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技術 トリフェニルアルケン誘導体およびエストロゲン選択的受容体モジュレーターとしてのそれらの用途

出願人 ホルモスメディカルリミテッド
発明者 セデルバッル、マルヤ-リーサカラプダス、アルヤカンガス、ラウリラッミンタウスタ、リストヘルケネン、ピルッコベーネネン、カレルボカルヤライネン、アルト
出願日 2000年11月1日 (21年0ヶ月経過) 出願番号 2001-538315
公開日 2003年4月22日 (18年7ヶ月経過) 公開番号 2003-514786
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 方向ボール 本ガイド リニアアクチュエーター 圧縮ヘッド 加圧ロッド 水酸化ナトリウム含有 アルミ化 カンチレバ
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

本発明は、一般式(I)

化1

式中、R1およびR2は同一または異なっていて、a)H、ハロゲン、OCH3、OH;またはb)(II)

化2

式中、XはO、NHまたはS;およびnは1〜4の整数;およびR4およびR5は同一または異なっていて、炭素数1〜4のアルキル、H、−CH2C≡CHまたは−CH2CH2OH;またはR4およびR5はN含有5または6員環またはヘテロ芳香族環を形成;またはc)−Y−(CH2)nCH2−O−R6、式中、YはO、NHまたはS、およびnは1〜4の整数;およびR6はH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Cl;またはd)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルスルファニルエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;およびR3はH、ハロゲン、OHまたは−OCH3;である新規選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物;およびそれらの無毒性薬学的に許容し得る塩およびエステルおよびそれらの混合物に関するものであり、これらの化合物は有益な薬物動態特性を示す。

概要

背景

概要

本発明は、一般式(I)

式中、R1およびR2は同一または異なっていて、a)H、ハロゲン、OCH3、OH;またはb)(II)

式中、XはO、NHまたはS;およびnは1〜4の整数;およびR4およびR5は同一または異なっていて、炭素数1〜4のアルキル、H、−CH2C≡CHまたは−CH2CH2OH;またはR4およびR5はN含有5または6員環またはヘテロ芳香族環を形成;またはc)−Y−(CH2)nCH2−O−R6、式中、YはO、NHまたはS、およびnは1〜4の整数;およびR6はH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Cl;またはd)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルスルファニルエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;およびR3はH、ハロゲン、OHまたは−OCH3;である新規選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物;およびそれらの無毒性薬学的に許容し得る塩およびエステルおよびそれらの混合物に関するものであり、これらの化合物は有益な薬物動態特性を示す。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
4件
牽制数
3件

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請求項1

式:

請求項

ID=000005HE=051 WI=086 LX=0625 LY=0555式中、R1およびR2は同一または異なっていて、a)H、ハロゲン、OCH3、OH;またはb)

請求項

ID=000006HE=025 WI=057 LX=0770 LY=1405式中、XはO、NHまたはS;およびnは1〜4の整数;およびR4およびR5は同一または異なっていて、炭素数1〜4のアルキル、H、−CH2C≡CHまたは−CH2CH2OH;またはR4およびR5はN含有5または6員環またはヘテロ芳香族環を形成;またはc)−Y−(CH2)nCH2−O−R6式中、YはO、NHまたはS、およびnは1〜4の整数;およびR6はH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Cl;またはd)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルスルファニルエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;およびR3はH、ハロゲン、OHまたは−OCH3;である化合物;およびそれらの無毒性薬学的に許容し得る塩およびエステルおよびそれらの混合物であって、a)R2がフェニル基の4位で

請求項

ID=000007HE=025 WI=057 LX=0770 LY=0470式中、R4およびR5はi)同じでメチルかエチルのどちらか;またはii)N含有5員環を形成である場合、R1およびR3は同時にHとはなり得ず;b)R2がフェニル基の4位で

請求項

ID=000008HE=025 WI=057 LX=0770 LY=1235式中、R4およびR5は同じかまたは異なっていてメチルまたはH;またはR2がフェニル基の4位で−O−CH2CH2−OHまたは−O−CH2COOHである場合、R1およびR3はフェニル基の4位で同時にHまたはOHとはなり得ず、およびR1がフェニル基の4位でOHの場合、R3はHとはなり得ない、化合物、およびそれらの無毒性の薬学的に許容し得る塩およびエステルおよびそれらの混合物。

請求項2

請求項1記載のトリフェニルエチレンであって、式中、R1およびR2は同じかまたは異なっていて、a)H、ハロゲン、OCH3、OH;またはb)

請求項

ID=000009HE=025 WI=057 LX=0770 LY=2425式中、XはO、NHまたはS、およびnは1〜4の整数;およびR4およびR5は同じかまたは異なっていて、炭素数1〜4のアルキル基、H、−CH2C≡CHまたは−CH2CH2OH;またはR4およびR5はN含有5または6員環またはヘテロ芳香族環を形成するトリフェニルエチレン。

請求項3

XがOである請求項2記載のトリフェニルエチレン。

請求項4

nが1であり、R4およびR5がメチルまたはピペリジンもしくはイミダゾール環を形成する請求項3記載のトリフェニルエチレン。

請求項5

XがSである請求項2記載のトリフェニルエチレン。

請求項6

XがNHである請求項2記載のトリフェニルエチレン。

請求項7

請求項4記載の化合物であって、(2−{4−[4−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルブト−1−エニルフェノキシ}エチル)ジメチルアミン、(2−{4−[4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン、(2−{4−[4−クロロ−1,2−ビス(4−クロロフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン、(2−{4−[4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン、(2−{4−[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン、(2−{4−[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン、{2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン、1−{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール、{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}メチルプロプ−2−イニルアミン、2−({2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}メチルアミノエタノール、3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}フェノール、1−(2−{4−[4−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−1−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ピペリジン、1−(2−{4−[4−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−1−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ピペリジンおよび1−(2−{4−[4−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)−1−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ピペリジンからなる群より選択される化合物。

請求項8

1−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファニル)フェニル]−1,2−ジフェニル−4−クロロ−ブト−1−エンである請求項5記載の化合物。

請求項9

N−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェニル]−N′,N′−ジメチルエタン−1,2−ジアミンである請求項6記載の化合物。

請求項10

請求項1記載のトリフェニルエチレンであって、R1およびR2は、同じかまたは異なっていて、a)H、ハロゲン、OCH3、OH;またはb)−Y−(CH2)nCH2−O−R6式中、YはO、NHまたはS、nは1から4の整数、およびR6はH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clであるトリフェニルエチレン。

請求項11

式中、YがOである請求項10記載のトリフェニルエチレン。

請求項12

式中、YがSである請求項10記載のトリフェニルエチレン。

請求項13

式中、YがNHである請求項10記載のトリフェニルエチレン。

請求項14

請求項11記載の化合物であって、2−{4−[4−クロロ−2−フェニル−1−(4−フルオロフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール、2−{4−[4−クロロ−2−フェニル−1−(4−クロロフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール、3−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}フェノール、4−{1−(2−クロロエチル)−2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−フェニルビニル}フェノール、2−{4−[4−クロロ−1,2−ビス(4−クロロフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール、2−{4−[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール、2−(4−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}フェノキシ)−1−エタノール、2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール、3−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]プロパン−1−オール、2−{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]エトキシ}エタノール、3−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシメチルペンタン−3−オール、1−(4−{2−[2−クロロエトキシ]エトキシ}フェニル)−4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−ブト−1−エンおよび1−(4−{2−[2−クロロエトキシ]エトキシ}フェニル)−4−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−ブト−1−エンからなる群より選択される化合物。

請求項15

2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェニルスルファニル]エタノールである請求項12記載の化合物。

請求項16

2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェニルアミノ]エタノールである請求項13記載の化合物。

請求項17

請求項1記載の化合物であって、3−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシメチル]ペンタン−3−オール、2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]ブタン−1−オール、3−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]プロパン−1,2−ジオール、3−{4−[4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}プロパン−1,2−ジオール、4−クロロ−1−[4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)フェニル]−1,2−ジフェニル−ブト−1−エン、4−クロロ−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,2−ビス(4−クロロフェニル)−ブト−1−エンおよび{4−[4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}酢酸からなる群より選択される化合物。

請求項18

組織特異的エストロゲンおよび/または抗エストロゲン効果を引き起こすための有効量の、請求項1記載の前記新規選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩、およびそれらと薬学的に適合し、許容し得る担体からなる医薬組成物

請求項19

組織特異的エストロゲンおよび/または抗エストロゲン効果を、その効果を所望する被験体において引き出す方法であって、該被験体に請求項1記載の前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩を、所望の効果を引き起すための有効量を投与することからなる方法。

0001

[技術分野]
本発明は、トリフェニルアルケン誘導体、および選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)としてのその用途に関する。
[発明の背景

0002

本発明の背景を説明するために、本明細書で使用される刊行物およびそのほかの文献は、とくに実施に関するさらなる詳説を提供するための場合、参考として組み込まれる。

0003

エストロゲンは、女性ホルモンとして知られている。しかしながら、最近、エストロゲンに関して多くの組織特異的特性が、古典的にエストロゲン感受性またはエストロゲン応答性であるとみなされていない器官において述べられている。閉経中、エストロゲンの分泌は劇的に減少する。そののち、年配の婦人は一般的に、ほてり、のぼせ不眠、鬱、頭痛膣乾燥心血管症状尿失禁スウェリングフィーリング(swelling feeling)、胸部圧痛および疲労などの更年期症状発症する。長期間のエストロゲン不足は、心不全や、社会的に非常に費用のかかる骨折入院の危険性を増大させる骨粗鬆症誘導する。

0004

エストロゲンは、徐々に更年期症状の治療に使用されているが、その反面、エストロゲンの使用は、子宮および乳がんの危険性を増大させる(Lobo, 1995)。エストロゲンは、アルツハイマー病の予防(Henderson, 1997)や、LDL−コレステロール値を低下させること、つまりは心臓血管性疾患の予防においても有益であることが示されている(Grodstein & Stampfer, 1998)。エストロゲンの利益を有し、発癌の危険のない新規な治療が求められている。選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)がこれらの要求を満たすため開発されている(Macgregor & Jordan, 1998)。しかしながら、現在使用されているSERMsは、最良のものからはほど遠い性質を有している。たとえば、ラロキシフェンの使用は、骨に対する効果は有益であるが、更年期症状を引き起こしさらに悪化させる強い抗エストロゲン様の性質のため制限されている(Khovidhunkit & Shoback, 1999)。更年期症状、骨粗鬆症、アルツハイマー病および/または心臓血管性疾患の治療に、発癌の危険なく女性に使用できる組織特異的エストロゲンを開発することが最も望ましい。最も良くて、新しいSERMsは、エストロゲンの有害作用女性化乳房性欲減退など)なしに骨粗鬆症、心臓血管性疾患およびアルツハイマー病を防ぐために男性投与できる。
[発明の目的と要旨]

0005

本発明の1つの目的は、新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーターを提供することである。

0006

本発明のもう1つの目的は、組織特異的エストロゲンおよび/または抗エストロゲン効果を引き起こすのに有効量の前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性薬学的に許容し得る塩、および薬学的にそれらに適合し許容し得る担体からなる医薬組成物を提供することである。

0007

本発明のさらなる目的は、組織特異的エストロゲンおよび/または抗エストロゲン効果を、そのような効果を所望する被験体において引き起こす方法であって、該被験体に前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩を、所望の効果を引き起こすのに充分な量投与することからなる方法を提供することである。

0008

したがって、ある側面によれば、本発明は、一般式
式中、R1およびR2は同一または異なっていて、
a)H、ハロゲン、OCH3、OH;または
b)
式中、XはO、NHまたはS;およびnは1〜4の整数;および
R4およびR5は同一または異なっていて、炭素数1〜4のアルキル、H、−CH2C≡CHまたは−CH2CH2OH;または
R4およびR5はN含有5または6員環またはヘテロ芳香族環を形成;または
c)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
式中、YはO、NHまたはS、およびnは1〜4の整数;およびR6はH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Cl;または
d)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルスルファニルエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;および
R3はH、ハロゲン、OHまたは−OCH3;
である新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物;およびそれらの無毒性の薬学的に許容し得る塩およびエステルおよびそれらの混合物に関する。このとき、
a)R2がフェニル基の4位で
式中、R4およびR5は
i)同じでメチルかエチルのどちらか;または
ii)N含有5員環を形成
である場合、R1およびR3は同時にHとはなり得ず;
b)R2がフェニル基の4位で
式中、R4およびR5は同じまたは異なっていてメチルまたはH;または
R2がフェニル基の4位で−O−CH2CH2−OHまたは−O−CH2COOHである場合、R1およびR3はフェニル基の4位で同時にHまたはOHとはなり得ず、およびR1がフェニル基の4位でOHの場合、R3はHとはなり得ない。

0009

もう1つの側面によると、本発明は、組織特異的エストロゲンおよび/または抗エストロゲン効果を引き起こすのに有効量の前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩、および薬学的にそれらに適合し許容し得る担体からなる医薬組成物に関する。

0010

さらなる側面によると、本発明は、組織特異的エストロゲンおよび/または抗エストロゲン効果を、そのような効果を所望する被験体において引き起こす方法であって、該被験体に前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩を、所望の効果を引き起こすのに充分な量投与することからなる方法に関する。
[発明の詳細な説明]

0011

本発明は、新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)およびそれらの医薬製剤の男性および女性におけるエストロゲン不足による変性疾患および症状の治療のための用途に関する。通常、SERMsは、骨および心臓血管系においてエストロゲンとして作用する一方、それらは胸部組織においては抗エストロゲン様である。SERMsは、ほかの組織においてもアゴニスト効果とアンタゴニスト効果とを有し得る。それらの化学的構造およびホルモン特性によって、ある化合物はとくに骨粗鬆症の予防用に高齢の女性に適し得、それに対し、ほかの化合物(エストロゲンを女性化しない)はまた、男性において骨粗鬆症、心臓血管性疾患およびアルツハイマー病の予防に使用し得る。ある化合物は特異的に、更年期の女性の更年期症状の治療に適している。前記新規化合物の共通の特徴は、それらは乳房において抗エストロゲンであり、乳がん細胞の増殖を阻害するということである。それらはまた、子宮においても弱いエストロゲンであり、よく知られたSERMであるタモキシフェン副作用である子宮ガンを誘発しない。

0012

したがって、本発明の新規SERMsは、インビトロおよびインビボにおいて組織特異的エストロゲンおよび/または抗エストロゲン効果を有し、女性における更年期症状および乳がんの治療のみならず、男性および女性における骨粗鬆症、心臓血管性疾患およびアルツハイマー病の予防および治療に有用である。

0013

式(I)の化合物は、式
式中、R7は前に定義したR1またはR2と同じ、または保護されたそれらの基、R3′は前に定義したR3または保護されたOH、R8はベンジルまたはテトラヒドロピラニルである化合物と、式
式中、R9は前に定義したR1またはR2と同じ、または保護されたそれらの基、およびMは−Mg−ハロゲンまたはLiである有機金属化合物と反応させ、式
式中、R3′、R7、R8およびR9は前記に定義されたものである化合物を得ることからなる方法によって製造され得る。R7またはR9が−X−(CH2)n
CH2−OR6(式中Xおよびnは(I)に定義されている)である場合、R8はテトラヒドロキシラニルである。化合物(IV)は適当な酸触媒、好ましくは無水酢酸アセチルクロライド脱水され、式
式中、R8′はHまたはベンジル、R7′およびR9′はR1およびR2またはベンジル基で保護されたOHまたはベンジル基で保護された−XCH2CH2OR6であるトリフェニルエチレン誘導体が得られる。R3、R7、R8およびR9における可能な保護テトラヒドロピラニル基は、この工程で除去され、遊離のR3、R7′、R8′およびR9′が得られる。

0014

可能なベンジルR8′の除去は、トルエン中Znおよびアセチルクロライドで処理することによって行なうことができ、式
のトリフェニルブテノールが得られる。

0015

ヒドロキシ化合物(VI)は、有機溶媒中、チオニルクロライドまたはトリフェニルホスフィン四塩化炭素で処理することによって対応する塩化物に変換され、式
の化合物が得られる。

0016

クレームした化合物(I)は式(VII)(式中、R7′および/またはR9′はベンジル保護された−XCH2CH2OR6)の化合物から、有機溶媒中、Znおよびアセチルクロライドで処理することまたは触媒的水素添加により製造される。

0017

式(IV)の化合物を製造するほかの方法は、式
式中、R10は−CHO、−CH2OH、−COOHまたは対応するエステル、R3は前記と同じである「スチレン」誘導体の、式
ベンゾフェノン誘導体とのヒドロアルミ化反応である。

0018

さらにもうひとつ本発明の化合物の製造方法は、式(V)の化合物(式中、R7′および/またはR9′はOH)を、式
R11−(CH2)m−ハロゲン(X)
式中、mは1から5の整数およびR11はハロゲン、
または−OR6′(式中、R6′はR6または保護されたR6)または−COORであるアルキルハライド誘導体によりO−アルキル化して、式
の化合物を得ることからなる。

0019

式(XI)のR11がハロゲンである化合物は、式
アミンと反応し、式
の化合物が得られる。

0020

さらに、式(VII)の化合物のほかの製造方法は、式
式中、R7′およびR9′は前記と同じであるベンゾフェノン誘導体の、式
式中、R3は前記と同じである3−クロロプロピオフェノン誘導体とのマクマリー反応からなる。

0021

式中、R1またはR2は2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシである式(I)のクレームした化合物は、式中mは1、R11は−COORである式(XI)の化合物と、臭化エチルマグネシウムとの反応によって製造され得る。

0022

式中、R1またはR2は1−エチル−2−ヒドロキシエトキシである式(I)のクレームした化合物は、式中、R7′またはR9′がOHである式(V)の化合物の、エチルα−ブロモブチレートによるO−アルキル化、および水素化リチウムアルミニウムにより形成されたエステルの還元によって製造され得る。
実験
方法
インビトロにおけるMCF−7細胞増殖実験での化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン特性の評価

0023

エストロゲン選択的ヒト乳がん細胞、MCF−7(McGrath clone)を、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、10μg/mlインシュリンおよび10μg/mlゲンタマイシン補足したRPMI−1640培地に保持された。細胞は、単層培養物として75cm2のプラスティック組織培養フラスコ(Nunc、Roskilde、デンマーク)に培地25ml、37℃、95%大気、5%二酸化炭素雰囲気下で増殖させ、1週間に2回継代培養した。

0024

ホルモンまたは抗−ホルモン処置を含む実験のため、指数関数増殖期の細胞をエストラジオールのない状態で1日前培養した。細胞は3.5×103細胞/穴の密度96穴マイクロタイタープレート(Nunc、Roskilde、デンマーク)に播種し、24時間、37℃、95%大気、5%CO2の雰囲気下で、5%ストリップト(stripped)ウシ胎仔血清(ステロイドを除くためデキストランコートした活性炭で2回ストリップトされた)を含みフェノールレッドを含まないRPMI−1640培地(L−グルタミンおよびゲンタマイシンは前記と同様)でインキュベートした。インキュベーション期間ののち、培地を除去した。試験薬物への暴露は5%ストリップト血清含有新鮮培地を添加することによって直ちに開始した。半分の細胞をエストラジオールとともに増殖させ、もう半分はエストラジオールなしで増殖させた。試験化合物(0.01Mの濃度でエタノールに溶解し、適宜増殖培地希釈したもの)を添加した。化合物の最終濃度は1、10および100nM、ならびに1および10μMであった。細胞は4日間インキュベートされた。

0025

生細胞数は4日後、Kangas et al, 1984に記載されたようにATPの量とルシフェラーゼ反応に基づきルミノメーターにより測定した。この方法により、エストラジオールなしでエストロゲン依存的細胞増殖を刺激する化合物の能力に基づくエストロゲン原性の評価ができる。エストロゲン原性は、試験化合物の最大増殖刺激(すべての濃度で)を、エストラジオールの増殖刺激(100%刺激)に対する百分率として評価した。本試験において、アンタゴニズムは、1μmol/lの濃度で、エストラジオール刺激の完全な阻害を意味する理論的な完全アンタゴニズム(100%)に対する百分率で評価した。高濃度において、分子はまた毒性を示し得る。毒性は死細胞の割合として評価した(すなわち、100%は全細胞が暴露中に死んでしまうことを意味する)。結果を表2に示す。
インビボにおけるエストロゲン原性および抗エストロゲン原性の評価

0026

エストロゲンおよび抗エストロゲン効果を評価するための古典的方法は、未熟マウスまたはラットの子宮を用いる(Terenius, 1971)。動物は、18日齢で3日間調査すべき化合物に曝された。4日目に動物をCO2で窒息させ、体重と子宮重量を記録した。エストロゲンは子宮のサイズおよび重量を増加させ(子宮向性効果)、一方抗エストロゲンはこの作用を阻害する。したがって化合物は、アゴニストおよびアンタゴニスト効果の両方を評価するために単独で、およびエストラジオールとともに投与された。結果をエストロゲン刺激(100%)の百分率として、またエストロゲン作用の阻害(完全阻害が100%)としての両方で表3に示した。評価は、3〜5mg/kgの低レベル、および10〜50mg/kgの高レベルの2つの用量レベルで得られた。エストロゲン活性はまた、卵巣切除したラットを4週間処置したのち子宮サイズに基づき評価することもできる。このアッセイは表4に示す選択された分子で行なわれた。
コレステロールおよび骨に対する効果の評価

0027

化合物を雌性ラット毎日4週間または5週間p.o.で与えた。終了時に血液試料採取した。血清を遠心分離で分離し、コレステロールの総量の分析まで凍結した。骨の試料脊椎および脛骨から採取した。骨の物理的強度はPeng et al, 1994に記載されたように調べた。骨の評価は以下のとおりである。
脛骨骨端の灰重量

0028

1つの脛骨の骨端を注意深く調製し燃やした。試料は水および有機物質を取り除くために燃やされた。灰重量は骨の無機物含量に関連づけられる。さらに、骨試料組織形態計測用に採取した。場合によっては、骨形成テトラサイクリン(50mg/kg、i.p.、死体解剖10日前)およびカルセイン(20mg/kg、i.p.、死体解剖3日前)を注入することによって調べられた。その方法はテトラサイクリンの成長骨への永久結合と蛍光によるその検出とに基づいている(Peng et al, 1994)。
骨の機械的試験

0029

骨の機械的試験は、オール(Oulu)大学(医学部の技術サービス学科)で、構内に組み立てられた物質試験機(material testing machine)によって行なわれた。試験機はレバーアーム原理に基づいている。スチールレバーの一端が固定されている。加圧ロッドおよび駆動モーターは、レバーアームにモーメント率12.5cm/50cm=1/4で接続されている。駆動モーターとしては、リニアアクチュエーター(SEY10マグネティックエレクトロモートレンAG(Magnetic Elektromotoren AG)、スイス)を、一定の垂直運動(0.62cm/s)を得るために使用した。交換可能な圧縮ヘッドが、試料に圧縮力を伝達し、また1200Nの最大載積量まで0.155mm/sの定速で移動する、様々な試験用の加圧ロッド上に取り付けられている。加圧ロッドは軸方向ボールベアリングを通して、運動を垂直に保つよう誘導される。圧縮力は、圧縮台静止部分に取り付けられた温度補正力センサーによって測定される。計量用エレクトロニクスセンサー校正および調整を含む。
大腿骨頸の強度

0030

大腿骨頸への最大積載量は、カンチレバ曲げ試験によって測定された。骨の支持体は、様々な大きさの複数の穴が開けられた厚いポリメチルメタクリレートプレートであった。各穴の片側には、大腿骨の第3転子用の溝が彫り込まれていた。大腿骨は正確にの中央と下から3分の1との間を切り取った。骨は、垂直にきっちりと支持体の適当な穴にはめ込まれた。各骨の小転子プレートの表面に接していた。この手法は、いかなる付加的な埋め込み材料を使用しなくても骨を急速に安定して固定することができる。直径2.5mmのくぼんだ圧縮ヘッドはアルミニウム製であった。大腿骨頭−大腿骨頸複合体は、幹に平行に力を頭にかけることによって破壊するまで試験された。
インビボにおける抗腫瘍活性の評価

0031

抗腫瘍活性はDMBA(ジメチルベンゾ[a]アントラセンモデルを用いて評価した。DMBA(12mg)の単回経口投与乳腺に発癌を起す。新規化合物を、触診できる腫瘍が現れた5週間投与した。腫瘍の大きさと新しい腫瘍の数を、終了まで週に1回注意深く評価した。モデルはKangas et al,1986に詳細に記載されている。腫瘍の成長を週に1回測定した。全腫瘍をそれらの成長特性にしたがって、進行、安定および後退分類した。消失した腫瘍は別に計算した。腫瘍体積が5週間の投与期間で8倍より大きく成長した場合、その腫瘍を進行しているとみなし、腫瘍体積が初めの体積から4分の1以下に減少した場合、その腫瘍を後退しているとみなした。腫瘍体積がわずかに変化したか、変化しなかった場合、その腫瘍を安定とみなした。
結果

0032

全体で46種類の、表1に番号を付けられ、記載された実施例化合物一覧に含まれる化合物を、前記方法によって評価された。

0033

実施例の化合物の構造を以下にまとめる。

0034

ジメチルアミノエトキシ尾部を有する化合物。

0035

ジメチルアミノエトキシ尾部を有する化合物。

0036

アルコール

0037

インビトロにおける、いくつかの化合物の細胞毒性のみならず、エストロゲンおよび抗エストロゲン効果を表2に示す。化合物のホルモン活性スペクトルは変化し、したがって様々な臨床条件において化合物を使用する可能性が与えられると思われ得る。

0038

最も高い調査濃度(10μM)でMCF−7細胞(ヒト乳がん細胞)を効果的に殺す、弱いホルモン活性を有する化合物は乳がんの治療に好ましく用いられ得る。このような化合物としては、なかでも化合物番号1、3、16、19、26、27、39および40(表2)があげられる。これらの化合物といくつかのほかの化合物とは乳がん薬として周知のタモキシフェンやトレミフェンよりもエストロゲンおよび抗エストロゲン効果がより少ない(表3)。臨床使用されるタモキシフェンやトレミフェンより非常に低用量でさえも、インビトロにおいてDMBA−誘導ラット乳腫瘍モデルにおいてより効果的な抗癌剤であるため、とくに、化合物番号19は興味深い(表6)。

0039

弱いエストロゲン効果を有し、抗エストロゲン作用を有しない化合物は、とくに骨粗鬆症および更年期症状の予防および治療に好適であり得る。このような化合物としては、なかでも化合物番号3、10、11、18、19、20、25、32、36および44があげられる(表2、3および4)。

0040

コレステロールを減少させる化合物は心臓血管薬として有用であり得る。女性にとって、このような化合物に対するあるエストロゲン原性は認められ得る。しかし、エストロゲンでない、または非常に弱いエストロゲンであり、コレステロールを減少させる化合物は、男性において心臓血管病の予防および治療にも有用である。このような化合物としては、化合物番号3、19、20(男性に対しても)および33(女性に対して)があげられる(表4)。同じ化合物はアルツハイマー病の治療または予防にも有用であると予想される。後者の場合、たとえば化合物番号33のように化合物の細胞毒性作用は弱い(表2)。化合物番号19は、DMBA誘導乳腫瘍モデルに活性である用量で、前立腺の重量に対してエストロゲン作用を一切示さない(表6および7)。したがって、男性においてとくに有益であり得、前記症状に加えて前立腺癌の治療においても有益であり得る。

0041

化合物のホルモンプロフィールは、ある場合において、インビトロとインビボで異なる可能性がある。たとえば化合物番号1はインビトロにおいてエストロゲン作用を示さず(表2)、インビボにおいて弱いエストロゲンであり得る(表3)。したがって、前記の例は様々な条件における有効性の例として理解されるべきである。それらは、様々な臨床表示におけるそれらの可能な用途に対する限定として理解されるべきではない。

0042

表2 MCF−7細胞における、試験化合物のエストロゲン様、抗エストロゲン様、および細胞毒性効果。評価の詳細は、本文中に記載する。エストラジオールがない場合の最大エストロゲンアゴニズムは、エストラジオール−刺激(100%)に対する百分率で計算された。抗エストロゲン特性は、100%として理論的完全アンタゴニズムを考慮して1μmol/lの濃度で評価した。10μmol/lの濃度における毒性は、対照と比較した場合の死細胞の割合として評価した(すなわち、100は全ての細胞の死を意味する)。既知の抗エストロゲンを参考として用いた。

0043

表3未成熟の雌性ラットにおける3日間の子宮向性アッセイでの、試験化合物の子宮向性(たとえばエストロゲン様)およびエストロゲンアンタゴニスト効果。エストロゲン様効果は、最大エストロゲン誘導作用の百分率として評価した。抗エストロゲン効果は、エストロゲン作用の理論的完全阻害(100%)に対する百分率で評価した。

0044

表4 4週間投与後、卵巣切除(OVX)したラットにおけるラットの血清中コレステロール濃度に対する化合物番号3、19および20の効果。エストラジオールは比較のため1群に投与した。結果は卵巣切除がコレステロール濃度の増加を引き起こすということを示す。エストラジオール、化合物番号3、19、20は、非常に低い濃度でさえもこの増加を妨げ、操作のレベル以下までその濃度を減少させた。動物の数は各群8匹であった。

0045

表5 4週間投与後、卵巣切除(OVX)したラットにおける骨に対する化合物番号3、19および20の効果。ラットは卵巣切除された(対照は偽操作)。化合物を、卵巣切除の1週間後から、表に示した用量(mg/kg)で、p.o.で4週間投与した。脛骨骨端および大腿骨頸を骨の質を評価するために調製した。

0046

表6化合物番号19のDMBA誘導ラット乳腺がんに対する抗腫瘍効果。化合物番号19をp.o.で5週間毎日表に示した用量投与した。腫瘍は本文中に記載したように、増大、安定、後退および消失に分類した。各群における腫瘍の数が数えられ、総腫瘍数に対する百分率として計算された。動物の数は各群7匹であった。化合物番号19は対照と比較して、動物の体重に影響を及ぼさなかった。

0047

表7 2種類の用量で4週間毎日治療したのちの、正常および去勢した雄性ラットにおける前立腺重量に対する化合物番号19の効果。去勢は顕著に前立腺重量を減少させ、エストロゲンも同じ効果が知られている。化合物番号19は、0.5mg/kg用量ではエストロゲン様の効果を有さず、5.0mg/kg用量で弱いエストロゲン効果を有する。この化合物は、DMBA誘導乳がんモデルにおいて、0.5mg/kg投与量で有意な抗腫瘍作用を有することに注目すべきである。

0048

本発明の目的のために、新規なSERMsまたはそれらの薬学的に許容し得る塩は、様々な経路で投与され得る。好適な投与形態としては、たとえば経口処方静脈注射筋肉内注射皮内注射皮下注射を含む非経口注射剤、および経皮または直腸処方があげられる。好適な経口処方としては、たとえば従来のまたは徐放錠剤およびゼラチンカプセルがあげられる。

0049

新規SERMsの必要容量は、治療されるべき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、投与経路および用いられる特定の化合物によって変化し得る。通常、成人に対する日用量は5〜200mg、好ましくは20〜100mgである。SERMsは、錠剤またはゼラチンカプセルのようなほかの処方で、単独または製剤業界において用いられる臨床的に許容し得る非活性の成分と混合して投与され得る。
[実施例]
実施例1
a)4−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体のO−アルキル化
相間移動触媒作用PTC)条件
[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−(4−フルオロフェニル
メタノン

0050

4−ヒドロキシベンゾフェノン(28.1g、0.13mol)をトルエン(140ml)に溶解する。臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr)(2.1g)を添加する。48%水酸化ナトリウム水溶液(140ml)を50〜55℃で添加する。混合物を80℃まで加熱し、2−クロロエチルジメチルアミンヒドロクロライド(全量20.0g、0.14mol)を少量ずつ滴下し、反応混合物を97〜100℃で3時間撹拌する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率33.0g、88%。生成物はそれ以上精製せず次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3): 2.36(s, 6H), 2.77(t, 2H), 4.15(t, 2H), 6.99(d, 2H), 7.15(t, 2H), 7.27-7.83(m, 4H)

0051

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(4−クロロフェニル)−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]メ
タノン
1H NMR(CDCl3): 2.36(s, 6H), 2.77(t, 2H), 4.15(t, 2H), 6.98(d, 2H), 7.45(2H), 7.71(d, 2H), 7.79(d, 2H)
[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−(4−フルオロフェニル)
メタノン
1H NMR(CDCl3): 3.87(dist.t, 2H), 4.24(dist.t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.99(d, 2H), 7.15(t, 2H), 7.32-7.39(m, 5H), 7.76-7.83(m, 4H)
[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−(4−クロロフェニル)メ
タノン
1H NMR(CDCl3): 3.86(t, 2H), 4.24(t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.99(d, 2H), 7.3-7.4(m, 5H), 7.45(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.78(d, 2H)
酸触媒作用によって
(4−クロロフェニル)−[4−(テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル]メ
タノン

0052

4−クロロ−4′−ヒドロキシベンゾフェノン(50g、0.215mol)をジクロロメタン(400ml)に溶解する。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(21.7g、0.257mol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸をその溶液に添加する。溶液を室温で6時間撹拌し、そののち一晩静置する。1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を反応混合物に添加し15分間撹拌する。有機層を分離し、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、水で1回洗浄する。
ジクロロメタン溶液を乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率68.6g。
1H NMR(CDCl3): 1.52-2.20(m, 6H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.8-3.94(m, 1H), 5.5-5.6(m, 1H), 7.10(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.78(d, 2H)
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
ビス[4−(テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル]メタノン
1H NMR(CDCl3): 1.55-2.20(m, 12H), 3.6-3.7(m, 2H), 3.8-4.0(m, 2H), 5.5-5.6(m, 2H), 7.11(d, 4H), 7.78(d, 4H)
塩基としてNaH
(4−クロロフェニル)−[4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン
4−イルメトキシ)−フェニル]−メタノン

0053

油中水素化ナトリウム(3.4g、0.072mol)をヘプタンで洗浄し、ジメチルホルムアミドDMF)(120ml)と混合する。DMFに溶かした4−クロロ−4′−ヒドロキシベンゾフェノン(12g、0.052mol)をその溶液に滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ついで、DMFにとかしたトルエン−4−硫酸2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチルエステル(17.7g、0.0618mol、S−1,2−O−イソプロピルグリセロールおよびp−トルエンスルホニルクロライドから製造される)をその溶液に1時間かけて滴下する。混合物を60℃まで加熱し、その温度で2日間撹拌する。1N水酸化ナトリウム水溶液(200ml)を反応混合物に滴下し、溶液をトルエン(60ml)で3回抽出する。トルエン層をあわせ、水(60ml)で2回洗浄し、乾固するまで乾燥し蒸発させる。残渣をメタノールから結晶化する。収率13.7g、76.7%。
1H NMR(CDCl3): 1.42(s, 3H), 1.48(s, 3H), 3.90-4.24(m, 4H), 4.52(quintet, 1H), 6.99(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.79(d, 2H)
b)シンナムアルデヒドまたはケイ皮酸メチルによるベンゾフェノン誘導体のヒ
ドロアルミニウム化反応
1−[4−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−1−(4−フ
ルオロフェニル)−2−フェニルブタン−1,4−ジオール

0054

水素化リチウムアルミニウム(2.6g、0.068mol)を無水テトラヒドロフラン(120ml)に、窒素雰囲気下で添加する。無水テトラヒドロフラン(30ml)に溶かしたシンアンアルデヒド(13.8g、0.1mol)を24〜28℃で添加する。反応混合物を周囲の温度で1時間撹拌する。無水テトラヒドロフラン(60ml)に溶かした[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−(4−フルオロフェニル)−メタノン(29.6g、0.103mol)を50〜55℃で添加する。反応混合物を60℃で3時間撹拌する。ほとんどのテトラヒドロフランを蒸発する。トルエン(300ml)、48%水酸化ナトリウム水溶液(118ml)および水(30ml)を添加する。混合物を10分間還流し、水層を温かい状態で分離する。NaOH処理を繰り返す。トルエン層を熱水で2回洗浄する。生成物はトルエンから立体異性体の混合物として結晶化される(26.4g、62%)。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 1.95-2.12(m, 2H), 2.30 and 2.37(2s, together 6H), 2.68 and 2.77(2t, together 2H), 3.31-3.48(m, 2H),他のジアステレオ異性体の CHCH2 のシグナルで, 3.80(dd, CHCH2 他のジアステレオ異性体), 3.95 and 4.08(2t, together 2H), 6.62 and 6.91(2d, together 2H), 7.03 and 6.72(2t, together 2H), 7.05-7.20(m, 7H), 7.51(m, 2H)
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する:
1−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−N,N−ジメチルアミノエト
シ)フェニル]−2−フェニルブタン−1,4−ジオールの立体異性体の混合物1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 1.85-2.10(m, 2H), 2.27 and 2.33(2s, together 6H), 2.66 and 2.75(2t, together 2H), 3.25-3.50(m, 2H), 3.62 and 3.84(t and dd, together 1H), 3.93 and 4.04(2t, together 2H), 6.6-7.6(13H)
1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルブタン−1,4−ジオールの立体異性体の混合物
1H NMR(CDCl3): 1.92-2.15(m, 2H), 3.30-3.48 and 3.48-3.66(2m, together 2H), 3.74 and 3.83(2 dist.t, together 2H), 4.02 and 4.15(2 dist.t, together 2H), 2つの最終シグナル基CHCH2で, 4.58 and 4.63(2s, together 2H), 6.6-7.6(18H)
1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−1,2−ビス(4−クロロフェニル)ブタン−1,4−ジオールの立体異性体の混合物
4−クロロキナ皮メチルエステルをシンナムアルデヒドの代わりに用いる。
1H NMR(CDCl3): 1.80-2.15(m, 2H), 3.2-3.4 and 3.4-3.6(2m, together 2H), 3.75 and 3.82(2 t, together 2H), 3.95 (dist. t, 1H), 4.00 and 4.14(2 t, together 2H), 4.59 and 4.63(2s, together 2H), 6.80-7.55(17H)
1,2−ビス(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキ
シ)フェニル]ブタン−1,4−ジオールの立体異性体の混合物
4−クロロキナ皮酸メチルエステルをシンナムアルデヒドの代わりに用いる。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 1.85-2.20(m, 2H), 2.35 and 2.37(2s, together 6H), 2.77 and 2.82(2t, together 2H), 3.20-3.45(m, together 2H), 3.81 and 3.85(2 dist. t, together 1H), 4.10 and 4.21(2 t, together 2H), 6.9-7.8(m, 12H)
1,1−ビス[4−(テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル]−2−フェニルブタン−1,4−ジオール
1H NMR(CDCl3): 1.5-2.1(m, 14H), 3.3-4.1(m, 7H), 5.25-5.28(m, 1H), 6.77(d, 2H), 7.00(d, 2H), 7.1-7.2(m, 9H), 7.47(d, 2H)
1−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−[4−(テトラヒドロピラニ
ルオキシ)フェニル]−ブタン−1,4−ジオール
1H NMR(CDCl3): 1.5-2.1(m, 8H), 3.2-4.0(m, 5H), 5.27(m, 1H), 6.79(d, 2H), 6.9-7.32(m, 9H), 7.5(d, 2H)
1−(4−クロロフェニル)−[4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソ
ラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−フェニルブタン−1,4−ジオ

1H NMR(CDCl3): 1.37 and 1.40 and 1.42 and 1.46(4s, together 6H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.2-4.5(m, 8H), 6.6-7.55(m, 13H)
1,2−ジフェニル−1−[3−(テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル]−ブタ
ン−1,4−ジオール
は、フェニル−[3−(テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル]メタノンおよびシンナムアルデヒドから開始して製造する。化合物はそれ以上精製しないで次の反応工程に用いる。
c)1,1,2−トリアリールブタン−1,4−ジオール誘導体の脱水
4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルブト−3−エン−1−オール

0055

1−[4−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル−2−フェニルブタン−1,4−ジオール(8.46g、0.02mol)を、無水酢酸80mlで3時間還流する。混合物を60℃まで冷却し、アセチルクロライド(7.85g、0.1mol)を添加する。混合物を80〜90℃で4時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。5%水酸化ナトリウムを含有する80%メタノール水溶液を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。メタノールを蒸発させる。水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を水で洗浄し、蒸発乾燥させる。残渣(9.5g)は生成物のE−およびZ−異性体の混合物である。異性体はフラッシュクロマトグラフィーにより分離する(溶離液:トルエン:トリエチルアミン9:1)。
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.27(s, 6H), 2.64(t, 2H), 2.74(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.92(t, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.03(t. 2H), 7.10-7.18(m, 5H), 7.27(dd, 2H)
Z−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.74(t, 2H), 2.79(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.05(t, 2H), 6.69(t, 2H), 6.84(dd, 2H), 6.91(d. 2H), 7.09-7.17(m, 5H), 7.20(d, 2H)
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
4−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル]−3−フェニルブト−3−エン−1−オール
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.27(s, 6H), 2.64(t, 2H), 2.73(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.91(t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.10-7.34(m, 9H)
4−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−(4−フルオロフェ
ニル)−3−フェニルブト−3−エン−1−オール
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.74(t, 2H), 3.57(m, 2H), 3.74(dist. t, 2H), 4.01(dist. t, 2H), 4.58(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.00-7.40(m, 14H)から7.03(t, 2H)が同定され得る.
Z−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.79(t, 2H), 3.60(m, 2H), 3.84(dist. t, 2H), 4.17(dist. t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.69(t, 2H), 6.83(dd, 2H), 6.91(d. 2H), 7.00-7.45(m, 14H)から7.20(d, 2H)が同定され得る.
4−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−3,4−ビス(4−クロ
ロフェニル)−ブト−3−エン−1−オール
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.70(t, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.75(dist. t, 2H), 4.03(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.59(d, 2H), 6.73(d, 2H), 7.00-7.40(m, 13H)
3,4−ビス(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−オール
は、1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−1,2−ビス(4−クロロフェニル)ブタン−1,4−ジオールの脱水反応における副生成物として生成される。
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.72(t, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.80-3.96(m, 4H), 6.59(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.00-7.40(m, 8H)
Z−異性体、1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 2.75(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.95(t, 2H), 4.09(t, 2H), 6.79(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.01(d, 2H), 7.05(d. 2H), 7.16(d, 2H), 7.19(d, 2H)
3,4−ビス(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−オール
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.29(s, 6H), 2.66(t, 2H), 2.72(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.60(d, 2H), 6.73(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.32(d, 2H)
Z−異性体、塩酸塩、1H NMR(MeOH-d4):), 2.77(t, 2H), 3.03(s, 6H), 3.53(t, 2H), 3.65(t, 2H), 4.42(t, 2H), 6.89(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.10(d. 2H), 7.16(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.31(d, 2H)
4,4−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルブト−3−エン−1−オ
ール

0056

保護テトラヒドロピラニル(THP)基は脱水反応で除去される。
1H NMR(CDCl3): 2.76(t, 2H), 3.54(m, 2H), 6.46(d, 2H), 6.70(d, 2H), 6.80(d, 2H), 7.0-7.2(m, 7H)
4−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル
ブト−3−エン−1−オール

0057

保護THP基は脱水反応で除去される。
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.65(t, 2H), 3.45(t, 2H), 6.29(d, 2H), 6.49(d, 2H), 7.00-7.15(m, 5H), 7.24(d, 2H), 7.33(d, 2H)
Z−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.79(t, 2H), 3.58(t, 2H), 6.80(d, 2H), 6.81(d, 2H), 6.97(d, 2H), 7.1-7.2(m, 7H)
4−(4−クロロフェニル) −4−[4−(2,3−(ジヒドロキシプロピルオキ
シ)フェニル]−3−フェニルブト−3−エン−1−オール

0058

2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン環は、その反応で開裂する。
E−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.73(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.60-3.77(m, 2H), 3.87-4.05(m, 3H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.1-7.35(m, 9H)
3−(4−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノール

0059

保護THP−基は、脱水反応で除去される。
Z−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.73(t, 2H), 3.55(t, 2H), 6.4-7.4(m, 12H)
d)3,3,4−トリアリールブト−3−エン−1−オールの水酸基塩素への
変換
チオニルクロライドを用いて
(E)−(2−{4−[4−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−フェ
ニルブト−1−エニル]フェノキシエチルジメチルアミン(No.1)

0060

(E)−4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−4−(4−フルオロフェニル)−3−フェニルブト−3−エン−1−オール(0.8g、2mmol)をトルエン(30ml)に溶解し、ついでチオニルクロライド(0.7g、6mmol)を添加する。混合物を1時間還流する。トルエンを一部蒸発させる。生成物の結晶化した塩酸塩を濾過し、沈殿物をトルエンで洗浄した。収率は0.79g、86%である。
1H NMR(塩酸塩, MeOH-d4): 2.90(t, 2H), 2.92(s, 6H), 3.40(t, 2H), 3.49(dist. t, 2H), 4.21(dist. t, 2H), 6.70(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.11(t. 2H), 7.12-7.22(m, 5H), 7.32(dd, 2H)
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(Z)−(2−{4−[4−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−フェ
ニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチルジメチルアミン(No.2)
1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 2.93(t, 2H), 2.99(s, 6H), 3.42(t, 2H), 3.61(dist. t, 2H), 4.39(dist. t, 2H), 6.73(t, 2H), 6.88(dd, 2H), 7.07(d. 2H), 7.12-7.22(m, 5H), 7.29(d, 2H)
(E)−(2−{4−[4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニ
ルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン(No.3)
1H NMR (CDCl3): 2.30(s, 6H), 2.66(t, 2H), 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.1-7.4(m, 9H)
(2−{4−[4−クロロ−1,2−ビス(4−クロロフェニル)ブト−1−エ
ニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン(No.4およびNo.5)
E−異性体(No. 4), 塩酸塩, 1H NMR (CDCl3): 2.90(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.40(t, 4H), 4.38(t, 2H), 6.59(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.06(d. 2H), 7.19(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.35(d, 2H)
Z−異性体(No. 5), 塩酸塩, 1H NMR(MeOH-d4):), 2.95(t, 2H), 3.41(s, 6H), 3.41(t, 2H), 3.48-3.58(m, 2H), 4.56-4.65(m, 2H), 6.79(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.02(d. 2H), 7.05(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.22(d, 2H)
(E)−1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−1−
(4−フルオロフェニル)−2−フェニルブト−1−エン
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.74(dist, t, 2H), 4.01(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.58(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.06(t, 2H), 7.10-7.40(m, 12H)
(E)−1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−1,
2−ビス(4−クロロフェニル)−ブト−1−エン
1H NMR (CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.76(dist. t, 2H), 4.04(dist. t, 2H), 4.60(s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.25-7.4(m, 7H)
4−クロロ−1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1,2−ビス(4−クロロフェニル)−ブト−1−エン(No.6およびNo.7)
は、3,4−ビス(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−オールから製造される。
E−異性体(No. 6), 1H NMR (CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.39(m, 2H), 3.73(t, 2H), 4.10(t, 2H), 6.59(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.33(d, 2H)
Z−異性体(No. 7), 1H NMR(CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.83(t, 2H), 4.25(t, 2H), 6.79(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.02(d. 2H), 7.05(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.20(d, 2H)
トリフェニルホスフィン−四塩化炭素を用いて
1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)フェニル−
4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−ブト−1−エン
トリフェニルホスフィン(0.19g、0.73mmol)をアセトニトリル(4ml)に溶解する。四塩化炭素(0.237g、1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.043g、0.43mmol)をその溶液に添加し、混合物を30分周囲の温度で攪拌する。4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)フェニル−4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−ブト−3−エン−1−オール(0.2g、0.43mmol、4−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)フェニル]−3−フェニルブト−3−n−1−オールからアセトナイドとしてジオール基を保護することによって製造される)をアセトニトリルに溶解し、反応混合物に添加し、さらに2時間攪拌を続ける。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール−水溶液(8:2)20mlに溶解する。溶液を沸点石油エーテル(20ml)で2回抽出する。石油エーテル層をあわせ、再度熱メタノール−水溶液で1回洗浄する。収率0.07g。
E−異性体1H NMR (CDCl3): 1.37 and 1.41(2s, together 6H), 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.70-4.14(m, 4H), 4.39(quintet, 1H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.05-7.4(m, 9H)
e)保護基の除去
(E)−2−{4−[4−クロロ−2−フェニル−1−(4−フルオロフェニル
)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール(No.8)

0061

(E)−1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルブト−1−エン(400mg、0.8mmol)をトルエンに溶解する。Zn(106mg、1.6mmol)およびアセチルクロライド(126mg、1.6mmol)を窒素雰囲気下添加する。混合物を6時間室温で撹拌する。混合物を濾過し溶媒を蒸発させる。残渣を5%水酸化ナトリウム含有80%メタノール水溶液に溶解する。混合物を室温で2時間撹拌し、メタノールを蒸発させる。いくらかの水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出する。混合物を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液トルエン:メタノール9:1)で精製する。
1H NMR(CDCl3): 2.92(t, 2H, ), 3.41(t, 2H), 3.87-3.95(m, 4H), 6.57(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.06(t, 2H), 7.10-7.31(m, 7H)

0062

同じ方法を用いて本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
(E)−2−{4−[(Z)−4−クロロ−1,2−ビス(4−クロロフェニル
)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール(No.9)
1H NMR(CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.85-4.05(m, 4H), 6.61(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.07(d. 2H), 7.1-7.26(m, 4H), 7.35(d, 2H)
(E)−3−{4−[(Z)−4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−
フェニル−ブト−1−エニル]フェノキシ}プロパン−1,2−ジオール(No
.10)

0063

1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)フェニル−4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−ブト−1−エン(0.5g、1.0mmol)をエタノールに溶解し、2Nの塩酸水溶液(5ml)をその溶液に添加する。混合物を40℃まで加熱し、1時間撹拌を続ける。ついで、エタノールを蒸発させ、生成物をトルエンに抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。収率0.45g。
1H NMR(CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.60-4.15(m, 5H), 6.56(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.1-7.4(m, 9H)
実施例2
a)4−(1,2−ジアリール−4−ヒドロキシブト−1−エニル)フェノール
誘導体のO−アルキル化
4,4−ビス[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−3−フェニルブト
−3−エン−1−オール
は、4,4−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルブト−3−エン−1−オール(実施例1c)とベンジル2−ブロモエチルエーテルから、実施例1a記載の方法にしたがってPTC反応によって製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.78(t, 2H), 3.59(q, 2H), 3.74, 3.84, 4.02 and 4.17(4 dist. t, together 8H), 4.59(s, 2H), 4.65(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.09-7.40(m, 17H)

0064

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(E)−4−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−(4−クロロ
フェニル)−3−フェニル−ブト−3−エン−1−オール
1H NMR(CDCl3): 2.74(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.71-3.76(m, 2H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.60(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.10-7.40(m, 14H)
(Z)−4−[3−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−3,4−ジフェニ
ル−ブト−3−エン−1−オール
1H NMR (CDCl3): 2.75(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.63-3.66(m, 2H), 3.81-3.85(m, 2H), 4.55(s, 2H), 6.47-7.40(m, 19H)
(Z)−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシ)フェニル]−3,4−ジフ
ェニル−ブト−3−エン−1−オール

0065

化合物は、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジフェニル−ブト−3−エン−1−オール(米国特許番号4,996,225号に記載された製造物)および2−クロロエチルメチルスルフィドから開始し、実施例1a記載の方法を用いて製造される。
1H NMR(CDCl3): 2.16(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.79(t, 2H), 3.59(q, 2H), 4.02(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.79(d, 2H), 7.05-7.40(m, 10H)
(Z)−4−[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]−3,4−ジフェ
ニル−ブト−3−エン−1−オール
は、試薬としてベンジル3−ブロモプロピルエーテルを用いて同様の方法によって製造する。
1H NMR (CDCl3): 2.00(quint., 2H), 2.75(t, 2H), 3.59(2xt, 4H), 3.95(t, 2H), 4.48(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.11-7.40(m, 15H)
(E)−4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−4−(4−{2−[2−
(テトラヒドロピラニルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ブト−3−エ
ン−1−オール

0066

NaH(0.09g、2.69mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(30ml)と混合する。(E)−4−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルブト−3−エン−1−オールをその溶液に溶解し、混合物を60℃まで加熱し、30分撹拌する。DMF(5ml)に溶解した2−[(2−テトラヒドロピラニルオキシ)エトキシ]エチルクロライド(0.83g、4.03mmol)を溶液に添加し、3時間加熱し続ける。飽和塩アンモニウム水溶液(30ml)およびトルエン(30ml)を冷却した反応混合物に添加し、10分間撹拌を続ける。層を分離し、水層をトルエン(30ml)で抽出する。トルエン層をあわせ、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水で3回洗浄する。有機層を乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。収率1.4g、99%。
1H NMR(CDCl3): 1.40-1.90(m, 6H), 2.70(t, 2H), 3.4-3.94(m, 10H), 3.95-4.05(m, 2H), 4.55(m, 1H), 6.56(d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.05-7.35(m, 9H)

0067

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(Z)−3,4−ジフェニル−4−(4−{2−[2−(テトラヒドロピラニル
オキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−オール
は、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジフェニル−ブト−3−エン−1−オール(米国特許番号4,996,225号に記載された製造物)と2−[2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エトキシ]エチルクロライドとから開始し、前記化合物と同じ方法で製造する。
1H NMR(CDCl3): 1.40-1.91(m, 6H), 2.74(t, 2H), 3.4-4.0(m, 12H), 4.61(m, 1H), 6.55(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.05-7.35(m, 10H)
4−(4−フルオロフェニル)−3−フェニル−4−(4−{2−[2−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ブト−3−エン−1
−オール
E−異性体、1H NMR (CDCl3): 1.38-1.90(m, 6H), 2.75(t, 2H), 3.32-4.03(m, 10H), 4.00(m, 2H), 4.62(m, 1H), 6.56(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.04(t, 2H), 7.00-7.20(m, 5H), 7.27(dd, 2H)
Z−異性体、1H NMR(CDCl3): 1.40-1.90(m, 6H), 2.79(t, 2H), 3.43-4.03(m, 10H), 4.15(m, 2H), 4.65(m, 1H), 6.69(t, 2H), 6.83(dd. 2H), 6.90(d, 2H), 7.05-7.20(m, 5H), 7.19(d, 2H)
(Z)−4−[4−(2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキソラン−4−イル
トキシ)フェニル]−3,4−ジフェニルブト−3−エン−1−オール
1H NMR (CDCl3): 1.37 and 1.41(2s, together 6H), 2.75(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.70-4.10(m, 4H), 4.39(quintet, 1H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
{4−[1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}酢酸エチルエステル
は、4−(4−クロロフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルブト−3−エン−1−オール(実施例1c)とエチルブロモアセテートとから、ベースとしてNaHを用い、実施例1a記載の手法で製造する。
E−異性体、1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.74(t, 2H), 3.57(t, 2H), 4.22(q, 2H), 4.48(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.0-7.4(m, 9H)
Z−異性体、1H NMR(CDCl3): 1.31(t, 3H), 2.78(t, 2H), 3.58(t, 2H), 4.29(q, 2H), 4.63(s, 2H), 6.79(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.15-7.30(m, 7H)
b)水酸基の塩素への変換
1,1−ビス[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−2−
フェニル−ブト−1−エン

0068

水酸基の塩素への変換は、試薬としてチオニルクロライドを用い、実施例1d記載の手法にしたがって実施される。
1H NMR(CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.73 and 3.83(2 dist. t., together 4H), 4.00 and 4.16(2 dist. t., together 4H), 4.58(s, 2H), 4.65(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.10-7.40(m, 17H)

0069

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(E)−1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−1−
(4−クロロフェニル)−2−フェニル−ブト−1−エン
1H NMR(CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.71-3.76(m, 2H), 3.98-4.03(m,
2H), 4.60(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.10-7.40(m, 14H)
(Z)−4−クロロ−1−[4−(2−メチルスルファニルエトキシ)フェニル]−
1,2−ジフェニル−ブト−1−エン(No.11)
1H NMR (CDCl3): 2.16(s, 3H), 2.79(t, 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.05-7.45(m, 10H)
(Z)−1−[3−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−1,
2−ジフェニル−ブト−1−エン
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.63-3.67(m, 2H), 3.81-3.85(m,
2H), 4.55(s, 2H), 6.47-7.40(m, 19H)
(Z)−1−[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]−4−クロロ−1
,2−ジフェニル−ブト−1−エン
1H NMR (CDCl3): 2.0(quintet, 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.59(t, 2H),
3.94(t, 2H), 4.48(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.11-7.40(m, 15H)
{4−[4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルブト−1−エ
ニル]フェノキシ}酢酸エチルエステルおよびその対応する酸(No.12およ
び13)
E−異性体、エチルエステル、1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.21(q, 2H), 4.49(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.0-7.4(m, 9H)

0070

エステルは5%水酸化ナトリウム含有80%メタノール水溶液中で対応する酸に加水分解される。
E−異性体、酸(No, 12) 1H NMR(CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.58(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.0-7.4(m, 9H)
Z−異性体、エチルエステル、1H NMR (CDCl3): 1.31(t, 3H), 2.95(t, 2H), 3.42(t, 2H), 4.30(q, 2H), 4.65(s, 2H), 6.79(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.15-7.30(m, 7H)
Z−異性体、酸(No, 13) 1H NMR (CDCl3): 2.95(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.79(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.10-7.30(m, 7H)
(Z)−1,2−ジフェニル−4−クロロ−4−(4−{2−[2−(テトラ
ドロピラニルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ブト−1−エン

0071

水酸基の塩素への変換は、試薬としてPh3PおよびCCl4を用い、実施例1d記載の手法にしたがって実施される。
1H NMR(CDCl3): 1.30-1.90(m, 6H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.4-4.0(m, 10H), 4.62-4.65(m, 1H), 6.55(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.05-7.35(m, 10H)

0072

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(Z)−4−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フ
ェノキシメチル]−2,2−ジメチル[1,3]ジオキソラン
1H NMR(CDCl3): 1.37 and 1.41(2s, together 6H), 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.7-4.1(m, 4H), 4.39(quintet, 1H), 6.55(d, 2H) 6.77(d, 2H), 7.10-7.41(m, 10H)
(E)−1−(4−{2−[2−クロロエトキシ]エトキシ}フェニル)−4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−ブト−1−エン(No.
14)

0073

テトラヒドロピラニルオキシ基もその反応において塩素に変換される。
1H NMR(CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.65(dist. t, 2H), 3.8-3.85(m, 4H), 4.0-4.06(m, 2H), 6.60(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.40(m, 9H)
(E)−1−(4−{2−[2−クロロエトキシ]エトキシ}フェニル)−4−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−ブト−1−エン(No
.15)

0074

テトラヒドロピラニルオキシ基もその反応において塩素に変換される。
1H NMR(CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.62(dist. t, 2H), 3.74-3.85(m, 4H), 4.01(dist.t, 2H), 6.57(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.06(t, 2H), 7.09-7.22(m, 5H), 7.27(dd, 2H)
c)保護基の除去
2−(4−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−
フェニル−ブト−1−エニル}−フェノキシ)−1−エタノール(No.16)

0075

ベンジル基は、試薬としてZnおよびAcClを用い、実施例1e記載の方法にしたがって除去される。
1H NMR(CDCl3): 2.95(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.80-4.20(m, 8H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.10-7.26(m, 7H)

0076

同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
(E)−2−{4−[4−クロロ−2−フェニル−1−(4−クロロフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール(No.17)
1H NMR(CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.80-4.00(m, 4H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 9H)
(Z)−2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール(No.18)
1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.70-3.80(m, 4H), 6.40-7.40(m, 14H)
(Z)−2−{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]エトキシ}エタノール(No.19)

0077

テトラヒドロピラニルエーテルは、実施例1e記載の方法を用いてH+/EtOHで切断される。
1H NMR(CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.61, 3.68, 3.77(3 dist. t, 6H), 4.00(dist. t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.1-7.4(m, 10H)

0078

同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
(Z)−3−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]プロパン−1,2−ジオール(No.20)
1H NMR(CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.58-4.10(m, 5H), 6.53(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.41(m, 10H)
実施例3
a)(Z)−4−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]
−3,4−ジフェニル−ブト−3−エン−1−オール

0079

(Z)−4−[4−(2−ブロモエトキシ)フェニル]−3,4−ジフェニルブト−3−エン−1−オール(米国特許番号4,996,225号に記載された製造物)(4.97g、0.0117mol)をメチルエチルケトン(50ml)に溶解し、炭酸カリウム(4.8g、0.035mol)およびイミダゾールナトリウム塩(2.11g、0.0234mol)をその溶液に添加する。混合物を5時間撹拌、還流する。ついで、溶液を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾固するまで乾燥蒸発させる。残渣をトルエンおよびアセトニトリルの混合液から再結晶させる。
1H NMR(CDCl3): 2.75(t, 2H), 3.59(dist. t, 2H), 4.07(dist. t, 2H), 4.23(dist. t, 2H), 6.51(d, 2H), 6.79(d, 2H), 6.97(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.05-7.40(m, 10H), 7.51(s, 1H)
(Z)−4−[4−(2−メチルアミノエトキシ)フェニル]−3,4−ジフェ
ニルブト−3−エン−1−オール

0080

(Z)−4−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−3,4−ジフェニルブト−3−エン−1−オール(米国特許番号4,996,225号に記載されている(Z)−4−[4−(2−ブロモエトキシ)フェニル]−3,4−ジフェニルブト−3−エン−1−オールの製法と同様に製造される)(2.0g、0.0052mol)およびメチルアミン40%水溶液(5ml、0.065mol)をジメチルホルムアミド(8ml)と混合する。混合物を密閉した試験管内で8時間60℃で加熱する。混合物に水60mlを添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を2N塩酸水溶液で洗浄する。水層を2N水酸化ナトリウム溶液アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率1.5g
1H NMR(CDCl3): 2.39(s, 3H), 2.70(t, 2H), 2.84(t, 2H), 3.48(t, 2H), 3.93(t, 2H), 6.59(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
b)(Z)−4−(4−{2−[(2−ベンジルオキシエチル)メチルアミノ]
エトキシ}フェニル)−3,4−ジフェニル−ブト−3−エン−1−オール
は、試薬としてベンジル2−ブロモエチルエステルを用い、実施例1aと同様のPTC法により製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.35(s, 3H), 2.70, 2.75, 2.79(3 t, 6H), 3.56(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.94(t, 2H), 4.50(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.20(m, 5H), 7.25-7.35(m, 10H)
c)(Z)−1−{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エ
ニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール(No.21)
は、試薬としてトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を用い、実施例1dにしたがって製造される。生成物の精製はアセトニトリルを蒸発させること、残渣を酸性メタノール−水(8:2)溶液に溶解すること、そしてトリフェニルホスフィンをトルエンで抽出(室温で3回)することによってなされる。メタノール−水−溶液をアルカリにし、生成物をトルエンで抽出した。トルエン層を水で2回洗浄し、乾固するまで蒸発させた。生成物を酢酸エチルから塩酸塩として結晶化させた。収率46%。
1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 2.89(t, 2H), 3.39(t, 2H), 4.23(t, 2H), 4.60(t, 2H), 6.60(d, 2H), 6.80(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H), 7.54(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.98(s, 1H)
(Z)−(2−ベンジルオキシエチル)−{2−[4−(4−クロロ−1,2−
ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシエチル}メチルアミン
は、試薬としてチオニルクロライドを用い、実施例1dにしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.35(s, 3H), 2.70, 2.79(2 t, 4H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.93(t, 2H), 4.51(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 15H)
d)(Z)−2−({2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1
−エニル)フェノキシ]エチル}メチルアミノ)エタノール(No.22)
は、試薬としてZnおよびアセチルクロライドを用い、実施例1eと同様の方法で製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.32(s, 3H), 2.60(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.91(t, 2H), 6.54(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.05-7.40(m, 10H)
実施例4
a)2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エタノン

0081

アニソール(13.9g、0.13mol)を、トリフルオロ無水酢酸(16.5ml、0.12mol)中の4−クロロフェニル酢酸(20.0g、0.12mol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で24時間撹拌する。氷水を添加し、結晶化した生成物を燒結に集め、水で洗浄する。生成物をエタノールから再結晶させる。収率は20.4g、67%である。
1H NMR(CDCl3): 3.86(s, 3H), 4.20(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.98(d, 2H)

0082

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
2−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エタノン
1H NMR(CDCl3): 3.87(s, 3H), 4.21(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.01(t, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.99(d, 2H)
1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニル−エタノン
1H NMR (CDCl3): 3.84(s, 3H), 4.23(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.99(d, 2H)
b)2−(4−クロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン

0083

塩化アルミニウム(29.8g、0.223mol)を少量づつ、トルエン(300ml)中の2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(19.4g、0.074mol)の撹拌溶液に添加する。混合物を60℃まで加熱し、撹拌を2時間続ける。希塩酸を冷却した混合物に添加する。酢酸エチルを添加し、生成物を溶解する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。あわせた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をトルエンから再結晶させる。収率は17g、93%である。
1H NMR(CDCl3 +MeOH-d4): 4.19(s, 2H), 6.85(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.90(d, 2H)

0084

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
2−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン
1H NMR(CDCl3 +MeOH-d4): 4.20(s, 2H), 6.86(d, 2H), 7.00(t, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.91(d, 2H)
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルエタノン
1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 4.20(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.90(d, 2H)
c)4−ヒドロキシデゾキシベンゾイン誘導体のO−アルキル化
PTC−条件において
2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル]エタノン

0085

10%水酸化ナトリウム水溶液を、60℃でトルエン(60ml)中に2−(4−クロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(6.0g、0.024mol)、TBABr(0.9g)を含有する混合物に添加する。混合物を30分撹拌する。N,N−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(3.6g、0.025mol)を添加し、70〜75℃で3時間続ける。層を分離し、水層をトルエンで抽出する。トルエン層をあわせて蒸発させて生成物を得る(1.85g、24%)。
1H NMR(CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.75(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.20(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.97(d, 2H)

0086

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−2−(4−フルオロフ
ェニル)エタノン
1H NMR(CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.75(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.21(s, 2H), 6.96(d, 2H), 7.01(t, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.98(d, 2H)

0087

2−ブタノン中K2CO3を用いて
1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−2−フェニルエタノン

0088

1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルエタノン(17g、0.08mol)を2−ブタノン(200ml)に溶解し、炭酸カリウム(33.1g、0.24mol)および2−ベンジルオキシエチルブロマイド(25.8g、0.12mol)をその溶液に添加する。混合物を3時間、撹拌、還流する。ついで、溶液を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させる。残渣をトルエンに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。生成物をエタノールから結晶化する。収率23.2g、84%。
1H NMR(CDCl3): 3.80-3.86(m, 2H), 4.20-4.22(m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.63(s, 2H), 6.90(d, 2H), 7.20-7.40(m, 10H), 7.90(d, 2H)

0089

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−2−(4−クロロフェ
ニル)エタノン
1H NMR(CDCl3): 3.84(dist. t., 2H), 4.20(dist. t., 2H), 4.20(s, 2H), 4.63(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.96(d, 2H)
2−(3−メトキシフェニル)−1−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキ
シ)フェニル]エタノン

0090

1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)エタノンおよび1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩開始物質として使用する。
1H NMR(CDCl3): 1.37-1.52(m, 2H), 1.52-1.68(m, 4H), 2.50(br. t, 4H), 2.78(t, 2H), 3.77(s, 3H), 4.14(t, 2H), 4.19(s, 2H), 6.73-6.90(m, 3H), 6.90(d, 2H), 7.22(t, 1H), 7.96(d, 2H)
2−(2−メトキシフェニル)−1−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキ
シ)フェニル]エタノン

0091

1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)エタノンおよび1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩を開始物質として使用する。
1H NMR(CDCl3): 1.40-1.53(m, 2H), 1.53-1.70(m, 4H), 2.51(br. t, 4H), 2.79(t, 2H), 3.79(s, 3H), 4.16(t, 2H), 4.22(s, 2H), 6.84-7.00(m, together 4H) で(under which) 6.92(d, 2H), 7.14-7.30(m, 2H), 8.00(d, 2H)
d)デゾキシベンゾイン誘導体のC−アルキル化
4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニル]ブタン−1−オン

0092

トルエン(70ml)中に2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]エタノン(6.3g、0.020mol)およびTBABr(0.5g)を含有する混合物を70℃まで加熱し、48%水酸化ナトリウム水溶液(70ml)を添加する。混合物を30分撹拌し、(2−ブロモエトキシメチルベンゼン(5.5g、0.025mol)を85〜90℃で滴下する。反応混合物を95〜100℃で3時間撹拌する。層を分離し、水層をトルエンで抽出する。あわせた有機層を水で洗浄し、溶媒を蒸発させる。残った生成物(9.0g)を、それ以上精製することなく次の反応工程に用いる。
1H NMR(CDCl3): 1.93-2.15 and 2.38-2.58(2m, together 2H), 2.32(s, 6H), 2.72(t, 2H), 3.25-3.55(m, 2H), 4.08(t, 2H), 4.42(s, 2H), 4.82(t, 1H), 6.88(d, 2H), 7.15-7.40(m, 9H), 7.92(d, 2H)

0093

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
4−ベンジルオキシ−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−
2−(4−フルオロフェニル)ブタン−1−オン
1H NMR(CDCl3): 1.95-2.15 and 2.40-2.60(2m, together 2H), 2.31(s, 6H), 2.71(t, 2H), 3.25-3.55(m, 2H), 4.07(t, 2H), 4.42(s, 2H), 4.83(t, 1H), 6.88(d, 2H), 6.94(t, 2H), 7.10-7.40(m, 7H), 7.93(d, 2H)
4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニ
ル)ブタン−1−オン
1H NMR (CDCl3): 1.95-2.15 and 2.35-2.55(2m, together 2H), 3.30-3.55(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.42(s, 2H), 4.82(t, 1H), 6.85(d, 2H), 7.10-7.40(m, 9H), 7.93(d, 2H)
1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−2−フェニル−4−(
テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オン
1H NMR (CDCl3): 1.4-1.9 (m, 6H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.4-2.65(m, 1H), 3.2-4.05(m, 6H), 4.1-4.2(m, 2H), 4.45-4.5(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.80(t, 1H), 6.88(d, 2H), 7.1-7.4(m, 10H), 7.96(d, 2H)
1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−2−(4−クロロフェ
ニル)−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オン
1H NMR (CDCl3): 1.30-1.90 (m, 6H), 1.95-2.15 and 2.38-2.58(2m, together 2H), 3.20-4.05(m, 6H), 4.16(dist. t., 2H), 4.75-4.85(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.80(t, 1H), 6.88(d, 2H), 7.13-7.40(m, 9H), 7.94(d, 2H)
1,2−ビスフェニル−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オン
1H NMR (CDCl3): 1.4-1.9 (m, 6H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.4-2.65(m, 1H), 3.2-3.9(m, 4H), 4.45-4.5(m, 1H), 4.85(t, 1H), 7.1-7.5(m, 8H), 8.00(d, 2H)
2−(3−メトキシフェニル)−1−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキ
シ)フェニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オン
1H NMR (CDCl3): 1.40-1.90 (m, 13H), 1.95-2.2(m, 1H), 2.48(br. t., 4H), 2.75(t, 2H), 3.20-3.90(m, 4H) で(under which)3.76(s, 3H), 4.11(t, 2H), 4.49(m, 1H), 4.77(m, 1H), 6.73(dd, 2H), 6.80-6.95(m, 4H), 7.21(t, 1H), 7.96(d, 2H)
2−(2−メトキシフェニル)−1−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オン
1H NMR (CDCl3): 1.30-1.90 (m, 13H), 1.95-2.15(m, 1H), 2.48(m, 4H), 2.74(t, 2H), 3.20-4.00(m, 4H) で(under which)3.88(s, 3H), 4.09(t, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 5.22(m, 1H), 6.73-6.90(m, 4H), 7.14-7.30(m, 2H), 7.97(d, 2H)
e)デゾキシベンゾイン誘導体のグリニャール反応
4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニル]−1−フェニルブタン−1−オール

0094

4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ブタン−1−オン(9.4g、0.021mol)を、無水テトラヒドロフラン中でブロモベンゼン(13.1g、0.083mol)とMgターニング(2.0g、0.083mol)とから製造されたグリニャール試薬に添加する。混合物を3時間還流する。飽和塩化アンモニウム溶液を冷却した反応混合物に添加し、THF層を分離し、水層をトルエンで抽出する。あわせた有機層を水で洗浄し、溶媒を蒸発させる。残った生成物(10.7g)は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。

0095

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
4−ベンジルオキシ−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−
2−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルブタン−1−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1−オー

は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−1−[4−(2−ベンジルオキシエトキ
シ)フェニル]−2−フェニル−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−
1−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1−[4−(ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−2−(4−クロロフェニル
)−1−(4−メトキシフェニル)−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタ
ン−1−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
2−(3−メトキシフェニル)−1−フェニル−1−[4−(2−ピペリジン−
1−イルオキシ)フェニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1
−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
2−(2−メトキシフェニル)−1−フェニル−1−[4−(2−ピペリジン−
1−イルエトキシ)フェニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−
1−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−1,2−ジフェニル−
4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1−[4−(2−ベンジルオキシエチルスルファニル)フェニル]−1,2−ジ
フェニル−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファニル)フェニル]−1,2−ジ
フェニル−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
f)トリアリールブタンジオール誘導体の脱水
(2−{4−[4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニ
ルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン

0096

4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−1−フェニルブタン−1−オール(10.7g)をメタノール(70ml)に溶解し、濃塩酸を添加し溶液を酸性にする。混合物を室温で4.5時間撹拌し、ついで、50℃で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液トルエン:トリエチルアミン24:1)を用いて精製する。収率は、E−異性体とZ−異性体との混合物(1:2)として5.6gである。
1H NMR(Z−異性体とE−異性体との混合物, CDCl3): 2.28 and 2.34(2s, 6H), 2.64 and 2.73(2t, 2H), 2.78 and 2.83(2t, 2H), 3.40 and 3.42(2t, 2H), 3.93 and 4.07(2t, 2H), 4.36 and 4.38(2s, 2H), 6.55-7.40(m, 18H)から同定され得る 6.58 and 6.75(2d, 4H)

0097

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(2−{4−[4−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェ
ニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン
1H NMR(Z−異性体とE−異性体との混合物, CDCl3): 2.28 and 2.34(2s, 6H), 2.65 and 2.74(2t, 2H), 2.78 and 2.83(2t, 2H), 3.41 and 3.43(2t, 2H), 3.93 and 4.07(2t, 2H), 4.37 and 4.39(2s, 2H), 6.50-7.40(m, 18H) から同定され得る 6.58 and 6.75(2d, 4H)
(2−{4−[4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−
メトキシフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン1H NMR (Z−異性体とE−異性体との混合物, CDCl3): 2.30 and 2.35(2s, 6H), 2.67 and 2.76(2t, 2H), 2.81(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.69 and 3.81(2s, 3H), 4.38(s, 2H), 6.56 and 6.86(2d, 2H), 6.58 and 6.85(2d, 2H), 6.75(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.0-7.4(m, 11H)
4−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−3−(4−クロロフェ
ニル)−4−(4−メトキシフェニル)ブト−3−エン−1−オール
は、実施例1cの手法にしたがって製造される。Z−異性体およびE−異性体はフラッシュクロマトグラフィーによって、溶離液トルエン:メタノール99:1で分離される。
Z−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.76(t, 2H), 3.57(br. t, 2H), 3.75(dist. t, 2H), 3.81(s, 3H), 4.03(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.59(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)E−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.76(t, 2H), 3.58(br. t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.84(dist. t, 2H), 4.17(dist. t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)

0098

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
3−(3−メトキシフェニル)−4−フェニル−4−[4−(2−ピペリジン−
1−イルエトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−オール
Z−異性体: 1H NMR(CDCl3): 1.33-1.50(m, 2H), 1.50-1.65(m, 4H), 2.45(br. t, 4H), 2.67(t, 2H), 2.73(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.65(s, 3H), 3.96(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.63-6.77(m, 3H), 6.79(d, 2H), 7.10(t, 1H), 7.20-7.40(m, 5H)
E−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.40-1.55(m, 2H), 1.55-1.70(m, 4H), 2.51(br. t, 4H), 2.77(t, 2H), 2.80(t, 2H), 3.61(s, 3H), 3.62(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.6-7.25(m, 13H)
3−(2−メトキシフェニル)−4−フェニル−4−[4−(2−ピペリジン−
1−イルエトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−オール
Z−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.33-1.48(m, 2H), 1.48-1.65(m, 4H), 2.43(br. t, 4H), 2.20-2.50(t, 2H), 2.65(t, 2H), 3.43-3.60(t, 2H), 3.62(s, 3H), 3.93(t, 2H), 6.52(d, 2H), 6.70-6.90(m, 2H) で(under which)6.82(d, 2H), 7.05-7.43(m, 7H)
E−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.38-1.52(m, 2H), 1.52-1.70(m, 4H), 2.51(br. t, 4H), 2.38-2.58(t, 2H), 2.77(t, 2H), 3.59(s, 3H), 3.45-3.65(m, 2H), 4.10(t, 2H), 6.6-7.35(m, 13H)
(E)−4−(3−ベンジルオキシフェニル)−4−[4−(2−ベンジルオキ
シエトキシ)フェニル]−3−フェニル−ブト−3−エン−1−オール
1H NMR (CDCl3): 2.73(t, 2H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.7-3.76(m, 2H), 4.0-4.03(m, 2H), 4.60(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.8-6.95(m, 2H), 7.05-7.35(m, 17H)
(Z)−4−[4−(2−ベンジルオキシエチルスルファニル)フェニル]−3
,4−ジフェニル−ブト−3−エン−1−オール
1H NMR (CDCl3): 2.75(t, 2H), 3.02(t, 2H), 3.56(t, 4H), 4.47(s, 2H), 6.78(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.1-7.4(m, 15H)
(Z)−4−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファニル)フェニル]−3
,4−ジフェニル−ブト−3−エン−1−オール
MS:EI, m/e 403(M+, 1%), 322(1%), 72(12%), 58(100%)
g)保護ベンジル基除去
3−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル]−4−フェニルブト−3−エン−1−オール

0099

(2−{4−[4−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン(1.1g、2.1mmol)をトルエンに溶解し、Zn粉末(0.4g、6.1mmol)とアセチルクロライド(0.6g、7.6mmol)とを添加し、混合物を40℃で3時間撹拌する。さらにZn(0.5g)とアセチルクロライド(0.6g)とを添加し、もう5時間撹拌し続ける。酢酸エチルを添加し、沈澱物を濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解する。生成物の酢酸エステルは、混合物を48%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、混合物を室温で2時間撹拌することにより加水分解される。メタノールを蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、水で洗浄する。トルエンを蒸発させ、生成物の異性体をフラッシュクロマトグラフィーで分離する。Z−異性体の収率は0.25gでE−異性体の収率は0.15gである。
Z−異性体: 1H NMR(CDCl3): 2.28(s, 6H), 2.65(t, 2H), 2.72(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.58(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)
E−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.74(t, 2H), 2.78(t, 2H), 3.59(t, 2H), 4.07(t, 2H), 6.80-7.30(m, 13H)

0100

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−3−(4−フルオロフ
ェニル)−4−フェニルブト−3−エン−1−オール
Z−異性体: 1H NMR(CDCl3): 2.27(s, 6H), 2.64(t, 2H), 2.72(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.93(t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.86(t, 2H), 7.00-7.40(m, 7H)
E−異性体: 1H NMR (E−異性体、CDCl3): 2.35(s, 6H), 2.75(t, 2H), 2.78(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.08(t, 2H), 6.75-7.40(m, 13H)
3−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェ
ニル]−4−(4−メトキシフェニル)ブト−3−エン−1−オール
Z−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.28(s, 6H), 2.65(t, 2H), 2.75(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.94(t, 2H), 6.58(d, 2H), 6.75(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.19(d, 2H)
E−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.33(s, 6H), 2.74(t, 2H), 2.75(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.69(s, 3H), 4.07(t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.88(d. 2H), 7.06(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.17(d, 2H)
h)水酸基の塩素への変換
(Z)−(2−{4−[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニ
ルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン(No.23)

0101

(Z)−3−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−4−フェニルブト−3−エン−1−オール(0.22g、0.5mmol)をトルエンに溶解する。チオニルクロライド(0.2g、1.7mmol)を添加し、混合物を45分還流する。トルエンを一部蒸発させ、沈澱した生成物の塩酸塩を濾過する。収率は0.2gである。
1H NMR(塩酸塩, CDCl3): 2.88 and 2.90(s, together 6H), 2.91(t, 2H), 3.40(m, 4H), 4.40(m, 2H), 6.58(d, 2H), 6.81(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.20-7.50(m, 5H)

0102

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
(E)−(2−{4−[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニ
ルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン(No.24)
1H NMR(塩酸塩, CDCl3): 2.35-3.02(m, 2H), 2.95(s, 6H), 3.35-3.55(m, 4H), 4.46-4.60(m, 2H), 6.75-7.30(m, 13H)
(Z)−(2−{4−[4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−フェ
ニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン(No.25)1H NMR (塩酸塩, CDCl3): 2.88(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.41(m, 4H), 4.39(m, 2H), 6.56(d, 2H), 6.80(d, 2H), 6.91(t, 2H), 7.10(dd, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)
2−{4−[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフ
ェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ジメチルアミン(No.26
および27)
Z−異性体 (No.26): 1H NMR (塩酸塩, CDCl3 +MeOH-d4): 2.89(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.41(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.34(m, 2H), 6.59(d, 2H), 6.81(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.19(d, 2H)
E−異性体(No.27): 1H NMR (塩酸塩, CDCl3 +MeOH-d4): 2.91(t, 2H), 2.98(s, 6H), 3.41(t, H), 3.54(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.45(m, 2H), 6.59(d, 2H), 6.77(d, 2H), 6.94(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.17-7.18(d, 2H), 7.23(d, 2H)
1−(2−{4−[4−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−1−フェニル
ブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ピペリジン(No.28および29)
Z−異性体(No.28): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.45-2.10(m, 6H), 2.92(t, 2H), 3.06(dt, 2H), 3.44(t, 2H), 3.47-3.66(m, 4H), 3.68(s, 3H), 4.27(dist. t., 2H), 6.70-6.85(m, 5H), 6.92(d, 2H), 7.15(dt, 1H), 7.30-7.50(m, 5H)E−異性体(No.29): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.45-2.15(m, 6H), 2.96(t, 2H), 3.12(dt, 2H), 3.47(t, 2H), 3.58-3.75(m, 4H), 3.62(s, 3H), 4.44(dist. t, 2H), 6.65-6.83(m, 3H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.01-7.18(m, 6H), 7.31(d, 2H)
1−(2−{4−[4−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)−1−フェニル
ブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ピペリジン(No.30および31)
Z−異性体(No.30): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.50-2.05(m, 6H), 2.88(t, 2H), 3.05(dt, 2H), 3.41(t, 2H), 3.45-3.65(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.25(dist. t., 2H), 6.65-6.79(m, 3H), 6.88-7.00(m, 4H), 7.20(dt, 1H), 7.30-7.50(m, 5H)
E−異性体(No.31): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.55-2.20(m, 6H), 2.92(t, 2H), 3.13(dt, 2H), 3.43(t, 2H), 3.58-3.75(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.45(dist. t., 2H), 6.73(dt, 1H), 6.89-7.30(m, 7H), 7.08(d, 2H), 7.18(dt, 1H), 7.32(d, 2H)
(Z)−1−[4−(2−ベンジルオキシエチルスルファニル)フェニル]−1
,2−ジフェニル−4−クロロ−ブト−1−エン
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.02(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.56(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.78(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.10-7.40(m, 15H)
(Z)−1−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルファニル)フェニル]−1
,2−ジフェニル−4−クロロ−ブト−1−エン(No.32)
1H NMR (CDCl3): 2.28(s, 6H), 2.46(dist. t, 2H), 2.85-2.95(m, 4H), 3.41(dist. t, 2H), 6.79(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.00-7.40(m, 10H)
1−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−2−(4
−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)ブト−1−エン
Z−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.83(s, 2H), 3.76(dist. t, 2H), 4.04(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.59(d, 2H), 6.77(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)
E−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.85(dist. t, 2H), 4.18(dist. t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.79(d, 2H), 6.92(2H), 7.06(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)
(E)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−1−[4−(2−ベンジルオキ
シエトキシ)フェニル]−4−クロロ−3−フェニル−ブト−1−エン

0103

化合物は、試薬としてPh3PおよびCCl4を用い、実施例1d記載の方法によって製造される。
1H NMR(CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.71-3.76(m, 2H), 3.98-4.05(m, 2H), 4.58(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.60(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.85-7.50(m, 19H)
(Z)−{2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フ
ェノキシ]エチル}ジメチルアミン(No.33)

0104

1−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−1,2−ジフェニル−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オール(0.93g、1.9mmol)をトルエン(10ml)に溶解する。トリエチルアミン(1.9mmol)を溶液に添加し、混合物を−10℃に冷却する。チオニルクロライド(5.8mmol)を−10〜±0℃で混合物に添加する。混合物を0〜5℃で1時間撹拌し、80℃まで温め、この温度で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、2NのNaOHで、および水で洗浄した。生成物のZ−異性体を塩酸塩として酢酸エチルから結晶化した。収率0.15g。
1H NMR(塩酸塩, CDCl3): 2.79(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.42(t, 2H), 4.12-4.20(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.51-6.62(m, 2H), 6.98(t, 1H), 7.10-7.45(m, 10H)
i)保護基の除去
(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]
−2−フェニル−ブト−1−エニル}フェノール(No.34)

0105

(E)−4−(3−ベンジルオキシフェニル)−4−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−クロロ−3−フェニル−ブト−1−エン(1.95g、3.39mmol)を、トリエチルアミン(3.4mmol)および触媒として10%パラジウムカーボン(0.195g)を含有するエタノール−酢酸エチル(5ml:20ml)中で水素添加する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トルエン−メタノール(9:1)から結晶化させる。収率0.23g。
1H NMR(CDCl3 +MeOH-d4): 2.95(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.8-4.0(m, 4H), 6.56(d, 2H), 6.75-6.82(m, 4H), 7.10-7.25(m, 7H)

0106

同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
(Z)−3−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェ
ノキシ]プロパン−1−オール(No.35)
1H NMR(CDCl3): 1.96(quint., 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.80(q, 2H), 3.98(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.11-7.40(m, 10H)
(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェニルスルファニル]エタノール(No.36)
は、実施例2gの手法にしたがって製造する。
1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.00(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.64(t, 2H), 6.81(d, 2H), 7.01(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)

0107

同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
(Z)−2−{4−[4−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メ
トキシフェニル)ブト−1−エニル]フェノキシ}エタノール(No.37)1H NMR(CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.83(s, 2H), 3.85-4.00(m, 4H), 6.59(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.19(d, 2H)
実施例5
a)1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(2−クロロフェニル
)エタノン

0108

1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(2−クロロフェニル)エタノンを、開始物質として2−クロロエトキシベンゼンと2−クロロフェニル酢酸とを用い、実施例4a記載の方法にしたがって製造する。
1H NMR(CDCl3): 3.85(t, 2H), 4.30(t, 2H), 4.39(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.22-7.26(m, 3H), 7.39-7.50(m, 1H), 8.04(d, 2H)

0109

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−フェニルエタノン
1H NMR(CDCl3): 3.83(t, 2H), 4.24(s, 2H), 4.28(t, 2H), 6.94(d, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.00(d, 2H)
b)2−(2−クロロフェニル)−1−[4−(2−ピペリジニルエトキシ)フ
ェニル]エタノン

0110

80%アセトン水溶液(50ml)中の1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−(2−クロロフェニル)エタノン(4g、13mmol)とピペリジン(5.8g、68mmol)との混合物を12時間還流する。さらにピペリジン0.3gを3回に分け4時間間隔で混合物に添加する。溶媒を蒸発させる。ジエチルエーテルを添加し、沈澱したピペリジン塩酸塩を濾過する。ジエチルエーテルを蒸発させ、残った生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液トルエン:トリエチルアミン9:1)により精製する。収率は4.1g、89%である。
1H NMR(CDCl3): 1.38-1.56(m, 2H), 1.56-1.68(m, 4H), 2.45-2.62(m, 4H), 2.79(t, 2H), 4.17(t, 2H), 4.38(s, 2H), 6.96(d, 2H), 7.19-7.25 and 3.37-7.44(2m, together 4H), 8.01(d, 2H)
1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニ
ルエタノン
は、ベースとして水素化ナトリウムを用い、実施例1a記載の手法にしたがって、DMF中で1−[4−(2−クロロエトキシ)フェニル]−2−フェニルエタノンとイミダゾールとから製造される。
1H NMR (CDCl3): 4.22(s, 2H), 4.20-4.37(m, 4H), 6.88(d, 2H), 7.03(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.20-7.37(m, 5H), 7.60(s, 1H), 7.97(d, 2H)
c)2−(2−クロロフェニル−1−[4−(2−ピペリジニルエトキシ)フェ
ニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オン

0111

2−(2−クロロフェニル−1−[4−(2−ピペリジニルエトキシ)フェニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オンは、開始物質として2−(2−クロロフェニル)−1−[4−(2−ピペリジニルエトキシ)フェニル]エタノン(1.5g、4.2mmol)と2−テトラヒドロピラニルオキシ−1−ヨードエタン(1.3g、5.1mmol)とを用い、実施例4d記載の方法にしたがってPTC反応によって製造される。生成物(1.6g)はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1H NMR(CDCl3): 複雑なスペクトルから同定され得る 2.40-2.60(m, 4H), 2.75(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.50-4.62(m, 1H), 5.24-5.36(m, 1H), 6.87(d, 2H), 7.10-7.25 and 3.37-7.44(2m, together 4H), 7.98(d, 2H)

0112

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニ
ル−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オン
1H NMR(CDCl3): 1.4-1.9(m, 6H), 1.95-2.2(m, 1H), 2.4-2.60(m, 1H), 3.2-3.9(m, 4H), 4.2-4.37(m, 4H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.79(dt, 1H), 6.80(dd, 2H), 6.99(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.3(m, 5H), 7.55(s, 1H), 7.95(d, 2H)
d)2−(2−クロロフェニル−1−フェニル−1−[4−(2−ピペリジニル
エトキシ)フェニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン−1−オー

は、実施例4e記載の手法にしたがって製造される。生成物はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。

0113

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニ
ル−4−(テトラヒドロ−ピラニルオキシ)−1−[3−(テトラヒドロ−ピラ
ニルオキシ)フェニル]ブタン−1−オール

0114

化合物はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
e)1−(2−{4−(2−クロロフェニル)−4−フェニル−4−[4−(2
−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−オール

0115

2−(2−クロロフェニル−1−フェニル−1−[4−(2−ピペリジニルエトキシ)フェニル]−4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタノン−1−オールを実施例1c記載の手法にしたがって脱水する。生成物のZ−異性体はフラッシュクロマトグラフィー(溶離液トルエン:トリエチルアミン13:1)で精製される。
Z−異性体: 1H NMR(CDCl3): 1.35-1.48(m, 2H), 1.48-1.68(m, 4H), 2.38-2.48(m, 4H), 2.66(t, 2H), 2.58-2.87(m, 2H), 3.47-3.67(m, 2H), 3.94(t, 2H), 6.54(d, 2H), 6.84(d, 2H), 7.07-7.41(m, 9H)

0116

同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
3−{4−ヒドロキシ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)
フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}フェノール
E−異性体: 1H NMR(CDCl3 +MeOH-d4): 2.83(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.11(dist. t, 2H), 4.20(t, 2H), 6.48(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.66-6.9(m, 4H), 6.92(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08-7.32(m, 5H), 7.36(s, 1H)
Z−異性体: 1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 2.73(t, 2H), 3.54(t, 2H), 4.23-4.4(m, 4H), 6.35-7.23(m, 15H), 7.55(s, 1H)
f)(Z)−1−(2−{4−[4−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−1
−フェニルブト−1−エニル]フェノキシ}エチル)ピペリジン(No.38)
は、実施例1d記載の手法にしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 1.33-1.49(m, 2H), 1.49-1.68(m, 4H), 2.40-2.50(m, 4H), 2.67(t, 2H), 2.80-3.50(m, 2H), 3.25-3.56(m, 2H), 3.95(t, 2H), 6.54(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.06-7.43(m, 9H)

0117

同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェ
ニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}フェノール(No.39およびNo
,40)
E−異性体(No. 39): 1H NMR(CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.07(dist. t, 2H), 4.25(t, 2H), 6.50(d, 2H), 6.79(d, 2H), 6.70-6.81(m, 2H), 6.98(s, 2H), 7.10-7.24(m, 7H), 7.51(s, 1H)
Z−異性体(No. 40): 1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4,塩酸塩): 2.90(dist. t, 2H), 3.40(dist. t, 2H), 4.33(dist. t, 2H), 4.65(dist. t, 2H), 6.35-7.25(m, 13H), 7.38(s, 1H), 7.48(s, 1H), 9.20(s, 1H)
実施例6
a)(4−アミノ−フェニル)フェニル−メタノン

0118

4−ニトベンゾフェノン(5.0g、0.022mol)をエタノール−ジクロロメタン(40ml:30ml)に溶解し、室温で触媒として10%パラジウムカーボン(0.5g)を用い水素添加する。触媒を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させる。生成物はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。収率5.2g。
1H NMR(CDCl3): 6.67(d, 2H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.7-7.6(m, 4H)
b)マクマリー反応
4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェニルアミン

0119

Zinc(10.0g、0.154mol)およびテトラヒドロフラン(THF)(120ml)を反応容器に添加し、−10℃に冷却する。混合物に四塩化チタン(14.4g、0.076mol)を約−10℃で滴下する。滴下終了後、混合物を2時間還流する。ついで、それを40℃まで冷却し、(4−アミノ−フェニル)フェニル−メタノン(5.1g、0.0258mol)および3−クロロプロピオフェノン(4.36g、0.0258mol)をTHF(50ml)に溶解し、混合物に添加する。還流をさらに3.5時間続ける。冷却した反応混合物を炭酸カリウム水溶液(14gK2CO3+140ml水)中に注ぎ、一晩静置する。混合物を濾過し、沈澱をTHFで3回洗浄する。濾液を乾固するまで蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄する。収率9.6gZ−異性体が唯一の異性体である。
Z−異性体: 1H NMR(CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.41(t, 2H), 6.32(d, 2H), 6.64(d, 2H), 7.0-7.4(m, 10H)

0120

同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物
N−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェニル
]−N′,N′−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(No.47)
は、[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)フェニル]フェニルメタノン(米国特許番号5,693,674号に記載された製造物)と3−クロロプロピオフェノンとから開始されることで製造される。
Z−異性体: 1H NMR(塩酸塩として, MeOH-d4): 2.95(s, 6H), 2.99(t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.68(t, 2H), 6.90-7.10(m, 4H), 7.15-7.40(m, 10H)
c)(Z)−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フ
ェニルアミノ]酢酸エチルエステル

0121

(Z)−4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェニルアミン(2.0g、5.99mmol)、エタノール(30ml)、エチルブロモアセテート(2.5g、15mmol)および酢酸ナトリウム(2.4g、17.9mmol)を反応容器に添加し、3時間還流する。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。収率2.9g。
1H NMR(CDCl3): 1.26(t, 3H), 2.90(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.20(q, 2H), 6.25(d, 2H), 6.68(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
d)(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル
フェニルアミノ]エタノール(No.41)

0122

(Z)−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェニルアミノ]酢酸エチルエステル(2.9g、6.9mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、水素化リチウムアルミニウム(0.34g、8.97mmol)を15分間かけて少量づつ添加する。混合物を2時間室温で撹拌する。ついで、溶媒を乾固するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。酢酸エチル層を乾固するまで蒸発させ、生成物を、溶離液としてトルエン:メタノール:トリエチルアミン溶液(10:0.3:0.3)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。収率0.47g。
1H NMR(CDCl3): 2.89(t, 2H), 3.17(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.73(t, 2H), 6.29(d, 2H), 6.67(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
実施例7
a)4−{2−[4−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−1−(2−
クロロエチル)−2−フェニルビニル}フェノール
は、開始物質として[(4−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]フェニルメタノンと3−クロロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オンとを用い、実施例6bの方法にしたがって製造される。生成物はZ−異性体およびE−異性体の混合物である。
1H NMR (CDCl3): 2.28 and 2.93(2t, 2H), 3.42 and 3.43(2t, 2H), 3.74 and 3.84(2dist. t, 2H), 4.01 and 4.16(2dist. t, 2H), 4.58 and 4.65(2s, 2H), 6.55-7.40(m, 18H)
b)4−{1−(2−クロロエチル)−2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)
フェニル]−2−フェニルビニル}フェノール(No.42および43)
は、実施例1eの手法にしたがって製造される。異性体はフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン 98:2:1)によって精製される。
Z−異性体(No. 42): 1H NMR (CDCl3): 2.87(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.83-3.90(m, 2H), 3.90-3.97(m, 2H), 6.56(d, 2H), 6.66(d, 2H), 6.80(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)
E−異性体(No. 43): 1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.90-4.02(m, 2H), 4.03-4.14(m, 2H), 6.63(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.95(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.85-7.17(m, 5H)
実施例8
{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ
]エチル}メチルプロプ−2−イニルアミン(No.44)
は、Z−4−クロロ−1,2−ジフェニル−1−[4−[2−(N−メチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−ブテン(米国特許番号5,491173号に記載された製造物)とプロパギルブロマイドとから開始され、実施例1aにしたがって製造される。
1H NMR (クエン酸塩, MeOH-d4): 2.74(s, 3H), 2.82 and 2.86(2s, 4H), 2.93(t, 2H), 3.06(t, 1H), 3.29(dist. t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.85(d, 2H), 4.16(dist. t, 2H), 6.68(d, 2H), 6.86(d, 2H), 7.15-7.47(m, 10H)
実施例9
a)(Z)−[4−(4−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)
フェニルオキシ]酢酸エチルエステル
は、(Z)−(4−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノール(米国特許番号4,996,225号に記載された製造物)とエチルブロモアセテートから、ベースとしてNaHを使用し、実施例1a記載の手法にしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.74(t, 2H), 3.57(t, 2H), 4.23(q, 2H), 4.47(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.79(d, 2H), 7.10-7.45(m, 10H)
(Z)−2−[4−(4−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)
フェノキシ]酪酸エチルエステル
は、アルキル化剤としてエチル2−ブロモブチラートを用い、同様の手法にしたがって製造される。
1H NMR (MeOH-d4): 0.98(t, 3H), 1.17(t, 3H), 1.86(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.47(t, 2H), 4.12(m, 2H), 4.50(dd, 1H), 6.50(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.0-7.4(m, 10H)
b)(Z)−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェ
ノキシ]酢酸エチルエステル
は、試薬としてPh3PおよびCCl4を用い、実施例1d記載の手法にしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.23(q, 2H), 4.50(s, 2H), 6.55(d, 2H), 6.80(d, 2H), 7.10-7.45(m, 10H)

0123

同じ方法を用い以下の化合物を製造する。
(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェ
ノキシ]酪酸エチルエステル
1H NMR(MeOH-d4): 1.01(t, 3H), 1.16(t, 3H), 1.89(m, 2H), 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 4.15(m, 2H), 4.40(dd, 1H), 6.52(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.0-7.4(m, 10H)
c)(Z)−3−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)
フェノキシメチルペンタン−3−オール(No.45)

0124

グリニャール試薬を、テトラヒドロフラン(4ml)中でMgターニング(0.29g、12mmol)およびブロモエタン(1.25g、12mmol)から製造する。テトラヒドロフラン(11ml)中の(Z)−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(1.0g、23mmol、実施例9bより)を室温で添加し、反応混合物を2時間還流する。飽和塩化アンモニウムを添加し、テトラヒドロフランを蒸発させる。生成物を酢酸エチルに抽出する。有機層を乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率1.0g。
1H NMR(CDCl3): 0.87(t, 6H), 1.58(q, 4H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.68(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.45(m, 10H)
実施例10
(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェ
ノキシ]ブタン−1−オール(No.46)

0125

(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(0.98g、2.2mmol)を、テトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウム(0.041g、1.1mmol)によって還元する。氷水を添加し、テトラヒドロフランを蒸発させる。生成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。収率0.55g。
1H NMR(CDCl3): 0.89(t, 3H), 1.54-1.70(m, 2H), 2.91(t, 2H), 3.58-3.76(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
実施例11
E−3−(4−クロロ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ
]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
a)1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−
2−フェニルエタノン
は、1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルエタノン(実施例4a〜bにしたがって製造される)(10.0g、47.1mmol)と2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エチルクロライド(11.0g、51.8mmol)とから開始し、実施例4cにしたがって製造される。生成物を温ヘプタンで3回粉砕し副生成物を除去する。収率9.6g、52%。
1H NMR (CDCl3): 3.60-3.79(m, 4H), 3.85(dist. t, 2H), 4.16(dist. t, 2H), 4.20(s, 2H), 4.56(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.20-7.41(m, 10H), 7.96(d, 2H)
b)1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−
2−フェニル−4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ブタン−1−オン
は、1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−2−フェニルエタノン(8.4g、21.5mmol)と2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチルヨーダイド(6.6g、25.8mmol)から開始し、実施例4d記載の方法を用いて製造する。生成物(11.7g)は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1H NMR (CDCl3): 1.40-1.95(m, 6H), 2.00-2.20 and 2.40-2.60(2m, together 2H), 3.60-3.80(m, 8H), 3.83(dist. t, 2H), 4.13(dist. t, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.80(t, 1H), 6.86(d, 2H), 7.14-7.39(m, 10H), 7.96(d, 2H)
c)1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−
2−フェニル−4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−1−[3−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)フェニル]ブタン−1−オール
は、1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−2−フェニル−4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ブタン−1−オン(10g、19.2mmol)と3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)フェニルブロマイド(9.8g、38mmol)とから開始し、実施例4e記載の方法を用いて製造される。生成物を、溶離液としてトルエン−メタノール(50:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。収率5.7g、43%。
1H NMR (CDCl3): 1.40-2.20(m, 10H), 3.5-4.1(m, 14H), 4.30-4.50(2m, 1H), 4.52(s, 1H), 4.53(s, 2H), 6.60(d, 2H), 6.90-7.40(m, 16H)
d)Z,E−3−(1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ
]フェニル}−4−ヒドロキシ−2−フェニルブト−1−エニル)フェノールは、1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−2−フェニル−4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−1−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)フェニル]ブタン−1−オール(5.7g、8.2mmol)から、無水酢酸(30ml)の代わりにトルエンを用い、トリエチルアミン(0.91g、0.9mmol)を添加する以外は、実施例1c記載の方法を用いて製造する。生成物(3.8g)は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1H NMR (CDCl3): 2.78(t, 2H), 3.55-4.20(m, 10H), 4.55 and 4.58(2s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.73-6.93(m, 3H), 7.1-7.4(m, 13H)
e)Z,E−3−(1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ
]フェニル}−4−クロロ−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール
は、Z,E−3−(1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−4−ヒドロキシ−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(3.8g、7.4mmol)から、トリエチルアミン(1.64g、16.2mmol)を反応混合物に添加する以外は実施例4h記載の方法を用いて製造される。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収率2.5g。
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.58-4.17(m, 8H), 4.53 and 4.57(2s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.71-6.9(m, 6H), 7.1-7.4(m, 10H)
f)E−3−(4−クロロ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エト
キシ]フェニル}−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール

0126

Z,E−3−(1−{4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−4−クロロ−2−フェニルブト−1−エニル)フェノール(2.0g、3.78mmol)を酢酸エチル(30ml)に溶解する。Zn(0.062g、0.95mmol)とアセチルクロライド(0.74g、9.5mmol)とを窒素雰囲気下で添加する。混合物を50℃で3時間撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を3%水酸化ナトリウムを含有する80%メタノール水溶液に溶解する。混合物を室温で2時間撹拌し、メタノールを蒸発させる。水(5ml)を添加し、生成物を酢酸エチル(10ml)に抽出する。混合物を乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液トルエン:メタノール 9:1)により精製し、ついでトルエンから結晶化し、トルエン−アセトンから再結晶させる。収率0.15g。
1H NMR(CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.59-3.63(m, 2H), 3.67-3.72(m, 2H), 3.78(dist. t, 2H), 4.01(dist. t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.70-6.90(m, 3H), 7.1-7.3(m, 6H)
[参考文献]
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