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図面 (9)

課題・解決手段

本発明は、安定性が高く、過度に高い血糖値治療に有用な新規ペプチド結合体に関する。

概要

背景

概要

本発明は、安定性が高く、過度に高い血糖値治療に有用な新規ペプチド結合体に関する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
8件
牽制数
21件

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請求項1

(a)エキセンジン-4に対して少なくとも90%の相同性を有するエキセンジン、(b) 34〜39位の1〜5個の欠失からなる群より選択される改変を有し、かつ40位に親油性置換基を有するLysを有する、該エキセンジンの変異体、または(c) (i) 8位のアラニンの、D-アラニン、グリシンもしくはα-アミノイソ酪酸への置換、および

--

0001

発明の属する技術分野
本発明は、GLP-1活性に対するアゴニストである新規ペプチドアゴニストに関する。より具体的には、本発明は、エキセンジン-4ポリペプチド配列変異体を含む血糖レベルを低下させる新規ペプチド、およびGLP-4またはエキセンジン-4ポリペプチド配列の変異体を含むペプチド結合体であって、薬理学的活性を有しかつ安定で、GLP-1活性のアゴニストとして過剰な血糖レベルの調節および/または胃内容排出の調節などが有効である疾患(糖尿病および摂食障害など)の治療に有用である上記ペプチドおよびペプチド結合体に関する。本発明はまた、上記新規ペプチドの製造方法、本発明のペプチドと生理学的に許容されうる担体とを含む組成物(例えば、医薬組成物など)、治療に使用するための該ペプチド、障害治療方法、および治療に使用するための医薬組成物を製造するための該ペプチドの使用に関する。

背景技術

0002

血糖レベルを低下させる多くのホルモンは、腸内の栄養分の存在および吸収に応答して胃腸管粘膜から放出される。これらのホルモンには、ガストリンセクレチングルコース依存性インスリン分泌刺激(insulinotropic)ポリペプチドGIP)およびグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)が含まれる。公知の最も強力なものは、GLP-1である(Orskov, 1992, Diabetologia 35: 701-711)。グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)は、180アミノ酸からなるペプチドであるプログルカゴンの産物である(Drucker、1998、Diabetes 47: 159-169)。プログルカゴンの全配列には、グルカゴンの29アミノ酸の配列、GLP-1の36または37アミノ酸配列および腸作用性(intestinotrophic)ペプチドであるグルカゴン様ペプチド-2(GLP-2)の34アミノ酸配列が含まれる。GLP-1は多くの機能を有している。これは、正常なヒトにおいてインスリン分泌に対する作用を増強する生理学的ホルモンであり、従って内分泌性ホルモンである。さらに、GLP-1はまた、グルカゴン濃度を低下させ、胃内容排泄遅延させ、(プロ)インスリン生合成を刺激し、かつ、インスリン感受性増進させる(Nauck, 1997, Horm. Metab. Res. 47: 1253-1258)。該ペプチドはまた、グルコース耐性に障害のある被験体においてはβ細胞のグルコースに対する感知能および応答能を増進させる(Byrne, 1998, Eur. J. Clin. Invest. 28: 72-78)。ヒトのGLP-1のインスリン分泌刺激作用は、グルコースの消失速度を増大させる。これは、一部には、インスリンレベルが増大するからであり、また、一部には、インスリン感受性が増大するからである(D'Alessio, 1994, Eur. J. Clin. Invest. 28: 72-78)。このことにより、GLP-1はII型糖尿病の治療に有望な物質として位置づけられてきた。GLP-1の活性断片はGLP-1(7〜36)およびGLP-1(7〜37)であることがわかっている。しかし、天然型GLP-1の薬理学的に主要とされる問題は、半減期が短いことである。ヒトおよびラットにおいては、GLP-1はジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)により、GLP-1(9-36)アミドに迅速に分解され、これは内因性GLP-1受容体アンタゴニストとして作用する(Deacon, 1998, Diabetologia 41: 271-278)。この問題を回避する種々のストラテジー提唱されてきたが、その中のいくつかはDPP-IVの阻害剤および他のDPP-IV耐性のGLP-1(7-36)アミドの類似体を用いるものである(Deacon, 1998, Diabetologia 41: 271-278; Deaconら、1998, Diabetes 47: 764-769; Ritzel, 1998, J. Endocrinol. 159: 93-102;米国特許第5,545,618号; Pederson, 1998, Diabetes 47: 1253-1258)。

0003

血糖レベルを低下させるもう一つのグループのペプチドであるエキセンジンは、GLP-1[7-36]NH2にある程度の配列類似性を有している(53%)(Goke ら、1993 J. Biol. Chem. 268: 19650-55)。エキセンジンは、毒トカゲ(Helodermatidae)またはアメリカドクトカゲ(Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18)の毒に認められる。エキセンジン-3は、メキシコアメリカドクトカゲ Heloderma horridumの毒に存在し、エキセンジン-4は、ヒーラモンスター Heloderma suspectumの毒に存在する。エキセンジン-4は、2および3箇所だけがエキセンジン-3とは異なっている。エキセンジン-4のアミノ末端に連結した47アミノ酸のペプチドであるエキセンジン-4前駆体タンパク質をコードするcDNAが、クローニングされ配列決定された(Pohl ら、1998, J. Biol. Chem. 273:9778-9784およびWO98/35033)。エキセンジン-3およびエキセンジン-4の両方ともモルモット膵腺房細胞において、エキセンジン受容体相互作用することにより細胞cAMP産生の増加を刺激する(Raufman, 1996, Reg. Peptides 61: 1-18)。エキセンジン-3が誘導する細胞のcAMP産生の増加は二相性であるが、エキセンジン-3が誘導する膵腺房細胞のアミラーゼ放出の増加は単相性のである。対照的に、エキセンジン-4が誘導するcAMP産生の増加は単相性であるが、エキセンジン-4はアミラーゼ放出には変化を及ぼさない。

0004

エキセンジン-4は、単離されたラットインスリノーマ細胞におけるGLP-1受容体の強力なアゴニストである(Gokeら、1993, J. Biol. Chem. 268: 19650-55)。DPP-IVにより認識されるGLP-1の(His Ala)ドメインがエキセンジン-4に存在しないことから、エキセンジン-4は有望視されている(Gokeら、1993, J. Biol. Chem. 268: 19650-55)。[125I]GLP-1の孤束核への結合は、非標識GLP-1および[Tyr39]エキセンジン-4により濃度依存的に阻害され、この際のKi値はそれぞれ、3.5 nMおよび9.4 nMであり、これらと同様の値が細胞系でも認められている(Gokeら、1995, Eur. J. Neurosci. 7: 2294-2300およびGokeら、1993, J. Biol. Chem. 268: 19650-55)。さらに、糖尿病db/dbマウスでは、エキセンジン-4の全身投与により血糖レベルが40%低下する(WO99/07404)。最近、Griegらにより、糖尿病ob/obマウスで、1日1回のエキセンジン-4の腹腔内注射による血糖低下効果が長時間持続すること示された(Griegら、1999, Diabetologia 42: 45-50)。米国特許第5,424,286号には、インスリン分泌刺激活性を維持するためにはN末端配列の大部分(エキセンジン-4(1-31)およびY31-エキセンジン-4(1-31))が必須であり、N末端が切断されたエキセンジン(エキセンジン-4(9-39))は阻害特性を有することが開示されている。

0005

真性糖尿病の治療、運動性の低減、胃内容排出の遅延および高血糖の予防(米国特許第5,424,286号、WO98/05351)、ならびに食物摂取の低減(WO98/30231)のために、エキセンジン-3、エキセンジン-4、およびエキセンジンアゴニストの使用が提案されてきた。天然のエキセンジン配列を改変することによる新規化合物を得る方法が提唱されている。その1つは、例えば、WO98/43708の記載に開示されている、C末端アミノ酸残基に結合した親油性置換基を1つだけ有するエキセンジンの誘導体のように、分子に親油性置換基を結合させるものである。

0006

主要な手法は、天然のエキセンジン-4の配列のアミノ酸置換および/またはC末端の切断により特性解析されたエキセンジン類似体考案することであった。この手法は、WO99/07404、WO99/25727およびWO99/25728に記載の化合物により示されている。WO99/07404は、一般式Iのエキセンジンアゴニストを開示する。該式は、4〜5位はGly Thrであり、11〜13位はSer Lys Gln であり、15〜21位はGlu Glu Glu Ala Val Arg Leu であり、26〜30位はLeu Lys Asn Gly Gly であり、32〜35位はSer Ser Gly Ala であり、残りの位置には野生型エキセンジンのアミノ酸残基か、または特定のアミノ酸置換を有しうる、39アミノ酸残基からなるペプチド配列を示す。該式Iは、新規化合物であるdesPro36-エキセンジン-4(1-39)、エキセンジン-4(1-39)-K6またはdesPro36-エキセンジン-4(1-39)-K6などの本明細書に記載するような、特定のアミノ酸の欠失を有し、および/または結合体であるエキセンジンアゴニストまたは類似体は全く包含していない。

0007

WO99/25727は、4位にGlyおよび18位にAlaを有し、残りの位置には野生型エキセンジンのアミノ酸残基か、または特定のアミノ酸置換を有しうる、28〜38アミノ酸残基からなるペプチド配列を示す一般式Iを有するエキセンジンアゴニストを開示している。式Iは、C末端アミノ酸としてSerを有するペプチド配列、ならびに新規化合物であるdesPro36-エキセンジン-4(1-39)、エキセンジン-4(1-39)-K6またはdesPro36-エキセンジン-4(1-39)-K6などの本明細書に記載するような、特定のアミノ酸の欠失を有し、および/または結合体であるエキセンジンアゴニストまたは類似体は全く包含していない。さらにWO99/25727に記載の式IIは、式Iに類似したペプチド配列を示しているが、27位または28位にあるリジンに、C(1〜10)アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル置換基を有するエキセンジン誘導体を含む。異常な食後血糖ベルの治療の際に、該化合物を頻繁に(例えば1日に1回、2回、または3回)投与する。

0008

WO99/25728は、18位に固定のAlaを有し、残りの位置には野生型エキセンジンのアミノ酸残基であるか、または特定のアミノ酸置換を有しうる、28〜39アミノ酸残基からなるペプチド配列を示す一般式Iを有するエキセンジンアゴニストを開示している。該エキセンジンアゴニストはすべて、アミノ酸置換の程度が異なる末端切断型エキセンジン類似体に相当する。34〜38のアミノ酸残基からなるペプチド配列は、C末端にSerを有していない。39アミノ酸残基からなるペプチド配列は、C末端にSerまたはTyrのいずれかを有することができ、ほかの残基は有していない。本明細書中に記載するような、特定のアミノ酸欠失を有し、および/または結合体である本発明のエキセンジンアゴニストまたは類似体は、式Iには含まれない。さらに、式IIは式Iに類似しているが27または28位のリジンに、C(1〜10)アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイル置換基を有するエキセンジン誘導体を含むペプチド配列を示す。

0009

WO99/46283(1999年9月16日公開)は、薬理学的活性のあるペプチドXおよび該Xに共有結合している4〜20アミノ酸残基からなる安定化ペプチド配列Zを含むペプチド結合体を開示しており、該結合体は、半減期がXの半減期に比べて増大しているという特徴を有する。Xはエキセンジン-4またはエキセンジン-3であってよい。
本発明の目的

0010

哺乳動物の血糖レベルを低下させる、安定かつ効果的な化合物が必要とされている。従って、本発明の目的は、哺乳動物の血糖レベルを低下させる新規化合物を提供することである。理想的には、経口投与である場合に効果的なものである。さらなる本発明の目的は、GLP-1活性および/またはエキセンジン-4活性の新規ペプチドアゴニストを提供することである。またさらに、半減期が増大し、および/もしくはクリアランスが低減された、GLP-1活性ならびに/またはエキセンジン-4活性についてのペプチドアゴニストを提供することも、さらなる本発明の目的である。
発明の概要

0011

本発明は、

0012

(a)エキセンジン(exendin)-4に対して少なくとも90%の相同性を有するエキセンジン、

0013

(b) 34〜39位の1〜5個の欠失からなる群より選択される改変を有し、かつ40位に親油性置換基を有するLysを有する、該エキセンジンの変異体、または

0014

(c) (i) 8位のアラニンの、D-アラニン、グリシンもしくはα-アミノイソ酪酸への置換、および

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