じサイズとなるように、あるいは接着剤ポリマーマトリックスの側を越えて延長できるか、またはホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックス側(1つまたは複数)を覆い、そして裏層の延長部が接着手段のための基材と成ることができる様式で外側に延長できるように形成することができるような大きな寸法であり得る。長期の適用、例えば7日間の適用には、微孔質および/または通気性裏積層を使用して皮膚の水和または浸軟を最少にできることが望ましいかもしれない。

0026

裏層の作成に適当な材料の例は、高および低密度ポリエチレンポリプロピレンポリウレタンポリビニルクロライドポリエチレンフタレート)のようなポリエステル、金属ホイル、そのような適当なポリマーフィルムの金属ホイル積層等のフィルムである。好ましくは裏層に使用する材料はそのようなポリマーフィルムとアルミニウムホイルのような金属ホイルとの積層である。そのような積層では、積層のポリマーフィルムは通常、接着剤ポリマーマトリックスと接触している。

0027

裏層は望ましい保護および支持機能を提供するために適当な厚さであることができる。適当な厚さは、約10〜約300ミクロンである。好ましくはこの厚さは約2〜約15ミクロン、より好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。
接着剤ポリマー層

0028

一般に、生物学的に許容される接着剤ポリマー層を形成するために使用するこれらのポリマーは、制御された速度でホルモンが通過することができる積層フィルムまたはコーティングを形成することができるものである。適当なポリマーは生物学的そして医薬的に適合性があり、非アレルギー性で、しかもデバイスが接触する体液または組織中で不溶性であり、しかも適合性がある。マトリックスの溶解または腐食がホルモンの放出速度ならびに投薬単位が除去するために都合よく正しい位置に留まる能力に影響を及ぼすので、不溶性ポリマーの使用は避けるべきである。

0029

接着剤ポリマー層を作成するための材料の例には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/ビニルアセテートコポリマーシリコーンエラストマー、特に医用級のポリジメチルシロキサンネオプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート塩化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライド−ビニルアセテートコポリマー、架橋ポリメタクリレートポリマー(ヒドロ−ゲル)、ポリビニリデンクロライド、ポリ(エチレンテレフタレート)、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴムエチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー;シリコーンコポリマー、例えばポリシロキサンポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサンポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー(例えば、ポリシロキサン−エチレンシランコポリマー)等;セルロースポリマー、例えばメチルまたはエチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル;ポリカーボネート;ポリテトラフルオロエチレン;等を含む。

0030

好ましくは生物学的に許容される接着剤ポリマーマトリックスは、室温以下のガラス転移温度を持つポリマーから選択するべきである。ポリマーは必ずしも必要ではないが、室温で結晶化度を有することができる。架橋結合したノノマー単位または部位をそのようなポリマー中に包含することができる。例えば架橋結合したモノマーをポリアクリレートポリマーに包含することができ、これはブタジエンジアクリレートおよびジメタクリレートトリメチロールプロパントリメタクリレート等のようなポリオールのポリメタクリル酸エステルを含むポリアクリレートポリマーに架橋結合モノマーの部位を提供する。そのような部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレートアリルメタクリレートジアリルマレート等を含む。

0031

好ましくは接着剤ポリマーマトリックスは、一般式(I):
のポリアクリレート接着剤ポリマーを含んで成り、式中、Xは接着剤ポリマーに望ましい特性を提供するために十分な反復単位数を表し、そしてRはHまたはエチル、ブチル、2-エチルヘキシル、オクチル、デシル等のような低級(C1−C10
)アルキル基である。より好ましくは接着剤ポリマーマトリックスは、2-エチニルヘキシルアクリレートモノマーおよび約50〜60重量/重量%のビニルアセテートをコモノマーとして含んで成るポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る。本発明の使用において適当なポリアクリレート接着剤コポリマーの例は、限定するわけではないがニュージャージー州、ブリッジウォーターナシナルスターチアンドケミカル社(National Starch and Chemical Co.,)によりDuro Tak 87-4098の商標名で販売されているものであり、これは特定の割合のビニルアセテートコモノマーを含んで成る。
A.ホルモン

0032

接着剤ポリマーマトリックス中に分散され得る具体的なホルモンには、排卵を制御し、そして経皮的に投与することができる任意のホルモンを含む。長期間、典型的には7日間、そして好ましくは1週間にわたり比較的安定した速度でホルモンの放出を制御することにより、個体には長期間にわたり排卵を制御する量のホルモンを安定に注入する利益が提供される。好ましくは使用されるホルモンは実際には両プロゲスチン成分とエストロゲン成分の組み合わせとなるだろう。

0033

現在、エチニルエストラジオールを使用することが好適である。これは合成ホルモンであり、そして本発明の適合可能な系により初めて望ましい毎日の速度で経皮的に送達され、同時に現在好適なプロゲスチンである高度に活性なレボノルゲストレルが望ましい毎日の速度で経皮的に吸収される。エチニルおよびレボノルゲストレルは適合性があり、そしてマトリックス層を形成するポリマー中に分散され得る。通常は、1週間の治療に設計された経皮的投薬単位は、少なくとも約20mcg/日でレボノルゲストレル(または他のプロゲスチンの同等に効果的な量)、および10〜50mcg/日でエチニルエストラジオール(または他のエストロゲンの同等に効果的な量)が送達されることが必要である。プロゲスチンの量は排卵を抑制するために必要であると考えられ、そしてエストロゲンの量は正常な女性の生理的および特性を維持するために必要であると考えられている。本発明では、経皮的に送達されるレボノルゲストレルの量は好ましくは30mcgである。1日以上で約1週間までについては1日あたり、10cm2の経皮的送達デバイスを用いて、1日あたりむしろ20mcg。エチニルエストラジオールまたは均等物は、1日あたり約10mcgから1日あたり約50mcgの速度で経皮的に送達される。

0034

吸収の量がエストロゲン成分の毎日の必要用量に合う場合、そしてホルモン成分に適合性がある場合、生物学的適合性の、経皮的に吸収され得る、そして好ましくは17-ベータ-エストラジオールに生物転換可能な17-ベータ-エストラジオールの誘導体も使用することができる。そのようなエストラジオールの誘導体には、エステル、モノ−もしくはジエステルのいずれかを含む。モノエステルは3-または17-エステルのいずれかであることができる。エストラジオールエステルは、具体的説明としてエストラジオール-3、17-ジアセテート;エストラジオール-3-アセテート;エストラジオール-17-アセテート;エストラジオール-3,17-ジバレート;エストラジオール-3バレレート;エストラジオール-17バレレート;3-モノ、17-モノおよび3,17-ジピビレートエステル;3-モノ、17-モノおよび3,17-ジプロピオネートエステル;3-モノ、17-モノおよび3,17-ジ-シクロペンチル-プロピオネートエステル;対応するシピオネート、ヘプタノエートベンゾエート等のエステル;エチニルエストラジオール;エストロン;および他のエストロゲン系ステロイドおよび経皮的に吸収可能なそれらの誘導体を含む。

0035

上記および他のエストラジオールの組み合わせは、例えばエストラジオールおよびエストラジオール-17-バレレートの組み合わせ、またはさらにエストラジオール-17-バレレートおよびエストラジオール-3,17-ジバレレートの組み合わせを使用して有益な結果を得ることができる。望ましい結果を得るために、例えばエストロゲン系ステロイド成分の総重量に基づき15〜80%の各化合物分が求められ得る。他の組み合わせを使用して、処置する患者の体内の所望の吸収および17-ベータ-エストラジオールのレベルを得ることもできる。

0036

上記に示したようにプロゲスチンホルモンは好ましくはレボノルゲストレルである。レボノルゲストレルは、プロゲスチンがエチニルエストラジオールおよびそれらの特定の誘導体によるよりも一層低い程度の経皮吸収をしばしば示すことから重要な因子である体重−用量基準で有力なプロゲスチンである。一部または全部として使用できる他のプロゲスチンは、ノルゲストリル、ノルゲスチネート、デソゲストリル、ゲストデンノルエチンドロンノルエチノドレルヒドロステロン二酢酸エチノジオールカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン酢酸メドロキシプロゲステロン酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロン、酢酸メゲステロール、ゲストゲン、および生物適合性であり、経皮的に吸収可能な特定の他のもの、経皮的に吸収されるプロゲステロンの生物適合性誘導体、望ましくは経皮的に吸収された後に元のプロゲスチンに生物転換可能なそのような誘導体を含む。プロゲスチンおよびエストロゲンホルモンは、互いに高度に適合性を有するべきである。

0037

ホルモンは純粋な化学的化合物の状態で使用できるだけではなく、経皮的に適用できる他の薬剤と、または所望の排卵制御の目的と適合する他の材料との混合物状でも使用することができる。すなわち適当な場合にはエーテル、エステル、アミドアセタール、塩等の単純に薬理学的に許容される誘導体を使用してもよい。場合によりそのような誘導体が実際には好適であり得る。

0038

プロゲスチン化合物およびエストロゲン系ステロイドは、ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスの作成において同時に通常どおり分散または溶解するか、あるいは別々に分散または溶解してもよい。
B.湿潤剤/可塑剤

0039

好ましくは可塑剤/湿潤剤または浸透強化剤が、接着剤ポリマーマトリックス中に分散される。可塑剤/湿潤剤は製薬産業で使用する通例の可塑剤、例えばポリビニルピロリドンでよい。好ましくは約50,000の分子量を有するポリビニルピロリドン/ビニルアセテートを本発明に使用することができる。ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートは、ポリマーマトリックスの硬度を制御するために作用する可塑剤、ならびに配合物の水分含量を調節するために作用する湿潤剤の両方として作用する。配合物中に湿潤剤を包含すると、投薬単位が皮膚の表面上の水分の吸収を可能とし、これは次いで皮膚の刺激を減らし、そして送達系の接着剤ポリマー層が落ちることを防止するのに役立つ。好ましくは可塑剤および/または湿潤剤は、ニュージャージー州、ヴァインのISPインターナショナルスペシャリティープロダクツにより供給されるPVP/VA S-630であり、ここでPVPは全混合物の重量の約60重量%の量で存在し、そしてビニルアセテートは約50%の量で存在する。

0040

使用するホルモンおよび望ましい薬剤送達に依存して、適当な量の可塑剤は接着剤ポリマーマトリックスの重量に基づきゼロから約10(重量)パーセントで変動することができる。好ましくは使用する可塑剤/湿潤剤の量は5%未満である。

0041

可塑剤は、パッチの最終的な乾燥マトリックスの重量に基づき1〜約10%で変動するポリビニルピロリドン/ビニルアセテート含量を含む水溶液として加えることができる。
C.皮膚浸透強化剤

0042

経皮的送達系から放出される薬剤分子は、皮膚の各層に浸透できなければならない。薬剤分子の浸透速度を上げるために、経皮的薬剤送達系は特に皮膚の最外層、分子の浸透に対して最大の抵抗を提供する角質層の浸透性を上げることができなければならない。これに関して、本発明は皮膚浸透強化剤の新規な組み合わせを採用する経皮的避妊薬送達系を提供する。この皮膚浸透強化剤の新規な組み合わせが、浸透するエストロゲンおよびプロゲスチンの十分な流入を提供する。皮膚浸透強化剤はまた、経皮的避妊薬送達系から放出されるエストロゲンおよびプロゲスチンの所望する量を達成し、そして次いで身体に送達されて望ましい避妊効果を生成するためにこれらホルモンの望ましい浸透速度比を提供する。

0043

皮膚浸透強化剤の組み合わせは本発明の実施に採用され、この組み合わせはジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート(Ceraphil 31)のような乳酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1−C4)アルカノールエステル、すなわちエチルラウレートおよびカプリン酸の混合物である。さらにこれらの皮膚浸透強化剤は2.0:1:1:0.8〜6:1:1:0.8、好ましくは約4:1:1:0.8の重量比で存在することが好適である。強化剤混合物の総量は、ポリマーマトリックスの約10〜60重量/重量%、好ましくはアクリレートコポリマーを使用する時に約43重量/重量%である。
TCDSパッチの作成

0044

ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスの作成において、これまでに記載した式のポリアクリレート接着剤ポリマーが好ましく使用される。ホルモンはホルモン投薬用量および各投薬単位に望まれる処置の期間により決定される量で加えられる。例えば1部の全ホルモンをポリマーマトリックスの作成に使用する約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに十分に加えることができると判明した。

0045

好ましくはポリアクリレート接着剤ポリマーと混合する前に、使用するホルモンをポリビニルピロリドン/ビニルアセテートおよび皮膚浸透強化剤の組み合わせを含んで成る溶液中に溶解または分散させる。より好ましくは強化剤の組み合わせおよび可塑剤溶液を合わせ、ホルモンをそれに加え、そして混合に供する。使用する強化剤の量は、部分的には送達されるホルモンの速度に依存する。一般に接着剤ポリマーマトリックス溶液の重量に基づき、約10〜約60パーセントの皮膚浸透強化剤の組み合わせが好ましい。より好ましくは、約40〜約45%の皮膚浸透強化剤の組み合わせを使用する。ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスは、送達される望ましい投薬量よりも幾らか過剰な分散したホルモンを含むことが好適である。好ましくはこの過剰量は、所望される投薬用量の約5.0〜約50倍である。より好ましくはこの過剰量は、経皮的に吸収される所望される投薬用量の約10〜約25倍である。

0046

次いで接着剤ポリマー溶液は好ましくは、強化剤の組み合わせ/可塑剤(PVP/VA)溶液中に分散されたホルモンの溶液に加えられる。次いでポリアクリレート接着剤コポリマーおよびPVP/VA/強化剤/ホルモン溶液の混合物は、高トルクミキサーを使用して徹底的に混合して、ポリアクリレート接着剤コポリマー中に均一なホルモンの分散液または溶液を形成する。この組成物脱気するまで、すなわち少なくとも1時間から24時間静置させる。

0047

いったん脱気したら、接着剤ポリアクリレートマトリックスは、例えばミネソタ州、セントポールの3M社のScotch Pak 1109のような裏層材料に適用し、そして続いて60℃で15分間、乾燥させる。乾燥した接着剤ポリマーマトリックスは次いで同じサイズの1片の剥離ライナー(ミネソタ州、セントポールの3M社のScotch Pak 1012のような)に重ねて、経皮的避妊薬送達系を形成する。次いで生成した接着剤ポリマーマトリックスシート鋼製罫線ダイおよび油圧プレスを使用して切断して、所望の形状およびサイズを有するパッチを形成する。ディスクは一般に約100cm2の面積を越えるべきではない。好ましくはディスクは約5〜100cm2、より好ましくは約8〜約80cm2となるだろう。より好ましくはディスクは約10〜約60cm2となるだろう。比較的サイズが小さく、それでも高レベルのホルモンを分散することができる10cm2のディスクが好ましい。ディスクの形状は変動することができ:それらは円形正方形長方形または他の形状であることができる。生成した経皮的避妊薬送達系の単位剤形は、経皮的処置に適用されまで紙および/またはホイルパウチのような保存のために適切な包装中に入れられる。

0048

本発明を以下の詳細な実施例によりさらに記載する。
実施例1

0049

TCDSパッチの配合および作成

0050

この実施例で配合し、そして作成したTCDSパッチの物理構造(側面)を図1で具体的に説明する。

0051

A.配合

0052

適用またはコーティング前の材料の混合物を含んで成る出発溶液を表Aに示す。十分な量の表Aの材料を使用して、表Bの量の仕上げられた組成を得る。表Bはコートそして乾燥された本発明およびこの実施例で使用するTCDSパッチ配合物の仕上げた接着剤ポリマーマトリックスを示する。

0053

強化剤の組み合わせはジメチルスルホキシド(DMSO)、Ceraphil 31、およびエチルラウレートおよびカプリン酸を4:1:1:0.8の重量比で含む。Ceraphil 31はニュージャージー州、ベルヴィルのファンダイク、マリンクロド(Mallinkrodt)部により製造されているラウリルラクテート(2-ヒドロキシ-プロパン酸ドデシルエステル)の商標名である。カプリン酸は多くの供給源から市販されている。Duro Tak 87-4098は、ニュージャージー州、ブリッジウォーターのナショナルスターチアンドケミカル社により製造されたポリアクリレート接着剤ポリマー溶液の商標名である。上記に示したコーティング溶液では、材料は乾燥した仕上げたマトリックスを得るために好適な量で示すが、その量は使用に適するように仕上げられ、乾燥されたマトリックス組成を得るために当業者により修飾され得ることを限定するものではない。意図する結果を達成するために十分な量のコーティング溶液の材料を使用し、したがって当業者により変動し得る。乾燥したマトリックス組成では、重量百分率に対する最終重量の調整も当業者により行うことができ、それでも生成物は効果的であり得る。例えばエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの量は、プラスマイナス.5重量/重量%まで変動することができ、PVP/VA S-630の量は0〜約10重量/重量%で変動してよく、皮膚浸透強化剤の組み合わせの量は、約10%〜約60重量/重量%ので変動してよく、そしてすべての材料に関して全100%に達するために必要な量であるDuro Tak 87-4098の量は、約30%〜約60重量/重量%の範囲でよい。

0054

B.作成法

0055

上記の組成を有するTCDSパッチは以下のように作成する。ホルモンの重量を測り、そしてガラス瓶に入れた。他の賦形剤を加え、そして瓶はホルモンおよびPVP/VA-S630が溶解するまで手で振盪する。Duro Tak 87-4098(33%の固体含量)接着剤ポリマー溶液を加え、そして瓶を密閉した。瓶は室温で3時間、約200rpmで磁気撹拌棒を使用して撹拌して、均一溶液を形成した。瓶を少なくとも1時間、または気泡が消えるまで静置した。

0056

生成した配合物を1片の裏材積層上に650マイクロメーターの厚さでコートし、そして続いて60℃で15分間、研究室のコーティング/乾燥機(スイス、ワーナーマチスによるモデルLTSV/LTH)を使用して乾燥させた。乾燥後、接着剤ポリマーマトリックスは約100マイクロメーターの厚さになった。

0057

乾燥した接着剤ポリマーマトリックスは、同じサイズの1片の剥離ライナー(ミネソタ州、セントポールの3M社のScotch Pak 1012のような)に重ねてTCDSのシートを形成した。このシートは、鋼製の罫線ダイおよび4000psiの油圧プレスを使用して10cm2のTCDSパッチに切断した。各10cm2のTCDSパッチは個別に紙/ホイルパウチ中に包装し、そして4℃の冷蔵庫で保存した。
実施例2
イン−ビトロ浸透実験

0058

エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの両方の所望の皮膚浸透速度が実施例1に記載したTCDSパッチ配合物により達成されるかどうかを確認するために、製造したパッチは、バリラ-チェーン(Valia-Chien)の並列型皮膚浸透セルシステムクラウンガラス社(Crown Glass Co.)、ブランチバーグ、ニュージャージー州)でヒトの死体の皮膚を使用したイン−ビトロの薬剤浸透実験に供した。拡散セルレセプター区分から取ったサンプルを高性能液体クロマトグラフィーにより分析した。

0059

エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの両方のイン−ビトロの皮膚浸透プロフィールを確立し、そして図2に示す。各薬剤の皮膚浸透流入は、続いて浸透プロフィールの安定状態から算出した。イン−ビトロ実験の結果に基づき、約60mcg/日のレボノルゲストリルおよび30mcg/日のエチニルエストラジオールが実施例1で作成した10cm2のTCDSパッチから送達されると測定された。レボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールのイン−ビトロ皮膚浸透速度は、それぞれ0.25mcg/cm2hrおよび0.13mcg/cm2hrと予想された。
実施例3
真皮毒性試験

0060

開発したTCDSパッチ配合物が皮膚に刺激感応性を引き起こす可能性を調査するために、3週間の真皮毒性試験を行った。全部で49匹のHartleyモルモットをこの実験では使用した。試験後、各パッチ適用の調査をした。このTCDS配合物のパッチは、完全な皮膚上で試験した。
動物を対象とした皮膚刺激および刺激感応化試験

0061

予備的な刺激実験、続いてBuehler刺激感応化試験を新規のTCDS配合物について行った。試験品、TCDSパッチがアルビノのモルモットへの上皮膚(epicutaneous)適用後にアレルギー性皮膚反応を生じる可能性について、対照パッチ(強化剤を含むか、または含まない)、および投薬を受けていない未処置群とを比較して評価した。試験したTCDSパッチは1cm2および2cm2であり、これは重量によるヒトの投薬用量の12.5〜25.0倍であると予想される(モルモットについては0.4kg、ヒトについては50kg)。皮膚の刺激および刺激感応化試験の結果は、試験動物のいずれもが対照群および投薬を受けていない未処置群と比べて、導入期の後の攻撃暴露紅斑および水腫スコアを現さないことから、TCDSパッチ配合物は皮膚の刺激感作物であるとは考えられないことを示した。有意な反応性(100%)が陽性対照群で観察された。サンプルは試験品、強化剤を含むアクリル系接着剤マトリックス中にレボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールを含む1cm2の透明な経皮パッチから成った。対照品は、強化剤を含む、または含まない酢酸アクリル系アセテートマトリックスを有する1cm2のサイズの透明の経皮パッチであった。陽性対照品は、ジニトロクロロベンゼンDNCB)を有するパッチであった。
予備刺激実験

0062

予備刺激実験は、各群3匹の動物を含む3群に分けた全部で9匹の事前に暴露していない動物で行った。この期間は導入期の開始前に行った。群の取り合わせは、6時間、皮膚に1sq.cmのパッチ、2sq.cumのパッチまたは非-活性パッチのいずれかを適用して(以下に記載するパッチ法による)処置した3匹の動物であった。

0063

応答は試験品の適用から24および48時間に採点し、そして刺激能力を決定した。

0064

応答は試験品の除去から24時間後に採点し、そして最低から最高の刺激群等級分けした。パッチの適用時間(6時間)ならびに刺激感応化に関する処置は、この刺激実験から測定した。いずれの動物も刺激の兆候を示さなかったので、導入および攻撃期を、試験条件および6時間の暴露期間を用いて行った。
導入期

0065

実験群用のパッチは試験品を直接皮膚に適用し、そしてガーゼパッドで覆うことにより準備した。パッチはその場所に閉鎖用包帯で維持した。

0066

パッチは暴露後に除去し、そして残存する試験品はピンセッットまたはスコッチテープを用いてやさしく除去した。残渣を洗い流すために水は使用しなかった。

0067

以下の表はこの刺激感応化実験で使用した処置群を示す。10匹のメスのモルモットを、試験品を用いた導入および刺激感応実験の各群で使用した。5匹のメスの動物を陽性対照群、および未処置および陰性対照群で使用した。試験品は3週間連続して1週間に1回(0、7、14日)、動物の片側に適用した。

0068

陽性対照品であるジニトロクロロベンゼン(DNCB)はアセトン中0.4mlまたは0.1%濃度で同様の様式で適用した。3つの対照群をこの実験で使用した。
表C
群パッチの種類

0069

対照−1パッチ&接着剤(2×1 sq cm)

0070

対照−2パッチ&接着剤&強化剤(2×1 sq cm)

0071

試験−1 用量1(1 sq cm)

0072

試験−2 用量2(2×1 sq cm)

0073

未処置−−−−

0074

陽性DNCB
攻撃(28日)

0075

攻撃の日に、実験および対照動物の背中の4×3cmのバージンスキン(virgin skin)部位を剃った。

0076

28日間、攻撃試験は導入期の閉鎖パッチ試験と同じ部位の皮膚を新たに挟んで行った。この皮膚を試験品に6時間暴露した。1つのバージン部位を1匹の動物について準備した。

0077

攻撃用量を除去してから24±時間で、攻撃の面積に記しを付け、そしてすべての背中を剃った。剃り上げてから少なくとも2時間後、試験部位を紅斑および水腫について調査した。皮膚反応は、表1に記載した4点の尺度に従い採点した。

0078

皮膚面積読み取りは攻撃から48±2時間後に繰り返し、そして皮膚反応を等級に分けた。

0079

結果は以下の用語でまとめ、そして表現した:

0080

発生率−24または48時間で、1以上の反応を示す動物の数を試験動物の数で除

0081

算した。

0082

重篤度−試験の等級の和を試験動物の数で除算した。

0083

試験期間中、死亡した動物はいなかった。いかなる実験期間でも治療薬は使用しなかった。実験の終わりに、すべての動物を二酸化炭素(CO2)の吸入により屠殺した。
投薬用量
予備刺激

0084

試験対照品を適量に分け、そして投与した。それぞれ3匹の動物を1×1 sq.cm、2×1 sq.cmまたは2×非活性パッチのいずれかに6時間暴露した。
導入および攻撃期

0085

試験および対照品は、導入および攻撃の両方で皮膚に直接適用した。20匹のメスの動物を試験品について使用した。投薬を受けていない未処置動物は導入しなかった。

0086

導入期中、陽性対照品(アセトン中0.4mLの0.1%DNCB)を同じ様式で適用した。攻撃に関して、実験動物は28日に試験品の1用量に暴露し;対照動物は対照パッチに暴露し、そしてアセトン中0.05%のDNCBは陽性対照動物を攻撃するために使用した。5匹の動物を未処置および対照群として使用した。5匹の動物は陽性対照群として使用した。
評価データ

0087

試験品は表1に記載したように、発生率および観察された応答の重篤度に従い等級を付けた。
表1
紅斑および焼痂の形成 値
紅斑なし 0
大変わずかな紅斑(わずかに認識される) 1
十分に明らかな紅斑 2
中程度の紅斑 3
重度な紅斑(真っ赤)から
わずかな焼痂形成(深部の傷) 4
可能性のある総紅斑点数
水腫形成
水腫なし 0
大変わずかな水腫 1
軽い水腫(明らかな隆起により
縁がよく定められる) 2
中程度の水腫(約1mm隆起) 3
重度の水腫(1mm以上隆起し、そして
暴露面積を越えて広がる) 4
可能性のある総水腫点数 4
結果
予備刺激試験

0088

刺激(紅斑および水腫)は試験品で処置したすべての部位、および対照群からは存在しなかった。
臨床的所見

0089

実験中、いかなる動物においても毒性の明らかな兆候は証明されなかった。
導入期

0090

紅斑または水腫の兆候は導入採点期を通して試験または対照動物に存在しなかった。陽性対照中の2匹の動物が、2回目の導入を適用した後に紅斑および水腫の兆候を示した。未処置群は導入しなかった。結果を表2に示す。
攻撃期

0091

紅斑または水腫の兆候は、試験動物または対照群で観察されなかった。紅斑または水腫の兆候は、未処置群で示されなかった。陽性対照群の動物が、紅斑および/または水腫の兆候を示した。結果を表3に示す。
実施例4
臨床試験

0092

この試験に参加する各個体について全試験期間は5カ月である。これは1回のベースライン期間、続いて3回の処置期間および1回の回復期間から成る。各期間は女性個体の1月経周期である。
実験計画

0093

子供を持つ年齢の130人以上の中国人女性を集め、スクリーニングし(包含/排除基準に基づき)、そして彼達から124名をこの試験に許可した。

0094

5カ月間に及ぶ試験に参加する個体は無作為に分け、そして連続的に3種の試験群に入れた。群A、BおよびCの個体は、それぞれ毎週、1片の7.5cm2、10.0cm2および12.5cm2のTCDSパッチを、3回の各処置期間ごとに連続して3週間受け取った。ベースラインおよび回復期間中、すべての個体は連続する3週間のパッチに対応するサイズのプラセボパッチのみを受け取った。各試験期間の4週目に、どの処置群でも個体によりパッチが擦り切れることはなかった。
採血

0095

採血計画に従い、全部で57の血液サンプル(サンプルあたり約10ml)を、5カ月の試験中に各個体から採取した。3回の処置周期中、15サンプルはパッチを付けている21日間ずっと採取した。3回目の処置周期の終わりに、5つのさらなる血液サンプルをパッチを除去してから24時間内に採取し、これにより薬剤の薬物動態の排除を試験することができる。血清サンプル冷凍庫凍結保存した後、それらの薬物およびホルモンレベルに関する分析に供した。
ホルモン分析

0096

レボノルゲルトレル(LNG)、エチニルエストラジオール(EE)ならびに黄体ホルモンLH)、プロゲステロン(P)およびエストラジオール(E2)の血清レベルを、ラジオイムノアッセイ法により分析した。
超音波測定

0097

小胞サイズおよび子宮内膜の厚さを、NRIFPでの5カ月間の試験中に各個体について全部で45回(期間毎に9回)、B−型超音波により測定した。
避妊効力の評価

0098

すべての個体には試験期間中に性的交渉の可能性がある場合は障害−型の避妊薬を使用するように頼んであるので、TCDSの避妊薬の効力を正確に評価することは不可能である。しかしホルモンの分析および超音波測定は、避妊薬を摂取している女性に関する妊娠の防止に関与する2つの可能なメカニズムと広く考えられて来た排卵阻害および着床防止を調査者客観的に評価することを可能とする。子宮頸部/膣流体濃厚化のような他の機能を解明することも重要であり、LNGを含有する避妊薬を摂取する女性により達成される所望の高い避妊効果(理論的には99%以上)に主要な役割を果たすことができる。
結果

0099

「中度の」痒みおよび赤みを生じた2名の個体を除き、以下に掲げるすべての副作用は、臨床調査者により「軽度」と記載される。
D)子宮の異常出血

0100

ステロイドホルモン剤を含む避妊薬を摂取し始めた女性について、不規則かつ散発性出血はよくある現象である。経口ピルの場合、この現象は3カ月後には徐々に減るだろう。以下の表は新規TCDSパッチを使用するこの臨床試験に参加した女性に関する子宮の異常出血の結果をまとめたものである。

0101

子宮の異常出血の所見の結果は、新規TCDSパッチ配合物が経口ピルのように、初期には高い割合で子宮の異常出血を引き起こし、そして試験の1から3カ月で徐々に低下することを示唆している。子宮の異常出血を経験した女性の割合は、投薬量を増すと低下する(7.5cm2/週から12.5cm2/週)。以前のTCDSパッチを使用した女性の割合と比較すると(これには約70%の異常出血がある)、新規TCDS配合物は大きな改善を示す。
E)超音波測定

0102

妊娠する可能性を示す個体の小胞サイズおよび子宮内膜厚に関する超音波測定の結果を以下の表にまとめる:

0103

妊娠が起こるためには、個体は小胞サイズ>16×16mmおよび子宮内膜厚.7mmの両方でなければならない。
F)LNGおよびEEの血清プロフィール

0104

図3から8は、各処置群のLNGおよびEEの血清レベルを表す。この新規TCDS配合物により達成されるLNGのレベルは、女性の効果的避妊に必要と考えられるレベル(200〜600pg/ml)を越えた。さらに本発明のTCDS配合物により達成されるLNGのレベルは、'956特許の以前のTCDS配合物により達成されるレベル(少なくとも約400pg/ml)より一層高い。臨床試験の第1周期中レボノルゲルトレルのの最大平均血清濃度および曲線下面積を比較することにより、新規配合物は古い配合物よりもそれぞれ7.1および7.6倍の改善を示す。

0105

'956特許の図4は、1カ月の試験において3群、A、BおよびCに関するLNGレベルを示す。A群の個体は10cm2の直径のパッチを使用した。この結果は、図7に示す1カ月目の試験で示されたLNGのレベルと比較する。

0106

本発明のTCDS配合物により達成されるEEのレベルは、避妊処方に望ましい範囲である35〜75pg/mlの範囲である。

0107

各処置群におけるLNGおよびEEの両方の曲線下の面積(AUC、pg.日/mlの単位つで)を、表3にまとめる。これらのAUCから、新規TCDS配合物でこの臨床試験中に、使用者に大変高い生物学的利用性が達成された。

0108

すべての特許および公報は、引用により個別に編入するが、本明細書に引用により編入する。具体的説明により本発明の特定の好適な態様のみを示し、そして記載したが、多くの修飾が当業者により作成され、したがって本発明の精神および範囲内にあるそのようなすべての修飾を網羅することを意図するものと理解されることを望む

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  • 日本メナード化粧品株式会社の「 白髪の遺伝的素因の判定方法」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題】個人の白髪の遺伝的素因を正確かつ簡便に判定する手段の提供。【解決手段】被験者から採取したDNA含有試料について、特定の遺伝子のうち1種又は2種以上の一塩基多型(SNP)のアレルを検出する工程と... 詳細

  • ミナト製薬株式会社の「 乾燥桑葉の製造方法、乾燥桑葉および桑葉粉末」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題】フェオホルバイドの生成を抑えつつ、有効成分である1−デオキシノジリマイシンの損失が少ない乾燥桑葉の製造方法、および、桑葉粉末の製造方法の提供。【解決手段】枝付き桑葉を熱湯ブランチングする工程(... 詳細

  • 森永乳業株式会社の「 エネルギー消費促進用組成物」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題・解決手段】エネルギー消費を促進させることが可能な技術を提供する。平均分子量が220ダルトン以上かつ1000ダルトン以下である乳タンパク質分解物、又はMet−Lys−Proからなるペプチド、又は... 詳細

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