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技術 抗菌性および抗寄生虫性を有する化合物

出願人 ニュー・ファーマ・リサーチ・スウェーデン・エービー
発明者 アブダル-ラーマン、ショアー
出願日 2000年11月13日 (20年9ヶ月経過) 出願番号 2001-538897
公開日 2003年4月22日 (18年4ヶ月経過) 公開番号 2003-514812
状態 拒絶査定
技術分野 キノリン系化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 非環式または炭素環式化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 農薬・動植物の保存 特定動物用飼料 飼料(2)(一般) その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 薄層液体 ハロゲン水素酸 原生動物門 ハロゲンベンゼン 炭素同族体 ツエツエバエ タック処理 ピリジニルメチル基
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この項目の情報は公開日時点(2003年4月22日)のものです。
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図面 (1)

抗菌性および抗寄生虫性の双方を有し、それにより家畜抗菌および抗寄生虫治療を併せ持つよう数種の化合物を用いる必要を軽減する、新規な化合物が提供される。本新規化合物は実質的にコクシジウム症の治療に十分適するものであり、式(I)(式中、R1-R6、XおよびAは本明細書に定義される通り)で示される。

化1

概要

背景

概要

抗菌性および抗寄生虫性の双方を有し、それにより家畜抗菌および抗寄生虫治療を併せ持つよう数種の化合物を用いる必要を軽減する、新規な化合物が提供される。本新規化合物は実質的にコクシジウム症の治療に十分適するものであり、式(I)(式中、R1-R6、XおよびAは本明細書に定義される通り)で示される。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
5件

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請求項1

一般式(I):

請求項

ID=000004HE=051 WI=126 LX=0425 LY=0555{式中、R1はシクロプロピル基およびエチル基からなる群より選択され;R2はHおよびFからなる群より選択され;R3は4-カルボキシシクロヘキシル基、4-ピリジニルメチル基、4-カルボキシベンジル基、4-カルボキシフェニル基、[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノプロピル基、2,2-ジメチル-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノプロピル基、2-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノエチル基、5-ブロモ-2-ピリジニル基テトラヒドロ-2-フラニルメチル基、2-(1-ピロリジニル)エチル基、2-ナフチルスルホニル基、2-(4-ピリジニル)エチル基、および2-(2-ピリジニル)エチル基からなる群より選択され;R4は(トリフルオロメチル)スルホニル基、2-チオフェニルカルボニル基、アセトアセチル基、4-フルオロフェニルスルホニル基、4-ニトロフェニル基、およびテトラヒドロ-2-フラニルメチル基からなる群より選択され;あるいはR3およびR4はそれらが結合している窒素とともに、メチル基で置換されたピペラジニル基、(4-ニトロフェニル)スルホニル基、アニリノカルボチオニル基、2-ナフチルスルホニル基、(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル基、(4-ニトロアニリノ)カルボチオイル基、(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル基、(6-クロロ-2-ピラジニル)-4-フルオロアニリノカルボチオイル基、メシチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル基、(4-ニトロアニリノ)カルボニル基、(2-ヨードアニリノ)カルボチオニル基、(4-シアノアニリノ)カルボチオイル基、(4-クロロベンゾチオイル)基、(2,4-ジクロロアニリノ)カルボチオニル基、(2-クロロ-4-ニトロアニリノ)カルボチオニル基、6-クロロ-2-ピリジニル基、(6-クロロ-2-ピリジニル)-4-フルオロアニリノ)カルボチオニル基、6-クロロ-2-ピラジニル基、および(トリフルオロメチル)スルホニル基を形成するか、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素とともに、4-{[(アニリノカルボチオイル)アミノ]メチル}基で置換されたピペリジニル基を形成する}を有する化合物

請求項2

一般式(II):

請求項

ID=000005HE=068 WI=128 LX=0415 LY=1150{式中、R3は4-カルボキシシクロヘキシル基、4-ピリジニルメチル基、4-カルボキシベンジル基、4-カルボキシフェニル基、[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノプロピル基、2,2-ジメチル-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノプロピル基、2-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノエチル基、5-ブロモ-2-ピリジニル基、テトラヒドロ-2-フラニルメチル基、2-(1-ピロリジニル)エチル基、2-ナフチルスルホニル基、2-(4-ピリジニル)エチル基、および2-(2-ピリジニル)エチル基からなる群より選択され;R4は(トリフルオロメチル)スルホニル基、2-チオフェニルカルボニル基、アセトアセチル基、4-フルオロフェニルスルホニル基、4-ニトロフェニル基、およびテトラヒドロ-2-フラニルメチル基からなる群より選択される}を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項3

一般式(III):

請求項

ID=000006HE=068 WI=126 LX=0425 LY=0555{式中、R1はシクロプロピル基およびエチル基からなる群より選択され;R2はHおよびFからなる群より選択され;R5は(4-ニトロフェニル)スルホニル基、アニリノカルボチオイル基、2-ナフチルスルホニル基、(2,4,6-トリイソプロピル-フェニル)スルホニル基、(4-ニトロアニリノ)カルボチオイル基、(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル基、(6-クロロ-2-ピラジニル)-4-フルオロアニリノカルボチオイル基、メシチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル基、(4-ニトロアニリノ)カルボニル基、(2-ヨードアニリノ)カルボチオイル基、(4-シアノアニリノ)カルボチオイル基、(4-クロロベンゾチオイル)基、(2,4-ジクロロアニリノ)カルボチオニル基、(2-クロロ-4-ニトロアニリノ)カルボチオイル基、6-クロロ-2-ピリジニル基、(6-クロロ-2-ピリジニル)-4-フルオロアニリノ)カルボチオイル基、6-クロロ-2-ピラジニル基、および(トリフルオロメチル)スルホニル基からなる群より選択され;かつ、R6はHおよびメチル基からなる群から選択される}を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項4

該化合物が

請求項

ID=000007HE=059 WI=139 LX=0360 LY=0300である、請求項1に記載の化合物。

請求項5

薬剤として用いられる、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

医薬上許容されるアジュバント賦形剤または担体とと共に、有効成分としての請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物

請求項7

請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる飼料濃縮食品、または飲料水

請求項8

細菌性および寄生虫性疾患治療を目的とした薬剤の製造のための請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項9

前記寄生虫性疾患が球虫目またはトリパノソーマ属により引き起こされる、請求項8に記載の使用。

請求項10

治療上有効量の請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物を動物投与することを含んでなる、細菌性および寄生虫性疾患の治療方法

請求項11

前記寄生虫性疾患が球虫目またはトリパノソーマ属により引き起こされる、請求項10に記載の方法。

0001

本発明は新規化合物、それを含有する医薬組成物、ならびに該化合物を投与する細菌性および寄生虫性疾患治療方法に関する。

0002

球虫はあらゆる家畜ならびにヒトに蔓延する細胞内の原生動物門寄生虫である。それらはコクシジウム症の原因となり、腸炎を特徴とする。球虫目のアイメリア属家禽および反芻動物(畜牛ヒツジなど)で重篤な腸内感染を引き起こす。実際、コクシジウム症は最も頻繁に発生する家禽の病害の一つである(特に、”Poultry Diseases” by Jordan, F.T.W.およびPattison, M., 第4版, pp. 261-276, 1996, W.B. Saunders Co. Ltd., London, UKを参照)。抗球虫医療のための年間コストはUKだけでも約500万ポンドである。家禽では、コクシジウム症のほとんどの原因は例えば、E.マキシマ(E. maxima)、E.テネラ(E. tenella)、E.アセルブリナ(E. acervulina)、E.ネカトリックス(E. necatrix)、E.ハガニ(E. hagani)、E.プラエコクス(E. praecox)、E.ミチス(E. mitis)、およびE.ブルネッティ(E. brunetti)などのアイメリア属に属する原生動物によって引き起こされるものである。感染性アイメリア原生動物のその他の例としては、E.ガロパボニス(E. gallopavonis)、E.メレアグリミチス(E. meleagrimitis)、E.アデノエイデス(E. adenoeides)、E.メレアグリディス(E. meleagridis)、E.ジスペルサ(E. dispersa)、E.インノクア(E. innocua)、E.スブロツンダ(E. subrotunda)、E.トルンカータ(E. truncata)、E.アンセリス(E. anseris)、E.ボビス(E. bovis)、E.ズルニー(E. zurnii)、E.アラマンシス(E. alabamansis)、E.アウブルネンシス(E. auburnensis)、E.アシュサータ(E. ashsata)、E.パルバ(E. parva)、E.ファレイ(E. Faurei)、E.アルロインギ(E. arloingi)、E.デブリキー(E. debliecki)およびE.スピノーサ(E. spinosa)がある。

0003

家禽、例えばニワトリおよびシチメンチョウでは、コクシジウム症の大発生がほとんど、あるいは全く予兆なく重篤な感染をもたらし、それらのを即座に治療しなければ極めて高い致死率となる。このようなタイプの感染で生き残ったものも通常は体重増をもたらす食物変換効率が悪くなり、正常な動物よりも成長が遅く、精気に乏しいように見えることが多いので経済的価値が下がる。一般にこの問題は家禽のほうが重大ではあるが、大型動物、例えば反芻動物やブタの球虫感染でも同様の疾病経過をたどる。

0004

コクシジウム症の治療において認識されている問題として、公知の抗球虫薬に対する耐性発達がある。この問題はStephan B.ら, Vet. Parasitol., 69(1-2), pp 19-29, 1997など多くの刊行物取り上げられている。

0005

このように当技術分野では一般に、特にコクシジウム症の治療のための新たな抗寄生虫化合物および改良型抗寄生虫化合物の双方が必要である。

0006

また、エンロフロキサシン(米国特許第4,670,444号)などの抗菌薬がよく飼料に添加されるが、これがしばしば耐性の問題をもたらす。当技術分野では現実問題として新たな抗菌化合物まさに必要としている。

0007

さらに、飼料に添加する薬剤の数を減らすような公衆の要求もある。

0008

ここに驚くことに抗菌性および抗寄生虫性の双方を有し、それにより例えば家畜の抗菌処置および抗寄生虫処置を併せ持つように数種の先行技術の化合物を用いる必要を顕現する新規な化合物が提供される。また、本新規な化合物は特にコクシジウム症に治療に十分適している(下記参照)。さらに詳しくは、本発明は、一般式(I):
{式中、

0009

XはF、Cl、I、CN、SH、NO2、CF3、COOR1、CONR7R8、NH-アリール、NHSO2R15、および(CH2)1-5NHSO2R15(なおここで、R1、R7、R8、R15およびアリールは以下で定義される通り)から選択され;

0010

R2-R3は独立して
(a) H;
(b) 1ないし6個の炭素原子を有する直鎖状分子状、または環状飽和もしくは不飽和アルキルモノ-、ジ-もしくはトリフルオロアルキルヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル
(c) (O-アルキル)z、(アルキル-O)z-アルキル、(S-アルキル)z、(アルキル-S)z
-アルキル、(アルキル-S-S)z-アルキル、N-(アルキル)n、アルキル-N-(アルキル)n、アルキル-NH2、アルキル-NHSO2-アルキルまたはアルキル-NHSO2-アリール(なおここで、アルキルは(b)で定義された通りであり、所望により少なくとも1個の置換基Xを含んでもよく、アリールは(e)で定義された通りであり、zは1から5までの整数であり、かつ、nは1または2である);
(d) (C(O)-アルキル)z、(O-C(O)-アルキル)z、(S-C(O)-アルキル)zまたは(NH-C(O)-アルキル)z(なおここで、アルキルは(b)で定義された通りであり、かつ、zは(c)で定義された通りである);
(e) 所望により、N、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子および/またはXおよび(a)〜(d)から選択される少なくとも1個の置換基を含有してもよいアリール、縮合アリールまたはアラルキル
(f) O-アリール、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、O-アラルキル、N-(アリール)n、N-(アラルキル)nまたはN-(SO2-アリール)n(なおここで、アリールは(e)で定義された通りであり、かつ、nは1または2である)
(g) X;
(h) NR7R8(ここで、R7およびR8は独立して置換基(a)〜(f)から選択され、またNR7R8は所望により5員または6員の飽和または不飽和環を形成してもよい)
からなる置換基(a)〜(h)の群から選択され;

0011

R2は置換基(a)〜(h)から選択され;

0012

Aは-N-および-CR9-から選択される基であり、ここで、R9は置換基(a)〜(h)から選択されるか、あるいは基-YCR10R11CR12R13-と結合したC-Yであり、ここでR1
0-R12は独立して置換基(a)〜(h)から選択され、かつ、YはS、OおよびNR14から選択され、ここで、R14は置換基(a)〜(h)から選択され;

0013

R4は置換基(a)〜(h)から選択されるか、または所望により基-YCR10R11CR12R13
-とのC-C結合であってもよく;

0014

R5およびR6はそれぞれ独立して置換基(a)〜(h)、および
(i) 所望によりXおよび(a)〜(d)から選択される少なくとも1個の置換基を含有していてもよいフラニルフリル、ピラニル、ピペリジニルモルホリニルピリジニルピラジニルピペラジニルおよびピロリジニル
(j) 所望によりXおよび(a)〜(d)から選択される少なくとも1個の置換基を含有していてもよいアルキルフラニル、-フリル、-ピラニル、-ピペリジニル、-モルホリニル、-ピリジニル、-ピラジニル、-ピペラジニル、および-ピロリジニル;(k) SO2R15(なおここで、R15は置換基(a)〜(f)および(h)〜(j)から選択される);
(l) C(S)-NR16R17またはC(O)-NR16R17(なおここで、R16-R17は独立して置換基(a)〜(k)から選択される);
(m)シクロアルキル-NR16R17、アルキルシクロアルキル-NR16R17、シクロアルキル-Xまたはアルキルシクロアルキル-X(なおここで、R16およびR17は(l)で定義された通りであり、かつ、シクロアルキル部分は3ないし7個の炭素原子を有する)
からなる置換基群(i)〜(m)から選択され;

0015

ただし、R5およびR6の少なくとも1つは置換基(c)〜(m)から選択され、かつ、R
4は所望によりN、SおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子および/またはXおよび(a)〜(d)から選択される少なくとも1個の置換基を含有していてもよい、飽和シクロアルキルおよびアリールから選択され;

0016

あるいは、それらが結合している窒素原子とともに
{式中、

0017

R18-R21は独立して置換基(a)〜(h)から選択され;

0018

R22は置換基(c)〜(m)から選択される}
[式中、

0019

R23およびR25は独立して置換基(a)〜(f)から選択されるか、または所望によりC=N結合の一部であってもよく;

0020

R24およびR26は独立して置換基(a)〜(m)および
(q)アルキル-NR27R28(なおここで、R27-R28は独立して置換基(a)〜(m)から選択される);
(r) NR27R28(なおここで、R27-R28は(q)で定義された通り)
(s) =N-O-アルキル基
からなる置換基(q)〜(s)の群から選択される
(ただし、R26がNH2であり、XがFであり、Aが-CCl-であり、R1-R3がHであり、かつ、R4がシクロプロピルであるとき、R23-R25は全てがHという場合はなく;
また、XがFであり、Aが-COCH3-または-N-であり、R1-R3がHであり、かつ、R4がシクロプロピルであるとき、(q)においてR27およびR28の少なくとも1つは置換基(c)〜(m)から選択される)]
{式中、

0021

R27-R28は(q)で定義された通り(だだし、R27およびR28の少なくとも1つは置換基(c)〜(m)から選択される)}
からなる(n)〜(p)から選択される基を形成する}
を有する化合物、その互変体、溶媒和物および放射性標識誘導体、ならびにその医薬上許容される塩に関する。

0023

本発明の好ましい実施態様では、R1はHである。さらに、Xは好ましくはFである。

0024

最も好ましい実施態様の一つでは、本発明の化合物は一般式(II):
(式中、R3、R4、R9、R19、R21およびR22は上記定義の通り)
を有する。

0025

好ましくは、R3はH、CH3、NH2、(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ、(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ、[(4-フルオロ-フェニル)スルホニル]アミノおよび[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノからなる置換基群から選択される。

0026

好ましくは、R4はシクロプロピル、エチル、2-フルオロエチル、4-フルオロフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる置換基群から選択される。

0027

好ましくは、R9はHまたはFのいずれかである。

0028

好ましくは、R19およびR21は独立してHまたはCH3のいずれかである。

0029

好ましくは、R22は(4-ニトロアニリノ)カルボチオイルアニリノカルボチオイル、(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル、{4-ニトロ[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル、(4-ニトロアニリノ)カルボニル、(4-フルオロアニリノ)カルボニル、(4-ニトロフェニル)スルホニル、6-クロロ-2-ピリジニル、6-クロロ-2-ピラジニル、フェニルスルホニル、(4-メチルフェニル)スルホニル、(4-メトキシフェニル)スルホニル、2-ナフチルスルホニルメシチル-スルホニル、プロピルスルホニルベンジルスルホニルメチルスルホニル、(トリフルオロメチル)スルホニル、(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル、(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)スルホニル、5-ブロモ-2-ピリジニル、3-クロロ-2-スルファニルフェニル、(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル、2-ピラジニル、{4-フルオロ[(4-フルオロ-フェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル、{4-フルオロ[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル、[(6-クロロ-2-ピラジニル)-4-フルオロアニリノ]カルボチオイル、[(6-クロロ-2-ピリジニル)-4-フルオロアニリノ]カルボチオイル、(4-フルオロ-フェニル)スルホニル、6-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-ピリジニル、4-ピリジニルメチル、4-カルボキシシクロヘキシル、4-カルボキシベンジルテトラヒドロ-2-フラニルメチル、4-イソプロピル-フェニル、2-(1-ピペリジニル)エチル、2-[(2-{[(4-フルオロ-フェニル)スルホニル]アミノ}エチル)ジスルファニル]エチル、2-{(2-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)ジスルファニル}エチル、2-[2-({[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メトキシ)エトキシ]エチル、2-(2-{[(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]メトキシ}エトキシ)エチル、2-(1-ピロリジニル)エチル、(4-ニトロアニリノ)カルボチオイル、[3-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル、3-[(3-アミノプロピル)(メチル)アミノ]プロピル、3-アミノ-プロピル、3-{[(トリフルオロメチル)ス
ルホニル]アミノ}プロピル、3-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロピル、3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル、2-チエニルカルボニル、2-アミノシクロヘキシル、2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}エチル、2-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル、2,2-ジメチル-3-{[(トリ増えμオロメチル)スルホニル]アミノ}プロピル、フェネチルスルホニル、アセトアセチル、2-(4-ピリジニル)エチル、2-(2-ピリジニル)エチルおよび2-メトキシ-1-メチルエチルからなる置換基群から選択される。

0030

最も好ましくは、式(II)の化合物は下記表1に開示される化合物から選択される。なお、それらの合成名も後に示されている。

0031

B626:6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-7-{4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸

0032

B628:6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-7-{4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0033

B629:1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-{3-メチル-4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0034

B630:1-エチル-6,8-ジフルオロ-7-{3-メチル-4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0035

B633:5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-{4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0036

B634:1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-{3-メチル-4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0037

B635:1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-[3-メチル-4-({4-ニトロ[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)-1-ピペラジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0038

B636:7-[4-(アニリノカルボチオイル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1-エチル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0039

B637:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{4-[(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0040

B638:1-エチル-6-フルオロ-7-{4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0041

JAP203:6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-7-{4-[4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0042

JAP204:7-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0043

JAP205:7-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0044

JAP206:6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-7-{4-[(4-ニトロフェニル)-スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0045

JAP207:7-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0046

JAP208:7-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0047

JAP209:1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-{3-メチル-4-[(4ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0048

JAP210:7-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0049

JAP211:7-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0050

JAP213:1-エチル-6,8-ジフルオロ-7-{3-メチル-4-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0051

JAP214:7-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1-エチル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0052

JAP221:1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-5-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-7-{4-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0053

JAP222:1-シクロプロピル-7-{3,5-ジメチル-4-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-6,8-ジフルオロ-5-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0054

JAP223:5-[(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]-7-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0055

JAP224:5-[(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]-7-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0056

JAP225:1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-{3-メチル-4-[(4-ニトロ-フェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0057

JAP226:7-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0058

JAP227:7-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0059

JA 1:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[4-(フェニルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0060

JA 2:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0061

JA 3:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{4-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0062

JA 4:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0063

JA 5:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[4-(2-ナフチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0064

JA 6:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[4-(メシチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0065

JA 7:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[4-(プロピルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0066

JA 9:7-[4-(ベンジルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0067

JA 10:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0068

JA 12:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-{4-[(トリフルオロメチル)-スルホニル]-1-ピペラジニル}-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0069

JA 13:7-{4-[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;
JA 14:1-シクロプロピル-7-{4-[(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0070

JA 20:1-エチル-6-フルオロ-7-{4-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0071

JA 21:1-エチル-6-フルオロ-7-{4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0072

JA 26:7-[4-(ベンジルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0073

JA 31:7-{4-[(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0074

JA 39:7-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0075

JA 40:7-[4-(5-ブロモ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0076

JA 42:7-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0077

JA 43:7-{4-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-ピペラジニル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0078

JA 46:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸。

0079

本発明のもう一つの好ましい実施態様では、R9はC-Y結合であり、R4は該-YCR1
0R11CR12R13-とのC-C結合である。典型的には、R10-R13がHであるか、またはR10
-R12がHであって、R13はメチルであるかである。

0080

もう一つの最も好ましい実施態様では、本発明の化合物は一般式(III):
(式中、R12、R13およびR22は上記で定義された通り)
を有する。

0081

好ましくは、YはSまたはOのいずれかである。

0082

好ましくは、R12およびR13は独立してHまたはCH3のいずれかである。

0083

好ましくは、R22は上記一般式(II)の化合物のおいて好ましいものと同じ置換基群から選択される。

0084

最も好ましくは、式(III)の化合物は下記表2で開示される化合物から選択される。なお、それらの合成名も後に示されている。

0085

JAP215:9-フルオロ-3-メチル-10-{4-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラニジル}-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸;

0086

JAP216:10-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸;

0087

JAP217:10-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸;

0088

JAP218:9-フルオロ-10-{4-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1-ピペラニジル}-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸;

0089

JAP219:10-[4-(6-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-9-フルオロ-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸;

0090

JAP220:10-[4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-9-フルオロ-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸;

0091

B631:9-フルオロ-3-メチル-10-{4-[(4-ニトロアニリノ)カルボチオイル]-1-ピペラニジル}-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸;

0092

B632:9-フルオロ-10-{4-[(4-ニトロアニリノ)カルボチオイル]-1-ピペラニジル}-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸。

0093

本発明のもう一つの好ましい実施態様では、R5およびR6は置換基(a)から(m)の群から選択される。ここで、R4は典型的にはシクロプロピルである。

0094

なおもう一つの最も好ましい実施態様では、本発明の化合物は一般式(IV):
(式中、R5およびR6は上記で定義された通り)
を有する。

0095

好ましくは、R5およびR6は独立してHおよび上記一般式(II)の化合物においてR
22について好ましいものと同じ置換基群の少なくとも一つから選択される。

0096

最も好ましくは、式(IV)の化合物は下記表3で開示される化合物から選択される。なお、それらの合成名も後に示されている。

0097

JA 61:7-[(5-ブロモ-2-ピリジニル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0098

JA 68:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0099

JA 69:7-[(4-カルボキシシクロヘキシル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0100

JA 70:7-[(4-カルボキシベンジル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0101

JA 73:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0102

JA 74:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(4-イソプロピルアニリノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0103

JA 76:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]-アミノ}-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0104

JA 91:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(フェニルスルホニル)(4-ピリジニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0105

JA 103:7-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0106

JA 105:7-[(2-アミノシクロヘキシル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0107

JA 117:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル](テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0108

JA 135:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0109

JA 136:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[(2-ナフチルスルホニル)(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0110

JA 137:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(フェネチルスルホニル)(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0111

JA 138:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-{(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0112

JA 139:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(フェニルスルホニル)(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0113

JA 141:7-[(6-クロロ-2-ピラジニル)(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0114

JA 142:7-[(5-ブロモ-2-ピリジニル)(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0115

JA 143:7-[(6-クロロ-2-ピリジニル)(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0116

JA 144:7-[アセトアセチル(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0117

JA 145:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[[2-(4-ピリジニル)エチル]-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0118

JA 146:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[[2-(2-ピリジニル)エチル]-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0119

JA 156:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル](4-ピリジニルメチル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0120

JA 158:7-{(5-ブロモ-2-ピリジニル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0121

JA 159:7-{(5-ブロモ-2-ピリジニル)[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0122

JA 160:7-{(5-ブロモ-2-ピリジニル)[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0123

JA 161:7-[(5-ブロモ-2-ピリジニル)(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0124

JA 162:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[(2-ナフチルスルホニル)(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0125

JA 163:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[(2-ナフチルスルホニル)(4-ピリジニルメチル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0126

JA 164:1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-{(4-ピリジニルメチル)-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0127

JA 165:7-[(6-クロロ-2-ピリジニル)(4-ピリジニルメチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0128

JA 166:7-[(6-クロロ-2-ピラジニル)(4-ピリジニルメチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0129

JA 167:7-[(5-ブロモ-2-ピリジニル)(4-ピリジニルメチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0130

JA 168:7-{(4-カルボキシベンジル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0131

JA 169:7-[(4-カルボキシベンジル)(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0132

JA 170:7-{(4-カルボキシベンジル)[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0133

JA 171:7-[(4-カルボキシベンジル)(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0134

JA 172:7-[(4-カルボキシベンジル)(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0135

JA 173:7-[(5-ブロモ-2-ピリジニル)(4-カルボキシベンジル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸。

0136

本発明のもう一つの好ましい実施態様では、R5およびR6は上記(o)群を形成する。

0137

なおもう一つの最も好ましい実施態様では、本発明の化合物は一般式(V):
(式中、R4、AおよびR23-R26は上記定義の通り)
を有する。

0138

好ましくは、Aは-CCl-、-COCH3-、および-N-から選択される。

0139

好ましくは、R4はシクロプロピル、エチル、2-フルオロエチル、4-フルオロフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる置換基群から選択される。

0140

好ましくは、R23-R26は独立してH、およびフルオロメチル、メトキシイミド、(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ、(6-クロロ-2-ピリジニル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ、(6-クロロ-2-ピラジニル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ、[(4-ニトロアニリノ)カルボチオイル]アミノ、{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル、[(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]メチル、[(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]メチル、{[(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}メチル、{({4-フルオロ[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル、{({4-フルオロ[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル、また上記一般式(II)の化合物においてR22について好ましい置換基群からなる置換基群の少なくとも一つから選択される。

0141

最も好ましくは、式(V)の化合物は下記表4で開示される化合物から選択される。なお、それらの合成名も後に示されている。

0142

JAP200:8-クロロ-7-{3-[(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジニル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0143

JAP201:8-クロロ-7-(3-{(6-クロロ-2-ピリジニル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ピロリジニル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0144

JAP202:8-クロロ-7-(3-{(6-クロロ-2-ピラジニル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ピロリジニル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0145

B627:8-クロロ-1シクロプロピル-6-フルオロ-7-(3-{[(4-ニトロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}-1-ピロリジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0146

JA 1006:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(フルオロメチル)-3-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル]-1-ピロリジニル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0147

JA 1007:7-[3-{[(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]メチル}-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0148

JA 1008:7-[3-{[(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]メチル}-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0149

JA 1009:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-({[(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0150

JA 1010:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(フルオロメチル)-3-({({4-フルオロ[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-1-ピロリジニル]-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0151

JA 1012:7-[3-{[(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]メチル}-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸;

0152

JA 1013:1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-({({4-フルオロ[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸。

0153

本発明のもう一つの好ましい実施態様では、R5およびR6は上記(p)群を形成する。

0154

さらになおもう一つの最も好ましい実施態様では、本発明の化合物は一般式(VI):
(式中、A、R4、R27およびR28は上記で定義された通り)
を有する。

0155

好ましくは、Aは-CCl-、-COCH3-、および-N-から選択される。

0156

好ましくは、R4はシクロプロピル、エチル、2-フルオロエチル、4-フルオロフェニル、および2,4-ジフルオロフェニルからなる置換基群から選択される。

0157

好ましくは、R27およびR28は独立してH、および上記一般式(V)の化合物においてR23-R26について好ましいものと同じ置換基群の少なくとも一つから選択される。

0158

最も好ましくは、式(VI)の化合物は下記表5で開示される化合物から選択される。なお、それらの合成名も後に示されている。

0159

JA 1000:1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-((1R,5S)-6-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.1.0]へキシ-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸;

0160

JA 1001:7-{(1R,5S)-6-[(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]へキシ-3-イル}-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸;

0161

JA 1002:7-{(1R,5S)-6-[(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]へキシ-3-イル}-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸;

0162

JA 1003:1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-((1R,5S)-6-{[(4-フルオロアニリノ)カルボニル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.1.0]へキシ-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸;

0163

JA 1004:1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-((1R,5S)-6-{[(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.1.0]へキシ-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸;

0164

JA 1005:1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-((1R,5S)-6-{({4-フルオロ[(4-ニトロフェニル)-スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.1.0]へキシ-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸。

0165

また、本発明は、医薬として用いるための、上記で示される化合物に関する。

0166

従って本発明はまた、医薬上許容されるアジュバント賦形剤または担体と共に、有効成分として上記で示される化合物を含んでなる医薬組成物に関する。

0167

さらに本発明は、上記で示される化合物を含んでなる飼料、濃縮食品または飲料水に関する。

0168

本発明の組成物および飼料は所望により上記で概説される2種以上の化合物を含んでもよいことに注意すべきである。

0169

さらに本発明は、細菌性および寄生虫性疾患、特にコクシジウム症およびその関連疾患の治療を目的とする薬剤の製造のための上記化合物の使用に関する。

0170

本発明はまた、細菌性および寄生虫性疾患、特にコクシジウム症およびその関連疾患の治療方法に関し、該方法は動物、特に家禽に治療上有効量の上記化合物を投与することを含んでなる。

0171

本化合物は特にコクシジウム症の治療に適切であることが示されたが(下記参照)、限定されるものではないが、以下の例で示されるものなどの他の原生動物に対して治療効果があると考えられた:

0172

トリパノソーマ属、例えばT.クルジ(T. cruzi)、T.ブルセイ(T. brucei)、T.コンレンス(T. congolense)、T.エバンシ(T. evansi)およびT.シミアエ(T. simiae);

0173

トキソプラズマ属、例えばT.ゴンジー(T. gondii);

0175

バベシアspp.(Babesia spp.);

0176

タイレリアspp.(Theileria spp.);

0177

リーシュマニア属(Leishmania)、例えばL.トロピカ(L. tropica)、L.マジョル(L. major)、およびL.ドナバニ(L. donavani);

0178

エンターモエバ・ヒストリチカ(Entaamoeba histolytica);

0179

ジアルジア・インテスチリス(Giardia intestinalis);

0180

ヘキサミタ・メレアグリジス(Hexamita meleagridis);

0181

トリコモナスspp.(Trichomonas spp.)。

0182

トリパノソーマspp.は特にアフリカのヒトおよび動物の睡眠病の原因であり、ツエツエバエに刺されることで伝染する。当技術分野ではトリパノソーマ感染の治療のための新規な化合物が求められていることは周知である。

0183

結論として、本化合物はトリパノソーマ属に対しても評価し、トリパノソーマ属の寄生虫の処置にも極めて効果的であることが示された(下記参照)。

0184

このように本発明はまた、特に、トリパノソーマ属によって引き起こされる寄生虫感染の治療を目的とした薬剤の製造のための本化合物の使用に関する。

0185

従って本発明はまた、特に、トリパノソーマ属によって引き起こされる寄生虫性疾患の治療方法に関し、該方法は治療上有効量の上記化合物を動物に投与することを含んでなる。

0186

本化合物はまた、渦虫および線虫などの節足動物または腸内寄生虫に対しても有効であると考えられる。かかる寄生虫の典型例としては米国特許第5,863,775号に開示されている。なお、この開示は引用することによりそのまま本明細書の一部とする。

0187

本発明の化合物の典型量は、各受容個体の特定の要求および投与経路などの種々の要因により、一定の範囲で異なる。用量は一般に0.01ないし1000mg/kg飼料または体重の範囲内にある。

0188

以下、限定されない試験の項で本発明さらに説明する。

0189

本発明の化合物の製造

0190

試験全般について:

0191

反応の薄層液体クロマトグラフィー(TLC)によるモニタリングについては、メタノール/ベンゼン/NH3(水溶液) 75:20:5系を用いた。生成物アセトンまたはクロロホルム/メタノール(50:50または75:25)中で再結晶させた。NMRデータは特に断りのない限り、1H NMR(δ, ppm)として以下に示される。

0192

JA 1(C23H22FN3O3S):

0193

塩化4-トルエンスルホニル(TsCl)の代わりに過剰量の塩化ベンゼンスルホニルを用いた以外は実質的にJA 2(下記参照)と同様に製造。JA 1は白色粉末として収率90%で得られた。化合物データ:分子量:471.502;組成:C(58.59%)、H(4.70%)、F(4.03%)、N(8.91%)、O(16.79%)、S(6.80%);NMR:14.41, 8.65, 7.86, 7.62, 7.29, 3.95, 3.33, 3.19, 3.14, 1.17, 1.00。

0194

JA 2(C24H24FN3O5S):

0195

丸底フラスコで、シクロフロサシン(2g、6.04mmol;米国特許第4,670,444号参照)をジメチルホルムアミド(DMF;30ml)に溶かした後、ピリジン(1.5ml)を加えた。過剰量のTsClを加え、反応混合物を98℃で5時間加熱した。過剰量のTsClを20% NaOH(w/v;水溶液)で中和し、pHを7に調整した。溶媒蒸発させ、冷水を加えると沈殿が得られ、これを濾過し、冷メタノール洗浄した後、オーブンでにて60℃で乾燥させてJA 2を灰白色粉末として得た(収率53.2%)。化合物データ:分子量:485.529;組成:C(59.37%)、H(4.98%)、F(3.91%)、N(8.65%)、O(16.48%);NMR:14.41(s), 8.65(s), 7.86(d), 7.78(d), 7.75(d), 7.47(m), 7.35(m), 3.95(m), 3.40(m),2.40(m), 1.22, 1.12, 1.03, 1.17, 0.92。

0196

JA 3(C23H22FN4O7S):

0197

TsClの代わりに塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(1.6g、7.22mmol)を用いた以外は実質的にJA 2に対して用いたものと同様にして製造。JA 3は黄色がかった粉末として得られた(収率94%)。化合物データ:分子量:516.5;
組成:C(53.48%)、H(4.1%)、F(3.68%)、N(10.85%)、O(21.68%)、S(6.21%);
NMR:14.41, 8.65, 8.20, 7.93, 7.91, 7.86, 7.78, 7.75, 3.95, 3.40, 3.33, 3.19, 3.14, 1.22, 1.14, 1.17, 1.03, 1.00, 0.92
JA 4(C24H24FN3O6S):

0198

TsClの代わりに塩化4-メトキシベンゼンスルホニル(2.3g、10mmol)を用いた以外は実質的にJA 2と同様に製造。化合物データ:分子量:501.528;組成:C(57.48%),H(4.82%),F(3.79%),O(19.14%),S(6.39%);NMR:14.41,8.65,7.86,7.84,7.58,3.98,3.84,1.17。

0199

JA 5(C27H24FN3O5S):

0200

基本的にはJA 2と同様に調製したが、過剰の塩化2-ナフタレンスルホニルを代わりに用いた。JA 5を88%収率で白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:521.561;組成:C(62.18%),H(4.64%),F(4.64%),N(8.06%),O(15.34%),S(6.15%);NMR:14.41,8.17,7.86,7.78,7.40,3.95,3.33,3.19,3.14,1.17,1.00。

0201

JA 6(C26H28FN3O5S):

0202

基本的にはJA 2と同様に調製したが、過剰の塩化メシチルスルホニルをTsClの代わりに用いた。JA 6をオフホワイトの粉末で得た(85%収率)。化合物データ:分子量:513.582;組成:C(60.80%),H(5.5%),F(3.7%),N(88.18%),O(15.58%),S(6.24%);NMR:14.41,8.65,7.86,7.84,7.78,6.68,3.96,1.01。

0203

JA 7(C20H24FN3O5S)

0204

基本的にはJA 2と同様に調製したが、塩化1-プロパンスルホニル(5.64mL,50.3mmol)をTsClの代わりに用いた。JA 7を白色の粉末で得た(90%収率)。化合物データ:分子量:437.486;組成:C(54.91%),H(5.53%),F(4.34%),N(9.6%),O(18.29%),S(7.33%);NMR:14.40,8.65,7.86,7.78,3.95,3.10,2.59,1.96,1.00,0.99,0.96。

0205

JA 9(C24H24FN3O5S):

0206

基本的にはJA 2と同様に調製したが、塩化フェニルメタンスルホニル(1.4g)をTsClの代わりに用いた。JA 9をオフホワイトの粉末で得た(90%収率)。化合物データ:分子量:485.529;組成:C(59.37%),H(4.98%),F(3.91%),N(8.65%),O(16.48%),S(6.6%);NMR:14.41,8.65,7.78,7.86,7.50,7.30,7.17,4.17,3.95,3.20,3.12,1.17,1.00。

0207

JA 10(C18H20FN3O5S):

0208

基本的にはJA 2と同様に調製した。過剰の塩化メタンスルホニルをTsClの代わりに用いた。JA 10を95%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:409.433;組成:C(52.80%),H(4.92%),F(4.64%),N(10.26%),O(19.54%),S(7.83%);NMR:14.41,8.65,7.86,7.78,3.95,3.13,2.93,1.17,1.00。

0209

JA 12(C18H17F4N3O5S):

0210

基本的にはJA 2と同様に調製したが、過剰の塩化トリフルオロメタンスルホニルをTsClの代わりに用いた。必要とした反応時間はDMF中で45分であった。JA 12を白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:463.404;組成:C(46.65%),H(3.7%),F(16.4%),N(9.07%),O(17.26%),S(6.92%);NMR:14.41,8.65,7.86,7.78,3.95,3.32,3.19,3.14,1.17,1.00。

0211

JA 13(C21H19BrFN3O5S2):

0212

基本的にはJA 2と同様に調製したが、塩化5-ブロモチオフェン-2-スルホニル(1.6g)をTsClの代わりに用いた。JA 13 の収率は88%であった。化合物データ:分子量:556.427;組成:C(45.33%),H(3.44%),Br(14.36%),F(3.41%),N(7.55%),O(14.38%),S(11.53%);NMR:14.41,7.86,7.78,7.03,6.89,3.95,3.20,1.17,1.00。

0213

JA 14(C23H20C12FN3O6S):

0214

基本的にはJA 2と同様に調製したが、過剰の塩化3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホニルをTsClの代わりに用い、反応が完了するために24時間を要した。JA 14の収率は 63%であった。化合物データ:分子量:556.391;組成:C(49.65%),H(3.62%),Cl(12.74%),F(3.41%),N(7.55%),O(17.25%),S(5.76%);NMR:10.69,8.65,7.98,7.86,7.78,3.95,3.33,3.40,3.19,3.14,1.17,1.03,1.00。

0215

JA 20(C22H21FN4O7S):

0216

基本的にはJA 2と同様に調製したが、ノルフロキサシン(2g,6.3mmol;US 4 146 719を参照されたい)をシプロフロキサシンの代わりに用い、求電子試薬として塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(1.7g)をTsClの代わりに用いた。JA 20を81%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:504.489;組成:C(52.38%),H(4.20%),F(3.77%),N(11.11%),O(22.20%),S(6.36%);NMR:14.41,8.93,8.20,7.93,7.81,7.43,4.55,3.40,3.33,3.19,3.14,1.40。

0217

JA 21(C23H24FN3O6S):

0218

基本的にはJA 20と同様に調製したが、用いた求電子試薬は塩化4-メトキシベンゼンスルホニル(2g,9.7mmol)であった。JA 21を、オフホワイトの粉末で得た(96%収率)。化合物データ:分子量:489.518;組成:C(56.43%),H(4.94%),F(3.88%),N(8.58%),O(19.61%),S(6.55%);NMR:14.41,8.93,7.81,7.56,7.43,6.85,4.55,3.84,3.40,3.33,3.19,3.14,1.40。

0219

JA 26(C23H24FN3O5S):

0220

基本的にはJA 20と同様に調製したが、用いた求電子試薬は塩化フェニルメタンスルホニル(1.8g)であった。JA 26をクリーム色の粉末で得た(84%収率)。化合物データ:分子量:473.518;組成:C(58.34%),H(5.11%),F(4.01%),N(8.87%),O(16.89%),S(6.77%);NMR:14.41,8.93,7.81,7.43,7.31,7.17,4.55,4.17,3.20,3.12,1.40。

0221

JA 31(C22H20Cl2FN3O6S):

0222

基本的にはJA 20と同様に調製したが、用いた求電子試薬は塩化3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホニル(2.5g,9.6mmol)であった。JA 31をクリーム色の粉末で得た(75%収率)。化合物データ:分子量:544.381;組成:C(48.54%),H(3.70%),Cl(13.02%),F(3.49%),N(7.72%),O(17.63%),S(5.89%);NMR:10.69,8.93,7.98,7.81,7.43,4.55,3.40,3.33,3.19,3.14,1.40。

0223

JA 39(C21H19ClFN5O3):

0224

2,6-ジクロロピラジン(1g,6.7mmol)を、ピリジン(1.5mL)の存在中で、溶剤としてDMF(40mL)を用い、シプロフロキサシン(2g,6mmol)と反応させた。この反応混合物を123℃で5時間還流させた。次いで氷水を添加し、沈澱した粉末状の生成物をメタノールを用いて洗浄し、乾燥させた。代わりの方法では、DMFを真空下で回転蒸発器を用いて除去し、続いて氷水(50mL)を添加した。得られた沈殿物を、冷水およびメタノールを用いて、黄色がかった漏液が観察されなくなる時点まで洗浄した。JA 39を色の粉末で得た(90%収率)。化合物データ:分子量:443.859;組成:C(56.83%),H(4.31%),Cl(7.99%),F(4.28%),N(15.78%),O(10.81%);NMR:14.41,8.65,8.06,7.78,7.54,3.95,3.84,3.32,3.27,1.17,1.00。

0225

JA 40(C22H20BrFN4O3):

0226

基本的にはJA 39と同様に調製したが、2,5-ジブロモピリジン(1.43g,6.04mmol)を2,6-ジクロロピラジンの代わりに用いた。JA 40を77%収率で得た。化合物データ:分子量:487.322;組成:C(54.22%),H(4.14%),Br(16.40%),F(3.90%),N(11.50%),O(9.85%);NMR:14.41,8.65,8.09,7.78,7.54,7.24,6.43,3.95,3.84,3.32,3.27,1.17,1.00。

0227

JA 42(C22H20ClFN4O3):

0228

基本的にはJA 39と同様に調製したが、2,6-ジクロロピリジン(0.9g,6.04mmol)を2,6-ジクロロピラジンの代わりに用い、反応温度を120℃とした。JA 42を白色の粉末で得た(91%収率)。化合物データ:分子量:442.870;組成:C(59.66%),H(4.55%),Cl(8.01%),F(4.29%),N(12.65%),O(10.84%);NMR:14.41,8.65,7.78,7.54,7.54,7.46,7.01,6.40,3.95,3.84,3.32,3.27,1.17,1.00。

0229

JA 43(C21H19ClFN3O5S2):

0230

基本的にはJA 2と同様に調製したが、塩化5-クロロチオフェン-2-スルホニル(1.31g,6.03mmol)をTsClの代わりに用いた。反応温度を110℃とし、JA 43を白色の粉末で得た(77.6%収率)。化合物データ:分子量:511.976;組成:C(49.26%),H(3.74%),Cl(6.92%),F(3.71%),N(8.21%),O(15.63%),S(12.53%);NMR:14.41,8.65,7.86,7.78,6.95,6.82,3.95,3.20,1.17,1.00。

0231

JA 46(C21H20FN5O3):

0232

基本的にはJA 39と同様に調製したが、2-クロロピラジンを求電子試薬として用いた。JA 46を80%収率で白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:409.414;組成:C(61.61%),H(4.92%),F(4.64%),N(17.11),O(11.72%);NMR:14.41,8.65,8.08,7.84,7.78,7.54,3.95,3.84,3.32,3.27,1.17,1.00。

0233

JA 61(C18H13BrFN3O3):

0234

基本的にはJA 68(下記を参照)と同様に調製したが、2gのIMを用い、求核試薬は2-アミノ-5-ブロモピリジン(7g)であった。JA 61をクリーム色の粉末で得た(86%収率)。化合物データ:分子量:418.217;組成:C(51.69%),H(3.13%),Br(19.11%),F(4.54%),N(10.05%),O(11.48%);NMR:12.3,8.65,8.40,8.18,7.55,7.15,6.71,4.11,1.17,1.00。

0235

JA 68(C19H16FN33):7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(4g,14.2mmol;以下に“IM”と表示する)、および求核試薬として4-ピコリルアミン(8g)を、DMF(50mL)およびピリジン(3mL)中で一晩還流させた。反応完了後、溶剤を蒸発させ、冷水を添加し、これにより沈殿物を得た。この沈殿物を水、続いてメタノールを用いて洗浄した後、濾過して乾燥させた。JA 68を浅黄色の粉末で得(73%収率)、これをクロロホルム/アセトン70:30から再結晶化させた。JA 68のTLCスポットは、UV光に曝されると蛍光発光する。化合物データ:分子量:353.347;組成:C(64.58%),H(4.56%),F(5.38%),N(11.89%),O(13.58%);NMR:11.77,8.70,8.65,8.08,7.48,6.41,4.33,4.11,1.17,1.00。

0236

IM(C13H9ClFNO3)を以下のように調製した:

0237

2,4-ジクロロ-5-フルオロアセトフェノン2 を、炭酸ジエチルとともにNaHの存在中で濃縮し、2,4-ジクロロ-5-フルオロベンゾイル酢酸エチル3を得た。これをオルト蟻酸トリエチルを用いて無水酢酸中で処理し、炭素同族体エノールエーテル中間体4を得、これを塩化メチレン中で室温にて微量の過剰のシクロプロピルアミンとともに反応させ、エナミノケトエステル5を得た。これを還流中のジオキサン中で1モル当量のNaHを用いて環化させ、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸エチル6を得、次いでこれをNaOH水溶液を用いて加水分解し、1-シクロプロピル-6-クロロ-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸(IM)7を得た。下記のスキーム1も参照されたい(Maurer,F. and Grohe,K.,DE 3 435 392 through Chem. Abst.,Vol. 105,No. 5,1984,pp. 97158e)。化合物データ:分子量:281.667;組成:C(55.43%),H(3.22%),Cl(12.59%),F(6.74%),N(4.97%),O(17.04%);NMR(6ppm;相対強度):14.41;0.13,8.65;6.37,8.22;1.62,4.11;2.3,1.22;0.06,1.12;0.14,1.03;0.14,1.17;0.91,1.00;0.90,0.92;0.06。

0238

JA 69(C20H21FN2O5):

0239

基本的にはJA 68(上記を参照)と同様に調製したが、2gのIMを用い、また求核試薬は4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(7g)であった。JA 69を白色の粉末で得た(86%収率)。化合物データ:分子量:388.390;組成:C(61.85%),H(5.45%),F(4.89%),N(7.21%),O(20.60%);NMR:10.34,8.65,8.01,6.31,4.11,3.29,2.75,2.10,1.77,1.59,1.17,1.00。

0240

JA 70(C21H17FN2O5):

0241

基本的にはJA 68と同様に調製したが、用いたIMの量は5.11gであり、求核試薬は4-(アミノメチル)安息香酸(6g)であった。反応温度は125℃で4時間であり、JA 70をクリーム色の粉末で得た(61.2%収率)。化合物データ:分子量:396.369;組成:C(63.63%),H(4.32%),F(4.79%),N(7.07%),O(20.18%);NMR:12.13,8.65,8.08,7.87,7.48,6.41,4.48,4.11,1.17,1.00。

0242

JA 73(C18H19FN2O4):

0243

基本的にはJA 68と同様に調製したが、用いたIMの量は8gであり、求核試薬はテトラヒドロフルフリルアミン(12.00g)であり、反応温度は120℃で3時間であった。JA 73を白色の粉末で得た(75%収率)。化合物データ:分子量:346.353;NMR:10.27,8.65,8.06,6.38,4.11,3.89,3.84,2.98,2.77,1.11,1.17,1.00。

0244

JA 74(C20H21FN2O5):

0245

基本的にはJA 68と同様に調製したが、2gのIMを用い、求核試薬は4-イソプロピルアニリン(2g)であった。JA 69を白色の粉末で得た(86%収率)。化合物データ:分子量:380.412;組成:C(69.46%),H(5.56%),F(4.99%),N(7.36%),O(12.62%);NMR:12.22,8.65,8.18,7.20,7.05,4.11,3.03,1.15,1.20,1.00。

0246

JA 76(C20H24FN3O3):

0247

基本的にはJA 68と同様に調製したが、2gのIMを用い、求核試薬は2-(1-ピペリジニル)-1-エタンアミン(6g)であった。JA 76を白色の粉末で得た(86%収率)。化合物データ:分子量:373.421;組成:C(64.33%),H(6.48%),F(5.09%),N(11.25%),O(12.85%);NMR:10.30,8.65,7.94,6.34,4.11,3.21,2.80,2.47,2.40,1.58,1.48,1.17,1.03,1.00。

0248

JA 91(C25H20FN3O5S):

0249

JA 2(上記参照)と全く同様に調製したが、代わりにJA 68(0.8g,2.27mmol)を塩化ベンゼンスルホニル(3g)と反応させた。JA 91を52%収率で得た。化合物データ:分子量:493.508;組成:C(60.84%),H(4.08%),F(3.85%),O(16.21%),S(6.50%);NMR:14.41,9.01,8.65,8.27,7.81,7.67,7.42,7.08,4.64,4.11,1.17,1.00。

0250

JA 103(C16H18FN3O3):

0251

基本的にはJA 68と同様に調製したが、3gのIMを用い、求核試薬はエチレンジアミン(3.5g)であった。反応が完了した際、溶剤を真空下で除去し、残渣にアセトン(30mL)を添加した。ここでメタノールを一切使用するべきではないことに注意すべきである。過剰の冷水を連続的に添加し、JA 103を架橋された粉末で得、これを濾過し、乾燥させ、再結晶化した。JA 103を白色の粉末で得た(84%収率)。化合物データ:分子量:319.331;組成:C(60.18%),H(5.68%),F(5.95%),N(13.16%),O(15.03%);NMR:8.65,7.97,6.26,6.12,4.11,3.31,2.26,1.17,1.00。

0252

JA 105(C19H22FN3O3):

0253

JA 103と全く同様に調製したが、3gのIMを用い、求核試薬は1,2-ジアミノシクロヘキサン(6g)であった。JA 105を茶色がかった粉末で得た(81%収率)。化合物データ:分子量:359.395;組成:C(63.50%),H(6.17%),F(5.29%),N(11.69%),O(13.36%);NMR:8.65,8.01,6.31,5.32,4.11,2.83,2.58,1.92,1.46,1.17,1.00。

0254

JA 117(C24H22FN3O8S):

0255

基本的にはJA 2(上記参照)と同様に調製したが、求電子体として代わりに塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(0.8g)を使用した。JA 117を白色の粉末で得た(76%収率)。化合物データ:分子量:531.511;組成:C(54.23%),H(4.17%),F(3.57%),N(7.91%),O(24.08%),S(6.03%);NMR:14.41,8.65,8.31,8.12,7.05,4.11,3.89,3.75,3.67,1.17,1.00。

0256

JA 135(C25H25FN2O7S):

0257

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸および過剰の塩化4-メトキシベンゼンスルホニルを代わりに用いた。JA 135を86%収率で白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:516.540;組成:C(58.13%),H(4.68%),F(3.68%),N(5.42%),O(21.68%),S(6.21%);NMR:14.41,8.65,8.24,7.75,7.05,6.96,4.11,3.84,3.89,3.75,3.67,1.17,1.00。

0258

JA 136(C28H25FN2O6S):

0259

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸および過剰の塩化2-ナフタレンスルホニルを代わりに用いた。JA 136を86%収率で白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:536.572;組成:C(62.68%),H(4.70%),F(3.54%),N(5.22%),O(17.89%),S(5.98%);NMR:14.41,8.65,8.24,8.00,7.76,7.40,7.05,4.11,3.89,3.67,3.75,1.17,1.00。

0260

JA 137(C26H27FN2O6S):

0261

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸および過剰の塩化2-フェニル-1-エタンスルホニルを代わりに使用した。JA 137を86%収率で白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:514.567;組成:C(60.69%),H(5.29%),F(3.69%),N(5.44%),O(18.66%),S(6.23%);NMR:14.41,8.65,8.17,7.39,7.30,6.92,4.11,3.79,3.68,2.85,1.17,1.00。

0262

JA 138(C19H18F4N2O6S):

0263

基本的にはJA 144(下記参照)と同様に調製したが、求電子体として塩化トリフルオロメタンスルホニル(0.6g)を用いた。JA 138をクリーム色の粉末で得た(70%収率)。化合物データ:分子量:478.416;組成:C(47.70%),H(3.79%),F(15.88%),N(5.88%),N(5.86%),O(20.07%),S(6.70%);NMR:14.41,8.65,8.07,7.31,4.11,3.99,3.75,3.61,1.17,1.00。

0264

JA 139(C24H23FN2O6S)

0265

基本的にはJA 117と同様に調製したが、塩化ベンゼンスルホニル(0.7g)を求電子体として使用した。JA 139を76%収率で得た。化合物データ:分子量:486.514;組成:C(59.25%),H(4.77%),F(3.91%),N(5.76%),O(19.73%),S(6.59%);NMR:14.41,8.65,8.24,7.79,7.42,7.05,4.11,3.89,3.75,1.17,1.00。

0266

JA 141(C22H20ClFN4O4):

0267

基本的にはJA 39と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JA 141を78%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:458.870;組成:C(57.58%),H(4.39%),Cl(7.73%),F(4.14%),N(12.21%),O(13.95%);NMR:14.41,8.65,8.15,7.81,4.57,4.38,4.11,4.03,3.89,3.81,1.17,1.00。

0268

JA 142(C23H21BrFN3O4):

0269

基本的にはJA 141と同様に調製したが、求電子体として2,5-ジブロモピリジン(2.85g)を代わりに用いた。JA 142をクリーム色の粉末で得た(80%収率)。化合物データ:分子量:502.333;組成:C(54.99%),H(4.21%),Br(15.91%),F(3.78%),N(8.37%),O(12.74%);NMR:14.41,8.65,8.36,8.18,7.51,6.36,4.59,4.41,4.11,4.03,3.89,3.81,1.17,1.00。

0270

JA 143(C23H21ClFN3O4):

0271

基本的にはJA 142と同様に調製したが、2,6-ジクロロピリジン(2.6g)を求電子体として用いた。JA 143をクリーム色の粉末で得た(72.3%収率)。化合物データ:分子量:457.882;組成:C(60.33%),H(4.62%),Cl(7.74%),F(4.15%),N(9.18%),O(13.98%);NMR:14.41,8.65,8.18,7.72,7.15,6.33,4.59,4.41,4.11,4.03,3.89,3.81,1.17,1.00。

0272

JA 144(C22H23FN2O6):

0273

JA 73(1g,2.9mmol)をDMF(40mL)中に溶解させ、その後アセト酢酸エステル(2.5g;CAS #141979)を添加した。この反応混合物を2時間125℃で還流させ、続いて溶剤を真空下で除去し、冷水を添加して生成物を沈澱させた。次いで濾過、およびアセトンからの再結晶化によりJA 144をオフホワイトの粉末で得た(55%収率)。化合物データ:分子量:430.426;組成:C(61.39%),H(5.39%),F(4.41%),N(6.51%),O(22.30%);NMR:14.41,8.65,8.16,7.25,4.91,4.53,4.11,3.75,3.53,3.61,1.9,1.17,1.00。

0274

JA 145(C25H26FN3O4):

0275

基本的にはJA 144と同様に調製したが、4-ビニルピリジン(2g)を求電子体として用いた。JA 145を黄色がかったオフホワイトの粉末で得た(62%収率)。
化合物データ:分子量:451.490;組成:C(66.51%),H(5.80%),F(4.21%),N(9.31%),O(14.17%);NMR:14.41,8.65,8.48,7.89,7.55,7.11,3.95,3.81,3.37,3.19,2.67,1.18,1.00。

0276

JA 146(C25H26FN3O4):

0277

JA 145と全く同様に調製したが、2-ビニルピリジン(2g,19mmol)を求電子体として使用した。JA 146を、薄茶色の粉末で得た(66%収率)。化合物データ:分子量:451.490;組成:C(66.51%),H(5.80%),F(44.21%),N(9.31%),O(14.17%);NMR:14.41,8.65,8.5,7.89,7.53,7.49,7.25,3.95,3.81,3.26,2.83,1.18,1.00。

0278

JA 156(C25H19FN4O7S):

0279

JA 91と全く同様に調製したが、代わりにJA 68(1g)を塩化4-ニトロフェニルスルホニルと反応させた。JA 156を75%収率で得た。化合物データ:分子量:538.505;組成:C(55.76%),H(3.56%),F(3.53%),N(10.40%),O(20.80%),S(5.95%);NMR:14.41,9.01,8.65,8.31,8.14,7.67,7.08,4.64,4.11,1.17,1.00。

0280

JA 158(C24H16BrFN4O7S):

0281

基本的にはJA 2と同様に調製したが、代わりにJA 61(1g,2.4mmol)を塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(2.7g,12.2mmol)と反応させた。JA 158をクリーム色の粉末で得た(67%収率)。化合物データ:分子量:603.375;組成:C(47.77%),H(2.67%),Br(13.24%),F(3.15%),N(9.29%),O(18.56%),S(5.31%);NMR:14.41,8.65,8.57,8.35,8.16,7.73,7.48,6.80,4.11,1.17,1.00。

0282

JA 159(C24H16BrF2N3O5S)

0283

基本的にはJA 2と同様に調製したが、代わりにJA 61(1g,2.4mmol)を塩化4-フルオロベンゼンスルホニル(2.5g,11.8mmol)と反応させた。JA 159を70%の収率で得た。化合物データ:分子量:576.368;組成:C(50.01%),H(2.80%),Br(13.86%),F(6.59%),N(7.29%),O(13.88%),S(5.56%);NMR:14.41,8.65,8.57,8.49,7.81,7.73,7.48,6.80,4.11,1.17,1.00。

0284

JA 160(C19H12BrF4N3O5S)

0285

JA 159と全く同様に調製したが、代わりにJA 61を塩化トリフルオロメチルスルホニルと反応させた。JA 160を68%の収率で得た。化合物データ:分子量:550.279;組成:C(41.47%),H(2.20%),Br(14.52%),F(13.81%),N(7.64%),O(14.54%),S(5.83%);NMR:14.41,8.65,8.40,7.74,7.55,7.06,4.11,1.17,1.00。

0286

JA 161(C28H19BrFN3O5S):

0287

JA 159と全く同様に調製したが、代わりにJA 61を塩化2-ナフタレンスルホニルと反応させた。JA 161を66%の収率で得た。化合物データ:分子量:608.436;組成:C(55.27%),H(3.15%),Br(13.13%),F(3.12%),N(6.91%),O(13.15%),S(5.27%);NMR:14.41,8.57,8.65,8.04,7.74,7.48,7.40,6.80,4.11,1.17,1.00。

0288

JA 162(C28H25FN2O6S):

0289

基本的にはJA 2と同様に調製したが、代わりにJA 73(1g,2.9mmol)を塩化2-ナフタレンスルホニル(3.27g,14.9mmol)と反応させた。JA 162を69%の収率で得た。化合物データ:分子量:536.572;組成:C(62.68%),H(4.70%),F(3.54%),N(5.22%),O(17.89%),S(5.98%);NMR:14.41,8.65,8.24,8.00,7.76,7.40,7.05,4.11,3.89,3.75,3.67,1.17,1.00。

0290

JA 163(C29H22FN3O5S):

0291

基本的にはJA 2と同様に調製したが、代わりにJA 68(1g)を塩化2-ナフタレンスルホニル(3.2g)と反応させた。JA 163を70%の収率で得た。化合物データ:分子量:543.567;組成:C(64.08%),H(4.08%),F(3.50%),N(7.73%),O(14.72%),S(5.90%);NMR:14.41,9.01,8.65,8.27,8.02,7.67,7.08,4.64,4.11,1.17,1.00。

0292

JA 164(C20H15F4N3O5S):

0293

JA 163と全く同様に調製したが、代わりにJA 68(1g)を塩化トリフルオロメタンスルホニル(2.4g,14.2mmol)と反応させた。JA 164を72%の収率で得た。化合物データ:分子量:485.410;組成:C(49.49%),H(3.11%),F(15.66%),N(8.66%),O(16.48%),S(6.61%);NMR:14.41,9.01,8.65,8.09,7.50,7.33,4.59,4.11,1.17,1.00。

0294

JA 165(C24H18ClFN4O3):

0295

JA 163と全く同様に調製したが、代わりにJA 68(1g)を2,6-ジクロロピリジン(2g,13.5mmol)と反応させた。JA 165を75%の収率で得た。化合物データ:分子量:464.876;組成:C(62.01%),H(3.90%),Cl(7.63%),F(4.09%),N(12.05%),O(10.32%);NMR:14.41,8.72,8.65,8.20,7.74,7.51,7.15,6.36,5.56,4.11,1.17,1.00。

0296

JA 166(C23H17ClFN5O3):

0297

JA 163と全く同様に調製したが、代わりにJA 68(1g,2.83mmol)をジクロロピラジン(0.6g,4.0mmol)と反応させた。JA 166を66%の収率で得た。
化合物データ:分子量:465.864;組成:C(59.30%),H(3.68%),Cl(7.61%),F(4.08%),N(15.03%),O(10.30%);NMR:14.41,8.72,8.65,8.16,7.84,7.60,5.54,4.11,1.17,1.00。

0298

JA 167(C24H18BrFN4O3):

0299

JA 163と全く同様に調製したが、代わりにJA 68(1g,2.83mmol)を2,5-ジブロモピリジンと反応させた。JA 167を69%の収率で得た。化合物データ:分子量:509.327;組成:C(56.60%),H(3.56%),Br(15.69%),F(3.73%),N(11.00%),O(9.42%);NMR:14.41,8.72,8.65,8.38,8.20,7.51,6.37,5.56,4.11,1.17,1.00。

0300

JA 168(C27H20FN3O9S)

0301

JA 2と全く同様に調製したが、代わりに塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(2.2g)を求電子体として用い、JA 70(1.0g)と反応させた。JA 168をクリーム色の粉末で得た(72%収率)。化合物データ:分子量:581.527;組成:C(55.77%),H(3.47%),F(3.27%),N(7.23%),O(24.76%),S(5.51%);NMR:13.63,8.65,8.31,8.14,8.18,7.68,7.08,4.67,4.11,1.17,1.00。

0302

JA 169(C31H23FN2O7S):

0303

基本的にはJA 168と同様に調製したが、代わりにJA 70(1g,2.5mmol)を塩化2-ナフタレンスルホニル(2.3g)と反応させた。JA 169を白色の粉末で得た(70%収率)。化合物データ:分子量:586.588;組成:C(63.47%),H(3.95%),F(3.24%),N(4.78%),O(19.09%),S(5.47%);NMR:13.63,8.65,8.18,7.68,7.40,7.08,4.67,4.11,1.17,1.00。

0304

JA 170(C22H16F4N2O7S):

0305

JA 169と全く同様に調製したが、代わりに塩化トリフルオロメタンスルホニルを求電子試薬として用いた。JA 170を白色の粉末で得た(70%収率)。化合物データ:分子量:528.431;組成:C(50.00%),H(3.05%),F(14.38%),N(5.30%),O(21.19%),S(6.07%);NMR:13.63,8.65,8.18,7.51,7.33,4.62,4.11,1.17,1.00。

0306

JA 171(C26H19ClFN3O5):

0307

JA 169と全く同様に調製したが、代わりに2,6-ジクロロピリジン(0.45g)を求電子試薬として用いた。JA 171を68%収率で得た。化合物データ:分子量:507.897;組成:C(61.48%),H(3.77%),Cl(6.98%),F(3.74%),N(8.27%),O(15.75%);NMR:13.63,8.65,8.20,7.89,7.74,7.53,7.15,6.36,5.59,4.11,1.17,1.00。

0308

JA 172(C25H18ClFN4O5):

0309

JA 169と全く同様に調製したが、代わりにジクロロピラジン(0.45g)を求電子体として用いた。JA 172を70%収率で得た。化合物データ:分子量:508.885;組成:C(59.00%),H(3.57%),Cl(6.97%),F(3.73%),N(11.01%),O(15.72%);NMR:13.63,8.65,8.16,7.89,7.62,5.56,4.11,1.17,1.00。

0310

JA 173(C26H19BrFN3O5):

0311

JA 169と全く同様に調製したが、代わりに2,5-ジブロモピリジン(1g)を求電子体として用いた。JA 173を77%収率で得た。化合物データ:分子量:552.349;組成:C(56.54%),H(3.47%),Br(14.47%),F(3.44%),N(7.61%),O(14.48%);NMR:13.63,8.65,8.38,7.89,7.53,6.37,5.59,4.11,1.17,1.00。

0312

B626(C27H21F2N5O5S):

0313

丸底フラスコ内で、6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.56mmol)をKOHの10%水溶液(7.5mL)中に溶解させ、続いて、透明な溶液を得るために蒸留水(10mL)を添加した。次いでこの透明な溶液に、アセトン(30mL)中の4-ニトロフェニルイソチオシアネート(1.02g,5.56mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0.5時間還流させた後、蒸留水を添加し、HCl(2N)を用いてpHを7に調整した。得られた沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、クロロホルム/アセトン 70:30から再結晶化させた。B626の収率は91%であった。化合物データ:分子量:565.549;組成:C(57.34%),H(3.74%),F(6.72%),N(12.38%),O(14.15%),S(5.67%);NMR:12.11,8.74,8.04,7.95,7.63,7.16,6.91,6.73,3.34,3.35,2.56,2.60。

0314

B627(C24H21ClFN5O5S):

0315

B626と全く同様に調製したが、7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B627の収率は96%であった。化合物データ:分子量:545.971;組成:C(52.80%),H(3.88%),Cl(6.49%),F(3.48%),N(12.83%),O(14.65%),S(5.87%);NMR:10.29,8.71,8.16,8.09,6.97,5.27,3.99,3.78,3.66,3.26,2.00,1.97,1.53,1.17,1.03,1.00。

0316

B628(C23H20F3N5O5S):

0317

B626と全く同様に調製したが、6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B628の収率は90%であった。化合物データ:分子量:535.497;組成:C(51.59%),H(3.76%),F(10.64%),N(13.08%),O(14.94%),S(5.99%);NMR:12.04,8.65,8.04,7.13,6.92,4.11,3.7,3.63,3.39,3.29,2.70,2.62,2.09,1.18,1.00。

0318

B629(C26H26FN5O5S):

0319

B626と全く同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B629の収率は91%であった。化合物データ:分子量:539.580;組成:C(57.87%),H(4.86%),F(3.52%),N(12.98%),O(14.83%),S(5.94%);NMR:12.04,8.65,8.04,7.13,6.92,4.11,3.70,3.63,3.39,3.29,2.70,2.62,2.09,1.18,1.00。

0320

B630(C24H23F2N5O5S):

0321

B626と全く同様に調製したが、1-エチル-6,8-ジフルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸HCl(2g,5.15mmol)を代わりに用いた。B630の収率は93%であった。化合物データ:分子量:531.533;組成:C(54.23%),H(4.36%),F(7.15%),N(13.18%),O(15.05%),S(6.03%);NMR:12.04,9.02,8.04,7.85,6.92,4.51,3.66,3.50,3.43,2.70,2.60,1.55,1.19。

0322

B631(C24H22FN5O6S):

0323

B626と全く同様に調製したが、9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B631の収率は92%であった。化合物データ:分子量:527.526;組成:C(54.64%),H(4.20%),F(3.60%),N(13.28%),O(18.20%),S(6.08%);NMR:12.11,8.93,8.04,7.35,6.91,4.52,4.49,4.42,3.43,3.24,2.95,2.56,2.60。

0324

B632(C23H20FN5O5S2):

0325

B626と全く同様に調製したが、9-フルオロ-7-オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B632の収率は96%であった。化合物データ:分子量:529.566;組成:C(52.16%),H(3.81%),F(3.59%),N(13.22%),O(15.11%),S(12.11%);NMR:12.11,8.93,8.04,7.35,6.91,4.52,4.49,4.42,3.43,3.24,2.95,2.56,2.60。

0326

B633(C24H22F2N6O5S):

0327

B626と全く同様に調製したが、(AC2Oを用いた先の反応により)5-アミノ基がアセチル保護化された、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B633の収率は96%であった。化合物データ:分子量:544.532;組成:C(52.94%),H(4.07%),F(6.98%),N(15.43%),O(14.69%),S(5.89%);NMR:11.07,8.84,8.04,6.91,4.26,3.55,3.49,2.60,2.56,1.17,1.00。

0328

B634(C28H22F3N5O5S):

0329

B626と全く同様に調製したが、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B634の収率は98%であった。
化合物データ:分子量:597.566;組成:C(56.28%),H(3.71%),F(9.54%),N(11.72%),O(13.39%),S(5.37%);NMR:12.04,8.93,8.04,7.59,7.08,6.92,6.79,6.59,3.69,3.39,3.32,2.70,2.60,1.19。

0330

B635(C34H25F3N6O9S2):

0331

JA 2と全く同様に調製したが、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-{3-メチル-4-[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸を、TsClの代わりに塩化4-ニトロベンゼンスルホニルと反応させた。B635をクリーム色の粉末で得た(92%収率)。化合物データ:分子量:782.725;組成:C(52.17%),H(3.22%),F(7.28%),N(10.74%),O(18.40%),S(8.19%);NMR:14.41,8.93,8.26,7.64,7.57,7.08,6.79,6.59,3.53,3.41,3.23,3.11,2.49,1.22。

0332

B636(C24H24F2N4O3S):

0333

基本的にはB626と同様に調製したが、1-エチル-6,8-ジフルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸HCl(2.6mmol)を代わりにフェニルイソチオシアネート(3mmol)と反応させた。B636を91%収率で白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:486.535;組成:C(59.25%),H(4.97%),F(7.81%),N(11.52%),O(9.87%),S(6.59%);NMR:12.04,9.02,7.85,7.61,7.22,4.51,3.66,3.63,3.50,3.43,3.24,2.70,2.61,1.55,1.19。

0334

B637(C24H22F2N4O3S):

0335

B626と全く同様に調製したが、4-フルオロフェニルイソチオシアネートを4-ニトロフェニルイソチオシアネートの代わりに用いた。B637を91%収率で白色の粉末で得た。化合物データ:分子量:484.519;組成:C(59.49%),H(4.58%),F(7.84%),N(11.56%),O(9.91%),S(6.62%);NMR:12.11,8.65,7.78,7.70,7.57,7.14,3.95,3.43,3.35,2.56,2.6,1.17,1.00。

0336

B638(C23H22FN5O5S):

0337

B626と全く同様に調製したが、1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.56mmol)を代わりに用いた。B638の収率は93%であった。化合物データ:分子量:499.516;組成:C(55.30%),H(4.44%),F(3.80%),N(14.02%),O(16.01%),S(6.42%);NMR:12.11,8.93,8.04,7.81,7.15,6.91,4.55,3.43,3.37,2.60,2.56,1.40。

0338

JA 1000(C28H18F4N4O5S):

0339

基本的にはJA 2と同様に調製したが、7-[(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチルジン-3-カルボン酸(6.3mmol;US 5 164 402を参照のこと)および塩化4-フルオロベンゼンスルホニル(7mmol)を代わりに用いた。JA 1000を82%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:574.505;組成:C(54.36%),H(3.16%),F(13.23%),N(9.75%),O(13.92%),S(5.58%);NMR:9.36,8.88,8.44,7.64,7.30,6.92,6.72,3.00,2.80,2.66,0.96。

0340

JA 1001(C25H17ClF3N5O3):

0341

基本的にはJA 42と同様に調製したが、7-[(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチルイジン-3-カルボン酸(6.3mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JA 1001を90%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:527.882;組成:C(56.88%),H(3.25%),Cl(6.72%),F(10.80%),N(13.27%),O(9.09%);NMR:8.88,8.77,8.44,7.54,7.08,6.92,6.72,6.30,3.19,2.85,2.51,1.14。

0342

JA 1002(C24H16ClF3N6O3):

0343

基本的にはJA 39と同様に調製したが、7-[(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチルイジン-3-カルボン酸(6.3mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JA 1002を90%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:528.870;組成:C(54.50%),H(3.05%),Cl(6.70%),F(10.78%),N(15.89%),O(9.08%);NMR:9.44,8.88,8.44,8.08,7.82,7.27,6.92,6.72,3.19,2.72,1.14。

0344

JA 1003(C27H19F4N6O4):

0345

B626と全く同様に調製したが、7-[(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチルイジン-3-カルボン酸(5.6mmol)および4-フルオロフェニルチオシアネート(5.6mmol)を代わりに用いた。JA 1003を90%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:527.882;組成:C(58.59%),H(3.46%),F(13.73%),N(12.65%),O(11.56%);NMR:9.06,8.88,8.44,7.27,7.06,6.96,6.72,3.08,2.75,1.64,1.42。

0346

JA 1004(C27H19F4N5O3S):

0347

JA 1003と全く同様に調製したが、4-フルオロフェニルイソチオシアネート(5.6mmol)を4-フルオロフェニルチオシアネートの代わりに用いた。JA 1003を90%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:569.531;組成:C(56.94%),H(3.36%),F(13.34%),N(12.30%),O(8.43%),S(5.63%);NMR:9.73,8.88,8.44,7.81,7.27,7.19,6.92,6.72,3.08,2.73,1.91,1.48。

0348

JA 1005(C39H25F4N7O11S3):

0349

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-((1R,5S)-6-{[(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチルイジン-3-カルボン酸(6.3mmol;US 5 164 402を参照のこと)および過剰の塩化4-フルオロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JA 1005を79%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:939.848;組成:C(49.84%),H(2.68%),F(8.09%),N(10.43%),O(18.73%),S(10.24%);NMR:14.41,8.88,8.44,8.35,7.49,7.27,6.92,6.72,3.06,2.76,1.66。

0350

JA 1006(C26H26F2N4O8S):

0351

JA 1005と全く同様に調製したが、7-[3-(アミノ-メチル)-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(6mmol;US 5 677 316を参照のこと)を代わりに用いた。JA 1006を72%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:592.570;組成:C(52.70%),H(4.42%),F(6.41%),N(9.45%),O(21.60%),S(5.41%);NMR:10.06,8.61,8.41,7.83,4.22,4.09,4.02,3.61,3.45,3.27,2.90,2.79,2.69,1.89,1.83,1.18,1.00,0.92。

0352

JA 1007(C24H24ClF2N6O4):

0353

基本的にはJA 39と同様に調製したが、7-[3-(アミノ-メチル)-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(6.3mmol)を代わりに用いた。JA 1007を88%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:519.928;組成:C(55.44%),H(4.65%),Cl(6.82%),F(7.31%),N(13.47%),O(12.31%);NMR:9.32,8.61,8.08,7.83,4.15,4.02,3.61,3.43,2.77,1.90,1.84,1.22,1.18,1.00。

0354

JA 1008(C25H25ClF2N4O4):

0355

JA 1001と全く同様に調製したが、7-[3-(アミノ-メチル)-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(6.3mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JA 1008を86%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:518.940;組成:C(57.86%),H(4.86%),Cl(6.83%),F(7.32%),N(10.80%),O(12.33%);NMR:9.67,8.61,7.83,7.41,7.07,6.31,4.15,4.02,3.61,3.43,2.79,1.90,1.84,1.22,1.18,1.00。

0356

JA 1009(C27H27F3N4O4S):

0357

JA 1004と全く同様に調製したが、7-[3-(アミノ-メチル)-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(6.3mmol)を代わりに用いた。JA 1009を89%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:560.589;組成:C(57.85%),H(4.85%),F(10.17%),N(9.99%),O(11.42%),S(5.72%);NMR:10.61,8.61,7.83,7.19,4.36,4.22,4.18,4.02,3.61,3.42,3.34,3.23,2.79,1.91,1.85,1.22,1.18,1.00,0.92。

0358

JA 1010(C39H33F3N6O12S3):

0359

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-({[(4-フルオロフェニル)カルボチオイル]アミノ}メチル)-3-(フルオロメチル)-1-ピロリジニル]-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(6.3mmol)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JA 1010を82%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:930.906;組成:C(50.32%),H(3.57%),F(6.12%),N(9.03%),O(20.62%),S(10.33%);NMR:14.41,8.61,8.46,8.39,7.83,7.64,7.51,4.43,4.30,4.12,4.02,3.61,3.44,3.26,2.79,1.88,1.18,1.00。

0360

JA 1012(C22H21ClFN7O4):

0361

基本的にはJA 39と同様に調製したが、7-[3-(アミノ-メチル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチルイジン-3-カルボン酸(5.6mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JA 1012を78%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:501.898;組成:C(52.65%),H(4.22%),Cl(7.06%),F(3.79%),N(19.54%),O(12.75%)。NMR:9.77,8.58,8.31,8.08,7.79,3.78,3.64,3.55,3.11,3.17,1.18,1.00。

0362

JA 1013(C39H36F2N8O10S3):

0363

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-({[(4-フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}-メチル)-4-(メトキシイミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ[1,8]ナフチルイジン-3-カルボン酸(5.7mmol)および過剰の塩化4-メトキシベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JA 1010を68%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:882.932;組成:C(53.05%),H(4.11%),F(4.30%),N(9.52%),O(18.12%),S(10.90%);NMR:14.41,8.58,8.24,8.12,7.64,7.51,7.02,4.74,4.63,3.84,3.78,3.64,3.37,3.15,1.18,1.00。

0364

JAP200(C22H19Cl2FN4O3):

0365

基本的にはJA 42と同様に調製したが、7-(3-アミノ-1-ピロリジニル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JAP200を88%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:477.315;組成:C(55.36%),H(4.01%),Cl(14.86%),F(3.98%),N(11.74%),O(10.06%);NMR:10.79,8.71,8.16,7.48,7.02,6.30,3.99,3.81,3.66,3.22,1.98,1.56,1.17,1.00。

0366

JAP201(C28H22Cl2FN5O7S):

0367

基本的にはJA 2と同様に調製したが、8-クロロ-7-{3-[(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジニル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(6.3mmol)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP201を86%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:662.474;組成:C(50.76%),H(3.35%),F(2.87%),N(10.57%),O(16.91%),S(4.84%);NMR:14.41,8.71,8.16,7.96,7.67,7.33,6.63,3.99,3.8,3.68,3.29,1.97,1.53,1.17,1.00。

0368

JAP202(C27H21Cl2FN6O7S):

0369

基本的にはJA 2と同様に調製したが、8-クロロ-7-{3-[(6-クロロ-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジニル}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP202を86%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:663.462;組成:C(48.88%),H(3.19%),Cl(10.69),F(2.86%),N(12.67%),O(16.88%),S(4.83%);NMR:14.41,8.74,8.20,7.93,7.16,6.73,3.40,3.33,3.19,3.12。

0370

JAP203(C26H20F2N4O7S)

0371

基本的にはJA 2と同様に調製したが、6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol;US 4 730 000を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP203を84%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:570.523;組成:C(54.74%),H(3.53%),F(6.66%),N(9.82%),O(19.63%),S(5.62%);NMR:14.41,8.74,8.20,7.93,7.16,6.73,3.40,3.33,3.19,3.12。

0372

JAP204(C25H19ClF2N4O3):

0373

基本的にはJA 42と同様に調製したが、6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.5mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JAP204を90%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:496.893;組成:C(60.43%),H(3.85%),Cl(7.13%),F(7.65%),N(11.28%),O(9.66%);NMR:14.41,8.74,7.95,7.59,7.46,6.73,6.40,3.90,3.32。

0374

JAP205(C24H18ClF2N5O3):

0375

基本的にはJA 39と同様に調製したが、6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP205を77%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:497.881;組成:C(57.90%),H(3.64%),Cl(7.12%),F(7.63%),N(14.07%),O(9.64%);NMR:14.41,8.74,8.06,7.95,7.59,7.16,6.73,3.90,3.32。

0376

JAP206(C22H19F3N4O7S):

0377

基本的にはJA 2と同様に調製したが、6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol;US 4 398 029を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP206を85%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:540.470;組成:C(48.89%),H(3.54%),F(10.55%),N(10.37%),O(20.72%),S(5.93%);NMR:14.41,9.66,8.20,7.93,7.86,4.77,4.66,3.62,3.54,3.40,3.16,3.09。

0378

JAP207(C21H18ClF3N4O3):

0379

基本的にはJA 42と同様に調製したが、6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP207を90%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:466.841;組成:C(54.03%),H(3.89%),Cl(7.59%),F(12.21%),N(12.00%),O(10.28%);NMR:14.41,9.66,7.90,7.46,7.01,6.40,4.77,4.66,3.90,3.85,3.62,3.54,3.44。

0380

JAP208(C20H17ClF3N5O3):

0381

基本的にはJA 39と同様に調製したが、6,8-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP208を77%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:467.829;組成:C(51.35%),H(3.66%),Cl(7.58%),F(12.18%),N(14.97%),O(10.26%);NMR:14.41,9.66,8.06,7.90,4.77,4.66,3.90,3.62,3.54,3.44。

0382

JAP209(C25H25FN4O7S):

0383

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol;US 4 920 120を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP209を87%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:544.553;組成:C(55.14%),H(4.63%),F(3.49%),N(10.29%),O(20.57%),S(5.89%);NMR:14.41,8.65,8.20,7.90,7.46,4.11,3.46,3.41,3.17,2.58,2.09,1.23,1.17,1.00。

0384

JAP210(C24H24ClFN4O3):

0385

基本的にはJA 42と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)をシプロフロキサシンの代わりに用いた。JAP210を82%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:470.924;組成:C(61.21%),H(5.14%),Cl(7.53%),F(4.03%),N(11.90%),O(10.19%);NMR:14.41,8.65,8.20,7.90,7.46,4.11,3.46,3.41,3.17,2.58,2.09,1.23,1.17,1.00。

0386

JAP211(C23H23ClFN5O3):

0387

基本的にはJA 39と同様に調製したが、1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP211を79%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:467.829;組成:C(58.54%),H(4.91%),Cl(7.51%),F(4.03%),N(14.84%),O(10.17%);NMR:14.41,8.65,8.04,7.13,4.21,4.00,4.11,3.83,3.24,2.82,2.09,1.33,1.17,1.00。

0388

JAP213(C23H22F2N4O7S):

0389

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-エチル-6,8-ジフルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol;US 4 528 287を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP213を89%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:536.506;組成:C(51.49%),H(4.13%),F(7.08%),N(10.44%),O(20.88%),S(5.98%);NMR:14.41,9.02,8.20,7.90,7.83,4.51,3.46,3.41,3.14,2.55,1.55,1.23。

0390

JAP214(C22H21ClF2N4O3):

0391

基本的にはJA 42と同様に調製したが、1-エチル-6,8-ジフルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP210を85%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:462.877;組成:C(57.09%),H(4.57%),Cl(7.66%),F(8.21%),N(12.10%),O(10.37%);NMR:14.41,9.02,7.85,7.43,7.02,6.38,4.51,4.20,3.97,3.40,3.33,3.22,2.79,1.55,1.33。

0392

JAP215(C23H21FN4O8S):

0393

基本的にはJA 2と同様に調製したが、9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.6mmol;US 4 382 892を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP215を89%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:532.499;組成:C(51.88%),H(3.97%),F(3.57%),N(10.52%),O(24.04%),S(6.02%);NMR:14.41,8.57,7.99,4.42,3.82,3.53,3.40,3.33,1.35。

0394

JAP216(C22H20ClFN4O4):

0395

基本的にはJA 42と同様に調製したが、9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP216を86%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:458.870;組成:C(57.58%),H(4.39%),Cl(7.73%),F(4.14%),N(12.21%),O(13.95%);NMR:14.41,8.57,7.99,7.46,7.01,6.40,4.42,3.84,3.53,2.86,1.35。

0396

JAP217(C21H19ClFN5O4):

0397

基本的にはJA 39と同様に調製したが、9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP217を80%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:459.858;組成:C(54.85%),H(4.16%),Cl(7.71%),F(4.13%),N(15.23%),O(13.92%);NMR:14.41,8.57,8.06,7.95,4.42,3.82,3.53,2.86,1.35。

0398

JAP218(C22H19FN4O7S2):

0399

基本的にはJA 2と同様に調製したが、9-フルオロ-7オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.6mmol;US 4 684 647を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP218を89%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:534.539;組成:C(49.43%),H(3.58%),F(3.55%),N(10.48%),O(20.95%),S(12.00%);NMR:14.41,8.93,8.20,7.93,7.35,4.49,4.42,3.40,3.24,2.95,3.12。

0400

JAP219(C21H18ClFN4O3S):

0401

基本的にはJA 42と同様に調製したが、9-フルオロ-7オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP219を84%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:460.910;組成:C(54.72%),H(3.94%),Cl(7.69%),F(4.12%),N(12.12%),O(10.41%),S(6.96);NMR:14.41,8.93,7.46,7.35,7.01,6.40,4.49,4.42,3.90,3.24,2.95。

0402

JAP220(C20H17ClFN5O3S):

0403

基本的にはJA 39と同様に調製したが、9-フルオロ-7オキソ-10-(1-ピペラジニル)-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]チアジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP220を76%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:461.898;組成:C(52.01%),H(3.71%),Cl(7.68%),F(4.11%),N(15.16),O(10.39%),S(6.94);NMR:14.41,8.93,8.06,7.35,4.49,4.42,3.90,3.24,2.95。

0404

JAP221(C29H24F2N6O11S2):

0405

基本的にはJA 2と同様に調製したが、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol;US 4 795 751を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP221を83%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:734.664;組成:C(47.41%),H(3.29%),F(5.17%),N(11.44%),O(23.96%),S(8.73%);NMR:14.92,8.84,8.20,7.93,4.26,3.40,3.33,3.16,3.09,1.17,1.00。

0406

JAP222(C31H28F2N6O11S2):

0407

基本的にはJA 2と同様に調製したが、5-アミノ-1-シクロプロピル-7-(3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-6,8-ジフルオロ4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol;US 4 795 751を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP222を81%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:762.717;組成:C(48.82%),H(3.70%),F(4.98%),N(11.02%),O(23.07%),S(8.41%);NMR:14.92,8.84,8.21,7.87,4.26,3.58,3.00,2.52,1.23,1.17,1.00。

0408

JAP223(C29H26C12F2N6O3):

0409

基本的にはJA 42と同様に調製したが、5-アミノ-1-シクロプロピル-7-(3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-6,8-ジフルオロ4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP223を80%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:615.458;組成:C(56.59%),H(4.26%),Cl(11.52%),F(6.17%),N(13.65%),O(7.80%);NMR:14.52,8.84,7.79,7.40,7.09,6.36,4.26,3.88,3.20,2.77,1.34,1.17,1.00。

0410

JAP224(C27H24C12F2NgO3):

0411

基本的にはJA 39と同様に調製したが、5-アミノ-1-シクロプロピル-7-(3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-6,8-ジフルオロ4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP220を76%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:617.434;組成:C(52.52%),H(3.92%),Cl(11.48%),F(6.15%),N(18.15),O(7.77%);NMR:15.62,8.84,8.36,8.03,4.26,3.88,3.20,2.77,1.34,1.17,1.00。

0412

JAP225(C27H21F3N4O7S):

0413

基本的にはJA 2と同様に調製したが、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol;US 4 730 000を参照のこと)および過剰の塩化4-ニトロベンゼンスルホニルを代わりに使用した。JAP225を81%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:602.540;組成:C(53.82%),H(3.51%),F(9.46%),N(9.30%),O(18.59%),S(5.32%);NMR:14.41,8.93,8.20,8.06,7.90,7.08,6.79,6.59,3.48,3.41,3.17,2.58,1.23。

0414

JAP226(C25H19ClF3N5O3):

0415

基本的にはJA 39と同様に調製したが、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP226を78%収率で茶色がかった粉末で得た。化合物データ:分子量:529.898;組成:C(56.67%),H(3.61%),Cl(6.69%),F(10.76%),N(13.22),O(9.06%);NMR:14.41,8.93,8.04,7.59,7.08,6.79,6.59,4.24,4.00,3.29,2.82,1.33。

0416

JAP227(C26H20ClF3N4O3):

0417

基本的にはJA 42と同様に調製したが、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸(5.6mmol)を代わりに用いた。JAP227を83%収率でクリーム色の粉末で得た。化合物データ:分子量:528.910;組成:C(59.04%),H(3.81%),Cl(6.70%),F(10.78%),N(10.59%),O(9.07%);NMR:14.41,8.93,8.05,7.59,7.43,7.02,6.38,4.24,4.00,3.29,2.82,1.33。

0418

本発明による他の化合物の調製について、有用な一般的な手引きもまた以下の刊行物により提供される:EP 195 316 A1;US 4 398 029;US 4 528 287;US 4 684 647;US 4 730 000;US 4 795 751;US 4 920 120;US 5 164 402;US 5 677 316;US 5 776 944;Org. Syntheses,Coll. Vol. 2,586,pp. 1055-1057(1943);ibid.,34-38,179-183,943-946;"Advanced Organic Chemistry",March,J.,p. 445 and pp. 802-803,3rd ed。

0419

必要とされる出発物質が商業的に入手可能でなくとも、これらの合成は、すでに当業における熟練者により達成されている。これまでに開示した化合物に用いたのと同様の合成プロトコールを基本的に用いることにより、以下に挙げるさらなる化合物を全て調製した。

0420

B700(C24H22FN5O6):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{4-[(4-ニトロアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0421

B702(C24H23F2N5O6):1-エチル-6,8-ジフルオロ-7-{3-メチル-4-[(4-ニトロアミノ)カルボニル]-1-ピペラジニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0422

JA 41(C23H21ClFN3O3S):7-[4-(3-クロロ-2-スルファニルフェニル)-1-ピペラジニル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0423

JA 47-2(C30H21F3N4O7S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[[(4-フルオロフェニル)スルホニル](6-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-ピリジニル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0424

JA 53-2(C30H25F3N4O5S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[4-({4-フルオロ[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)-1-ピペラジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0425

JA 53-3(C30H25F2N5O7S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[4-({4-フルオロ[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アニリノ}カルボチオイル)-1-ピペラジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0426

JA 53-5(C28H23ClF2N6O3S):7-(4-{[(6-クロロ-2-ピラジニル)-4-フルオロアニリノ]カルボチオイル}-1-ピペラジニル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0427

JA 53-6(C29H24C1F2N5O3S):7-(4-{[(6-クロロ-2-ピリジニル)-4-フルオロアニリノ]カルボチオイル}-1-ピペラジニル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0428

JA 69-2(C24H22ClFN4O5):7-[(4-カルボキシシクロヘキシル)(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0429

JA 69-3(C21H20F4N2O7S):7-{(4-カルボキシシクロヘキシル)[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0430

JA 74-2(C21H21FN2O3):1-エチル-6-フルオロ-7-(4-イソプロピルアニリノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0431

JA 76-2(C26H27FN4O7S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル][2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0432

JA 76-3(C24H25ClFN5O3):7-{(6-クロロ-2-ピラジニル)[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0433

JA 79-2(C29H26F3N3O7S4):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-([(4-フルオロフェニル)スルホニル]{2-[(2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)ジスルファニル]エチル}アミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0434

JA 79-3(C29H26FN5O11S4):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-([(4-ニトロフェニル)スルホニル]{2-[(2-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)ジスルファニル]エチル}アミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0435

JA 82-2(C30H28FN5O13S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-([(4-ニトロフェニル)スルホニル]{2-[2-({[スルホニル]アミノ}メトキシ)エトキシ]エチル}アミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0436

JA 82-3(C26H24C12FN7O5):7-{(6-クロロ-2-ピラジニル)[2-(2-{[(6-クロロ-2-ピラジニル)アミノ]メトキシ}エトキシ)エチル]アミノ}-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0437

JA 96-2(C38H32F2N6O12S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[4-({({4-フルオロ[(4-ニトロフェニル)-スルホニル]アニリノ}カルボニル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-1-ピペリジニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0438

JA 97(C29H22FN3O3):1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-{[2-(1-ピロリジニル)-エチル]アミノ}-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0439

JA 97-2(C26H26FN5O5S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{[(4-ニトロアミノ)カルボチオイル][2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0440

JA 97-3(C23H23C1FN5O3):7-{(6-クロロ-2-ピラジニル)[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸

0441

JA 97-4(C28H25FN4O7S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル][2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0442

JA 97-5(C20H21F4N3O5S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-{[2-(1-ピロリジニル)-エチル][(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0443

JA 99-2(C33H32F3N3O7S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-([(4-フルオロフェニル)スルホニル]{[3-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0444

JA 102(C20H27FN4O3):7-({3-[(3-アミノプロピル)(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0445

JA 103-2(C18H16F7N3O7S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[[(トリフルオロメチル)スルホニル](3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロピル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0446

JA 103-3(C28H24FN5O11S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル](3-{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0447

JA 104-2(C21H25F4N3O5S):1-シクロプロピル-7-{[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル][(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0448

JA 104-3(C25H28FN3O4S):1-シクロプロピル-7-[[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル](2-チエニルカルボニル)アミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0449

JA 106-3(C17H14F7N3O7S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[[(トリフルオロメチル)スルホニル](2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0450

JA 106-4(C27H22FN5O11S2):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[[(4-ニトロフェニル)スルホニル](2{[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0451

JA 107-2(C20H20F7N3O7S2):1-シクロプロピル-7-{(2,2-ジメチル-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロピル)[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-6フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0452

JA 110(C28H27FN4O3S):7-(4-{[(アニリノカルボチオイル)アミノ]メチル}-1-ピペリジニル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0453

JA 124(C23H17FN2O5S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7 [(2-フリルメチル)(2-チエニルカルボニル)アミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0454

JA 128(C25H26FN3O4S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[[2-(1-ピペリジニル)エチル](2-チエニルカルボニル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0455

JA 140(C23H21FN2O5S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-7-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)(2-チエニルカルボニル)アミノ]-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0456

JA 148(C21H23FN2O6):7-[アセトアセチル(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸;

0457

JA 149(C23H22FN3O8S):1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-{(2-メトキシ-1-メチルエチル)[(4-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸。

0458

本発明の生物学的評価

0459

グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗菌試験

0460

本化合物の抗菌活性は、in vitroでそれらのM.I.C.(最小阻害濃度)値を評価することで調べた。評価は米国臨床検査標準委員会NCCLS 1988」に概説された「エキス希釈法」に完全に準拠して行った。

0461

本化合物の溶液は10%KOH(水溶液)または10%KOH/DMF混合液のいずれかに試験化合物0.01gを溶かし、その後、滅菌し、総量10mlとなるまで蒸留水を加え、それにより試験化合物濃度を1000μg/mlとすることで製造した。各々の試験化合物の溶解に用いた10%KOHおよびDMFの量(ml)は下記表1に示されている。

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