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課題・解決手段

本発明は,インドリノンの処方を特徴とし,この化合物遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能である。処方は非経口または経口投与に適しており,ここで,処方は,イオン化可能な置換インドリノン,およびその薬学的に許容しうる担体を含む。"イオン化可能な置換インドリノン"との用語は,化合物のピロールおよび2−インドリノン部分の両方で任意に置換されていることに加え,ピロール成分において1またはそれ以上の炭化水素鎖で置換されており,この炭化水素はそれ自体少なくとも1つの極性基で置換されていることが必要なピロール置換2−インドリノンを含む。処方および化合物それ自体は,本明細書に記載される蛋白質キナーゼ関連疾患の治療に有用である。

概要

背景

概要

本発明は,インドリノンの処方を特徴とし,この化合物遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能である。処方は非経口または経口投与に適しており,ここで,処方は,イオン化可能な置換インドリノン,およびその薬学的に許容しうる担体を含む。"イオン化可能な置換インドリノン"との用語は,化合物のピロールおよび2−インドリノン部分の両方で任意に置換されていることに加え,ピロール成分において1またはそれ以上の炭化水素鎖で置換されており,この炭化水素はそれ自体少なくとも1つの極性基で置換されていることが必要なピロール置換2−インドリノンを含む。処方および化合物それ自体は,本明細書に記載される蛋白質キナーゼ関連疾患の治療に有用である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
6件

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請求項1

非経口または経口投与に適した処方であって,前記処方は,イオン化可能な置換インドリノン,およびそのための薬学的に許容しうる担体を含み,ここで,前記イオン化可能な置換インドリノンは少なくとも1つの極性基で置換された少なくとも1またはそれ以上の炭化水素鎖を含むことを特徴とする処方。

請求項2

前記薬学的に許容しうる担体が,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の緩衝液,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤,1またはそれ以上の抗酸化剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコール,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる水性溶液,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油,リポソーム,1またはそれ以上の多糖化脂質,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる顆粒化剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる崩壊剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる懸濁剤,およびこれらの組み合わせからなる群より選択され,および前記イオン化可能な置換インドリノンが以下の化学構造

請求項

ID=000003HE=051 WI=053 LX=0790 LY=1915[式中,R1は,水素アルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルアリールヒドロキシアルコキシ,C−カルボキシ,O−カルボキシ,アセチル,C−アミド,Cチオアミドスルホニルおよびトリハロメタンスルホニルからなる群より選択され;R2は,水素,ハロ,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群より選択され;R3,R4,R5およびR6は,独立して,水素,アルキル,トリハロアルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシメルカプトアルキルチオアリールチオスルフィニル,スルホニル,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,トリハロメタンスルホンアミド,カルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,C−アミド,N−アミド,シアノ,ニトロ,ハロ,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,アミノおよび−NR11R12からなる群より選択され;R11およびR12は,独立して,水素,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,カルボニル,アセチル,スルホニル,トリフルオロメタンスルホニルからなる群より選択され,または一緒になって5員または6員のヘテロ脂環式環を形成し;R3およびR4,R4およびR5,またはR5およびR6は一緒になって6員のアリール環メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成してもよく;R7は,水素,アルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,カルボニル,アセチル,C−アミド,C−チオアミド,アミジノ,C−カルボキシ,O−カルボキシ,スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群より選択され;R8,R9およびR10は,独立して,水素,アルキル,トリハロアルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,スルフィニル,スルホニル,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,カルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,シアノ,ニトロ,ハロ,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−アミド,アミノおよび−NR11R12からなる群より選択され,ただし,R8,R9またはR10の少なくとも1つは式−(alk1)Zを有する基であり,ここで,Alk1は,アルキル,アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され,およびZは極性基であり,またはR8およびR9またはR9およびR10は一緒になって6員の脂環式環を形成してもよい]を有する化合物である,請求項1記載の処方。

請求項3

前記イオン化可能な置換インドリノンが,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ誘導体,または類似体である,請求項2記載の処方。

請求項4

前記処方が非経口投与に適したものである,請求項2記載の処方。

請求項5

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項4記載の処方。

請求項6

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を含む,請求項4記載の処方。

請求項7

前記1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物のそれぞれが,独立して,水溶性炭水化物,水溶性炭水化物誘導体,水溶性ポリペプチド水溶性ポリマー水溶性混合オキシアルキレンポリマーポリマー型エチレングリコール,およびこれらの組み合わせからなる群より選択される,請求項6記載の処方。

請求項8

前記1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物のそれぞれが,独立して,ポリエチレングリコール300,ポリエチレングリコール400,プロピレングリコールグリセリン,およびこれらの組み合わせからなる群より選択される,請求項6記載の処方。

請求項9

前記イオン化可能な置換インドリノンが,1モル当量塩基溶液または酸溶液と組み合わせることにより可溶化される,請求項4記載の処方。

請求項10

前記塩基溶液が,水酸化ナトリウム水酸化アンモニウムトリエチルアミンエチレンジアミン,N−メチル−D−グルカミンコリン,およびトリエタノールアミンからなる群より選択される,請求項9記載の処方。

請求項11

前記酸溶液が,塩酸硫酸ギ酸乳酸リンゴ酸コハク酸酢酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸,およびリン酸からなる群より選択される,請求項9記載の処方。

請求項12

前記イオン化可能な置換インドリノンが,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項6記載の処方。

請求項13

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の緩衝液をさらに含む,請求項6記載の処方。

請求項14

前記1またはそれ以上の緩衝液のそれぞれが,独立して,酢酸塩クエン酸塩リン酸緩衝液アスコルビン酸塩塩酸緩衝液,Tris−HCl緩衝液リン酸ナトリウム炭酸ナトリウム,水酸化ナトリウム,グルタミン酸塩グリシン,およびTris塩基緩衝液からなる群より選択される,請求項13記載の処方。

請求項15

前記イオン化可能な置換インドリノンが,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項13記載の処方。

請求項16

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤をさらに含む,請求項6記載の処方。

請求項17

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれが,独立して薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤および薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤からなる群より選択される,請求項16記載の処方。

請求項18

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれが,ポリオキシエチレンポリプロピレングリコールポリオキシエチレンひまし油誘導体オキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロールからなる群より独立して選択される非イオン性界面活性剤である,請求項16記載の処方。

請求項19

前記イオン化可能な置換インドリノンが,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項16記載の処方。

請求項20

前記薬学的に許容しうる担体が,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤をさらに含む,請求項6記載の処方。

請求項21

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤のそれぞれが,独立して,ベンジルアルコールメチルパラベンエチルパラベン,およびフェノールからなる群より選択される,請求項20記載の処方。

請求項22

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項20記載の処方。

請求項23

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の抗酸化剤をさらに含む,請求項6記載の処方。

請求項24

前記1またはそれ以上の抗酸化剤がそれぞれ,独立して,メタ重亜硫酸ナトリウムEDTAアスコルビン酸,およびベンジルアルコールからなる群より選択される,請求項23記載の処方。

請求項25

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項23記載の処方。

請求項26

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコールをさらに含む,請求項6記載の処方。

請求項27

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコールのそれぞれが,独立して,エタノール,ベンジルアルコール,プロピレングリコール,2−(2−エトキシエトキシ)エタノール,およびグリセロールからなる群より選択される,請求項26記載の処方。

請求項28

前記薬学的に許容しうる担体が,これを必要とする患者に非経口投与した際に溶血を予防するのに有効な量の薬学的に許容しうる水性溶液をさらに含む,請求項26記載の処方。

請求項29

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項26記載の処方。

請求項30

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油をさらに含む,請求項6記載の処方。

請求項31

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油が,独立して,鉱物油植物油分画ココヤシ油ゴマ油モノラウリル酸プロピレングリコール,およびカプリル酸およびカプリン酸を有する混合トリグリセリドからなる群より選択される,請求項30記載の処方。

請求項32

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項30記載の処方。

請求項33

前記処方が経口投与に適したものである,請求項2記載の処方。

請求項34

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項33記載の処方。

請求項35

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を含む,請求項33記載の処方。

請求項36

前記1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物のそれぞれが,独立して,水溶性炭水化物,水溶性炭水化物誘導体,水溶性ポリペプチド,水溶性ポリマー,水溶性混合オキシアルキレンポリマー,およびポリマー型のエチレングリコールからなる群より選択される,請求項35記載の処方。

請求項37

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項35記載の処方。

請求項38

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の多糖化脂質を含む,請求項33記載の処方。

請求項39

前記1またはそれ以上の多糖化脂質のそれぞれが,独立して,モノグリセリドジグリセリド,トリグリセリド,ポリエチレングリコールモノエステル,およびポリエチレングリコールジエステルからなる群より選択される,請求項38記載の処方。

請求項40

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項38記載の処方。

請求項41

前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む,請求項33記載の処方。

請求項42

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれが,独立して,非イオン性界面活性剤および薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤からなる群より選択される,請求項41記載の処方。

請求項43

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項41記載の処方。

請求項44

前記薬学的に許容しうる担体が,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる顆粒化剤を含む,請求項33記載の処方。

請求項45

前記薬学的に許容しうる顆粒化剤のそれぞれが,二酸化ケイ素微晶質セルロースデンプン炭酸カルシウムペクチンクロスポビドン,水,アルコールおよびポリプラスドンまたは上述のいずれかの組み合わせからなる群より選択される,請求項44記載の処方。

請求項46

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項44記載の処方。

請求項47

前記薬学的に許容しうる担体が,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の多糖化脂質,1またはそれ以上の界面活性剤,および1またはそれ以上の顆粒化剤からなる群の2またはそれ以上のメンバーを含む,請求項33記載の処方。

請求項48

前記薬学的に許容しうる担体が,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の多糖化脂質,および1またはそれ以上の界面活性剤を含む,請求項47記載の処方。

請求項49

薬学的に許容しうる組成物であって,その充填物が請求項33記載の処方を含む硬ゼラチンカプセル,その充填物が請求項33記載の処方を含む軟ゼラチンカプセル,およびその充填物が請求項44記載の処方を含む硬ゼラチンカプセルからなる群より選択される組成物。

請求項50

前記処方が固体であり,および前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる崩壊剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤,および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤を含む,請求項33記載の処方。

請求項51

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項50記載の処方。

請求項52

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤のそれぞれが,予めゼラチン化したデンプン,ラクトース一水和物ラクトース一水和物通常等級マンニトールリン酸カルシウムおよび微晶質セルロースからなる群より選択される,請求項50記載の処方。

請求項53

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤のそれぞれが,ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースおよびデンプンからなる群より選択される,請求項50記載の処方。

請求項54

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる崩壊剤のそれぞれが,ナトリウムクロスカルメロースデンプングリコール酸ナトリウム,ゴスポビドン,およびデンプンからなる群より選択される,請求項50記載の処方。

請求項55

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれが,ラウリル硫酸ナトリウムポリソルベートおよび塩化セチルピリジンからなる群より選択される,請求項50記載の処方。

請求項56

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤のそれぞれが,ステアリン酸マグネシウムステアリルフマル酸ナトリウムベヘン酸グリセリルおよびステアリン酸からなる群より選択される,請求項50記載の処方。

請求項57

前記1またはそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤のそれぞれが,コロイド二酸化ケイ素およびタルクからなる群より選択される,請求項50記載の処方。

請求項58

前記処方が溶液であり,および前記薬学的に許容しうる担体が1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の界面活性剤,および1またはそれ以上の緩衝液を含む,請求項33記載の処方。

請求項59

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項58記載の処方。

請求項60

前記ポリオキシヒドロカルビル化合物が,水溶性炭水化物,水溶性炭水化物誘導体,水溶性ポリペプチド,水溶性ポリマー,水溶性混合オキシアルキレンポリマー,ポリマー型エチレングリコール,およびこれらの組み合わせからなる群より選択される,請求項58記載の処方。

請求項61

前記界面活性剤が,薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤および薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤からなる群より選択される,請求項58記載の処方。

請求項62

前記緩衝液が,酢酸塩,クエン酸塩,リン酸緩衝液,アスコルビン酸塩,塩酸緩衝液,Tris−HCl緩衝液,リン酸ナトリウム,炭酸ナトリウム,水酸化ナトリウム,グルタミン酸塩,グリシン,およびTris塩基緩衝液からなる群より選択される,請求項58記載の処方。

請求項63

前記処方が水性懸濁液であり,および前記薬学的に許容しうる担体が懸濁剤および界面活性剤を含む,請求項33記載の処方。

請求項64

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項63記載の処方。

請求項65

前記懸濁剤が,カルボキシメチルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,ポビドンおよびデンプンからなる群より選択される,請求項63記載の処方。

請求項66

前記界面活性剤が,薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤および薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤からなる群より選択される,請求項63記載の処方。

請求項67

前記薬学的に許容しうる担体が,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を含む,請求項33記載の処方。

請求項68

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸またはその類似体である,請求項67記載の処方。

請求項69

前記薬学的に許容しうる界面活性剤が,エチレンオキシドコポリマーを含み,および前記薬学的に許容しうる油がゴマ油を含む,請求項68記載の処方。

請求項70

前記イオン化可能な置換インドリノンが,約50mg/gm−約750mg/gmの範囲から選択される濃度で存在する,請求項69記載の処方。

請求項71

前記イオン化可能な置換インドリノンが,約50mg/gm−約500mg/gmの範囲から選択される濃度で存在する,請求項69記載の処方。

請求項72

前記イオン化可能な置換インドリノンが,約50mg/gm−約200mg/gmの範囲から選択される濃度で存在する,請求項69記載の処方。

請求項73

処方を製造する方法であって,1モル当量の塩基溶液または酸溶液をイオン化可能な置換インドリノンと混合することによりインシトゥー形成された塩溶液に,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物および/または1またはそれ以上の緩衝液を加えることを含む方法。

請求項74

前記1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物および前記1またはそれ以上の緩衝液の両方を前記塩溶液に加える,請求項73記載の方法。

請求項75

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項73記載の方法。

請求項76

経口投与に適した処方を製造する方法であって,イオン化可能な置換インドリノン,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を混合することを含む方法。

請求項77

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項76記載の方法。

請求項78

治療を必要とする患者において蛋白質キナーゼ関連疾患を予防または治療する方法であって,(a)非経口処方を薬学的に許容しうる溶液中で希釈し,前記非経口処方はイオン化可能な置換インドリノン,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,および緩衝液を含み;そして(b)前記希釈された処方を前記患者に非経口的に投与することを含む方法。

請求項79

前記イオン化可能な置換インドリノンが,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項78記載の方法。

請求項80

治療を必要とする患者において蛋白質キナーゼ関連疾患を予防または治療する方法であって,前記患者に,イオン化可能な置換インドリノン,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を含む処方を経口投与することを含む方法。

請求項81

前記イオン化可能な置換インドリノンが3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,またはその薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,または類似体である,請求項80記載の方法。

請求項82

前記イオン化可能な置換インドリノンが,約50mg/gm−約750mg/gmの範囲の濃度で存在する,請求項81記載の方法。

請求項83

前記イオン化可能な置換インドリノンが,約50mg/gm−約500mg/gmの範囲の濃度で存在する,請求項81記載の方法。

請求項84

前記イオン化可能な置換インドリノンが,約50mg/gm−約250mg/gmの範囲の濃度で存在する,請求項81記載の方法。

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0001

本出願は,米国特許出願60/167,544(1999年11月24日出願)に基づく優先権を主張しており,これは本明細書の一部としてここに引用する。
発明の分野

0002

本発明は,化合物,例えばピロール置換2−インドリノンのための処方を提供する。この化合物は,遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能である。本発明の処方を製造し使用する方法もまた提供される。

背景技術

0003

以下の発明の背景の記載は,本発明の理解を助けるために提供されるものであり,本発明に対する先行技術を記載または構成すると認めるものではない。患者治療剤投与するための種々の方法が利用可能である。そのような方法には,非経口,経口,眼,局所,および経粘膜投与が含まれる。これらの種々のタイプの投与の変形が存在する。例えば,非経口投与には,静脈内,皮下,腹膜内,筋肉内,骨内および骨髄注入が含まれる。投与のモードは,治療用化合物性質および治療すべき病気を考慮して選択すべきである。

0004

ある種の潜在的医薬品は疎水性であり,典型的には水溶解度が非常に低く,したがって経口生物利用性が低い。疎水性化合物可溶化することに関する種々の手法には,Praveen et al.,米国特許5,314,685,およびFernandes et al.,米国特許4,992,271(いずれも,図面および表を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する)により記載されるものが含まれる。

0005

新規医薬品の経口処方の潜在的有用性の1つの尺度は,処方の経口投与後に観察される生物利用性である。種々の因子薬剤の経口での生物利用性に影響を及ぼしうる。これらの因子には,水への溶解度胃腸管全体での薬剤吸収,胃腸管における薬剤の安定性,および第1経路効果が含まれる。水への溶解度は,最も重要な因子の1つである。薬剤の水性溶液処方の経口での生物利用性は,一般に他の経口処方がそれに対して測定される標準的または理想的生物利用性として用いられる。水性溶液と比較して薬剤の相対的生物利用性を増加させる薬剤の処方が,特に疎水性化合物の場合には望ましい。
発明の概要

0006

本発明は,化合物,例えばインドリノンの処方を特徴とし,この化合物は遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能である。

0007

1つの観点においては,本発明は,非経口または経口投与に適した処方を特徴とし,前記処方は,イオン化可能な置換インドリノン,およびその薬学的に許容しうる担体を含む。

0008

本明細書において用いる場合,"イオン化可能な置換インドリノン"にはピロール置換2−インドリノンが含まれ,これは,化合物のピロール成分および2−インドリノン成分の両方で任意に置換されていることに加え,ピロール成分において1またはそれ以上の炭化水素鎖で置換されており,この炭化水素はそれ自体少なくとも1つの極性基で置換されていることが必要である。本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩およびプロドラッグもまた本発明の範囲内である。

0009

"炭化水素鎖"とは,本明細書において定義されるアルキルアルケニルまたはアルキニル基を表す。

0010

"極性"基とは,互いに共有結合してその基を形成する原子の核がこれらを結合している共有結合の電子を等しく共有していない基を表す。すなわち,一方の原子のまわりの電子は他方より密度が高い場合がある。この結果,共有結合の一方の端は比較的負に,他方の端は比較的正になる。すなわち,負極および正極が存在する。極性基の例には,限定されないが,ヒドロキシアルコキシカルボキシニトロ,シアノ,アミノ一級二級および三級),アンモニウムアミドウレイドスルホンアミドスルフィニルスルフヒドリルシリル,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,C−カルボキシ,O−カルボキシ,C−アミド,N−アミド,スルホニルホスホノモルホリノピペラジニルテトラゾロ等が含まれる。

0011

いかなる特定の理論にも拘束されないが,本出願人は現在のところ,極性基は蛋白質チロシンキナーゼ(PTK)の活性部位アミノ酸と,電子的に,例えば,限定されないが,水素結合ファンデルワールス力および/またはイオン結合により(共有結合ではない)相互作用することができると考えている。PTK活性部位は,細胞応答に寄与するリガンド結合(または同様の相互作用)に関与する。これらの相互作用は,本発明の分子が十分な強さをもって活性部位と結合して,天然基質がその部位に入ることを妨害または防止することを助けるかもしれない。極性基はまた化合物の選択性に寄与するかもしれない。すなわち,一方の極性基はPTK結合ドメインに対して他方の極性基よりも高い親和性を有し,したがって,一方の特定の極性基を含む化合物は他方の極性基を含む化合物よりも強力でありうる。

0012

すなわち,本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"には,以下の化学構造を有する化合物が含まれる:

0013

R1は,水素,アルキル,アルケニル,アルキニルシクロアルキルアリール,ヒドロキシ,アルコキシ,C−カルボキシ,O−カルボキシ,アセチル,C−アミド,Cチオアミド,スルホニルおよびトリハロメタンスルホニルからなる群より選択される。

0014

R2は,水素,ハロ,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群より選択される。

0015

R3,R4,R5およびR6は,独立して,水素,アルキル,トリハロアルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシメルカプトアルキルチオアリールチオ,スルフィニル,スルホニル,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,トリハロメタン−スルホンアミド,カルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,C−アミド,N−アミド,シアノ,ニトロ,ハロ,O−カルバミル,Nカルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,アミノおよび−NR11R12からなる群より選択される。

0016

R11およびR12は,独立して,水素,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,カルボニル,アセチル,スルホニル,トリフルオロメタンスルホニルからなる群より選択されるか,または一緒になって5員または6員のヘテロ脂環式環を形成する。

0017

R3およびR4,R4およびR5,またはR5およびR6は,一緒になって,6員のアリール環メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成してもよい。

0018

R7は,水素,アルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,カルボニル,アセチル,C−アミド,C−チオアミド,アミジノ,C−カルボキシ,O−カルボキシ,スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群より選択される。

0019

R8,R9およびR10は,独立して,水素,アルキル,トリハロアルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,スルフィニル,スルホニル,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,カルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,シアノ,ニトロ,ハロ,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−アミド,アミノおよび−NR11R12からなる群より選択される。ただし,R8,R9またはR10の少なくとも1つは式−(alk1)Zを有する基である。あるいは,R8およびR9またはR9およびR10は,一緒になって6員の脂環式環を形成してもよい。

0020

Alk1は,アルキル,アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。

0021

Zは極性基である。

0022

油懸濁液処方の態様においては,活性化合物は式Iの化合物を含む:

0023

R1は,水素,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,アリール,ヒドロキシ,アルコキシ,C−カルボキシ,O−カルボキシ,アセチル,C−アミド,Cチオアミド,スルホニルおよびトリハロメタンスルホニルからなる群より選択される。

0024

R2は,水素,ハロ,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群より選択される。

0025

R3,R4,R5およびR6は,独立して,水素,アルキル,トリハロアルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,スルフィニル,スルホニル,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,トリハロメタン−スルホンアミド,カルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,C−アミド,N−アミド,シアノ,ニトロ,ハロ,O−カルバミル,Nカルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,アミノおよび−NR11R12からなる群より選択される。

0026

R11およびR12は,独立して,水素,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,カルボニル,アセチル,スルホニル,トリフルオロメタンスルホニルからなる群より選択されるか,または一緒になって5員または6員のヘテロ脂環式環を形成する。

0027

R3およびR4,R4およびR5,またはR5およびR6は,一緒になって,6員のアリール環,メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成してもよい。

0028

R7は,水素,アルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,カルボニル,アセチル,C−アミド,C−チオアミド,アミジノ,C−カルボキシ,O−カルボキシ,スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群より選択される。

0029

R8,R9およびR10は,独立して,水素,アルキル,トリハロアルキル,シクロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,スルフィニル,スルホニル,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,カルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,シアノ,ニトロ,ハロ,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−アミド,アミノおよび−NR11R12からなる群より選択される。あるいは,R8およびR9またはR9およびR10は,一緒になって6員の脂環式環を形成してもよい。

0030

Alk1は,アルキル,アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される。

0031

Zは極性基である。

0032

本明細書において用いる場合,"アルキル"との用語は,飽和脂肪族炭化水素を表し,直鎖および分枝鎖の基が含まれる。好ましくは,アルキル基は1−20個の炭素原子を有する(数値範囲,例えば"1−20"は,本明細書において記載される場合には常に,例えばこの場合にはアルキル基が1個の炭素原子,2個の炭素原子,3個の炭素原子,以下同様にして,20個までの炭素原子からなっていてもよいことを意味する)。より好ましくは,これは1−10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは,これは1−4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は,置換されていてもされていなくてもよい。アルキル基が置換されている場合,置換基は,好ましくは,オキソ,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ハロ,カルボニル,チオカルボニル,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−アミド,C−カルボキシ,O−カルボキシ,ニトロ,シリル,アミノおよび−NR11R12(R11およびR12は上で定義したとおりである)から独立して選択される1またはそれ以上の基である。

0033

"シクロアルキル"基は,環の1またはそれ以上が完全に共役したパイ電子系を有しない,全炭素の単環または縮合環(すなわち,隣接する炭素原子の対を共有する環)基を表す。シクロアルキル基の例は,限定されないが,シクロプロパンシクロブタンシクロペンタンシクロペンテンシクロヘキサンアダマンタンシクロヘキサジエンシクロヘプタンおよびシクロヘプタトリエンである。シクロアルキル基は,置換されていてもされていなくてもよい。シクロアルキル基が置換されている場合,置換基は,好ましくは,アルキル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ハロ,カルボニル,チオカルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,O−カルバミル,N−カルバミル,C−アミド,N−アミド,ニトロ,アミノおよび−NR11R12(R11およびR12は上で定義したとおりである)から独立して選択される1またはそれ以上の基である。

0034

"脂環式環"基は,パイ共役系を有しない全炭素単環基を表す。

0035

"アルケニル"基は,少なくとも2つの炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合から構成される,本明細書において定義されるアルキル基を表す。

0036

"アルキニル"基は,少なくとも2つの炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合から構成される,本明細書において定義されるアルキル基を表す。

0037

"アリール"基とは,完全に共役したパイ電子系を有する全炭素の単環または縮合多環(すなわち,隣接する炭素原子の対を共有する環)基を表す。アリール基の例は,限定されないが,フェニルナフタレニルおよびアントラニルである。アリール基は,置換されていてもされていなくてもよい。アリール基が置換されている場合,置換基は,好ましくは,ハロ,トリハロメチル,アルキル,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ニトロ,カルボニル,チオカルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−アミド,スルフィニル,スルホニル,アミノおよび−NR11R12(R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである)から選択される1またはそれ以上の基である。

0038

本明細書において用いる場合,"ヘテロアリール"基は,環中窒素酸素およびイオウからなる群より選択される1またはそれ以上の原子を含み,かつ,完全に共役したパイ電子系を有する単環または縮合環(すなわち,隣接する原子の対を共有する環)基を表す。ヘテロアリール基の例は,限定されないが,ピロール,フランチオフェンイミダゾールオキサゾールチアゾールピラゾールピリジンピリミジンキノリンイソキノリンプリンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は,置換されていてもされていなくてもよい。ヘテロアリール基が置換されている場合,置換基は,好ましくは,アルキル,シクロアルキル,ハロ,トリハロメチル,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ニトロ,カルボニル,チオカルボニル,スルホンアミド,C−カルボキシ,O−カルボキシ,スルフィニル,スルホニル,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−アミド,アミノおよび−NR11R12(R11およびR12は上で定義したとおりである)から選択される1またはそれ以上の基である。

0039

"ヘテロ脂環式"基は,環中に窒素,酸素およびイオウからなる群より選択される1またはそれ以上の原子を有する単環または縮合環基を表す。環はまた1またはそれ以上の二重結合を有していてもよい。しかし,環は完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロ脂環式環は,置換されていてもされていなくてもよい。ヘテロ脂環式基が置換されている場合,置換基は,好ましくは,アルキル,シクロアルキル,ハロ,トリハロメチル,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ニトロ,カルボニル,チオカルボニル,C−カルボキシ,O−カルボキシ,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,スルフィニル,スルホニル,C−アミド,N−アミド,アミノおよび−NR11R12(R11およびR12は上で定義したとおりである)から選択される1またはそれ以上の基である。

0040

"ヒドロキシ"基は−OH基を表す。

0041

"アルコキシ"基は,本明細書において定義される−O−アルキルおよび−O−シクロアルキル基の両方を表す。

0042

"アリールオキシ"基は,本明細書において定義される−O−アリールおよび−O−ヘテロアリール基の両方を表す。

0043

"メルカプト"基は,−SH基を表す。

0044

"アルキルチオ"基は,本明細書において定義される,S−アルキルおよび−S−シクロアルキル基の両方を表す。

0045

"アリールチオ"基は,本明細書において定義される,−S−アリールおよび−S−ヘテロアリール基の両方を表す。

0046

"カルボニル"基は−C(=O)−R"基を表し,ここで,R"は,本明細書において定義される水素,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群より選択される。

0047

"アルデヒド"基は,R"が水素であるカルボニル基を表す。

0048

"シリル"基はSi−R3基を表し,各Rは,独立して,本明細書において定義される水素,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群より選択される。

0049

"チオカルボニル"基は−C(=S)−R"基を表し,R"は本明細書において定義されるとおりである。

0050

"C−チオアミド"基は−C(=S)−NR11R12基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0051

"カルボキシ"基には,C−カルボキシおよびO−カルボキシの両方が含まれる。

0052

"C−カルボキシ"基は,−C(=O)O−R"基を表し,R"は本明細書において定義されるとおりである。

0053

"O−カルボキシ"基は−OC(=O)R"基を表し,R"は本明細書において定義されるとおりである。

0054

"エステル"基は−C(=O)O−R"基を表し,R"は本明細書において定義されるとおりであるが,ただし,R"は水素ではありえない。

0055

"スルフヒドリル"基は−SH基を表す。

0056

"アセチル"基は−C(=O)CH3基を表す。

0057

"カルボン酸"基は,R"が水素であるC−カルボキシ基を表す。

0058

"ハロ"基は,フッ素塩素臭素またはヨウ素を表す。

0059

"トリハロアルキル"基は−(アルキル)X3を表し,ここで,Xは本明細書において定義されるハロ基であり,および"トリハロメチル"基は−CX3基を表し,ここで,Xは,本明細書において定義されるハロ基である。

0060

"トリハロメタンスルホニル"基はX3CS(=O)2−基を表し,ここでXは上で定義したとおりであり,および"トリハロメタン−スルホンアミド"基はX3CS(=O)2−NR11R12基を表し,ここで,X,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0061

"シアノ"基は−C/N基を表す。

0062

"スルフィニル"基は−S(=O)−R"基を表し,ここで,R"は,上で定義したとおりであることに加えて,ヒドロキシ基であってもよい。

0063

"スルホニル"基は−S(=O)2R"基を表し,ここで,R"は,上で定義したとおりであることに加えて,ヒドロキシ基であってもよい。

0064

"メチレンジオキシ"基は−OCH2O−基を表し,ここで,2つの酸素原子は隣接する炭素原子に結合している。

0065

"エチレンジオキシ"基は−OCH2CH2O−を表し,ここで,2つの酸素原子は隣接する炭素原子に結合している。

0066

"スルホンアミド"基には,S−スルホンアミドおよびN−スルホンアミドの両方が含まれる。

0067

"S−スルホンアミド"基は−S(=O)2NR11R12基を表し,R11およびR1
2は本明細書において定義されるとおりである。

0068

"N−スルホンアミド"基は−NR11(=O)2R12基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0069

"O−カルバミル"基は−OC(=O)NR11R12基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0070

"N−カルバミル"基はR12OC(=O)NR11−基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0071

"O−チオカルバミル"基は−OC(=S)NR11R12基を表し,R11およびR
12は本明細書において定義されるとおりである。

0072

"N−チオカルバミル"基はR12OC(=S)NR11−基を表し,R11およびR
12は本明細書において定義されるとおりである。

0073

"アミノ"基はR11およびR12が両方とも水素である−NR11R12基を表す。

0074

"アミド"基には,C−アミドおよびN−アミドの両方が含まれる。

0075

"C−アミド"基は−C(=O)NR11R12基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0076

"N−アミド"基はR12C(=O)NR11−基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0077

"アンモニウム"基は−+NHR11R12基を表し,ここで,R11およびR12は,独立して,アルキル,シクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される。

0078

"ウレイド"基は−NR11C(=O)NR12R13基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりであり,およびR13はR11およびR12と同じく定義される。

0079

"グアニジノ"基は−R11NC(=N)NR12R13基を表し,R11,R12およびR13は本明細書において定義されるとおりである。

0080

"アミジノ"基はR11R12NC(=N)−基を表し,R11およびR12は本明細書において定義されるとおりである。

0081

"ニトロ"基は−NO2基を表す。

0082

"ホスホニル"または"ホスホノ"基は−OP(=O)2OR"を表し,R"は本明細書において定義されるとおりである。

0083

"モルホリノ"基は以下の化学構造を有する基を表す:
"ピペラジニル"基は以下の化学構造を有する基を表す:
"テトラゾロ"基は以下の化学構造を有する基を表す:

0084

本発明において使用することが企図される好ましい"ピロール置換2−インドリノン"は,以下の特徴を有する。

0085

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,R1は水素である。

0086

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の別の現在好ましい特徴においては,R2は水素である。

0087

同様に,本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,R7は水素である。

0088

本発明において使用することが企図される”ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,上述の3つすべての限定が同じ分子中に存在する。すなわち,本発明の化合物において,R1,R2およびR7は水素である。

0089

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の別の現在好ましい特徴においては,R3,R4,R5およびR6は,水素;非置換低級アルキル;ヒドロキシ,ハロ,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,アミノまたは−NR11R12からなる群より選択される基で置換されている低級アルキル;非置換低級アルキルアルコキシ;1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルコキシ;非置換アリール,または非置換低級アルキル,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシ,ハロ,アミノ,非置換低級アルキル,S−スルホンアミドまたは−NR11
R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリールからなる群より選択される基で置換されている低級アルコキシ;非置換アリール;または,非置換低級アルキル,非置換低級アルキルアルコキシ,1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルコキシ,非置換アリール,または非置換低級アルキル,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシ,ハロ,アミノ,非置換低級アルキル,S−スルホンアミドまたは−NR11R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリールからなる群より選択される基で置換されている低級アルコキシ,ヒドロキシ,アミノ,非置換低級アルキルスルホンアミド,水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,モルホリノ,−NR11R12
,トリハロメチル,アリール,ヒドロキシ,ハロ,トリハロメチル,アミノ,−NR11R12,スルホンアミド,水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,非置換低級アルキル,または,ヒドロキシ,ハロ,水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,アミノまたは−NR11R12からなる群より選択される基で置換されている低級アルキルからなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリール,非置換ヘテロ脂環式,ハロ,ヒドロキシ,非置換低級アルキル,非置換低級アルキルカルボニル,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシまたは1またはそれ以上のハロ基で置換されているアルコキシ,からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているヘテロ脂環式,非置換アリールオキシ,非置換低級アルキル,トリハロメチル,ハロ,ヒドロキシ,アミノまたは−NR11R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリールオキシ,メルカプト,非置換低級アルキルアルキルチオ,非置換アリールチオ,ハロ,ヒドロキシ,アミノまたは−NR11R12からなる群より選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリールチオ,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,非置換低級アルキルO−カルボキシ,非置換低級アルキルS−スルホンアミド,ニトロ,非置換低級アルキルC−アミド,非置換低級アルキルN−アミド,アミノおよび−R11R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリールからなる群より選択される。

0090

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の別の現在好ましい観点においては,R3,R4,R5およびR6は,独立して,水素,ハロ,非置換低級アルキル,ヒドロキシ,ハロ,水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,アミノまたは−NR11R12からなる群より選択される1またはそれ以上の基で置換されている低級アルキル,非置換低級アルキルアルコキシ,1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキルアルコキシ,非置換アリールオキシ,非置換低級アルキル,1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキル,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシ,ハロ,アミノまたはNR11R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリールオキシ,S−スルホンアミド(式中,R11およびR12は,独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される),非置換アリール,ハロ,非置換低級アルキル,1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキル,非置換低級アルキルアルコキシ,アミノまたは−NR11R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリール,非置換ヘテロアリール,非置換低級アルキル,1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキル,非置換低級アルキルアルコキシ,ヒドロキシ,ハロ,アミノまたは−NR11R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているヘテロアリール,非置換ヘテロ脂環式,ハロ,ヒドロキシ,非置換低級アルキル,1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルキル,非置換低級アルキルアルコキシ,アミノまたは−NR11R12からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているヘテロ脂環式,非置換低級アルキル,O−カルボキシ,C−アミド(式中,R11およびR12は,独立して,水素,非置換低級アルキルおよび非置換アリールからなる群より選択される),および,N−アミド(式中,R11およびR12は,独立して,水素,非置換低級アルキルおよび非置換アリールからなる群より選択される)からなる群より選択される。

0091

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,R8,R9およびR10の1つが−(alk1)Zであり,他の2つは,独立して,水素,ヒドロキシ,非置換低級アルキル,非置換低級アルケニル,非置換低級アルキニル,非置換低級アルキルアルコキシ,1またはそれ以上のハロ基で置換されている低級アルコキシ,非置換アリールアルコキシ,アミノ,−NR11R12,ハロ,水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,非置換低級アルキルO−カルボキシ,非置換低級アルキルC−アミド,非置換低級アルキルN−アミド,アセチル,非置換低級アルキルS−スルホンアミド,非置換アリール,またはハロ,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシ,1またはそれ以上のハロ基で置換されているアルコキシ,水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,非置換低級アルキルO−カルボキシ,アミノ,非置換低級アルキルSスルホンアミドおよび−NR11R12からなる群より選択される基で置換されているアリールからなる群より選択される。現在好ましい観点においては,R9は−(alk1)Zである。

0092

"ピロール置換2−インドリノン"の特に好ましい態様は以下のとおりである:

0093

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,R8およびR10は,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される。

0094

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,alk1は非置換低級アルキル基である。

0095

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"のさらに別の現在好ましい観点においては,Zは,ヒドロキシ,アミノ,−NR11
R12,四級アンモニウム,水素または非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−カルボキシ,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される基で置換されているC−アミド,モルホリノ,ピペラジニル,テトラゾロおよびホスホニルからなる群より選択される。

0096

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"のさらに別の現在好ましい特徴においては,alk1が炭素数2−4の非置換低級アルキル基であり,およびZはカルボン酸である。

0097

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,R9はalk1−Zである。

0098

同様に,本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい特徴においては,R11およびR12は,独立して,水素,非置換低級アルキル,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシ,非置換低級アルキルカルボニル,非置換低級アルキルO−カルボキシおよびアセチルからなる群より選択される。

0099

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の別の現在好ましい観点においては,R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7は水素であり,R8およびR’はメチルであり,およびR9は−CH2CH2C(=O)OHである。

0100

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の別の現在好ましい観点においては,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7およびR8は水素であり,R10はメチルであり,およびR9は−CH2CH2C(=O)OHである。

0101

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"のさらに別の現在好ましい観点においては,R7は,水素,非置換低級アルキル,および非置換シクロアルキル,非置換アリール,および,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシおよびハロから選択される基で置換されているアリールからなる群より選択される基で置換されている低級アルキルからなる群より選択される。

0102

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の別の現在好ましい観点においては,Zは,−C(=O)NR13R14(ここで,R
13およびR14は,独立して,水素,非置換低級アルキル,アミノおよび−NR11
R12からなる群より選択される基で置換されている低級アルキル,非置換アリール,ハロ,ヒドロキシ,非置換低級アルキルアルコキシおよびトリハロメチルからなる群より選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリール,非置換ヘテロアリール,非置換ヘテロ脂環式からなる群より選択されるか,または一緒になって5員または6員の非置換ヘテロ脂環式を形成する),および,−NR
11R12(式中,R11およびR12は,独立して,非置換低級アルキルからなる群より選択されるか,または一緒になって,5員または6員の非置換ヘテロ脂環式環を形成する)からなる群より選択される。

0103

本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"のさらに別の現在好ましい観点においては,R7は,非置換低級アルキル,非置換シクロアルキル,非置換アリール,ハロおよび非置換低級アルキルからなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されているアリール,からなる群より選択される1またはそれ以上の基で置換されている低級アルキル,アルコキシおよび非置換低級アルキルカルボキシアルキルからなる群より選択され,および,Zは,非置換C−カルボキシおよび非置換低級アルキルC−カルボキシからなる群より選択される。

0104

さらに,本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の現在好ましい観点においては,R3,R4,R5,およびR6は,独立して,水素,ハロ,非置換低級アルキル,1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている低級アルキル,非置換低級アルコキシ,非置換アリール,1またはそれ以上の非置換低級アルコキシ基で置換されているアリール,および−S(O)
2NR11R12からなる群より選択され,R5は水素であり,R6は−NR11R12であり,およびR11およびR12は,独立して,水素,非置換低級アルキルからなる群より選択されるか,または一緒になって,5員または6員の非置換ヘテロ脂環式環を形成する。

0105

本明細書において参照される化学式は,互変異性および構造的異性現象を示すかもしれない。例えば,本明細書に記載される化合物は,2−インドリノン成分をピロール成分に接続する二重結合のまわりにEまたはZのコンフィギュレーションをとることができ,またはこれらはEおよびZのの混合物であることができる。本発明は,レセプターチロシンキナーゼRTK),細胞チロシンキナーゼ(CTK)および/またはセリンチロシンキナーゼ(STK)活性を調節する能力を有するすべての互変異性および構造的異性体型およびその混合物を包含し,いずれか1つの互変異性および構造的異性体型には限定されない。

0106

さらに,本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"には,構造IIのオキシインドールを構造IIIのアルデヒドと反応させることにより形成される3−ピロリジニル−2インドリノン化合物のコンビナトリアルライブラリの化合物が含まれる:
[式中,R1−R10は上述したものと同じ意味を有する]。

0107

本明細書において用いる場合,"コンビナトリアルライブラリ"とは,化合物の多次元アレイにおいて,1つの次元各化合物を他の次元の各化合物と反応させることにより形成されるすべての化合物を表す。本発明の文脈においては,アレイは2次元であり,1つの次元は本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の形成において用いるのに適したすべてのオキシインドールであり,第2の次元は本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の形成において用いるのに適したすべてのアルデヒドである。3−ピロリジニル−2−インドリノン化合物を形成するために,各オキシインドールを,それぞれのそしてすべてのアルデヒドと反応させることができる。このようにして形成されるすべての3−ピロリジニル−2−インドリノン化合物は,本発明において使用することが企図される"ピロール置換2−インドリノン"の範囲内である。

0108

上述のコンビナトリアルライブラリにおけるオキシインドールは,好ましくは,オキシインドールそれ自体,および限定されないが以下のオキシインドール:6−ブロモオキシインドール,5−ヒドロキシオキシインドール,5−メトキシオキシインドール,6−メトキシオキシインドール,5−フェニルアミノスルホニルオキシインドール,4−[2−(2−イソプロピルフェノキシ)−エチル]オキシインドール,4−[2−(3−イソプロピルフェノキシ)エチル]オキシインドール,4−[2−(4−イソプロピルフェノキシ)エチル]オキシインドール,5−フルオロオキシインドール,6−フルオロオキシインドール,7−フルオロオキシインドール,6−トリフルオロメチルオキシインドール,5−クロロオキシインドール,6−クロロオキシインドール,インドール−4−カルボン酸,5−ブロモオキシインドール,6−(N−アセトアミド)−オキシインドール,4−メチルオキシインドール,5−メチルオキシインドール,4−メチル−5−クロロオキシインドール,5−エチルオキシインドール,6−ヒドロキシオキシインドール,5−アセチルオキシインドール,オキシインドール−5−カルボン酸,5−メトキシオキシインドール,6−メトキシオキシインドール,5−アミノオキシインドール,6−アミノオキシインドール,4−(2−N−モルホリノエチル)オキシインドール,7−アザオキシインドール,オキシインドール−4−カルバミン酸t−ブチルエステル,オキシインドール−6−カルバミン酸t−ブチルエステル,4−(2−カルボキシエチル)オキシインドール,4−nブチルオキシインドール,4,5−ジメトキシオキシインドール,6−(メタンスルホンアミド)オキシインドール,6−(ベンズアミド)オキシインドール,5−エトキシオキシインドール,6−フェニルオキシインドール,6−(2−メトキシフェン−1−イル)オキシインドール,6−(3−メトキシフェン−1−イル)オキシインドール,6−(4−メトキシフェン−1−イル)オキシインドール,5−アミノスルホニルオキシインドール,5−イソプロピルアミノスルホニルオキシインドール,ジメチルアミノスルホニルオキシインドール,5−(N−モルホリノスルホニル)オキシインドールおよび4−(2−ヒドロキシエチル)オキシインドールからなる群より選択される。

0109

上述のコンビナトリアルライブラリにおけるアルデヒドは,好ましくは,限定されないが,3−(5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸,3−(5−ホルミル−4−メチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸,3−(1−ベンジル−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸,3−(5−ホルミル−1−メトキシカルボニルメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸,3−(5−ホルミル−1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸,3−[5−ホルミル−1−(3−メトキシ−ベンジル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸メチルエステル,3−(1−シクロヘキシルメチル−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸メチルエステル,3−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸メチルエステル,1,3,5−トリメチル−4−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボアルデヒド,3−(5−ホルミル−1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(2−モルホリン−4−イルエチルプロピオンアミド,3−(5−ホルミル−1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−フェニルプロピオンアミド,1,3,5−トリメチル−4−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボアルデヒド,1,3,5−トリメチル−4−(3−オキソ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボアルデヒド,3−(5−ホルミル−1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−メトキシフェニル)プロピオンアミド,3−(5−ホルミル−1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−メトキシフェニル)プロピオンアミド,N−(4−フルオロ−フェニル)−3−(5−ホルミル−1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオンアミド,3−(5−ホルミル−1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)プロピオンアミド,3−[5−ホルミル−1−(3−メトキシ−ベンジル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸,3−(1−シクロヘキシルメチル−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸,3−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸メチルエステル,3−(1−ベンジル−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)プロピオン酸,3−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸メチルエステル,3−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸,3−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸,3,5−ジメチル−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1H−ピロール−2−カルボアルデヒド,4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボアルデヒド,5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸,3,5−ジメチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボアルデヒド,5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミドからなる群より選択される。

0110

本発明において"ピロール置換2−インドリノン"として用いるのに適した式1の3−ピロリジニル−2−インドリノンを合成する方法は,溶媒中で,好ましくは塩基の存在下で,式2のオキシインドールを式3のアルデヒドと反応させることを含む。

0111

反応は,塩基の存在下で行うことができる。塩基は有機塩基でも無機塩基でもよい。有機塩基を用いる場合には,これは好ましくは窒素塩基である。有機窒素塩基の例には,限定されないが,ジイソプロピルアミントリメチルアミントリエチルアミンアニリン,ピリジン,1,8−ジアザビシクロ[5.4.1]ウンデカ−7−エン,ピロリジンおよびピペリジンが含まれる。

0112

無機塩基の例には,限定されないが,アンモニアアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物リン酸塩炭酸塩重炭酸塩酢酸塩重硫酸塩およびアミドが含まれる。アルカリ金属には,リチウムナトリウムおよびカリウムが含まれ,アルカリ土類金属にはカルシウムマグネシウムおよびバリウムが含まれる。

0113

この方法の現在好ましい態様においては,溶媒がプロトン性溶媒,例えば水またはアルコールであるとき,塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類の無機塩基,好ましくは,アルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物である。

0114

業者には,有機合成既知の一般原則と本明細書の記載の両方に基づいて,意図される反応にはいずれの塩基が最も適当であるかが明らかであろう。

0115

反応を実施する溶媒は,プロトン性溶媒であっても非プロトン性溶媒であってもよい。好ましくは,プロトン性溶媒である。"プロトン性溶媒"は,酸素または窒素原子に共有結合した水素原子を有する溶媒であり,これは水素原子をかなり酸性にし,このため水素結合を介して溶質と"共有"されることができる。プロトン性溶媒には,限定されないが,水およびアルコールが含まれる。

0116

"非プロトン性溶媒"は,極性であっても非極性であってもよいが,いずれの場合も,酸性水素を含まず,したがって,溶質と水素結合を形成することができない。非極性非プロトン性溶媒には,限定されないが,ペンタンヘキサンベンゼントルエン塩化メチレンおよび四塩化炭素が含まれる。極性非プロトン性溶媒の例は,クロロホルムテトラヒドロフランジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドである。

0117

この方法の現在好ましい観点においては,溶媒はプロトン性溶媒,好ましくは,水またはエタノール等のアルコールである。

0118

反応は,室温より高い温度で行う。温度は一般に約30℃−約150℃,好ましくは,約80℃−約100℃,最も好ましくは約75℃−約85℃であり,これはおよそエタノールの沸点である。"約"とは,本明細書に記載される温度範囲が,好ましくは示される温度の10℃以内,より好ましくは示される温度の5℃以内,最も好ましくは示される温度の2℃以内であることを意味する。すなわち,例えば,"約75℃"とは,75℃±10℃,好ましくは75℃±5℃,最も好ましくは75℃±2℃である。

0119

3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−アセチル−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−ブロモ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−{3−[3−シクロヘキシル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−アミノ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−[3,5−ジイソプロピル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−エチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[2’−メトキシ−5’−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−ビフェニル−3−イル]−アセトアミド
5−フルオロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
6−アミノ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
5−ブロモ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−ブロモ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−フルオロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(4,5−ジメトキシ−2−チオフェン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−{3−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−チオフェン−2−イルベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−フルオロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3b]ピリジン−2−オン
3−(3’−エトキシ−6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−l,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(4,5,2−’−トリメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−{3−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−チオフェン−3−イルベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
5−クロロ−3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−ブロモ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−{3−[3−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド
3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
5−ブロモ−3−[3,5−ジイソプロピル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3’−エトキシ−4,5−ジメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3−ピリジン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン5−クロロ−3−(4,5,3’−トリメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(4,5−ジメトキシ−2−ナフタレン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[3−(3’−アセチルアミノ−6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
6−メトキシ−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3b]ピリジン−2−オン
5−ブロモ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−ブロモ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
6−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−ブチル−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボン酸
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
7−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−クロロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−ブロモ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−クロロ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5,6−ジメトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−(3−エトキシフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−フェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
5−フルオロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
からなる群より選択される化合物もまた本発明の好ましい態様である。

0120

同様に,
5−メチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸アミド
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸メチルアミド
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸ジメチルアミド
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
5−アセチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−アセチル−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(lH−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸アミド,
5−アミノ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
6−クロロ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
4−メチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,および
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−5[(1H−インドール−2−イルメチレン)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オンから選択される化合物もまた,本発明において使用することが企図される現在好ましい"ピロール置換−2−インドリノン"である。

0121

最後に,本発明において使用することが企図される現在好ましい"ピロール置換−2−インドリノン"化合物は,
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロlH−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
N,N−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン,
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン,
N−メチル−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−{2−[6−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−{2−[6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−[2−(2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−{2−[6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−[2−(5−イソプロピルスルファモイル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−モルホリン−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−クロロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−ブロモ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−プロピオンアミド,
3−[2−(5−クロロ−2−オキソ−l,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−プロピオンアミド,および
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−フェニル]−プロピオン酸
からなる群より選択される化合物を含む。

0122

本発明の処方の現在好ましい態様においては,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が(alk1)Z1であり,R8およびR10はそれぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される,式Iのピロール置換2−インドリノンである。本発明の処方の現在好ましい態様においては,イオン化可能な置換インドリノンは,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。
化合物IV

0123

いくつかの好ましい化合物のさらなる例は,以下のとおりである:
表1

0124

本発明において使用することが企図される"ピロール置換−2−インドリノン"化合物のいくつかの代表例が表1に示される。示される化合物は例示のためのみであり,いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。

0125

表2

0126

上述の物質に加えて,以下の化合物が本発明において有用である。
表3

0127

また,本発明において使用することが企図されるイオン化可能な置換インドリノンは,上述したピロール置換2−インドリノンの薬学的に許容しうる塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0128

本明細書において用いる場合,"薬学的に許容しうる塩"との用語には,化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の処方が含まれる。薬学的に許容しうる塩は,本発明において用いることが企図されるピロール置換2−インドリノンを無機または有機酸,例えば,塩酸シュウ酸硫酸硝酸リン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸等,または無機または有機塩基,例えば,水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化アンモニウム水酸化カルシウムコリン,n−メチルグルカミンジエチルアミンプロカイン等と反応させることにより得ることができる。本発明の化合物が形成することができる薬学的に許容しうる塩には,負に荷電したまたは正に荷電した種が含まれる。化合物が正に荷電した成分を形成する塩の例には,限定されないが,四級アンモニウム(本明細書において定義される),四級アンモニウム基の窒素原子が適切な酸と反応させた本発明の選択された化合物の窒素である塩,例えば,塩酸,硫酸,炭酸乳酸酒石酸マレイン酸コハク酸の塩が含まれる。本発明の化合物が負に荷電した種を形成している塩には,限定されないが,化合物中のカルボン酸基を適当な塩基(例えば水酸化ナトリウム(NaOH),水酸化カリウム(KOH),水酸化カルシウム(Ca(OH)2)等)と反応させることにより形成されるナトリウム,カリウム,カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。本明細書において用いる場合,"四級アンモニウム"には,四級化窒素(例えば,−NRR’R"(R,R’およびR"のそれぞれは,独立して,H,アリール,アルキル等から選択される),ヘテロ環アリールを含む四級化窒素等が含まれる。

0129

本明細書において用いる場合,"プロドラッグ"との用語は,生物系に投与されたときに,自発化学反応酵素触媒される反応,代謝反応等の結果として,本発明において用いることが企図される活性なイオン化可能な置換インドリノンに変換される任意の化合物を含む。"プロドラッグ"はまた,インビボで親薬剤に変換される薬剤を表す。プロドラッグは,場合により,親薬剤より投与が容易であるかもしれないため,しばしば有用である。例えば,プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能であるが,親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた,親薬剤よりも医薬組成物中で改良された溶解性を有するかもしれない。プロドラッグの例は,限定されないが,エステル("プロドラッグ")として投与されて,水溶性であることが移動に不利である細胞膜の通過を容易にし,次に,水溶性であることが有利である細胞内に入った後,代謝的に加水分解されて活性種のカルボン酸となるような,本発明の化合物であろうプロドラッグの別の例は,カルボキシ基に結合した短いポリペプチドであり,ポリペプチド基が代謝的に除去されて活性化合物が放出される。

0130

本発明の処方の1つの観点においては,治療上有効量のイオン化可能な置換インドリノンを本発明の処方において用いる。

0131

本明細書において用いる場合,"薬学的に許容しうる担体"とは,投与された化合物の生物学的活性および/または特性を排除せず,例えば化合物を安定化または可溶化させることにより投与を容易にする担体または希釈剤を表す。適切な薬学的に許容しうる担体には,限定されないが,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の緩衝液,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤,1またはそれ以上の抗酸化剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコール,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる水性溶液,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油,リポソーム,1またはそれ以上の多糖化脂質,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる顆粒化剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる崩壊剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる懸濁剤,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。

0132

本明細書において用いる場合,"薬学的に許容しうる"または"薬学的"との用語は,治療用化合物が治療的効果を発揮することを妨害せず,許容しえない有害な副作用を引き起こさない,処方の溶液または成分を表す。薬学的に許容しうる物質の例は,The United States Pharmacopeia The National Formulary,United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD1990およびFDAInactive Ingredient Guide 1990,1996,the Division of Drug Information Resources(いずれも図面を含めて本明細書の一部としてここに引用する)に提供されている。許容しえない副作用は,異なる疾病により様々である。一般に,疾病がより重篤であれば,耐えられる毒性効果はより高いであろう。種々の疾病についての許容しえない副作用は当該技術分野において知られている。

0133

本発明の処方中に含まれる特定の成分のすべての順列が本発明の範囲内に含まれることが意図されるが,本発明の1つの観点においては,1またはそれ以上の特定の薬学的に許容しうる担体および特定のイオン化可能な置換インドリノンの以下の組み合わせが好ましい。

0134

本発明の処方の1つの観点においては,処方は非経口投与に適したものである。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0135

非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,薬学的に許容しうる担体は,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0136

本発明の別の観点においては,処方は透過促進剤および浸透促進剤を含む。これらには,イオン性化合物(例えば3,5−ジヨードサリチル酸ナトリウム),ジメチルスルホキシドおよび関連化合物(例えばデシルメチルスルホキシド),アゾンおよび関連化合物(例えばN−アルキル−ジヒドロ−1,4−オキサゼピン−5,7−ジオン),溶媒および関連化合物(例えば,エタノール,ジメチルアセトアミド,ジメチルホルムアミド),脂肪酸アルコール脂肪酸および酵素(例えば酸ホスファターゼおよびパパイン)が含まれる。透過促進剤および浸透促進剤の別の例は,Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement,K.A.Walters and J.Hadgraft,Eds.(Dekker,NewYork,1993)に見いだすことができる。

0137

本明細書において用いる場合,"ポリオキシヒドロカルビル化合物"との用語は,限定されないが,水溶性炭水化物グルコースショ糖マルトトリオース等);水溶性炭水化物誘導体(グルコン酸およびマンニトールおよびオリゴサッカライド等);水溶性ポリペプチド水溶性ポリマーポリビニルピロリドンポリビニルアルコール等),特に,他のポリオキシアルキレン等のポリエーテル,例えば,ポリ(エチレングリコール)等);水溶性混合オキシアルキレンポリマー;およびポリマー型のエチレングリコール等;およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせを含む。ポリオキシヒドロカルビル化合物は好ましくは2以上の炭素,酸素,および水素原子を含むが,ある種の分子,例えばポリ(エチレンイミン)もまた含まれる。

0138

可溶化ポリオキシヒドロカルビル化合物の特に好ましい群は,ポリ(エチレングリコール)(PEG)およびPEG誘導体,例えばPEGモノメチルエーテルを含む。他の適当なPEG誘導体には,PEG−シリコン誘導エーテルが含まれる。これらのポリマーの多くは種々の分子量で市販されている。他のものは,市販の物質から,例えばアミノ−PEG成分をハロアルキルシリルまたはシラン成分カップリングさせることにより,便利に製造することができる。

0139

適当なPEGは,約200g/mol−約20,000g/molまたはそれ以上の種々の分子量であることができ,より好ましくは200g/mol−5,000g/mol,さらにより好ましくは250g/mol−1,000g/mol,最も好ましくは250g/mol−500g/molである。特定の分子量の選択は,選択された特定のイオン化可能な置換インドリノンおよびその分子量,および疎水性の程度,ならびに処方を用いるべき特定の用途に依存するであろう。

0140

すなわち,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は,ポリエチレングリコール300,ポリエチレングリコール400,プロピレングリコール,およびグリセリン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択することができる。好ましくは,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物のそれぞれはポリエチレングリコール300である。

0141

非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは,1モル当量塩基溶液または酸溶液と組み合わせることにより可溶化する。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物III),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0142

本明細書において用いる場合,"可溶化された"との用語は,物質を液体中に溶解すること,および/または液体分子を物質の表面に吸着させてそのような溶解を助けることを表す。1つの観点においては,"可溶化された"とは,物質を水中で水和させることを表す。

0143

本明細書において用いる場合,"モル当量"との用語は,参照物質と比較して等しいかまたは類似するモル量試験物質を表す。

0144

本明細書において用いる場合,"塩基溶液"との用語は,塩基性溶液,典型的には7より高いpHを有し,酸性溶液と反応させることができるものを表す。好ましくは,塩基溶液中の塩基は,水酸化ナトリウム,水酸化アンモニウム,トリエチルアミン,エチレンジアミン,N−メチル−D−グルカミン,コリン,トリエタノールアミン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される

0145

本明細書において用いる場合,"酸溶液"との用語は,酸性溶液,典型的には7より低いpHを有し,塩基性溶液と反応させることができるものを表す。好ましくは,酸性溶液中の酸は,塩酸,硫酸,ギ酸,乳酸,リンゴ酸,コハク酸,酢酸,メタンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,リン酸等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。

0146

非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,薬学的に許容しうる担体は,さらに1またはそれ以上の緩衝液を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0147

本明細書において用いる場合,"緩衝液"との用語は,質の変化に耐える物質,好ましくは溶液を表す。好ましくは,緩衝液はpHの変化に耐える溶液,例えば,酸および塩基の両方を中和することができ,したがって溶液の基の酸性度または塩基性度を維持することができる溶液中の物質である。適切な緩衝液には,酢酸塩,クエン酸塩リン酸塩緩衝液アスコルビン酸塩塩酸緩衝液,Tris−HCl緩衝液リン酸ナトリウム炭酸ナトリウム,水酸化ナトリウム,グルタミン酸塩グリシン,Tris塩基緩衝液等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。最も好ましくは,緩衝液はリン酸ナトリウム緩衝液である。

0148

1つの態様においては,緩衝液のpHはイオン化可能な置換インドリノンのpkaより3pH単位高いか,イオン化可能な置換インドリノンのpkbより3pH単位低い。好ましくは,緩衝液は0.01M−0.1Mのモル濃度(すなわち1リットルあたりのモル数(M)で測定されるモル濃度)を有する。

0149

本明細書において用いる場合,"pka"との用語は酸度定数の負の対数を表し,酸度定数とは,水素イオンの濃度と共役塩基の濃度の積を酸の濃度で割ったものである(酸度定数は,平衡定数とも称される)。

0150

本明細書において用いる場合,"pkb"との用語は塩基性度定数の負の対数を表し,塩基性度定数は,水酸イオンの濃度と共役酸の濃度の積を塩基の濃度で割ったものである(塩基性度定数は平衡定数とも称される)。

0151

非経口または経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,薬学的に許容しうる担体はさらに1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0152

本明細書において用いる場合,経口および非経口処方の両方に関して,"薬学的に許容しうる界面活性剤"との用語は,疎水性化合物を水性溶液中に可溶化することができる化合物を表す。適当な界面活性剤には,非イオン性界面活性剤アニオン性界面活性剤等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。

0153

非経口処方について好ましくは,界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤の例には,限定されないが,ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えばポリソルベート80登録商標)等),モノオレイン酸グリセリルソルビタンモノオレエートレシチンポリビニルアルコールエチレンオキシドコポリマープルロニック(登録商標)(ポリエーテル),TETRONIC(登録商標)(BASF)等),ポリオール成分,ソルビタンエステル等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。好ましくは,疎水性医薬品,例えば本発明において使用することが企図されるイオン化可能な置換インドリノンの処方には,エトキシ化ひまし油,例えばクレフォアEL(登録商標)を用いる。本明細書において用いる場合,"エトキシ化ひまし油"との用語は,少なくとも1つの酸素含有成分で修飾されたひまし油を表す。特に,この用語は,少なくとも1つのエトキシル成分を含むひまし油を表す。
さらに,本明細書において用いる場合,経口処方に関して"薬学的に許容しうる界面活性剤"との用語は,薬学的に許容しうる非イオン性界面活性剤,例えばエチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー(例えば,ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール(POLOXAMER(登録商標)68(BASFCorp.))等),またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(TWEEN(登録商標)80),ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート(TWEEN(登録商標)60),ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(TWEEN(登録商標)40),ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウリレート(TWEEN(登録商標)20)等)のモノ脂肪酸エステルポリオキシエチレンひまし油誘導体(例えば,ポリオキシエチレングリセロールトリシノレート,ポリオキシル35ひまし油(クレモフォア(登録商標)EL,BASFCorp.)等);オキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール(クレモフォア(登録商標)RH40(ポリエチレングリコール40水素化ひまし油),クレモフォア(登録商標)RH60(ポリエチレングリコール60水素化ひまし油),BASF Corp.)等)等);薬学的に許容しうるアニオン性界面活性剤,例えばラウリル硫酸ナトリウム(SLS)等;およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせを含む。

0154

非経口または経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては,薬学的に許容しうる担体はさらに1またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0155

好ましくは,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる保存剤のそれぞれは,ベンジルアルコールメチルパラベンエチルパラベン,プロピルパラバンフェノール等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。最も好ましい保存剤はベンジルアルコールである。

0156

非経口または経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては,薬学的に許容しうる担体はさらに1またはそれ以上の抗酸化剤を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0157

本明細書において用いる場合,"抗酸化剤"との用語は,酸化,または例えば酸素または過酸化物により促進される反応を阻害する物質を表す。適切な抗酸化剤には,メタ重亜硫酸ナトリウムEDTAアスコルビン酸ナトリウムアスコルビン酸パルミチン酸アスコルビン酸,ベンジルアルコール,アルファトコフェロール等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。好ましくは,抗酸化剤はアルファトコフェロールである。

0158

非経口または経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては,薬学的に許容しうる担体はさらに1またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコールを含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R
9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0159

本明細書において用いる場合,"薬学的に許容しうるアルコール"との用語は,ほぼ室温(約20℃)で液体であるアルコールを表す。これには,プロピレングリコール,エタノール,2−(2−エトキシエトキシ)エタノール(TRANSCUTOL(登録商標),Gattefosse,(Westwood,NJ)),ベンジルアルコール,グリセロール等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。好ましくは,1またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコールはそれぞれ,独立して,エタノール,ベンジルアルコール,プロピレングリコール,2−(2−エトキシエトキシ)エタノール,およびグリセロールからなる群より選択される。最も好ましくは,薬学的に許容しうるアルコールのそれぞれは,エタノールまたはポリエチレングリコールである。

0160

1またはそれ以上の薬学的に許容しうるアルコールを含む処方は,患者に投与する前に,十分な量の薬学的に許容しうる水性溶液に溶解して,アルコール成分に起因する毒性効果を回避しなければならない。薬学的に許容しうる水性溶液を加える量は,溶血を回避するのに十分でなければならない。適当な薬学的に許容しうる水性溶液の例,例えばWFI(注射用水)および等張食塩水を含む溶液は当該技術分野において知られている。薬学的に許容しうる水性溶液は,0.45%N食塩水,WFI(注射用水),D5W(水中5%デキストロース),D5W0.45%N食塩水等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせを含む。

0161

本発明の別の観点は,非経口(特に皮下または筋肉内)または経口投与に適した処方であり,薬学的に許容しうる担体はさらに1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を含む。この観点の好ましい態様においては,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0162

適切な薬学的に許容しうる油には,鉱物油植物油(例えば,ひまわり油ピーナッツ油オリーブ油ゴマ油ココヤシ油等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせ),分画ココヤシ油,モノラウリル酸プロピレングリコール,およびカプリル酸およびカプリン酸の混合トリグリセリド等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。好ましい態様においては,油はMiglyol812(グリセリンとカプリル酸およびカプリン酸のトリエステルの混合物−カプリン酸/カプリル酸トリグリセリド)である。別の好ましい態様においては,油はゴマ油である。

0163

特に好ましい観点においては,本発明は,非経口投与に適した処方を特徴とする。処方は,(a)3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸;(b)ポリエチレングリコール300;および(c)リン酸ナトリウム緩衝液を含む。好ましい態様においては,非経口処方はまたベンジルアルコールを含み,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸は水酸化ナトリウムで可溶化される。

0164

本発明の処方の別の観点においては,処方はイオン化可能な置換インドリノンを含み,薬学的に許容しうる担体は経口投与に適したものである。この観点の好ましい態様においては,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1
)Z1であり,R8およびR10がそれぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される,式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0165

経口投与に適した本発明の処方の1つの観点においては,薬学的に許容しうる担体は1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0166

経口投与に適した本発明の処方のこの観点の好ましい態様においては,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は,独立して,水溶性炭水化物,水溶性炭水化物誘導体,ポリペプチド,水溶性ポリマー,水溶性混合オキシアルキレンポリマー,およびポリマー型のエチレングリコールからなる群より選択される。好ましくは,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリ(エチレングリコール)(PEG)またはPEG誘導体である。より好ましくは,PEGの分子量は,約200ダルトンから約20,000ダルトンまでで変化してもよい。

0167

経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,薬学的に許容しうる担体は1またはそれ以上の多糖化脂質を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0168

本明細書において用いる場合,"多糖化脂質"との用語は,モノグリセリドジグリセリド,またはトリグリセリドと,200g/mol−2,000g/molのPEGを用いる植物油の部分的アルコール分解,または200g/mol−2,000g/molのPEGおよびグリセロールを用いる脂肪酸のエステル化により形成されるポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステルとの混合物を表す。好ましくは,これらには,GELUCIRE(登録商標)35/10,GELUCIRE(登録商標)44/14,GELUCIRE(登録商標)46/07,GELUCIRE(登録商標)50/13,GELUCIRE(登録商標)53/10,およびLABRASOL(登録商標)が含まれる。

0169

経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,薬学的に許容しうる担体は1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0170

経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては,薬学的に許容しうる担体は1またはそれ以上の薬学的に許容しうる顆粒化剤を含む。この観点の好ましい態様は,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。適当な顆粒化剤には,限定されないが,二酸化ケイ素微晶質セルロースデンプン炭酸カルシウムペクチンクロスポビドンポリプラスドン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。

0171

経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては,薬学的に許容しうる担体は,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の多糖化脂質,1またはそれ以上の界面活性剤,および1またはそれ以上の顆粒化剤を含む群の2またはそれ以上のメンバーの適切な組み合わせを含む。好ましくは,薬学的に許容しうる担体は,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の多糖化脂質,および1またはそれ以上の界面活性剤を含む。これらの経口処方は,有利な溶解度特性および経口生物利用性を有し,イオン化可能な置換インドリノンを試験のために経口投与することを可能とする。

0172

別の観点においては,本発明は,イオン化可能な置換インドリノンを含む薬学的に許容しうる組成物を提供する。本発明の好ましい薬学的に許容しうる組成物は,経口投与に適した本発明の処方,経口投与に適した本発明の処方を充填した硬ゼラチンカプセル,経口投与に適した本発明の処方を充填した軟ゼラチンカプセル,および顆粒化剤と混合して乾燥固体組成物を形成した経口投与に適した本発明の処方を充填した硬ゼラチンカプセルを含む群から選択される。好ましい態様においては,経口投与に適した本発明の処方を含む溶液を軟弾力性ゼラチンカプセル(SEC)または硬ゼラチンカプセル中に封入する。

0173

処方の固体組成物は,液体状態の本発明の処方を薬学的に許容しうる顆粒化剤または薬学的に許容しうる顆粒化剤の混合物と混合することにより製造することができる。

0174

経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては,処方は固体であり,薬学的に許容しうる担体は,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる結合剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる崩壊剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる潤滑剤および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる流動促進剤を含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R
9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0175

適切な薬学的に許容しうる希釈剤には,限定されないが,予めゼラチン化したデンプン,ラクトース一水和物または無水ラクトース,マンニトール,微晶質セルロース等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容しうる結合剤には,限定されないが,ポリビニルピロリドン,ヒドロキシルプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース,デンプン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容しうる崩壊剤には,限定されないが,ナトリウムデンプングリコーレート,クロスカルメロース,クロスポビドン,ナトリウムカルボキシメチルセルロース,カルシウムカルボキシメチルセルロース,デンプン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容しうる界面活性剤は,本明細書に記載されるとおりであり,さらに,限定されないが,ラウリル硫酸ナトリウム,塩化セチルピリジニウム,ポリソルベート80,ステアリン酸ポリオキシエチレン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容しうる潤滑剤には,限定されないが,ステアリン酸マグネシウム,ステアリン酸,ステアリン酸フマル酸ナトリウム,PEG(3,000−10,000),ベヘン酸グリセリル等,およびこれらの任意の2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。適切な薬学的に許容しうる流動促進剤には,限定されないが,コロイド二酸化ケイ素タルク等,およびこれらの任意の2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。

0176

経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,処方は溶液であり,薬学的に許容しうる担体は1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,1またはそれ以上の界面活性剤および1またはそれ以上の緩衝液を含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8
およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0177

経口投与に適した本発明の処方の別の観点においては,処方は懸濁液であり,薬学的に許容しうる担体は,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる懸濁剤,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる塩溶液および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0178

適切な薬学的に許容しうる懸濁剤には,限定されないが,ポビドンカルボキシルメチルセルロース(CMC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)が含まれる。

0179

本発明の経口投与に適した処方のさらに別の観点においては,処方は溶液であり,薬学的に許容しうる担体は,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油,および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR
10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。別の好ましい態様においては,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油のそれぞれはゴマ油であり,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれはエチレンオキシドコポリマー(例えば,上述されるようなプルロニック(登録商標)F68等)である。

0180

経口投与に適した本発明の処方のさらに別の観点においては,薬学的に許容しうる担体は1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。好ましい態様においては,薬学的に許容しうる界面活性剤はエチレンオキシドコポリマー(例えばプルロニック(登録商標)F68等)を含み,薬学的に許容しうる油はゴマ油を含む。

0181

別の観点においては,本発明は,非経口または経口投与用の処方を製造する方法を特徴とする。該方法は,1モル当量の塩基溶液または酸溶液をイオン化可能な置換インドリノンと混合することによりインシトゥーで形成した塩溶液に,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物および/または1またはそれ以上の緩衝液を加えることを含む。好ましい態様においては,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物および1またはそれ以上の緩衝液を両方とも塩溶液に加える。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0182

処方を製造する方法の好ましい態様においては,酸溶液は,塩酸,硫酸,ギ酸,乳酸,リンゴ酸等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択され,塩基溶液は,水酸化ナトリウム,水酸化アンモニウム,メグルミン,トリエチルアミン,トリエタノールアミン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。好ましくは,塩基溶液は水酸化ナトリウムである。処方を製造する方法の別の好ましい態様においては,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は,ポリエチレングリコール300,ポリエチレングリコール400,プロピレングリコール,グリセリン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択されるが,場合によっては先に記載したポリオキシヒドロカルビル化合物を用いることもできる。好ましくは,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリエチレングリコール300である。

0183

処方を製造する方法の別の好ましい態様においては,緩衝液のpHは前記イオン化可能な置換インドリノンのpkaより3pH単位高く,または前記イオン化可能な置換インドリノンのpkbより3pH単位低く,緩衝液は0.01M−0.1Mのモル濃度を有する。好ましくは,緩衝液は,酢酸塩,クエン酸塩,リン酸緩衝液,アスコルビン酸塩,塩酸緩衝液,およびTris−HCl緩衝液等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。あるいは,緩衝液は,リン酸ナトリウム,炭酸ナトリウム,水酸化ナトリウム,グルタミン酸塩,グリシン,Tris塩基緩衝液等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。

0184

処方を製造する方法の別の好ましい態様においては,方法はまた,溶液を滅菌することを含む。好ましくは,滅菌は濾過により行う。

0185

すなわち,本発明の処方を製造する方法の観点の好ましい態様は,処方を製造する方法を特徴とし,該方法は,1モル当量の水酸化ナトリウムを3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸に加えることによりインシトゥーで形成された塩溶液に,ポリエチレングリコール300およびリン酸ナトリウム緩衝液を加えることを含む。処方を製造するこの方法の好ましい態様においては,方法はまた,ベンジルアルコールを塩溶液に加えること,および/または得られた処方を濾過により滅菌することを含む。

0186

別の観点においては,本発明は,経口投与に適した処方を製造する方法を特徴とする。該方法は,イオン化可能な置換インドリノン,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を混合することを含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。別の好ましい態様においては,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油のそれぞれは植物油(例えば上述したようなゴマ油等)であり,および/または1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれはエチレンオキシドコポリマー(例えば上述したようなプルロニック(登録商標)F68等)である。

0187

他の成分を本発明の処方に加えて,その治療効果を増強させることもできる。例えば,イオン化可能な置換インドリノンを上述の成分とともにリポソーム中で製剤することができる。リポソームは,化合物の細胞内への輸送を促進することが示されている。しかし,処方は本明細書に記載される成分のみとともに治療効果を有することが示されているため,本発明の処方はまた,これらの成分"から本質的になる"かまたは"からなる"ものであってもよい。

0188

本発明の好ましい態様においては,処方は,治療を必要とする患者において異常な状態を治療または予防するのに有効である。患者は好ましくは哺乳動物であり,より好ましくはヒトである。非常に好ましい態様においては,処方は非経口である。非経口投与には,静脈内,皮下,腹膜内,筋肉内,骨内,および骨髄内注射等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。

0189

本明細書において用いる場合,"予防する"との用語は,異常な状態がその患者に現れる前に処方を患者に投与することを表す。

0190

本明細書において用いる場合,"治療する"との用語は,治療効果を有し,生物(例えば患者)において異常な状態を少なくとも部分的には緩和または排除する本発明の方法を表す。

0191

本明細書において用いる場合,"治療効果"との用語は,異常な状態の阻害を表す。"治療効果"との用語はまた,異常な状態を引き起こすかまたはこれに寄与する因子の阻害を表す。治療効果は,異常な状態の症状の1またはそれ以上をある程度軽減させる。

0192

本明細書において用いる場合,"哺乳動物"との用語は,好ましくは,"哺乳類"として知られる類の生物,例えば,マウスラットウサギモルモットヤギヒツジウマウシイヌネコ,有尾サル無尾サル,ヒト等であり,より好ましくは,イヌ,ネコ,有尾サル,無尾サル,ヒト等を表し,最も好ましくはヒトである。

0193

"異常な状態"との用語は,患者の細胞または組織における,その患者における正常な機能からはずれた機能を表す。異常な状態は,本明細書に記載される細胞増殖と関連していてもよい(例えば,細胞増殖疾患である)。

0194

本明細書において用いる場合,"細胞増殖疾患"との用語は,多細胞生物において1またはそれ以上の細胞のサブセットの過剰な細胞増殖が生じ,多細胞生物に障害をもたらす疾患(例えば,不快または予期寿命の減少)を表す。過剰な細胞増殖は,一般集団を参照して,および/または特定の患者を参照して(例えば,患者の人生の早い時点において)決定することができる。過増殖細胞疾患は,種々のタイプの動物およびヒトにおいて生ずる可能性があり,影響を受けた細胞に依存して,種々の物理学顕現を生ずる。過増殖細胞疾患には,限定されないが,癌,血管増殖疾患,繊維性疾患,自己免疫疾患等が含まれる。本発明にしたがって治療するのに適した細胞増殖疾患には,限定されないが,癌(例えば,赤芽球腫,神経膠芽細胞腫髄膜腫星状細胞腫黒色腫筋原細胞腫乳癌胃癌卵巣癌腎臓癌肝臓癌膵臓癌膀胱癌甲状腺癌前立腺癌結腸直腸癌,固体腫瘍癌,結腸癌,脳癌,血液癌骨癌,肝臓癌,腎臓癌,胃癌,肺癌カポジ肉腫非小細胞肺癌皮膚癌等,非小細胞肺癌等)が含まれる。

0195

全部または一部が細胞増殖疾患により引き起こされる異常な状態の治療に関して,治療効果とは,以下の1またはそれ以上を表す:(a)腫瘍の大きさを減少させる,(b)腫瘍の転移を阻害する(すなわち速度をある程度減じる,好ましくは停止する),(c)腫瘍の成長を阻害する,および(d)異常な状態に関連した1またはそれ以上の症状をある程度緩和する。

0196

すなわち,本発明は,治療を必要とする患者において異常な状態を予防または治療する方法と特徴とする。該方法は,(a)非経口処方を薬学的に許容しうる溶液中で希釈し,前記非経口処方はイオン化可能な置換インドリノン,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物,および緩衝液を含み;そして(b)前記希釈された処方を前記患者に非経口的に投与することを含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0197

治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療する方法の好ましい態様においては,イオン化可能な置換インドリノンは,1モル当量の塩基溶液または酸溶液と混合することにより可溶化する。好ましくは,塩基溶液は,水酸化ナトリウム,水酸化アンモニウム,トリエチルアミン,エチレンジアミン,N−メチル−D−グルカミン,コリン,トリエタノールアミン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択され,酸溶液は,塩酸,硫酸,ギ酸,乳酸,リンゴ酸,コハク酸,酢酸,メタンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,リン酸等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。

0198

治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療する方法のさらに別の好ましい態様においては,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物は,ポリエチレングリコール300,ポリエチレングリコール400,プロピレングリコール,グリセリン等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。好ましくは,1またはそれ以上のポリオキシヒドロカルビル化合物はポリエチレングリコール300である。

0199

治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療する方法の別の好ましい態様においては,緩衝液のpHは前記イオン化可能な置換インドリノンのpkaより3pH単位高く,または前記イオン化可能な置換インドリノンのpkbより3pH単位低い。好ましくは,緩衝液は0.01M−0.1Mのモル濃度を有し,酢酸塩,クエン酸塩,リン酸緩衝液,アスコルビン酸塩,塩酸緩衝液,Tris−HCl緩衝液等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。あるいは,緩衝液は,リン酸ナトリウム,炭酸ナトリウム,水酸化ナトリウム,グルタミン酸塩,グリシン,Tris塩基緩衝液等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。好ましくは,緩衝液はリン酸ナトリウム緩衝液である。

0200

治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療する方法の別の好ましい態様においては,処方はまた1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤を含む。好ましくは,薬学的に許容しうる界面活性剤には,限定されないが,ポリソルベート80および他のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル,モノオレイン酸グリセリル,ソルビタンモノオレエート,プルロニックF68,レシチン,ポリビニルアルコール,プルロニック(登録商標)(ポリエーテル)およびTETRONIC(登録商標)(BASF)等のエチレンオキシドコポリマー,ポリオール成分,ソルビタンエステル等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせが含まれる。好ましくは,疎水性医薬品の処方用にはエトキシ化ひまし油,例えばクレモフォアEL(登録商標)を用いる。治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療する方法の別の好ましい態様においては,処方はまた薬学的に許容しうる保存剤を含む。好ましくは,保存剤は,ベンジルアルコール,メチルパラベン,エチルパラベン,フェノール等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択される。最も好ましくは,保存剤はベンジルアルコールである。

0201

別の好ましい態様においては,治療を必要とする患者において非経口処方を用いて異常な状態を予防または治療する方法において,処方はまた抗酸化剤を含む。好ましくは,抗酸化剤は,メタ重亜硫酸ナトリウム,EDTA,アスコルビン酸,ベンジルアルコール等,およびこれらの2またはそれ以上の適切な組み合わせからなる群より選択され,好ましくはベンジルアルコールである。

0202

治療を必要とする患者において異常な状態を非経口処方により予防または治療する方法のさらに別の好ましい態様においては,患者は哺乳動物であり,好ましくはヒトである。

0203

さらに,本発明は,治療を必要とする患者において異常な状態を予防または治療する方法を特徴とする。該方法は,イオン化可能な置換インドリノン,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤,および1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油を含む処方を患者に経口投与することを含む。好ましくは,イオン化可能な置換インドリノンは,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10
が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸,およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。別の好ましい態様においては,1またはそれ以上の薬学的に許容しうる油のそれぞれは植物油(例えば上述したようなゴマ油等)であり,および/または1またはそれ以上の薬学的に許容しうる界面活性剤のそれぞれはエチレンオキシドコポリマー(例えば,上述したようなプルロニック(登録商標)F68等)である。

0204

好ましくは,疎水性医薬品は,R9が−(alk1)Z1であり,R8およびR10
が,それぞれ独立して,水素および非置換低級アルキルからなる群より選択される式Iのピロール置換2−インドリノンである。現在好ましい観点においては,イオン化可能な置換インドリノンは3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸(化合物IV),およびその薬学的に活性な塩,プロドラッグ,誘導体,および類似体である。

0205

本発明の他の特徴および利点は,以下の好ましい態様の説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
好ましい態様の詳細な説明

0206

本発明は,遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能なインドリノン化合物の非経口および経口処方を特徴とする。特に,処方は,治療を必要とする患者に,遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能なインドリノンを投与することを助ける。
1. 3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インド
ール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸の特

0207

3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸は,Flk−1/KDR,PDGFレセプター,およびFGFレセプターを解するシグナル伝達の強力な阻害剤であるインドリノン化合物である。これはまた,多数の腫瘍タイプの皮下成長の阻害および確立された腫瘍の成長の阻害に有効である。この化合物は本発明の処方において用いるのに好ましい化合物である。この化合物を含む処方の特性は,以下の実験材料に記載される。
2.医薬組成物および用途

0208

本発明の化合物または組み合わせ,そのプロドラッグ,または化合物またはそのプロドラッグの生理学的に許容しうる塩は,そのままヒト患者に投与してもよく,または上述した物質が適当な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物または処方中で投与してもよい。薬剤の処方および投与の手法は,"Remington’s Pharmacological Sciences,"Mack Publishing Co.,Easton,PA,の最新版に見いだすことができる。
A.投与の経路
一般

0209

投与の適当な経路には,限定されないが,経口,直腸,経粘膜または腸投与または筋肉内,皮下,骨髄内,鞘内,直接心室内,静脈内,腹膜内,鼻腔内,または眼内注射が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口である。

0210

あるいは,化合物を全身ではなく局所的に投与してもよく,これには,例えば,化合物をしばしばデポ製剤または徐放製剤として直接固体腫瘍に注射することが含まれる。

0211

さらに,薬物はターゲティングされたドラッグデリバリーシステムにおいて,例えば腫瘍特異的抗体により被覆されたリポソーム中で投与してもよい。リポソームは腫瘍にターゲティングされ,選択的に取り込まれるであろう。
B.組成物/処方
一般

0212

本発明の医薬組成物および処方は,当該技術分野においてよく知られる方法,例えば,限定されないが,慣用の混合,溶解,顆粒化糖衣作成,研和乳化カプセル封入捕捉,または凍結乾燥により製造することができる。

0213

本発明にしたがって使用するための医薬組成物および処方は,活性化合物を薬剤として使用することができる製品に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む,1またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体を用いて,慣用の方法で製剤することができる。適切な処方は,選択される投与経路に依存する。

0214

注射用には,本発明の薬剤を水性溶液,好ましくはハンクス溶液リンゲル溶液,または生理食塩緩衝液等の生理学的に適合性の緩衝液中で処方することができる。経粘膜投与用には,浸透すべき障壁に適した浸透剤が処方に用いられる。そのような浸透剤は当該技術分野において一般に知られている。

0215

経口投与用には,活性化合物を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容しうる担体と混合することにより,化合物を処方することができる。そのような担体は,本発明の化合物を,患者による経口摂取のための錠剤丸薬トローチ剤,糖衣剤,カプセル,液体,ゲルシロップスラリー,懸濁液等として処方することを可能とする。経口で使用するための医薬製剤および処方は,固体賦形剤を用いて製造することができ,得られた混合物を任意にすりつぶし,所望の場合には適当な助剤を加えた後に,顆粒の混合物を加工して,錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。有用な賦形剤は,特に,ラクトース,ショ糖,マンニトール,またはソルビトール等の増量剤トウモロコシデンプン小麦デンプン米デンプン,およびジャガイモデンプン等のセルロース製品ゼラチントラガカントゴムメチルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,カルボキシメチルセルロースナトリウム,および/またはポリビニルピロリドン(PVP)等の他の物質である。所望の場合には,架橋されたポリビニルピロリドン,寒天,またはアルギン酸等の崩壊剤を加えてもよい。アルギン酸ナトリウム等の塩を用いてもよい。

0216

糖衣剤のコアは,適当なコーティングとともに供給される。この目的のためには,濃縮された糖溶液を用いることができる。これは,アラビアゴム,タルク,ポリビニルピロリドン,カルボポールゲル,ポリエチレングリコール,および/または二酸化チタンラッカー溶液,および適当な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含むことができる。識別のため,あるいは活性化合物の用量の異なる組合せを特徴づけるため,染料または色素を錠剤または糖衣剤コーティングに添加してもよい。

0217

経口で使用することができる医薬組成物および処方は,ゼラチンから作成されるプッシュフィットカプセル,ならびにゼラチンおよびグリセロール,ソルビトール等の可塑剤から作成される密封軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは,活性成分を,ラクトース等の増量剤,デンプン等の結合剤,および/またはタルクおよびステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤,さらに任意に安定剤との混合物中に含むことができる。軟カプセルにおいては,活性化合物は脂肪油流動パラフィン,または液体ポリエチレングリコール等の適当な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに安定剤を添加してもよい。

0218

口内投与のためには,組成物および処方は,慣用的な方法で錠剤またはトローチ剤の形にすることができる。吸入による投与用には,本発明に従って用いられる化合物は,噴射剤,例えば,ジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタンジクロロテトラフルオロエタン二酸化炭素または他の適当な気体を用いて,加圧されたパックまたはネブライザーからエアーゾルスプレイの形状で便利に輸送される。加圧されたエアーゾルの場合,用量単位は計量された量を送達するべく備えられたバルブにより調節することができる。例えば吸入器または注入器において使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは,化合物の粉末混合物と,ラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤とを含むよう処方することができる。

0219

化合物は,例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方は,単位用量にて,例えばアンプルにて,あるいは添加された保存料と共に多用量容器中で提供することができる。組成物は油性または水性ベヒクル中で,懸濁液,溶液,または乳濁液等の形状をとることができ,懸濁剤,安定剤および/または分散剤等の製剤物質を含んでいてもよい。

0220

非経口投与用の医薬組成物および処方は,水溶性の形態の活性化合物の水性溶液,例えば,限定されないが,活性化合物の塩を含む。さらに,活性化合物の懸濁液は,適当な油性の注入用懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはベヒクルには,ゴマ油等の脂肪油,オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル,またはリポソーム等を含む。水性の注射用懸濁液は,カルボキシメチルセルロースナトリウム,ソルビトール,またはデキストラン等の,懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでいてもよい。任意に,懸濁液はまた,高度に濃縮された溶液の調製を可能にする,当該化合物の溶解性を増加させる適当な安定剤または薬剤を含んでいてもよい。

0221

あるいは,活性成分は粉体の形態であって,使用前に適当なベヒクル,例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成することができる。

0222

化合物はまた,例えばカカオバターまたは他のグリセリド等の慣用の坐剤基剤を用いて,坐剤または停留浣腸等の直腸用組成物に処方することができる。

0223

上述した処方に加えて,化合物はまたデポ製剤として処方することができる。そのような長時間作用性の処方は,埋込み(例えば皮下または筋肉内への)によるか,または筋肉内注射により投与することができる。本発明の化合物は,適当な高分子性または疎水性物質と共に(例えば薬学的に許容しうる油との乳濁液として),イオン交換樹脂と共に,または,限定されないが,溶けにくい塩等の溶けにくい誘導体として,この投与経路用に処方することができる。

0224

本発明の疎水性化合物のための薬学的担体非制限的例は,ベンジルアルコール,非極性界面活性剤,水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む共溶媒系,例えばVPD共溶媒系である。VPDは,3%(w/v)ベンジルアルコール,8%(w/v)非極性界面活性剤ポリソルベート80(登録商標),および65%(w/v)ポリエチレングリコール300を純粋エタノール中に作成した溶液である。VPD共溶媒系(VPD:D5W)は,VPDを5%デキストロースの水溶液中に1:1で希釈したものである。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し,それ自体,全身投与に際して低い毒性を示す。そのような共溶媒系の比率は,その溶解性および毒性特性を破壊することなく相当変化させることができる。さらに,共溶媒成分の同一性も変化させることができる。例えば,他の低毒性非極性界面活性剤をポリソルベート80(登録商標)の代わりに用いることができ,ポリエチレングリコールの分画サイズは様々でありうる。他の生体適合性ポリマー,例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いることができ,他の糖または多糖類をデキストロースの代わりに用いることができる。

0225

あるいは,疎水的医薬化合物のための他の輸送系を用いてもよい。リポソームおよび乳剤は,疎水的薬剤のための輸送用ベヒクルまたは担体の例としてよく知られている。さらに,ある種の有機溶媒,例えばジメチルスルホキシドもまた用いることができるが,しばしば毒性がより高くなる。さらに,化合物および処方は,持続放出系,例えば治療薬剤を含む固体疎水性ポリマーの準透過性マトリックスを用いて輸送することができる。種々の持続放出材料が確立されており,当業者にはよく知られている。

0226

医薬組成物および処方はまた,適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでいてもよい。そのような担体または賦形剤の例には,限定されないが,炭酸カルシウム,リン酸カルシウム,種々の糖,デンプン,セルロース誘導体,ゼラチン,およびポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。

0227

本発明の化合物の多くは,薬学的に適合性のカウンターイオンとの塩として提供される。上で議論したように,薬学的に適合性の塩は,多くの酸,例えば,限定されないが,塩酸,硫酸,酢酸,乳酸,酒石酸,リンゴ酸,クエン酸等を用いて形成することができる。塩は,水性または他のプロトン性溶媒において,対応する遊離塩基の形よりもより溶解性である傾向にある。
3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−12−ジヒドロ−インドール−3
−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸組成物

0228

この化合物は,上述の組成物および処方の任意のものとして製剤することができる。しかし,現在好ましい処方は,3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸組成物を十分な滅菌非経口溶液中に約10mg/mlの最終濃度で含む。
3.投与量
A.一般

0229

本発明において用いるのに適した化合物,組み合わせ,および医薬組成物および処方には,意図される目的,すなわち,蛋白質キナーゼPK)活性の調節またはPK−関連疾患の治療または予防を達成するのに十分な量で含まれる組成物が含まれる。

0230

上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は,EGFR関連疾患,PDGFR関連疾患,IGFR関連疾患およびflk関連疾患からなる群より選択される。

0231

本発明の別の観点においては,上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は,扁平上皮癌肉腫,例えばカポジ肉腫,星状細胞腫,神経膠芽細胞腫,肺癌,膀胱癌,結腸直腸癌,胃腸癌,頭頚部癌,黒色腫,卵巣癌,前立腺癌,乳癌,小細胞肺癌および神経膠腫からなる群より選択される癌である。

0232

本発明のさらに別の観点においては,上述の蛋白質キナーゼ関連疾患は,糖尿病,過増殖疾患,フォンヒッペルリンダウ症,再狭窄繊維症乾癬変形性関節症慢性関節リウマチ炎症性疾患および新脈管形成からなる群より選択される。

0233

本発明の化合物を用いて治療又は予防することができる別の疾患は,免疫学的疾患,例えば自己免疫疾患(AIDS)および心臓血管疾患,例えばアテローム性動脈硬化症である。

0234

より詳細には,治療上有効量とは,疾病の症状を予防,緩和または改善するか,または治療対象生存を長くするのに有効な化合物の量を意味する。

0235

治療上有効量の決定は,特に本明細書に提供される詳細な開示に鑑みて,十分に当業者の能力の範囲内である。

0236

本発明の方法において用いられる任意の化合物について,治療上有効な量または用量は,最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。次に,動物モデルにおいて,培養細胞において決定されたIC50(すなわちPK活性の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度)を含む循環濃度範囲を達成するような用量を処方することができる。次に,そのような情報を,ヒトにおける有用な用量をさらに正確に決定するために用いることができる。

0237

本明細書に記載される化合物の毒性および治療上有効性は,培養細胞または実験動物における標準的な薬理学的方法,例えば,目的とする化合物のLD50およびED50(いずれも本明細書中で説明される)を決定することにより,決定することができる。これらの培養細胞アッセイおよび動物研究から得られるデータは,ヒトにおいて用いるための投与量の範囲を定式化するために用いることができる。投与量は,用いる投与形態および用いる投与経路により様々であろう。正確な処方,投与経路,および投与量は,個々の医師が,患者の状態を考慮して選択することができる(例えば,Fingl et al.1975,"The Pharmacological Basis of Therapeutics",Ch.1,p.1を参照)。

0238

治療用化合物は,細胞毒性効果の発揮よりレセプターチロシンキナーゼ活性の阻害においてより強力でなければならない。化合物の有効性および細胞毒性の尺度は,治療指数,すなわち,IC50/LD50を決定することにより得ることができる。IC50(50%阻害を達成するのに必要な用量)は,標準的な手法,例えば本明細書に記載される方法を用いて測定することができる。LD50(50%の毒性をもたらす投与量)もまた,標準的な手法により(Mossman,1983,J.Immunol.Methods,65:55−63),放出されるLDHの量を測定することにより(Korzeniewski and Callewaert,1983,J.Immunol.Methods,64:313;Decker and Lohmann−Matthes,1988,J.Immunol.Methods,115:61),または動物モデルにおける致死用量を測定することにより,測定することができる。高い治療指数を有する化合物が好ましい。すなわち,本発明の1つの観点においては,本発明において使用することが企図される化合物,薬剤,組み合わせ,および医薬組成物の好ましい投与量は,各活性成分の治療指数が2より高い,好ましくは少なくとも10,より好ましくは少なくとも50であることを必要とする。

0239

投与量および間隔は,個々に,活性成分がキナーゼ調節効果を維持するのに十分な血漿レベルを与えるよう調節することができる。これらの血漿レベルは最小有効濃度(MEC)と称される。MECは,各化合物について異なるが,インビトロのデータ,例えば,限定されないが,本明細書に記載されるアッセイを用いて,キナーゼの50−90%の阻害を達成するのに必要な濃度から確かめることができる。MECを達成するのに必要な投与量は,個々の特性および投与経路に依存するであろう。HPLCアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。

0240

投与間隔もまた,MEC値を用いて決定することができる。化合物は,10−90%の時間,好ましくは30−90%の時間,最も好ましくは50−90%の時間,MECより高い血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与すべきである。

0241

局所投与または選択的取り込みの場合には,薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度とは関係なく,当該技術分野において知られる他の方法を用いて,正確な投与量および間隔を決定することができる。

0242

投与される特定の組成物の量は,もちろん,治療中の患者,苦痛激しさ投与方法,および担当医師の判断に依存するであろう。
B.3−[2,4−ジメチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドー
ル−3−イリデンメチル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸
治療上有効量

0243

一般に,"治療上有効量"とは,疾病および/または別の薬剤またはその代謝産物による疾病の治療に起因する望ましくない副作用の症状を予防,緩和,減少または改善するのに,または治療中の患者の生存を長くするのに有効な,薬剤またはその代謝産物の量を表す。より詳細には,癌の治療に関しては,治療上有効量は,(1)腫瘍の大きさを減少させる(または好ましくは排除する),(2)腫瘍の転移を阻害する(すなわち速度をある程度減じる,好ましくは停止する),(3)腫瘍の成長をある程度阻害する(すなわち速度をある程度減じる,好ましくは停止する),および/または(4)癌に関連した1またはそれ以上の症状,および/または別の薬剤またはその代謝産物による癌の治療に起因する1またはそれ以上の望ましくない副作用をある程度緩和する(または,好ましくは除去する)という効果を有する量を表す。本発明において使用することが企図される特定の薬剤および化合物の治療上有効量の非限定的例は以下にさらに記載される。

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