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技術 置換フェノキシ酢酸

出願人 ザインスティテューツフォアファーマスーティカルディスカヴァリーエルエルシー
発明者 ヴァンザント、マイケルスィー.
出願日 2000年6月23日 (20年4ヶ月経過) 出願番号 2001-506979
公開日 2003年1月28日 (17年9ヶ月経過) 公開番号 2003-503381
状態 拒絶査定
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 2個以上の酸素原子を含む複素環式化合物 チアゾール系化合物 有機低分子化合物及びその製造 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 N,O含有複素環式化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物
主要キーワード 浮遊媒体 浮遊剤 カルボン酸陰イオン 活性化木炭 酢酸白金 吸出し 特定疾病 固形材料
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2003年1月28日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

開示されるのは、真性糖尿病から生じる慢性合併症治療に有用な置換フェノキシ酢酸である。さらに、開示されるのは、化合物を、単独、または他の治療剤組合せて含有する医薬組成物、および化合物および医薬組成物を用いた治療の方法、並びにそれらの合成の方法である。

概要

背景

概要

開示されるのは、真性糖尿病から生じる慢性合併症治療に有用な置換フェノキシ酢酸である。さらに、開示されるのは、化合物を、単独、または他の治療剤組合せて含有する医薬組成物、および化合物および医薬組成物を用いた治療の方法、並びにそれらの合成の方法である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式:

請求項

ID=000003HE=059 WI=135 LX=0380 LY=0555(式中、Aは、共有結合都合によりC1−C2アルキル置換されるか、あるいはハロゲン、好ましくはフルオロまたはクロロで一または二置換されたC1−C4アルキレン基である;Xは、酸素硫黄またはNR6(式中、各R6は、水素シアノ、または1−6個の炭素原子アルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)である)である;R1、R2、R3およびR4は、各々独立に、水素、ハロゲン、またはニトロ、あるいは都合により1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された1−6個の炭素原子のアルキル基である;OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2、またはN(R7)2(式中、各R7は、独立に、水素、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)またはベンジル(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシアミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である)である;フェニルまたはヘテロアリール(その各々のフェニルまたはヘテロアリールは、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;フェノキシ(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;または式

請求項

ID=000004HE=051 WI=141 LX=0350 LY=0895(式中、Jは、結合、CH2、酸素、または窒素である;および各rは、独立に2または3である)で表される基である;R5は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である;およびArは、アリールまたはヘテロアリール(その各々が、都合により5個までの基で置換されている)である)で表される化合物または医薬上許容しうるその塩。

請求項2

Arが、都合により置換されたベンゾチアゾリルベンゾキサゾリルイソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルまたは置換オキサジアゾリルまたはインドリルである請求項1に記載の化合物。

請求項3

Aが、共有結合またはCH2である;R5が、ヒドロキシである;およびR1−R4の各々が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはブロモ、クロロ、またはフルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはC1−C2アルコキシである請求項1に記載の化合物。

請求項4

Aが、共有結合またはCH2である;R5が、ヒドロキシである;およびR1−R4の各々が、独立に水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはC1−C2アルコキシである請求項2に記載の化合物。

請求項5

R1およびR4が、水素、メチルまたはエチルである;およびR2およびR3が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1−C2アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニルピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである請求項2に記載の化合物。

請求項6

R2およびR3の少なくとも1つが、水素であり、そしてR1およびR4の両方が、水素である請求項5に記載の化合物。

請求項7

Aが、メチレンである;R5が、ヒドロキシである;Arが、都合により置換されたベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾイソチアゾール−3−イル、ベンゾキサゾール−2−イル、2−キノリル、2−キノキサリル、オキサゾル[4,5−b]ピリジン−2−イル、ベンゾチオフェニ−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、またはサゾロ[4,5−ピリジニ−2−ル、チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニ−2−イル、またはインドール−2−イル、または置換1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、イソチアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、またはチアゾール−4−イルである;およびR1−R4が、独立に水素、ハロゲン、いっそう好ましくはブロモ、クロロまたはフルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはフェニル(式中、各フェニル部分は、都合により、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノで置換されている)である請求項1に記載の化合物。

請求項8

R1およびR4が、水素、メチルまたはエチルである;およびR2およびR3が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1−C2アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである請求項2に記載の化合物。

請求項9

Aが、メチレンである;R5が、ヒドロキシである;Arは、都合により4、5、6または7−置換ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはインドリルであるか、またはArは、1つのトリフルオロアセチルまたはトリフルオロメチルチオに、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシトリフルオロメチルトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオの内の1つまたは2つ、または1つまたは、好ましくは2つのフルオロおよび1つのトリフルオロメチル、または1つのメトキシを伴う2つのフルオロまたは2つのトリフルオロメチル、または3つのフルオロ、または6,7−ベンゾに、ベンゾ上で置換された2−ベンゾチアゾリルである請求項1に記載の化合物。

請求項10

R1およびR4の両方が、水素またはC1−C3アルキルである請求項7に記載の化合物。

請求項11

R2およびR3の少なくとも1つが、水素であり、そしてR1およびR4の両方が、水素である請求項10に記載の化合物。

請求項12

式:

請求項

ID=000005HE=059 WI=143 LX=0340 LY=0300(式中、Aは、都合によりC1−C2アルキルで置換されたC1−C4アルキレン基である;Xは、酸素、硫黄またはNR6(式中、各R6は、水素、シアノ、または1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)である)である;R1、R2、R3およびR4は、各々独立に、水素、ハロゲン、都合により1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された1−6個の炭素原子のアルキル基、ニトロ、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2NR7、C(O)N(R7)2、またはN(R7)2(式中、各R7は、独立に、水素、都合により1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された1−6個の炭素原子のアルキル基またはベンジル(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;フェニルまたは2−、3−または4−イミダゾリルまたは2−、3−または4−ピリジルのようなヘテロアリール(その各々のフェニルまたはヘテロアリールは、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;フェノキシ(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;または式

請求項

ID=000006HE=051 WI=143 LX=0340 LY=0640(式中、Jは、結合、CH2、酸素、または窒素である;および各rは、独立に2または3である)で表される基である;R5は、ヒドロキシ、1−6個の炭素原子のアルコキシ基、または−O−M+(式中、M+は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである)である;およびR8、R9、R10、R11およびR12は、組合せて、水素、またはフッ素塩素臭素、トリフルオロメチルまたはニトロから選択される1−3個の基を表す)で表される化合物または医薬上許容しうるその塩。

請求項13

R1およびR4が、水素、メチルまたはエチルである;およびR2およびR3が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1−C2アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである請求項12に記載の化合物。

請求項14

R8−R12は、1つのトリフルオロアセチルまたはトリフルオロメチルチオ、または1つまたは2つのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、または1つまたは、好ましくは2つのフルオロおよび1つのトリフルオロメチル、または1つのメトキシを伴う2つのフルオロまたは2つのトリフルオロメチル、または3つのフルオロを表す請求項13に記載の化合物。

請求項15

R1およびR4が、水素、メチルまたはエチルである;およびR2およびR3が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1−C2アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである請求項12に記載の化合物。

請求項16

R1およびR4の両方が、水素またはC1−C3アルキルである請求項15に記載の化合物。

請求項17

R2およびR3の少なくとも1つが、水素であり、そしてR1およびR4の両方が、水素である請求項16に記載の化合物。

請求項18

式:

請求項

ID=000007HE=059 WI=141 LX=0350 LY=1575(式中、Aは、共有結合、都合によりC1−C2アルキルで置換されたC1−C4アルキレン基である;Xは、酸素、硫黄またはNR6(式中、各R6は、水素、シアノ、または1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)である)である;R1、R2、R3およびR4は、各々独立に、水素、ハロゲン、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)、ニトロ、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2NR7、C(O)N(R7)2、またはN(R7)2(式中、各R7は、独立に、水素、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)またはベンジル(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;フェニルまたは2−、3−または4−イミダゾリルまたは2−、3−または4−ピリジルのようなヘテロアリール(その各々のフェニルまたはヘテロアリールは、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;フェノキシ(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;または式

請求項

ID=000008HE=051 WI=141 LX=0350 LY=1915(式中、Jは、結合、CH2、酸素、または窒素である;および各rは、独立に2または3である)で表される基である;R5は、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ基、または−O−M+(式中、M+は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである)である;およびR13、R14、R15、およびR16は、独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキルスルフィニル、またはC1−C6アルキルスルホニルである)で表される化合物または医薬上許容しうるその塩。

請求項19

R13、R14、R15、およびR16は、組合せて、ブロモ、シアノまたはニトロの内の1つ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、またはトリフルオロメチルの内の1つまたは2つ、または1つのメトキシまたは1つの(C1−C6)アルコキシを伴う2つのフルオロまたは2つのメチル、または2つのフルオロおよび1つのメチル、または3つのフルオロ基を表す請求項18に記載の化合物。

請求項20

R13、R14、R15、およびR16は、独立にフッ素、塩素、ニトロおよびトリフルオロメチルを表す請求項18に記載の化合物。

請求項21

Aは、メチレン、メチル基で置換されたメチレン、またはメチレンである請求項19に記載の化合物。

請求項22

R13、R14、R15、およびR16は、独立にニトロ、1つ、2つまたは3つのフルオロ、1つまたは2つのクロロ、または1つのトリフルオロメチル基を表す請求項21に記載の化合物。

請求項23

Aは、メチレンであり、そしてR5は、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシである請求項22に記載の化合物。

請求項24

R2およびR3が、独立に水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、アルコキシ、アミノ、モノまたはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである請求項23に記載の化合物。

請求項25

R13、R14、およびR16が、フッ素であり、そしてR15が、水素である請求項24に記載の化合物。

請求項26

R1およびR4が、水素、メチルまたはエチルである;およびR2およびR3が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1−C2アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである請求項18に記載の化合物。

請求項27

R8−R12は、1つのトリフルオロアセチルまたはトリフルオロメチルチオ、または1つまたは2つのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、または1つまたは、好ましくは2つのフルオロおよび1つのトリフルオロメチル、または1つのメトキシを伴う2つのフルオロまたは2つのトリフルオロメチル、または3つのフルオロを表す請求項26に記載の化合物。

請求項28

R1およびR4が、水素、メチルまたはエチルである;およびR2およびR3が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1−C2アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである請求項27に記載の化合物。

請求項29

R1およびR4の両方が、水素またはC1−C3アルキルである請求項28に記載の化合物。

請求項30

R2およびR3の少なくとも1つが、水素であり、そしてR1およびR4の両方が、から選択される水素である請求項29に記載の化合物。

請求項31

[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸エチルエステル;(2−ベンジルカルバモイル−5−クロロ−フェノキシ)−酢酸;[5−クロロ−2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[5−クロロ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸;[5−クロロ−2−(3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸;[5−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;または[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸である請求項1に記載の化合物。

請求項32

[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[5−クロロ−2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸、[5−クロロ−2−(3,5−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;{2−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−クロロ−フェノキシ}−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メトキシ−フェノキシ]−酢酸;または[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メトキシ−フェノキシ]−酢酸エチルエステルである請求項1に記載の化合物。

請求項33

[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−クロロ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸;または[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチル−フェノキシ]−酢酸である請求項1に記載の化合物。

請求項34

[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルシルファニル−フェノキシ]−酢酸;[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;または[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステルである請求項1に記載の化合物。

請求項35

[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;[5−フルオロ−2−(4−メチル−3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;または[4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸である請求項1に記載の化合物。

請求項36

[2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−4,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メタンスルホニル−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メタンスルホニル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メタンスルホニル−フェノキシ]−酢酸;[4−アミノ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メトキシ−フェノキシ]−酢酸;または[4−アミノ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸アリルエステルである請求項1に記載の化合物。

請求項37

[4−アセチルアミノ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸アリルエステル;[4−アセチルアミノ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−トリフルオロメチル−フェノキシ]−酢酸;[4−アリルオキシ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[4−アリルオキシ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−プロポキシ−フェノキシ]−酢酸;または[2−(2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−プロポキシ−フェノキシ]−酢酸である請求項1に記載の化合物。

請求項38

[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;[2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;または[4−ブロモ−5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸である請求項1に記載の化合物。

請求項39

[4−ブロモ−5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;[5−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸;[5−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸;[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−2−シアノ−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ]−酢酸;[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル;{5−フルオロ−2[(4,5,7−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸;または{5−フルオロ−2[(4,5,7−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステルである請求項1に記載の化合物。

請求項40

{5−フルオロ−2−[(4,5,7−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−チオカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸;{5−フルオロ−2−[(4,5,7−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−チオカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル;{5−フルオロ−2−[(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸;{5−クロロ−2−[(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸;{5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸ベンジルエステル;{5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸3−メチル−ブチルエステル;{5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸オクチルエステル;または{5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸ブチルエステルである請求項1に記載の化合物。

請求項41

[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸シクロヘキシルエステル;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸2−エチル−ヘキシルエステル;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸2−メトキシ−エチルエステル;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸オクチルエステル;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸3−メチル−ブチルエステル;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸2−ジエチルアンモニウム−エチルエステル・ヒドロクロリド;[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸2−トリメチルアンモニウムクロリド−エチルエステル;または[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メトキシ−フェノキシ]−酢酸である請求項1に記載の化合物。

請求項42

医薬上許容しうる担体および予め決定した量の請求項1による化合物を包含する医薬組成物

請求項43

さらに、アンゴテシン変換酵素阻害剤(Angotensin Converting Enzyme inhibitor)を包含する請求項42による医薬組成物。

請求項44

アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、ベナゼプリラル、カプトプリルデラプリルフェンチアプリルホシノプリル、リベンザプリル、モエキシプリル、ペントプリル、ペチンドプリル、ピボプリル、キナプリルキナプリラットラミプリルスピラプリル、スピラプリラット、ゾフェノプリル、セロナプリル、エナラプリルインドラプリル、オマプリラット、リシノプリルアラセプリルシラザプリル、およびその医薬上許容しうる塩から選択される請求項43に記載の医薬組成物。

請求項45

糖尿病合併症治療に使用するための医薬組成物の製造における、請求項1による化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用法

請求項46

損傷を受けた神経単位伝達速度に関連した疾病症状の発生を治療または防止する上で使用するための医薬品の製造のための、請求項1による化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用法。

請求項47

損傷を受けた神経単位の伝達速度の逆行で使用するための医薬品の製造のための、請求項1による化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用法。

請求項48

糖尿病ニューロパシーの治療に使用するための医薬組成物の製造における、請求項1による化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用法。

請求項49

アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、ベナゼプリラル、カプトプリル、デラプリル、フェンチアプリル、ホシノプリル、リベンザプリル、モエキシプリル、ペントプリル、ペチンドプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、スピラプリル、スピラプリラット、ゾフェノプリル、セロナプリル、エナラプリル、インドラプリル、オマプリラット、リシノプリル、アラセプリル、シラザプリル、およびその医薬上許容しうる塩から選択される請求項43に記載の医薬組成物。

請求項50

このような合併症に罹っている患者に、有効量の請求項1による化合物を投与することを特徴とする糖尿病合併症を治療する方法。

請求項51

化合物が、請求項1の化合物および医薬上許容しうる担体を包含する医薬組成物として、患者に投与される請求項50に記載の方法。

請求項52

医薬組成物が、さらに、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を包含する請求項51に記載の方法。

請求項53

このような合併症に罹っているか、または発生する傾向にある患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする、損傷を受けた神経単位の伝導速度に関連した疾病状態の発生を治療または予防する方法。

請求項54

このような合併症に罹っているか、または発生する傾向にある患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする、糖尿病ニューロパシーを治療または予防する方法。

請求項55

化合物が、請求項1に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を包含する医薬組成物として患者に投与される請求項54に記載の方法。

請求項56

医薬組成物が、さらに、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を包含する請求項55に記載の方法。

請求項57

アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、ベナゼプリラル、カプトプリル、デラプリル、フェンチアプリル、ホシノプリル、リベンザプリル、モエキシプリル、ペントプリル、ペチンドプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、スピラプリル、スピラプリラット、ゾフェノプリル、セロナプリル、エナラプリル、インドラプリル、オマプリラット、リシノプリル、アラセプリル、シラザプリル、およびその医薬上許容しうる塩から選択される請求項56に記載の医薬組成物。

0001

(発明の背景
本出願では、1999年6月25日に提出された米国仮出願番号第60/141,068号から優先権が主張され、そしてそれは全体に参照してここに組込まれる。
(発明の分野)

0002

本発明は、置換フェノキシ酢酸およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。それは、真性糖尿病から生じる慢性合併症治療または防止する上で、このような化合物の使用にも関する。
(関連文献の説明)

0003

慢性糖尿病合併症の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤(ARI)の使用は、充分に知られている。合併症は、ポリオール経路入りアルドースレダクターゼを介してソルビトールに変換される、神経、腎臓網膜およびレンズのような組織中のグルコースの濃度が上昇されたことから起る。ソルビトールは、容易に細胞膜を越えないので、それは、ある種の細胞の内側に蓄積し、それにより浸透圧における変化、ピリジンヌクレオチド酸化還元状態における選択(すなわち、NADH/NAD+比が増加されること)およびミオイノシトールの細胞内濃度が枯渇されることを生じる。糖尿病合併症に関連したこれらの生化学的変化は、アルドースレダクターゼの阻害剤によって制御されうる。

0004

慢性糖尿病合併症の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤の使用は、集約的検討された。参照:(a)糖尿病教科書、2版;Pickup,J.C.およびWilliams,G.(編);ブラックウェルサイエンスマサチューセッツボストン、1997年;(b)Larson,E.R.;Lipinski,C.A.およびSarges,R.、Medicinal Resarch Reviews、1988年、8(2)管、159−198頁;(c)Dvornik,D.、アルドースレダクターゼ阻害、Porte,D.(編)、バイオメディカルインフォーメーション・コープ.、ニューヨーク州ニューヨーク、マクグローヒル、1987年;(d)Petrash,J.M.、Tarle,I.、Wilson,D.K.、Quiocho,F.A.糖尿病、アルドースレダクターゼ触媒および結晶学における予測酵素構造および機能における最近の応用からの洞察、Diabetes、43巻、955頁、1994年;(e)Aotsuka,T.;Abe,N.;Fukushima,K.;Ashizawa,N.およびYoshida,M.、Bioorg.& Med.Chem.Letters、7巻、1677頁、1997年、(f) ,T.、Nagaki,Y.;Ishii,A.;Konishi,Y.;Yago,H;Seishi,S.;Okukado,N.;Okamoto,K.、J.Med.Chem.40巻、684頁、1997年;(g)Ashizawa,N.;Yoshida,M.;Sugiyama,Y.;Akaike,N.;Ohbayashi,S.;Aotsuka,T.;Abe,N.;Fukushima,K.;Matsuura,A、Jpn.J.Pharmacol.73巻、133頁、1997年;(h)Kador,P.F.;Sharpless,N.E.、Molecular Pharmacology、24巻、521頁、1983年;(I)Kador,P.F.;Kinoshita,J.H.;Sharpless,N.E.、J.Med.Chem.28(7)巻、841頁、1985年;(j)Hotta,N.、Biomed.& Pharmacother.5巻、232頁、1995年;(k)Mylar,B.;Larson,E.R.;Beyer,T.A.;Zembrowski,W.J.;Aldinger,C.E.;Dee,F.D.;Siegel,T.W.;Singleton,D.H.、J.Med.Chem.
34巻、108頁、1991年;(l)Dvornik,D. Croatica Chemica Acta 69(2)巻、613頁、1996年。

0005

以下の特許は、化合物が、アルドースレダクターゼ阻害材としての活性を示すようであることを開示する:米国特許番号第5,700,819号;第4,868,301号;および第4,734,419号。多くのアルドースレダクターゼ阻害剤は、集約的に開発されたが、明らかな歓迎されない副作用なしに、ヒト治験に充分な効力を示したものはなかった。したがって、アルドースレダクターゼ阻害剤で、米国で認可された治療剤として最近利用できるものはなく、結果として、糖尿病合併症の治療のための新たな、有効性のある、そして安全な医薬品の明らかな必要性がなおある。
(発明の要約)

0006

本発明は、アルドースレダクターゼと相互作用し、そして阻害する化合物を提供する。したがって、広範な態様で、本発明は、式I
(式中、

0007

Aは、共有結合都合によりC1−C2アルキルで置換されるか、あるいはハロゲン、好ましくはフルオロまたはクロロで一または二置換されたC1−C4アルキレン基である;

0008

Xは、酸素硫黄またはNR6(式中、各R6は、水素シアノ、または1−6個の炭素原子アルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)である)である;

0009

R1、R2、R3およびR4は、各々独立に、
水素、ハロゲン、またはニトロ、あるいは都合により1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された1−6個の炭素原子のアルキル基である;

0010

OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2、またはN(R7)2(式中、各R7は、独立に、水素、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)またはベンジル(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシアミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である)である;

0011

フェニルまたはヘテロアリール(その各々のフェニルまたはヘテロアリールは、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;
フェノキシ(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;または

(式中、

0012

Jは、結合、CH2、酸素、または窒素である;および

0013

各rは、独立に2または3である)
で表される基である;

0014

R5は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である;および

0015

Arは、アリールまたはヘテロアリール(その各々が、都合により5個までの基で置換されている)である)
で表される化合物または医薬上許容しうるその塩を提供する。

0016

別の態様では、本発明は、このような化合物を製造する方法を提供する。

0017

本発明の化合物は、アルドースレダクターゼを阻害する。アルドースレダクターゼが、糖尿病を示す個体での高濃度のソルビトールの製造に重要であり、アルドースレダクターゼの阻害剤は、糖尿病に関連した種々の合併症を予防および/または治療する上で有用である。したがって、本発明の化合物は、アルドースレダクターゼを阻害するそれらの能力の結果として糖尿病合併症の治療に有効である。

0018

したがって、別の態様では、本発明は、例えば、糖尿病性白内障網膜症ネフロパシーおよびニューロパシーを含めた真性糖尿病に関連した慢性合併症を治療および/または防止する方法を提供する。

0019

別の態様では、本発明は、例えば、糖尿病性白内障、網膜症、角膜病、創傷治癒糖尿病性ブドウ膜炎糖尿病性心筋症、ネフロパシー、およびニューロパシーを含めた真性糖尿病に関連した慢性合併症を治療および/または防止する方法を提供する。

0020

本発明の化合物は、哺乳類における創傷治癒を促進する。好ましい態様では、化合物は、糖尿病哺乳類における創傷治癒を促進する上で有用である。したがって、本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒト、さらに好ましくは糖尿病のヒトにおける創傷を治療する上で使用されうる。

0021

さらに別の態様では、本発明は、(a)上に列記されたか、または(b)糖尿病合併症に関連した、障害または疾病の内のいずれかの治療のための医薬品の製造のために、式Iの化合物または化合物類の使用を提供する。

0022

治療上有効な用量でのACE阻害剤長期投与は、破壊的であるか、またはある種の患者には副作用を生じさせる可能性があり、例えば、腎臓機能の明らかな破壊、高カリウム血症好中球減少症血管神経症浮腫発疹または下痢に至るか、空を生じうる。本発明は、血管拡張剤、好ましくはACE阻害剤と一緒に、式Iの化合物を投与することを特徴とする組合せ療法を提供する。このような投与は、別の状態では、これらの剤の1つのみの投与から生じうるACE阻害剤のような血管拡張剤の投与に関連した問題の可能性を減少させる。さらに、糖尿病合併症は、複雑な機構または多数の機構に関与し、そしてそれは、順に構造的変化に至る生化学的循環カスケードを開始する。これらは、多様な患者集団を生じうる。したがって、本発明は、特定の患者集団の必要性に対する治療のテーラーリングを可能にする別の利点を提供する。

0023

この態様では、本発明は、医薬上許容しうる担体および/または希釈剤と共に、式Iの化合物および血管拡張剤、好ましくはACE阻害剤を包含する医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、糖尿病および高血圧および/またはうっ血性心不全に関連した合併症を含めた、グルコースの血漿中濃度が上昇したことに関連した疾病または障害を治療する方法を意図する。これらの方法は、そのような治療を必要とする患者、例えば糖尿病または高血圧に罹っている患者、またはそれらの疾病のいずれか負いそうな患者に、血管拡張化合物、好ましくはACE阻害剤と組合せて、有効量の式Iの化合物を投与することを包含する。

0024

関連の態様では、本発明は、損傷を受けた神経単位伝達速度に関連した疾病症状の発生の治療、予防または逆行させる方法を提供する。これらの方法は、このような疾病症状に罹っているか、または発生しそうな患者に、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤のような有効量の血管拡張化合物と一緒に、有効量の式Iの化合物を投与することを包含する。

0025

さらに、本発明は、このような疾病症状に罹っているか、または発生しそうな患者に、有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする、糖尿病性ニューロパシーを治療または防止する方法を提供する。

0026

さらに別の態様では、本発明は、式Iの化合物を含有する医薬組成物を提供する。

0027

なお別の態様では、本発明は、式Iの化合物を製造するために有用な中間体、並びに、このような化合物および中間体を製造する合成法を提供する。
(発明の詳細な説明)

0028

式Iの化合物の番号付けステムは、以下のとおりである:

0029

上に記載されるとおり、本発明は、真性糖尿病に罹っている個人におけるグルコースの濃度が上昇されること関係するか、それから生じる合併症を治療および/または予防する上で有用な新規置換フェノキシ酢酸を提供する。これらの化合物は、上の式Iによって表される。

0030

式Iの好ましい化合物で、並びに、式IIおよびIIIの化合物で、Xは、酸素である。

0031

式Iの化合物で、Arによって表されるアリールおよび複素環基としては:
フェニル(式中、

0032

(i)フェニル基は、都合により、ハロゲン、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)、ニトロ、OR7、SR7
、S(O)R7、S(O)2R7、またはN(R7)2(式中、各R7は、独立に、水素、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)またはベンジル(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である)から独立に選択される3個までの基で置換されている;

0033

(ii)フェニル基は、(i)で上に記述されるとおり都合によりモノ置換され、そしてフェニル(式中、C1−C5アルケニル基が、都合により、さらにヒドロキシ、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、アミノ、またはモノ−またはジ(C1−C2)アルキルアミノで置換されており、そしてC
1−C5アルケニル基が、酸素、窒素および硫黄から選択される1つまたは2つの異種原子を含有する)でモノ−またはジ置換される)に融合したシクロアルキル環を形成するC1−C6アルケニル基で置換されている;または

0034

(iii)フェニル基は、都合により、(i)で上に記述されるとおり都合によりモノ置換され、そしてさらに、ベンゾ(ベンゾは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルペルフルオロエチルトリフルオロアセチル、または(C1−C6)アルカノイルの内の1つまたは2つで置換されている)、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオトリフルオロメトキシトリフルオロメチルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル縮合されている;

0035

1つの窒素、酸素または硫黄を有する複素環5−員環;その内の1が、酸素または硫黄によって置換されうる2つの窒素;またはその内の1つが、酸素または硫黄に置換されうる3つの窒素;該複素環5−員環は、1つまたは2つのフルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキルまたはフェニルに置換されているか、またはベンゾで縮合されているか、または1つのピリジルフリルまたはチエニルに置換されており、該フェニルまたはベンゾは、都合によりヨード、シアノ、ニトロ、フェルフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または(C1−C6)アルカノイルの内の1つ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルの内の1つまたは2つ、あるいは1つのヒドロキシまたは1つの(C1−C6)アルコキシ、または1つまたは、好ましくは2つのフルオロおよび1つのトリフルオロメチル、または3フルオロと共に2つのフルオロまたは2つのトリフルオロメチルで置換されている;該ピリジル、フリルまたはチエニルは、都合により、3の位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシで置換されている;

0036

1から3個までの窒素原子、あるいは1つまたは2つの窒素原子および1つの酸素または硫黄を有する複素環6−員環;該複素環6−員環は、1つまたは2つの(C1−C6)アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾと融合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルの内の1つに置換されている;該フェニルまたはベンゾは、都合により1つのヨードまたはトリフルオロメチルチオ、あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1
−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルの内の1つまたは2つで置換されている;および該ピリジル、フリルまたはチエニルは、都合により、3の位置で、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシで置換されている;

0037

ベンゾ縮合複素環5−員または6−員環は、都合により複素環5−員または6−員環中で、1つのフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換されている;

0038

1つまたは2つの窒素原子を含む6−員芳香族基と、チオフェンと、またはフランと縮合されたオキサゾールまたはチアゾール;各々は、都合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオまたはメチルスルフィニルの内の1つに置換されている;

0039

都合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または(C1−C6)アルキルの内の1つ、または2つのフルオロまたはクロロで置換されたイミダゾピリジンまたはトリアゾロピリジン;

0040

都合によりフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルの内の1で置換されたチエノチオフェンまたはチエノフラン;チエノトリアゾールは、都合によりクロロまたはトリフルオロメチルの内の1つで置換されている;

0041

ナフトチアゾール;ナフトキサゾール;またはチエノイソチアゾール
が挙げられる。

0042

複素環5−員および6−員環は、都合により、上に記述されるとおりモノ置換されており、そしてさらに、複素環に融合したシクロアルキル環を形成するC1
−C5アルキレン基(ここでC1−C5アルキレン基は、都合によりさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ(C1−C2)アルキルアミノでモノ−またはジ−置換され、そしてC1−C5アルキレン基は、酸素、窒素および硫黄から選択される1つまたは2つの異種原子を含有する)でジ置換されうる。

0043

本発明のいっそう特定の化合物は、式Iで表されるもの(式中、Arが、都合により置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリルイソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルまたは置換オキサジアゾリルまたはインドリルである)である。他のいっそう特定の化合物は、式Iで表されるもの(式中、Aが、共有結合またはCH2である;R5が、ヒドロキシである;およびR1−R4の各々が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはブロモ、クロロ、またはフルオロ、C1−C6、より好ましくはC1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはC1−C6、より好ましくはC1−C
2アルコキシである)である。式Iで表される化合物で、R1およびR4は、より好ましくは、水素またはC1−C3アルキル、最も好ましくは水素である。さらに、より好ましい式Iの化合物は、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはクロロまたはフルオロ、C1−C2アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、C1−C6アルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3)アルキルアミノ、モルフォリニルピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルであることを特徴とするものである。

0044

本発明の好ましい化合物は、Aが、メチレンである;R5が、ヒドロキシである;Arが、都合により置換されたベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾイソチアゾール−3−イル、ベンゾキサゾール−2−イル、2−キノリル、2−キノキサリル、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、またはサゾロ[4,5−ピリジン−2−イル、チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル、またはインドール−2−イル、あるいは置換1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、イソチアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、またはチアゾール−4−イルである;R1−R4は、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはブロモ、クロロ、またはフルオロ、C1−C2アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはフェニル(ここで、各フェニル部分は、都合により、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−またはジ(C1
−C6)アルキルアミノで置換されている)であることを特徴とするものである。好ましくは、本発明の化合物でR1−R4は、水素またはC1−C3アルキル、より好ましくは水素である。

0045

他のより特定の本発明の化合物は、Aが、メチレンである;R5が、ヒドロキシである; Arは、都合により4、5、6または7−ベンゾ置換ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはインドリルであるか、またはArは、1つのトリフルオロアセチルまたはトリフルオロメチルチオに、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオの内の1つまたは2つ、または1つまたは、好ましくは2つのフルオロおよび1つのトリフルオロメチル、または1つのメトキシを伴う2つのフルオロまたは2つのトリフルオロメチル、または3つのフルオロ、または6,7−ベンゾに、ベンゾ上で置換された2−ベンゾチアゾリルであることを特徴とするものである。好ましくは、本発明の化合物中のR1およびR4は、水素またはC1−C3アルキル、より好ましくは水素である。

0046

本発明の好ましい化合物としては、式I中のArが、置換フェニルであるもの、すなわち、式IIの化合物:
(式中、

0047

Aは、都合によりC1−C2アルキルで置換されたC1−C4アルキレン基である;

0048

Xは、酸素、硫黄またはNR6(式中、各R6は、水素、シアノ、または1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)である)である;

0049

R1、R2、R3およびR4は、各々独立に、
水素、ハロゲン、都合により1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された1−6個の炭素原子のアルキル基、ニトロ、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)
2NR7、C(O)N(R7)2、またはN(R7)2(式中、各R7は、独立に、水素、都合により1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された1−6個の炭素原子のアルキル基またはベンジル(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;
フェニルまたは2−、3−または4−イミダゾリルまたは2−、3−または4−ピリジルのようなヘテロアリール(その各々のフェニルまたはヘテロアリールは、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;
フェノキシ(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;または

(式中、

0050

Jは、結合、CH2、酸素、または窒素である;および

0051

各rは、独立に2または3である)
で表される基である;

0052

R5は、ヒドロキシ、1−6個の炭素原子のアルコキシ基、または−O−M+(式中、M+は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである)である;および

0053

R8、R9、R10、R11およびR12は、組合せて、水素、またはフッ素塩素臭素、トリフルオロメチルまたはニトロから選択される1−3個の基を表す)
で表される化合物が挙げられる。

0054

本発明の他の好ましい化合物は、Arが、置換ベンゾチアゾールであるもの、すなわち、式III:
(式中、

0055

Aは、共有結合、都合によりC1−C2アルキルで置換されたC1−C4アルキレン基である;

0056

Xは、酸素、硫黄またはNR6(式中、各R6は、水素、シアノ、または1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)である)である;

0057

R1、R2、R3およびR4は、各々独立に、
水素、ハロゲン、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)、ニトロ、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2NR7、C(O)N(R7)2、またはN(R7)2(式中、各R7は、独立に、水素、1−6個の炭素原子のアルキル基(1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる)またはベンジル(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C
1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C
1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;
フェニルまたは2−、3−または4−イミダゾリルまたは2−、3−または4−ピリジルのようなヘテロアリール(その各々のフェニルまたはヘテロアリールは、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;
フェノキシ(式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C6)アルキルアミノから独立に選択される3個までの基で置換されている)である;または

(式中、

0058

Jは、結合、CH2、酸素、または窒素である;および

0059

各rは、独立に2または3である)
で表される基である;

0060

R5は、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ基、または−O−M+(式中、M
+は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである)である;および

0061

R13、R14、R15、およびR16は、独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキルスルフィニル、またはC1−C6アルキルスルホニルである)
で表される化合物である。

0062

好ましい式IIIの化合物で、R13、R14、R15、およびR16置換基は、組合せて、ブロモ、シアノまたはニトロの内の1つ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、またはトリフルオロメチルの内の1つまたは2つ、または1つのメトキシまたは1つの(C1
−C6)アルコキシを伴う2つのフルオロまたは2つのメチル、または好ましくは、2つのフルオロおよび1つのメチルの内の1つ、または3つのフルオロ基を表す。特に好ましいR13、R14、R15、およびR16置換基は、独立にフッ素、塩素、ニトロおよびトリフルオロメチルである。

0063

式IIおよびIIIの好ましい化合物では、Aは、メチレン、メチル基で置換されたメチレン、またはメチレンである。

0064

上の式IIによる好ましい化合物としては、R8が、フッ素であり、R10が、臭素であり、そしてR9、R11およびR12は、水素であるもの;またはR
8、R10、R11およびR12は、水素であり、そしてR9は、ニトロであるものが挙げられる。他の好ましい式IIの化合物としては、R2およびR3が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはクロロまたはフルオロ、C1−C6アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、アルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルである;R
8が、フッ素であり、R10が、臭素であり、そしてR9、R11およびR12
は、水素であるもの;またはR2およびR3が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはクロロまたはフルオロ、C1−C6アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、アルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシ、アミノ、モノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルであるもの;R8、R11およびR12は、水素であり、そしてR9は、ニトロであるものが挙げられる。

0065

好ましい上の式IIIの化合物は、ベンゾチアゾール部分が、ニトロ、1つ、2つ、または3つのフルオロ、1つまたは2つのクロロ、または1つのトリフルオロメチル基で置換されているものである。式IIのより好ましい化合物は、Aが、メチレンであり、そしてR5が、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシであることを特徴とするものである。他のより好ましいIIIの化合物は、R2およびR3が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはクロロまたはフルオロ、C
1−C6アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、アルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシ、アミノ、およびモノ−またはジ(C1−C3アルキル)アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルであることを特徴とするものである。

0066

さらにより好ましい式IIIの化合物は、R13、R14、およびR16が、フッ素であり、そしてR15が、水素であることを特徴とするものである。

0067

語句「プロドラッグ基」は、インビボで、式Iの活性な化合物(式中、R5が、ヒドロキシである)に変換される部分を示す。このような基は、一般に当業界に知られており、そしてベンジルオキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノエチルオキシアセトキシメチルピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル・メチル、およびN−モルホリノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノのようなアミド形成基で都合により置換される(C1−C8)、好ましくはC
1−C6、より好ましくはC1−C3アルコキシのように、エステルプロドラッグを形成するエステル形成基が挙げられる。好ましいプロドラッグ基としては、C1−C6アルコキシ、最も好ましくは、C1−C2アルコキシ、およびO−M
+(式中M+は、陽イオンを表す)が挙げられる。好ましい陽イオンとしては、ナトリウムカリウムアンモニウムマグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。Mが、マグネシウムまたはカルシウムのような二価陽イオンである場合、このような陽イオンが、式Iの化合物によって形成される1つ以上、一般的に2つのカルボン酸陰イオン会合されると理解される。

0068

特定の状況で、式Iの化合物は、1つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得て、その結果、化合物は、様々の立体異性体形態で存在できる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態でありうる。これらの状況では、単独のエナンチオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、純粋な化合物として、またはエナンチオマー過剰では、不斉合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを使用したクロマトグラフィーのような従来の方法によって達成されうる。

0069

本発明の代表的化合物としては、R5が、塩基性窒素原子、すなわち、アルキルアミノまたはモルホリノ基を包含することを特徴とする化合物の医薬上許容しうる酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物またはプロドラッグが、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩溶液塩基化することによって得られうる。逆に、生成物が、遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬上許容しうる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための従来の手段によって、適切な有機溶媒中で遊離塩基を溶解させ、そしてその溶液を酸で処理することによって製造されうる。

0070

毒性のない医薬用塩としては、塩酸リン酸臭化水素酸硫酸スルフィン酸ギ酸トルエンスルホン酸メタンスルホン酸硝酸安息香酸クエン酸酒石酸マレイン酸ヨウ化水素酸酢酸のようなアルカン酸、HOOC−(CH2)n−COOH(式中、nは、0−4である)等のような酸の塩が挙げられる。毒性のない医薬用塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム等のような塩基の塩が挙げられる。当業者は、広範な毒性のない医薬上許容しうる付加塩を認識する。

0071

ここに使用される場合、語句2−ベンゾチアゾリルおよびベンゾチアゾール−2−イルは、同義である。

0072


の代表的基としては、Jが、酸素であり、そして各rが、2(モルホリニル)であるもの、Jが窒素であり、そして各rが2(ピペラジニル)であるか、または1つのrが2、そして他方が、3(ホモピペラジニル)であるもの、またはJがCH2であり、そして各rが2(ピペリジニル)であるか、または一方のrが2で、そして他方が3(ホモピペリジニル)であるものが挙げられる。この式の好ましい基は、モルホリニルおよびピペラジニルである。これらの基のいずれかは、都合により炭素原子上でC1−C6アルキルで置換されうる。

0073

1つから3つまでの窒素原子(その内の1つは、酸素または硫黄で置換されうる)を有する複素環5−員環は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。

0074

1つから3つまでの窒素原子、または1つまたは2つの窒素原子および1つの酸素または硫黄を有する複素環6−員環としては、トリアジニルピリミジルピリダジニルオキサニルおよびトリアジニルが挙げられる。

0075

複素環は、ベンゾと縮合でき、その結果その環は、フェニル基を形成する2つの隣接炭素原子で付着される。このようなベンゾ複素環は、複素環基を通すか、またはベンゾ複素環のベンゾ基を通すかのいずれかでAに付着される。上記複素環が、ベンゾと縮合されることを特徴とする化合物の代表例としては、ベンゾキサゾリル、キナゾリン−2−イル、2−ベンズイミダゾリル、キナゾリン−4−イルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。1つまたは2つの窒素原子を含む複素環6−員環で縮合されたオキサゾールまたはチアゾールとしては、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル、オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル、チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル、オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル、およびチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルのような位置的異性体が挙げられる。5−または6−員複素環は、好ましくは、複素環中の炭素原子によって、そしてより好ましくは2つの異種原子の間の炭素原子によってA基に共有結合で結合される。

0076

「ヘテロアリール」によって、少なくとも1つの芳香族環が、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも1つ、そして4つまでの異種原子を含有することを特徴とする環当たり、5−、6−、7−または8原子の1つ、2つまたは3つの環を包含する芳香族系が意図される。このようなヘテロアリール基としては、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニルイソキノリニルキノリニルナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダソリル、およびベンゾキサゾリルが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基中の炭素原子を通して親の分子部分に付着される。ヘテロアリール基が、窒素を介して親の部分に接着される場合、隣接のX基は、アルキレン基である。好ましいヘテロアリール基は、環が、5または6員を有し、そして1または2つの窒素原子を含む単環、または一方の環が、5または6員を有し、そして1または2つの窒素原子を含み、そして第二の環が、5、6または7員を有し、そして0、1または2つの窒素原子を含む二環である。好ましいヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびイミダゾピラジニルである。

0077

本発明の以下の化合物は、読者に、本発明によって包含される化合物についての理解を与えるために提供される:
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸、
・[5−クロロ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸;
・[5−クロロ−2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;
・[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−クロロ−フェノキシ]−酢酸、
・[4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−4−フルオロ−フェノキシ]−酢酸
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸
・[4−ニトロ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸;
・[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;
・[5−フルオロ−2−(4−メチル−3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸;
・[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;
・[4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−4−メチル−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;
・[5−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸;
・[5−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−シアノ−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸;
・[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ]−酢酸;
・{5−フルオロ−2[(4,5,7−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルメチルカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸;
・{5−フルオロ−2[(4,5,7−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)チオカルバモイル]−フェノキシ}−酢酸
・{5−フルオロ−2−[(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸;
・{5−クロロ−2−[(5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸。

0078

下で本発明の実施例および他の記述でさらに記述される上の化合物は、例示であるが、本発明によって意図される化合物の範囲を、いかなる方法でも制限することが意図されない。

0079

本発明の化合物は、患者または治療の必要な対象に、単独または類似または異なる生物学上の活性を示す他の化合物と組合せて投与される。例えば、本発明の化合物は、組合せ療法で、すなわち、単独または分割剤形で、または互いの数時間または数日内に分割剤形でのいずれかで投与されうる。このような組合せ療法の例は、高カリウム血症、高脂血症、および糖尿病合併症を治療するために使用される他の剤と一緒に式Iの化合物を投与することが挙げられる。

0081

ACE阻害剤:カプロプリル、リシノプリル、オマプリラット

0083

MMP阻害剤

0084

タンパク質キナーゼC阻害剤
糖尿病合併症については:

0086

フェノフィブラレート、ベサフィブラレート、シプロフィブラレート、ゲムフィブロジルのようなフィブラレート

0087

このような組合せ療法としては、例えば、別々の医薬組成物中の血管拡張剤、好ましくはACE阻害剤、および式Iの化合物の同時投与;血管拡張剤、好ましくはACE阻害剤、および式Iの化合物の両方を含む1つの医薬組成物;または様々な回数で2つの化合物の投与が挙げられる。当業者は、例えばACE阻害剤および式Iの化合物との組合せ療法を達成する他の方法を認識する。

0088

一般式Iの化合物は、経口で、局所に、非経口で、吸入またはスプレーにより、または直腸で、従来の毒性のない医薬上許容しうる担体、アジュバントおよびベヒクルを含む投与単位処方で投与されうる。ここで使用される場合、語句非経口は、皮下の、注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。さらに、一般式Iの化合物および医薬上許容しうる担体を包含する医薬処方が提供される。1つまたはそれ以上の一般式Iの化合物は、1つまたはそれ以上の毒性のない医薬上許容しうる担体および/または希釈剤および/またはアジュバント、そして所望であれば、他の有効成分と会合されて存在しうる。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は、経口用途に適した形態、例えば、錠剤トローチ剤甘味入り錠剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒エマルジョン硬質または軟質カプセル剤、またはシロップまたはエリキシル剤でありうる。

0089

経口用途として意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当業界で知られる任意の方法によって製造され得て、そしてこのような組成物は、医薬上素晴らしく、そして口に合う製品を提供するために、甘味剤風味剤着色剤および防腐剤から構成される群から選択される1つまたはそれ以上の剤を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造のために適する毒性のない医薬上許容しうる賦形剤との混合物で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム炭酸ナトリウムラクトース燐酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤;コーンスターチ、またはアルギン酸のような造粒および崩壊剤スターチゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤;およびステアリン酸マグネシウムステアリン酸またはタルクのような滑剤でありうる。錠剤は、未被覆であってもよく、あるいはそれらは、胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、そしてそれにより、長期間かけて持続作用を供する公知技術によって被覆させてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が、使用されうる。

0090

経口用途のための処方は、有効成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固形希釈剤と混合されていることを特徴とする硬質ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が、水または落花生油流動体パラフィンまたはオリーブ油のような油媒体と混合されていることを特徴とする軟質ゼラチンカプセル剤としても存在しうる。

0091

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適する賦形剤と混合して有効材料を含む。このような賦形剤は、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースメチルセルロースヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドントラガカントガムおよびアラビアゴムのような懸濁剤である;分散または湿潤剤は、レシチンのような天然に生じるホスホチド、またはポリオキシエチレンステアレートのような脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物;またはヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物;または脂肪酸から誘導される部分的エステルおよびポリオキシエチレンソルビトール・モノオレートのようなヘキシトールとのエチレンオキシドの縮合産物;または脂肪酸から誘導される部分的エステルおよびポリエチレンソルビタンモノオレートのようなヘキシトール無水物とのエチレンオキシドの縮合産物でありうる。水性懸濁液は、エチル、またはn−プロピル・p−ヒドロキシベンゾエートのような1つまたはそれ以上の防腐剤、1つまたはそれ以上の着色剤、1つまたはそれ以上の風味剤、およびショ糖またはサッカリンのような1つまたはそれ以上の甘味剤をも含有しうる。

0092

油状懸濁液は、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油のような植物油中に、または液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を浮遊させることによって配合されうる。油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような粘度付与剤を含有しうる。上に規定されるもののような甘味剤、および風味剤を添加して、口に合う経口製品を提供しうる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって防腐されうる。

0093

水の添加により水性懸濁液の製造のために適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、浮遊剤および1つまたはそれ以上の防腐剤と混合して有効成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および浮遊剤は、上で既に明記されるものによって例とされる。甘味剤、風味剤および着色剤のような追加の賦形剤も、存在しうる。

0094

本発明の医薬組成物は、水中油状エマルジョンの形態でもありうる。油状層は、オリーブ油またはアラキス油のような植物油、または液体パラフィンまたはこれらの混合物のような鉱油でありうる。適切な乳化剤は、アラビアゴムまたはトラガカントゴムのような天然に生じるガム大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分的エステルのような天然に生じるホスファチドモノオレイン酸ソルビタンのような無水物;およびポリオキシエチレンソルビタンモノレートのようなエチレンオキシドとの上記部分的エステルの縮合産物でありうる。エマルジョンは、甘味および風味剤をも含有しうる。

0095

シロップおよびエリキシル剤は、グリセロールプロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖のような甘味剤と配合されうる。このような処方は、粘滑剤、防腐および風味および着色剤をも含有しうる。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油質懸濁液の形態にありうる。この懸濁液は、上で明記された適切な分散または湿潤剤および浮遊剤のものを使用した公知技術によって配合されうる。滅菌注射用製品は、1,3−ブタンジオールのような、毒性のない非経口で許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもありうる。使用されうる許容しうるベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または浮遊媒体として従来どおり使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含めた任意のブランドの固定油が、使用されうる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用の製造での用途を見出す

0096

一般式Iの化合物は、薬剤直腸投与のための坐剤の形態でも投与されうる。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが、しかし直腸温度液体であり、したがって、直腸で溶融して、薬剤を放出する適切な刺激のない賦形剤と薬剤とを混合することによって製造されうる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

0097

一般式Iの化合物は、滅菌媒体中で非経口で投与されうる。使用されるベヒクルおよび濃度によって、薬剤は、浮遊されるか、またはベヒクル中に溶解されるかのいずれかでありうる。有利には、局所麻酔、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントは、ベヒクル中に溶解されうる。

0098

日当たり体重キログラム当たり約0.1から約14.0mgまでの桁での投与量レベルが、上に示される条件の処置(1日当たり患者当たり約0.5mgから約7gまで)で有用である。単回剤形を生じる担体材料と組合せうる有効成分の量は、治療される宿主および投与の特定の態様によって変化する。投与単位形態は、一般に、役1mgから約1000mgまでの間の有効成分を含有する。

0099

しかし、あらゆる特定の患者についての特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別食事、投与の時間、投与の経路、および排出の速度、薬剤組合せおよび治療を受けている特定疾病重篤度を含めた多様なインシに依存することが分かる。

0100

本発明の化合物は、公知反応および手段の使用によって製造されうる。化合物を合成する一般法は、下に表される。所望の標的化合物のために要求される置換基の特性は、しばしば、合成の好ましい方法を決定することが分かる。これらの方法の全ての可変の基は、それらが、下に特に定義されない場合に、一般的説明で記述されるとおりである。特定の実施例についてのさらに詳細な手段は、実験区分で下に表される。
製造の方法

0101

一般に、本発明の化合物(式中式IにおけるXは、酸素または硫黄である)は、下に規定される一般的式Aを用いて置換サリチル酸から従来どおり製造されうる。

0102

この方法で、置換サリチル酸部分IVを活性化し、そしてアミンと結合させる。当業者に充分に知られた活性化法のある種の例としては、酸クロリドまたは混合無水物の形成、および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のようなカップリング試薬の使用が挙げられる。このような方法の検討は、Bodanszky、M.、ペプチド合成の基本;シュプリンガー出版:ニューヨーク、1984年に見出されうる。使用されたカップリング法の選択は、官能基適合性および所望のスケールのようなインシに依存することが分かる。一般に、未保護サリチル酸が、使用される場合、チオニルクロリドを使用する酸クロリドの形成は、都合よいジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中のトリエチルアミンまたはピリジンのようなアミン塩基の存在下にあるアミンVの連続添加は、アミドVIを提供する。代わりに、水性または二相反応条件は、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基を用いて使用されうる。スコテンバウマン反応として知られるこの反応は、Bioorg.Med.Chem.Letters 4巻、335頁、1994年に例示される。酢酸部分の導入して、フェノキシ酢酸誘導体VIIを供するのは、一般的に、炭酸カリウムのような塩基と共に、アセトン水溶液中のエチル・ブロムアセトートまたは2−クロロ酢酸ナトリウムのようなアルキル化試薬を使用して達成されうる。無水反応条件を用いた他の方法は、有機合成の当業者に有用でそして充分に知られている。アミン生成物VIIが望まれる場合、エステル中間体VIIは、水性酸または塩基条件のいずれかを使用して、酸に加水分解されうる。チオアミド誘導体Xは、トルエンのような非フロトン性溶媒中の燐ペンタスルフィドのような試薬を用いた処理によって対応のアミドから製造されうる。チアミド生成物Xは、アミド生成物VIIIに類似する手段で得られうる。エステル中間体IXは、水性酸または塩基条件のいずれかを用いて、酸に加水分解されうる。

0103

所望の置換サリチル酸が、容易に利用できない場合、公知方法を用いて製造されうる。1つの有用な方法は、2−フルオロ安息香酸XIが、上昇温度(好ましくは約135℃)で、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンDMI)中の水酸化ナトリウムのような塩基で処理されることを特徴とする式Bに概説される。

0104

一般に、中間体化合物IV(式中、R1−4の内の1つは、アリールまたはヘテロアリールである)は、スズキおよびスティル反応のような充分に確立された遷移金属で触媒されたカップリング反応を使用して合成されうる。使用される特定の化学によって、保護基Pが必要とされうることが分かる。これらの一般法の使用は、「有機合成における保護基」、2版、T.W.GreenおよびP.G.M.Wuts、ジョン・ウィリーアンドサンズ、ニューヨーク、1991年で例示される。

0105

式Cで概説されるとおり、スズキ反応で、都合により置換されたアリールハライドXIIは、アリール−またはヘテロアリールホウ酸および白金触媒で処理して、置換サリチル酸誘導体XIIIを提供しうる。これらの反応は、Tetrahedron Lett.39巻、4467頁、1998年、J.Org.Chem.64巻、1372頁、1999年およびHeterocycles 34巻、1395頁、1992年で記述されるとおり、Pd(OAc)2、Pd(OAc)2w/PPh3またはPd(PPh3)4のような白金触媒の存在下で、水性塩基とのエーテル性またはアルコール溶媒の混合物でもっともしばしば行われる。要求される場合、脱保護は、中間体XIVを提供するために公知方法を用いて行われうる。ホウ酸およびアリールハライドの間のスズキ架橋カップリングの全般的検討は、Miyaura,N;Suzuki,A.、Chem.Rev.95巻、2457頁、1995年に見られうる。

0106

さらに、スティル反応は、下の式Dで示されるとおり、置換サリチル酸中間体XIVの部分制御合成のための一般法としても役割を果す。この方法で、サリチル酸部分は、オルガノチン種またはアリールハライドのいずれかとして役割を果し得る。スタニルサリチル酸誘導体XVは、ヘキサメチルジチン(HMDT)、およびPd(PPh3)4のような白金触媒での処理によって、対応のアリールブロミドAr−Br(XII)から都合よく製造される。続いて、このスズ中間体は、白金触媒の存在下で、多様な相手(すなわち、ビニルアリル酸ハライド、ビニルトリフレート、アリール/ヘテロアリールハライドおよびアシルハライド、XVI)で処理されて、所望のアリール−またはヘテロアリール結合サリチル酸中間体(XIII)を提供しうる。逆に、ハロサリチル酸誘導体(XII)は、スティル条件下で、多様なスズ試薬で処理されて、所望の置換サリチル酸(XIII)を提供しうる。この化学の検討のために、(a)Heterocycles 27巻、1585頁、1988年;(b)Synth.Comm.22巻、1627頁、1992年;(c)Synnlett 771、1993年;(d)Helv.Chim.Acta 76巻、2356頁、1993年;(e)J.Org.Chem.59巻、4250頁、1994年およびFarina,V.;Krishnamurthy,V.;Scott,W.、Organic Reactions、50巻、1−652頁、1998年参照。

0107

遷移金属で触媒される反応は、アリール−またはヘテロアリールハライドを、アミン、アルコールおよび硫黄含有化合物と結合して、対応のアリール−およびヘテロアリールアニリンエーテルおよびチオエーテル誘導体を形成するためにも使用される。R1−4の内の1つが、−N(H)R7であることを特徴とする中間体化合物の合成のための一般的方法は、下の式Eで概説される。一般的に、アリールブロミドまたはクロリドXIIは、高温、典型的には50−150℃で、トルエンまたはテトラヒドロフラン中の中間体XVを含有する異種原子、tert−ブトキシドまたは炭酸セシウムのような塩基、Pd2(dba)3または(DPPF)PdCl2のような白金触媒、およびBINAPまたはDPPFのようなリガンドで処理されて、所望の中間体XVIを提供する。

0108

この化合のさらに詳細な説明は、(a)J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1巻、2615頁、1998年、(b)Acc.Chem.Res.31巻、805頁、1998年、(c)Tetrahedron Letters、38巻、6359頁、1997年で見られうる。

0109

置換サリチル酸中間体の合成に加えて、遷移金属で触媒されるカップリング反応は、応用中間体から標的化合物を製造するためにも使用されうる。例えば、式Fに示されるとおり、Pd依存性カップリング条件を使用した、アリールまたはヘテロアリールホウ酸またはスズ中間体R−Mを用いた中間体ブロミドXVIIの処理は、所望のアリールおよびヘテロアリール生成物XVIIIを提供する。一般に、この方法の有用性は、型XVIIの高度中間体の合成の容易さ、およびアリールおよびヘテロアリールホウ酸およびスズ誘導体利用性によって決定される。

0110

当業者は、以下の実施例によって示されるとおり、出発材料および反応条件が、変化されうること、反応の順序が変えられること、そして追加の段階が、本発明によって包含される化合物を生成するために使用されることを認識する。いくつかの場合には、特定の反応性官能性の保護は、いくつかの上の形質転換を達成するために必要でありうる。一般に、このような保護基の必要性、並びにこのような基を脱着するのに必要な条件は、有機合成の当業者には明かである。

0111

特許を含めたこの出願で明記される全ての記事および文献の開示は、参照してここに組込まれる。

0112

本発明の化合物の製造は、さらに、以下の実施例によって例示され、そしてそれは、本発明を、それらの中に記述される特定の手段および化合物に対する範囲または概念に限定すると解釈されるべきでない。

0113

(実施例1)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸
段階1:N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアミド

0114

ヘプタン(232mL、0.5M)中の5−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸(20.0g、116ミリモル)の溶液を、塩化チオニル(25.4mL、348ミリモル)で処理し、そして6時間、60℃に加熱した。室温に冷却した後、溶液は、減圧下で濃縮して、濃厚黄色油状物(22g)として5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル・クロリドを得て、そしてそれは、さらなる精製なしに使用された。

0115

ジクロロメタン(46mL、0.5M)中の5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル・クロリド(4.00g、23.2ミリモル)の溶液を、トリエチルアミン(6.46mL、46.4ミリモル)および4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン(6.10g、30.1ミリモル)で処理した。16時間、室温で攪拌した後、溶液を、引き続き2N HClおよび飽和NaCl水溶液洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLCによる精製(ヘプタン中の10−50%酢酸エチル、23mL/分、70分)で、N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアミド白色結晶固形物(4.4.g、53%)として得た:融点159−161℃;Rf0.49(ヘプタン中の30%酢酸エチル);1H NMRDMSO−d6,300MHZ)δ12.56(brs,1H),9.28(brt,J=5.4Hz,1H),7.88(d,J=6.0Hz,1H),7.50(dd,J1=9.9Hz,J2=1.8Hz,1H),7.37(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),7.33(dd,J1=15.9Hz,J2=8.1Hz,1H),6.99−6.93(m,2H),4.50−4.46(m,2H).ESI−LC/MS m/zは、C14H10BrClFNO2と計算された:358.6;実測値360.0(M+1)+。分析は、C14H10BrClFNO2と計算された:C、46.89;H、2.81;N,3.91;Cl、19.78。実測値C,46.89;H,2.81;N、3.90;Cl、19.73。
段階2:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−2−フェノキシ]−酢酸エチルエステル

0116

アセトン(45mL、0.2M)中のN−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアミド(3.25g、9.06ミリモル)の溶液を、K2CO3水溶液(2M、6.8mL、14ミリモル)およびブロモ酢酸エチル(1.2mL、11ミリモル)で処理した。8時間、50℃に加熱された後、溶液を、室温に冷却し、アセトンのほとんどが除去されるまで減圧下で濃縮した。溶液を、2N HClでpH1−2に酸性化して、酢酸エチルで希釈し、そしてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLCによる精製(ヘプタン中の10−60%酢酸エチル、23mL/分、70分)で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸エチルエステルを、白色結晶性固形物(3.78g、94%)として得た:融点126−127℃;Rf0.61(ヘプタン中の50%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.90(t,J=6Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.52−7.47(m,1H)7.39−7.31(m,2H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.14(dd,J
1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),5.00,(s,2H),4.49(d,J=6Hz,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),1.18(t,J=6.6Hz,3H)ESI−LC/MS m/zは、C18H16
BrClFNO4と計算された:444.7;実測値446.0(M+1)+。分析は、C18H14BrClFNO4と計算された:C、48.62;H、3.63;N,3.15;Cl、15.95。実測値C,48.57;H,3.63;N、3.11;Cl、16.00。
段階3:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸

0117

エタノール(36mL、0.2M)中の[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(3.20g、7.20ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてNaOH水溶液(1.25M、28.8mL、36.0ミリモル)で処理した。30分間攪拌した後、溶液を、室温に加熱し、そしてさらに4時間攪拌した。次に、溶液を、2N HClでpH1−2に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そしてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸を、白色結晶性固形物(2.91g、97%)として得た:融点184−185℃;Rf0.31(ジクロロメタン中の20%メタノール);
1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.40(brs,1H),9.05,(t,J=5.7Hz.1H),7.83,(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=10.5Hz,1Hz),7.38−7.32(m,2H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),7.13(dd,J1=8.4Hz,J2=1.5Hz,1H),4.91(s,2H),4.49(d,J=5.7Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C16H12BrClFNO4と計算された:416.6;実測値418.0(M+1)+。分析は、C16H12BrClFNO4と計算された:C、46.13;H、2.90;N,3.36;Cl、17.02。実測値C,46.04;H,2.89;N、3.31;Cl、17.09。

0118

(実施例2)
(2−ベンジルカルバモイル−5−クロロ−フェノキシ)−酢酸

0119

ベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、(2−ベンジルカルバモイル−5−クロロ−フェノキシ)−酢酸を製造した:融点145−146℃;Rf0.48(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.37(s,1H),9.09(t,J=6.0Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.34−7.18(m,6H),7.14(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.50(d,J=6.0Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C16H14ClNO4と計算された:319.74;実測値318.0(M+1)+。分析は、C16H14
ClNO4と計算された:C、60.10;H、4.41;N,4.38;Cl、11.09。実測値C,60.03;H,4.49;N、4.36;Cl、11.05。

0120

(実施例3)
[5−クロロ−2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0121

3−フルオロベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点155℃;Rf0.43(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ10.81(brs,1H)7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.34−7.27(m,1H),7.19−8.11(m,2H),7.05(dd,J1=8.3Hz,J2=1.7Hz,1H),6.99(dt,J1=8.3Hz,J22.0Hz,1H)4.51−4.47(m,4H)。ESI−LC/MS m/zは、C16H13ClFNO4と計算された:337.7;実測値336、338.0(M−1、M+1)±。分析は、C16H15ClFNO5と計算された:C、54.02;H、4.25;N,3.94;Cl、9.97。実測値C,53.94;H,3.75;N、3.91;Cl、9.99。

0122

(実施例4)
[5−クロロ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0123

3−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点179−181℃;Rf0.76(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.36(brs,1H),9.17(t,J=6.2Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.67−7.52(m,4H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.15(dd,J1=8.3Hz,J2=2.0Hz,1H),4.93(s,2H),4.59(d,J=6Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C17
H15ClF3NO4と計算された:378.7;実測値388.0(M+1)
+。分析は、C17H15ClF3NO4と計算された:C、52.66;H、3.38;N,3.61;Cl、9.14。実測値C,52.57;H,3.39;N、3.55;Cl、9.21。

0124

(実施例5)
[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸

0125

3−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点200℃;Rf0.25(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.35(brs,1H),9.21(brt,J=5.4Hz,1H),8.18(brs,1H),8.05−8.07(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=9.3Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=2.1Hz,1H),7.13(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),4.91(s,2H),4.61(d,J=6.3Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C16H13ClN2O6と計算された:364.1;実測値365.0(M+1)+。分析は、C16H13ClN2O6と計算された:C、52.96;H、3.59;N,7.68;Cl、9.72。実測値C,52.63;H,3.64;N、7.60;Cl、9.81。

0126

(実施例6)
[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0127

4−クロロベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点184−186℃;Rf0.49(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.34(brs,1H),9.10(t,J=6.2Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,4H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.13(dd,J1=8.3Hz,J2=2.0Hz,1H)4.91(s,2H),4.48(d,J=6Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C16H13Cl2NO4と計算された:354.2;実測値354.0、355.0(M、M+1)+。分析は、C16H13Cl
2NO4と計算された:C、54.26;H、3.70;N,3.95;Cl、20.02。実測値C,54.30;H,3.74;N、3.90;Cl、20.10。

0128

(実施例7)
[2−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸

0129

4−ブロモベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点172−173℃;Rf
0.63(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.10(t,J=5.6Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.50−7.46(m,2H),7.30−7.24(m,3H),7.13(dd,J1=8.4Hz,J22.0Hz,1H),4.91(s,2H),4.46(d,J=5.7Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C16H13BrClNO4と計算された:398.6;実測値399.0(M+1)+、400(M+2)+。分析は、C16H13BrClNO4と計算された:C、48.21;H、3.29;N,3.51;Cl、17.79;Br、40.09。実測値C,48.53;H,3.70;N、3.21;Cl、17.89;Br、40.32。

0130

(実施例8)
[5−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0131

4−メトキシベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点178−179℃;Rf0.80(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(アセトン−d6300MHz)1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.02(brs,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=2.1Hz,1H),7.15(dd,J1=8.6Hz,J2=1.8Hz,1H),6.85(dd,J1
=6.6Hz,J2=2.1Hz,2H),5.0(s,2H),4.54(d,J=6Hz,2H),3.76(s,3H)ESI−LC/MS m/zは、C20H22ClNO5と計算された:349.8;実測値350.0(M+1)+。分析は、C20H22ClNO5と計算された:C、58.38;H、4.61;N,4.00。実測値C,58.35;H,4.75;N、3.87。

0132

(実施例9)
[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0133

(4−トリフルオロメトキシ)−ベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点184−185℃;Rf0.41(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.18(t,J=6Hz,1H),7.85(J=8.4Hz,1H),7.47−7.42(m,2H),7.32−7.26(m,3H),7.14(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.53(d,J=6Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C17H13ClF3NO5と計算された:403.7;実測値404.0(M+1)+。

0134

(実施例10)
[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0135

2,6−ジフルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点188−190℃;Rf0.76(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.86(brs,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dt,J1=7.2Hz,J2=1.8Hz,1H),6.99(t,J=7.8Hz,1H)7.15(dd,J1=8.6Hz,J2=1.5,1H),6.99(t,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.69(d,J=5.1Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C16H12ClF2NO4と計算された:355.72;実測値356(M+1)+。分析は、C16H12ClF2NO4と計算された:C、54.02;H、3.40;N,3.94;Cl、9.97。実測値C,53.43;H,3.46;N、3.83;Cl、9.82。

0136

(実施例11)
[5−クロロ−2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0137

3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点160−162℃;Rf0.42(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.34(brs,1H),9.16(t,J=6Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.55−7.47(m,3H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),7.14(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.59(d,J=6.3Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C17H12ClF4NO4と計算された:405.73;実測値406.0(M+1)+。分析は、C17H12ClF4NO4と計算された:C、50.32;H、2.98;N,3.45;Cl、8.74。実測値C,50.28;H,3.01;N、3.40;Cl、8.79。

0138

(実施例12)
[2−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸

0139

3,5−(ビストリフルオロメチル)−ベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[2−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点191−193℃;Rf0.23(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.34(brs,1H),9.20(t,J=6Hz,1H),8.01−7.97(m,3H),7,80(d,J=3Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),7.14(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz,1H),4.92(s,2H),4.67(d,J=6Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C18H12ClF4NO4と計算された:455.7;実測値456.0(M+1)+。分析は、C18H12ClF6NO4と計算された:C、47.44;H、2.65;N,3.07;Cl、7.78。実測値C,47.53;H,2.72;N、3.06;Cl、7.86。

0140

(実施例13)
[5−クロロ−2−(3,5−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸

0141

3,5−ジメトキシベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(3,5−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点163℃;Rf0.57(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.39(brs,1H),9.04(t,J=6.2Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=1.9Hz,1H),7.14(dd,J1=8.2Hz,J2=1.9Hz,1H),6.49(d,J=2.2Hz,2H),6.34(t,J=2.4Hz,1H),4.93(s.2H),4.43(d,J=6Hz,2H),3.69(s,6H)ESI−LC/MS m/zは、C18H18ClNO6
と計算された:379.8;実測値380.0(M+1)+。分析は、C18H
18ClNO6と計算された:C、56.92;H、4.78;N,3.69;Cl、9.33。実測値C,56.93;H,4.84;N、3.76;Cl、9.25。

0142

(実施例14)
[5−クロロ−2−(3,4−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0143

3,4−ジクロロベンジルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−クロロ−2−(3,4−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点177−178℃;Rf0.39(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d
6,300MHz)δ9.19(t,J=6.0Hz,1H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),(dd,J1=8.1Hz,J2=1.8Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.12SI−LC/MS m/zは、C16H12Cl3NO4と計算された:387.0;実測値388.0(M+1)+。分析は、C16H12Cl3NO4と計算された:C、49.45;H、3.11;N,3.60;Cl、27.37。実測値C,49.36;H,3.16;N、3.53;Cl、17.25。

0144

(実施例15)
{2−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸

0145

ペロニルアミンが、段階1で4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、{2−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−クロロ−フェノキシ}−酢酸を製造した:融点208−209℃;Rf0.25(ジクロロメタン中の10%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.38(brs,1H9,9.02(t,J=6.0Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H9,7.24(d,J=1.2Hz,1H),7.13(dd,J1=8.1Hz,J2=0.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.83−6.73(m,2H),5.94(s,2H),4.9(s,2H),4.39(d,J=6.0Hz,2H)ESI−LC/MS m/zは、C17H14ClNO6と計算された:363.1;実測値362.0(M−1)−。分析は、C17H14ClNO4と計算された:C、56.13;H、3.88;N,3.85;Cl、9.75。実測値C,56.24;H,3.88;N、3.82;Cl、9.84。

0146

(実施例16)
{2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メトキシ−フェノキシ}−酢酸
段階1:3−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−7−メトキシベンゾ[e][1,3]オキサジン−2,4−ジオン

0147

テトラヒドロフラン(20mL、0.6M)中の2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(2.04g、12.2ミリモル)の溶液を、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、25.3ミリモル)、およびエチルクロロホルメート(2.4mL、25.1ミリモル)で処理させた後、混合物を、1時間、室温で攪拌し、そして続いて、テトラヒドロフラン(15mL)中の2−フルオロ−4−ブロモベンジルアミン(2.92g、12.1ミリモル)の溶液で処理した。22時間、室温で攪拌した後、反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、そして都合よく、2N HCl、NaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗固形物を、ヘプタンおよび酢酸エチルで再結晶化させることによって精製して、3−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−7−メトキシ・ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(1.68g、36%):1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.53(dd,J1=10.5Hz,J2=1.1Hz,1H),7.33−7.34(m,2H),7.03−6.99(m,2H),5.02(s,2H9,3.87)。
段階2:N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアミド:

0148

エタノール(80mL、0.06M)中の3−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−7−メトキシベンゾ[e][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(1.67g、4.4ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてKOH水溶液(0.673g、11.9ミリモル、1.2M)で処理した。3時間後、反応液を、2N HClでpH1−2に酸性化して、酢酸エチル(3×)で希釈した。合せた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗固形物を、ヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶化させて、N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアミドを、白色結晶性固形物(1.10g、71%)として得た:融点128−129.5℃;Rf0.28(ヘプタン中の25%酢酸エチル);
1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.70(brs,1H),9.14(brt,J=5.2Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H)7.40−7.25(m,2H),6.50−6.48(m,2H),4.45(d,J=5.2Hz,2H),3.75(s,3H)ESI−LC/MS m/zは、C15H13BrFNO2と計算された:353.0;実測値352.0(M−1)−。分析は、C
15H13BrFNO2と計算された:C、50.87;H、3.70;N,3.95。実測値C,50.70;H,3.73;N、3.91。
段階3:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メトキシ−フェノキシ]−酢酸エチルエステル

0149

アセトン(35mL、0.2M)中のN−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアミド(2.33g、6.9ミリモル)の溶液を、K2CO3水溶液(2M、5.0mL、10.0ミリモル)およびブロモ酢酸エチル(0.9mL.8.1ミリモル)で処理した。2.5時間、50℃に加熱させた後、溶液を、室温に冷却し、そしてアセトンのほとんどが除去されるまで減圧下で濃縮した。溶液を、2N HClでpH1−2に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そしてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLC(ヘプタン中の10−60%酢酸エチル、23mL/分、70分)による精製で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸エチルエステルを、粗白色固形物(2.86g、97%)として得た:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.85(brt,J=6.0hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.50(dd,J1=9.7Hz,J2=1.7Hz,1H),7.38−7.28(m,3H),6.68−6.65(m,1H),4.96(s,2H),4.4(d,J=6.0Hz2H),4.16(q,J1=14.3Hz,J2=1.7Hz,2H),3.79(s,3H),1.18(t,J=6.6Hz,3H)。
段階4:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メトキシ−フェノキシ]−酢酸

0150

エタノール(16mL、0.18M)中の[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−クロロ−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(1.23g、2.8ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてNaOH水溶液(1.25M、7.0mL、8.7ミリモル)で処理した。2.5時間攪拌した後、溶液を、室温に加温し、そしてさらに24時間攪拌した。次に、その溶液を、2N HClでpH1−2に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そしてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メトキシ−フェノキシ]−酢酸を、白色固形物(1.03g、89%)として得た:融点203−204℃;Rf0.10(ジクロロメタン中の10%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.02(brt,J=5.9Hz,1H),7.84,(d,J=8.2Hz,1H),7.50,(brd,J=8.7Hz1H),7.48−7.29(m,2H),6.69−6.80(m,2H),4,87(s,2H),4.49(d,J=5.8Hz,2H9,3.79(s,3H).ESI−LC/MS m/zは、C17H1
5BrFNO3と計算された:411.0;実測値412.0(M+1)−。分析は、C17H15BrFNO3と計算された:C、49.53;H、3.67;N,3.40。実測値C,49.48;H,3.68;N、3.39。

0151

(実施例17)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−クロロ−フェノキシ]−酢酸

0152

5−クロロサリチル酸が、段階1で2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例16に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−クロロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:Rf0.10(ジクロロメタン中の10%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.13(brt,J=5.7Hz,1H)7.76(d,J=2.7Hz,1H),7.55−7.46(m,2H),7.42−7.30(m,2H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),4.86(s,J=63Hz,2H),4.49(d,J=6.3Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H12BrClFNO
4と計算された:415.0;実測値416.5(M+1)−。

0153

(実施例18)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−フルオロ−フェノキシ]−酢酸

0154

5−フルオロサリチル酸が、段階1で4−クロロサリチル酸の代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−フルオロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点145−146℃;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.22(brt,J=5.7Hz,1H),7.56(dd,J1=9.3Hz,J2=3.6Hz,1H),7.49(brdd,J1=9.0Hz,J2=1.5Hz,1H),7.41−7.29(m,3H),7.16(dd,J1=9.3Hz,J2=4.2Hz,1H),4.84(s,2H),4.50(d,J=5.4Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16
H12BrFNO4と計算された:399.0;実測値400.0(M+1)+
。分析は、C16H10BrFNO4と計算された:C、48.02;H、3.02;N,3.50。実測値C,48.09;H,3.05;N、3.43。

0155

(実施例19)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−フルオロ−フェノキシ]−酢酸

0156

5−ブロモ−2−ヒドロキシ−安息香酸が、段階1で4−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点153−155℃;Rf0.29(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.10(brt,J=6.0Hz,1H),7.49(brdd,J1=9.0Hz,J2=2.6Hz,1H),7.40−7.31(m,3H),7.26(dd,J1=8.7Hz,J2=2.6Hz,1H),7.00(d,J=9.0Hz,1H),4.80(s,2h),4.49(d,J=6.0Hz,2H),2.25(s,3H).ESI−LC/MS m/zは、C16H12Br2FNO4と計算された:458.9;実測値462.0(M+3)+。分析は、C16H12Br2FNO4と計算された:C、41.68;H、2.62;Br、34.66;N,3.04。実測値C,41.82;H,2.71;Br、34.38;N、2.92。

0157

(実施例20)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸

0158

2−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸が、段階1で2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例16に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点145−146℃;Rf0.11(ジクロロメタン中の10%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.10(brt,J=6.0Hz,1H),7.49(brdd,J1=9.0Hz,J2=2.6Hz,1H),7.40−7.31(m,3H),7.26(dd,J1=8.7Hz,J2=2.6Hz,1H),7.00(d,J=9.0Hz,1H),4.80(s,2h),4.49(d,J=6.0Hz,2H),2.25(s,3H).ESI−LC/MS m/zは、C17H15BrFNO4と計算された:395.0;実測値394.0(M−1)−。分析は、C17H15BrFNO4と計算された:C、51.53;H、3.82;N,3.54。実測値C,51.60;H,3.88;N、3.47。

0159

(実施例21)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸
段階1:N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアミド:

0160

2−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸が、段階1で4−クロロサリチル酸の代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、この化合物を製造した:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.56(brt,=5.5Hz,1H),8.83(s,1H),8.26(dd,J1=9.2Hz,J2=2.7Hz,1H),7.53(brd,J=9.8Hz,1H),7.43−7.31(m,2H),7.11(d,J=9.1Hz,1h)4.52(d,J=5.5Hz,2H)。
段階2:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル

0161

アセトン(15mL、0.2M)中のN−(4−ブロモ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアミド(0.954g、2.6ミリモル)の溶液を、K2CO3水溶液(2M、1.9mL、3.8ミリモル)およびブロモ酢酸t−ブチル(2.2mL、8.4ミリモル)で処理した。30分間、50℃に加熱した後、反応液を、2N HClでpH1−2に酸性化させ、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合せた有機抽出液を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na
2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗油状物を、ヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶化させて、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを、白色結晶性固形物(1.21g、97%)として得た:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.01(brt,J=5.7Hz,1H),8.58(d,J=3.0Hz,1H),8.33(dd,J1=9.0Hz,J2=3.0Hz,1H),7.51(brd,J=9.6Hz,1H),7.42−7.34(m,2H),7.32(d,J=9.3Hz,1H),4.99(s,2H),4.52(d,J=5.7Hz,2H),1.40(s,9H)。
段階3:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸

0162

ジクロロメタン(11mL、0.2M)中の[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸(3.0mL、4.44g、39.0ミリモル)で処理し、そして24時間攪拌した。反応液を、H2Oで希釈し、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合せた有機抽出液を、H2O(2×)、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして粗固形物になるまで濃縮して、そしてその後、ヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶化させて、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−ニトロ−フェノキシ]−酢酸を、白色結晶性固形物(0.98g、92%)として得た:Rf0.10(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.14(brt,J=6.Hz,1H)8.58(d,J=3.3Hz,1H),8.34(dd,J1=9.0Hz,J2=3.0Hz,1H),7.52(brdd,J1=9.3Hz,J2=3.0Hz,1H),7.43−7.32(m,3H),5.02(s,2H),4.52(d,J=6.0Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H1
2BrFN2O6と計算された:426.0;実測値427.0(M+1)+。分析は、C16H12BrFN2O6と計算された:C、44.99;H、2.83;N,6.56。実測値C,44.97;H,2.83;N、6.47。

0163

(実施例22)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチル−フェノキシ]−酢酸

0164

2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸が、段階1で2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例16に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチル−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点188−189℃;Rf0.10(ジクロロメタン中の10%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.89(brt,J=6.0Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.30(dd,J1=10.5Hz,J2=1.5Hz,1H),7.20−7.08(m,2H),6.76(s,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),4.64(s,2H),4.29(d,J=6.0Hz,2H)2.12(s,3H).ESI−LC/MS m/zは、C
17H15BrFNO4と計算された:395.0;実測値394.0(M−1)−。分析は、C17H15BrFNO4と計算された:C、51.53;H、3.82;N,3.54。実測値C,51.42;H,3.88;N、3.53。

0165

(実施例23)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0166

サリチル酸が、段階1で2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例16に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点144−145℃;Rf0.10(ジクロロメタン中の10%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.11(brt,J=6.0Hz,1H),7.84(dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz,1H),7.54−7.43(m,3H),7.41−7.32(m,1H),7.08(dd,J1=14.1Hz,J2=7.5Hz,2H),4.86(s,2H),4.50(d,J=5.7Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H13BrFNO4と計算された:381.0;実測値382.0(M+1)−。分析は、C16H13BrFNO4と計算された:C、50.28;H、3.43;N,3.66。実測値C,50.36;H,3.49;N、3.62。

0167

(実施例24)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸
段階1:N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−メトキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアミド:

0168

ジクロロメタン(50mL)中の2−メトキシ−4−(メチルチオ)安息香酸(5.0g、25.2ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてオキサリルクロリド(6.6mL、75.6ミリモル)で処理した。N,N−ジメチルホルムアミドを添加し、そして反応液を、2時間、穏やかに還流するまで加熱した。室温に冷却した後、溶液を、真空で濃縮して、過剰のオキサリルクロリドを除去し、ジクロロメタン(53mL)で希釈し、そして0℃に冷却した。生じた溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.6mL、67ミリモル)および4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリド(9.7g、40.2ミリモル)で処理した。生じた溶液を、室温で、一夜攪拌し、真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、続いて2N HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮させた。Rf0.43(ヘプタン中の40%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.63(t,J=6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.50(dd,J1=9.6Hz,J2=2.1Hz,1H),7.38(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H)6.94(brs,1H),6.89(dd,J1=5.7Hz,J2=1.7Hz,1H),4.46(d,J=6Hz,2H,3.91(s,3H),2.51(s,3H)。
段階2:N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアミド:

0169

N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−メトキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアミド(11g、粗生物、段階1から得た)の溶液を、氷酢酸溶液(400mL)中の25%HBr中に溶解させ、そして4時間、100℃に加熱した。溶液を、酢酸エチル(750mL)で希釈し、そして飽和NaCl(500mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮させた。MPLCによる精製(ヘプタン中の10−100%酢酸エチル、23mL/分、75分)で、N−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアミド(5.0g、50%)を得た。Rf0.57(ヘプタン中の40%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.57(s,1H),9.22(t,J=5.4Hz,1H)7.78(d,J=8.4Hz,1H)7.52(dd,J1=9.8Hz,J2=1.7Hz,1H),7.40−7.27(m,2H),6.77−6.71(m,2H)4.46(d,J=5.7Hz,2H),2.46(s,3H)。
段階3:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル:

0170

アセトン(27mL)中のN−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアミド(5.0g、13.5ミリモル)の溶液を、2N K2CO3(10mL、20.3ミリモル)およびブロモ酢酸エチル(2.2mL、20.3ミリモル)で処理した。反応液を、4時間、50℃に加熱し、室温に冷却し、そして2NHCl水溶液でpH1まで酸性化させた。生成物を、酢酸エチルで抽出し、飽和NaClで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮させた。明るい色の固形物を、ペプタンおよびジクロロメタン中に浮遊させた。固形物を、ペプタンで洗浄して、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(5.3g、86%)を得た:Rf0.45(ヘプタン中の40%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.90(t,J=6Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J1=9.9Hz,J2=1.7Hz,1h),7.39−7.29(m,2H),6.97−6.93(m,2H),5.0(s,2H),4.50(d,J=6.0Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
段階4:[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸:

0171

エタノール(11mL)中の[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(1.0g、2.19ミリモル)の溶液を、2N NaOH(6.6mL、13.2ミリモル)で処理した。反応液を、2時間、室温で攪拌し、真空で濃縮し、そして2N HClでpH1に酸性化させた。混合液を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaClで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−メチルスルファニル−フェノキシ]−酢酸(0.8g、85%)を、白色結晶性固形物として得た:融点196−199℃;Rf0.3(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.16(t,J=6.0Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H)7.48(dd,J1=8.7hz,J2=1.5Hz,1H),7.36−7.32(m,2H),6.95−6.90(m,2H),4.87(s,2H),4.48(d,J=3.3Hz,2H),2.49(s,3H).ESI−LC/MS m/zは、C17H18BrFNO4Sと計算された:428.3;実測値427.0(M−1)−。分析は、C17H18BrFNO4Sと計算された:C、47.68;H、3.53;N,3.27;S,7.49。実測値C,47.70;H,3.47;N、3.22;S,7.38。

0172

(実施例25)
[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸

0173

5−メチルサリチル酸が、段階1で4−クロロサリチル酸の代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点193−194℃;Rf0.48(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.37(brs1H),9.26(t,J=6Hz,1H),8.18(t,J=1.8Hz,1H),8.09(ddd,J1=8.3Hz,J2=2.3Hz,J3=1.0Hz,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.65−7.58(m,2H),7.26(ddd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,J3=0.6Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),4.82(s,2H),4.62(d,J=6Hz,2H),2.25(s,3H).ESI−LC/MS m/zは、C17H16N2O6と計算された:344.3;実測値345.0(M+1)+。分析は、C17H16N2O6と計算された:C、59.30;H、4.68;N,8.14。実測値C,59.10;H,4.78;N、7.90。

0174

(実施例26)
[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸
段階1:2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシ−安息香酸

0175

水(35mL、5.8M)中のNaOH(8.15g、203.8ミリモル)の攪拌溶液に、硝酸銀(17.3g、101.9ミリモル、35mL水、2.9M)の水溶液を添加した。茶色味を帯びた固形物が形成した。フラスコを、氷浴中に入れ、そして攪拌懸濁液に、500mg部分(10.0g、48.5ミリモル)で、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを添加した。添加が完了し、そして反応液を、氷浴中で10分間攪拌した後、混合液を濾過し、そして茶色味を帯びた沈殿物を、熱水で洗浄した。合せた洗浄液を、濃HClで、pH1まで酸性化し、そして沈殿物を、真空濾過によって収集した。その後、この固形物を、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチルを、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。水層を、酢酸エチルでも抽出させた。この有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過濃縮させて、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシ−安息香酸(9.8g、91%)を、白色固形物として得た:Rf0.38(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ10.30(bs,1H),7.79(d,J=3.0Hz,1H),7.41(dd,J1=9.3Hz,J2=3.0Hz,1H),7.05(d,J=9.0Hz,1H)。
段階2:[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸

0176

段階1で、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシ−安息香酸が、4−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸の代わりに使用され、3−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリドが、4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点154−156℃;Rf0.38(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.30(t,J=6.0Hz,1H9,8.20(s,1H),8.10(ddd,J=8.1Hz,J2=3.3Hz,J3=0.6Hz,1H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),4.92s,2H),4.63(d,J=6.3Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C17H13F3N2
O7と計算された:414.07;実測値413(M−1)−。分析は、C17
H13F3N2O7と計算された:C、49.28;H、3.16;N,6.76。実測値C,49.19;H,3.23;N、6.67。

0177

(実施例27)
[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸
段階1:4−フルオロ−2−ヒドロキシ−安息香酸

0178

1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(1,400mL、0.45M)中の2,4−ジフルオロ安息香酸(100g、0.63ミリモル)の溶液を、水酸化ナトリウム(88g、2.2モル)で処理し、135℃まで加熱した。4時間攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、水(100mL)に溶解させ、そして5Lエルレンマイヤーフラスコに移し、そしてHCl水溶液(2,800mL、2N)で注意深く処理した。粗生成物を濾取した後、沈殿物を、酢酸エチルに溶解させ、硫酸ナトリウムおよび脱色木炭上で乾燥させ、そして濾過した。溶液を、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルおよびペプタンから再結晶化させて、4−フルオロサリチル酸(2滴、67g、68%)を、オフホワイト針状物として得た。融点:188−189℃;Rf0.26(ジクロロメタン中の20%メタノール)。
段階2:4−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル・クロリド

0179

ヘプタン(190mL)中の4−フルオロ−2−ヒドロキシ−安息香酸(15g、96.1ミリモル)の懸濁液を、30分かけて滴下手段でチオニルクロリド(21mL、288ミリモル)で処理した。1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加し、そして溶液を4時間、60℃で加熱した。過剰チオニルクロリドを、減圧下で蒸留除去した。残りの溶液を、室温に冷却し、濾過し、そして濃縮して、4−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル・クロリドを、光沢のある黄色結晶性固形物(14.2g、85%)として得た。
段階3:4−フルオロ−2−ヒドロキシ−N−(3−ニトロ−ベンジル)−ベンズアミド

0180

ジクロロメタン(140mL)中の4−フルオロサリチル酸クロリド(12.3g、70.3ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.0mL、175ミリモル)および3−ニトロ弁じるアミン・ヒドロクロリド(16g、84.6ミリモル)で処理した。24時間、室温で攪拌した後、溶液を、真空で濃縮し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を、続いて、2N HClおよびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLCによる精製(ヘプタン中の10−100%酢酸エチル、23mL/分、75分)で、4−フルオロ−2−ヒドロキシ−N−(3−ニトロ−ベンジル)−ベンズアミドを、黄色固形物(13.7g、67%)として供した:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.75(s,1H),9.43(t,J=6.0Hz,1H),8.11(ddd,J1=8.3,J2=2.1Hz,J3=1.2Hz,1H),8.18(t,J=1.5Hz,1H),7.94(dd,J1=8.9Hz,J2=6.5Hz,1h),7.78(td,J1=7.8Hz,J2=1.4Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H)6.81−6.72(m,2h),4.61(d,J=5.7Hz,2H)。
段階4:[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル:

0181

アセトン(86.0mL)中の4−フルオロ−2−ヒドロキシ−N−(3−ニトロ−ベンジル)−ベンズアミド(5.00g、17.2ミリモル)の溶液を、2N K2CO3(13.0mL、25.8ミリモル)およびブロモ酢酸エチル(1.50mL、9.66ミリモル)で処理し、そして2時間、50℃まで加熱した。溶液を、0℃に冷却し、そして2N HClで1のpHに酸性化した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、そしてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLCによる精製(ヘプタン中の10−100%酢酸エチル、23mL/分、75分)で、[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステルを、光沢のある黄色固形物(6g、93%)として得た:融点:78−80℃;Rf0.26(ヘプタン中の40%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.01(t,J=6Hz,1H),8.19(t,J=1.8Hz,1H9,8.10(dd,J1=8.1Hz,J2=1.5Hz,1H),7.89(dd,J1=8.7Hz,J2=6.9Hz,1H)7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.61(t,J=8.1Hz,1H),7.11(dd,J1=11.1,Hz,J2=2.4Hz,1H),6.92(dt,J1=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),5.0(s,2H),4.63(d,J=6.3Hz,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H)1.17(t,J=6.5Hz,3H).ESI−LC/MS m/zは、C18H17FN2O6と計算された:376.4;実測値377.0(M+1)+。分析は、C18H17FN2O6と計算された:C、57.45;H、4.55;N,7.44。実測値C,57.47;H,4.64;N、7.28。
段階5:[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸:

0182

エタノール(40mL)中の[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(3.3g、8.77ミリモル)の懸濁液を、2N NaOH(24mL、47.8ミリモル)で処理した。4時間攪拌した後、溶液を、エタノールのほとんどが除去されるまで真空で濃縮し、そして混合液を、2N HClで1のpHに酸性化した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して、[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を、オフホワイト固形物(3.00g、98%)として得た:融点:148−151℃;Rf0.39(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.20[t,J=6.3Hz,1H]8.18(s,1H),8.09(dd,J1=7.2Hz,J2=2.7Hz,1H)7.90(dd,J1=8.7Hz,J2=7.0Hz,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H)7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.08(dd,J1=10.8Hz,J2=2.1hz,1H),6.91(dt,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz,1H),4.62(d,J=6Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H13FN
2O6と計算された:348.3;実測値347.0(M−1)−。分析は、C
16H13FN2O6と計算された:C、55.18;H、3.76;N,8.04。実測値C,55.02;H,3.79;N、7.98。

0183

(実施例28)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸:

0184

4−フルオロサリチル酸(実施例27)が、段階1で4−クロロサリチル酸の代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点143−145℃;Rf0.43(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.37(brs,1H9,9.03(t,J=6Hz,1H),7.91(dd,J1=8.6Hz,J2=7.1Hz,1H),7.50(d,J=9.9Hz,1H),7.37−7.36(m,2h),7.09(dd,J1=11.0Hz,J2=2.4hz,1H)6.92(dt,J1=8.4Hz,J
2=2.4Hz,1H),4.90(s,2H),4.50(d,J=5.4Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H12BrF2NO4と計算された:400.2;実測値400.5、402.0(M、M+2)+。分析は、C16H12BrF2NO4と計算された:C、48.02;H、3.02;N,3.50。実測値C,48.07;H,3.08;N、3.41。

0185

(実施例29)
[5−フルオロ−2−(4−メチル−3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸:

0186

段階1で、4−フルオロサリチル酸(実施例27)が、4−クロロサリチル酸の代わりに使用され;そして4−メチル−3−ニトロベンジルアミンが、4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例1に規定されたものと類似の手段で、[5−フルオロ−2−(4−メチル−3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点159−160℃;Rf0.48(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.37(brs,1H),9.12(t,J=5.9Hz,1H),7.92−7.87(m,2H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=10.8Hz,1H),6.91(t,J=8.6Hz,1H),4.89(s,2H),4.55(d,J=6Hz,2H),2.46(s,3H).ESI−LC/MS m/zは、C17H15FN2O6と計算された:362.3;実測値361.0(M−1)−。分析は、C17H1
5FN2O6と計算された:C、56.36;H、4.17;N,7.73。実測値C,56.18;H,4.22;N、7.60。

0187

(実施例30)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸:

0188

2,4,5−トリフルオロサリチル酸が、段階1で2,4−ジフルオロサリチル酸の代わりに使用され;そして4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階3で3−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例27に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点156−158℃;Rf0.26(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.11(t,J=5.6Hz,1H),7.80(dd,J1=11.4Hz,J2=9.6Hz1H),7.50(dd,J1=9.6Hz,J2=1.8Hz,1H)7.44−7.34(m,3H),4.87(s,2H),4.49(d,J=5.7Hz,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H
11BrF3NO4と計算された:418.2;実測値417.0(M−1)−
。分析は、C16H11BrF3NO4と計算された:C、45.96;H、2.65;N,3.35。実測値C,45.96;H,2.65;N、3.35。

0189

(実施例31)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸:

0190

2,4,6−トリフルオロサリチル酸が、段階1で2,4−ジフルオロサリチル酸の代わりに使用され;そして4−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階3で3−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例27に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3,5−ジフルオロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点158−159℃;分析は、C16H11BrF3NO4と計算された:C、45.96;H、2.65;N,3.35。実測値C,46.05;H,2.61;N、3.45。
(実施例32)
[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸:
段階1:[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル:

0191

窒素雰囲気下で炎で乾燥させたフラスコで、ピリジン(6.9mL)中の五硫化リン(0.77g、1.73ミリモル)の懸濁液を、[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(実施例27、1.3g、3.45ミリモル)で処理し、そして4時間、115℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合液を、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を、引き続いて2N HClおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮させた。暗いレンジ色の固形物を、シリカゲルの短いパッドを通して濾過し、そしてさらに濃縮して、[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステルを、オレンジ色固形物(1.2g、89%)として得た:融点118℃;Rf0.43(ヘプタン中の40%酢酸エチル);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ10.71(s,1H),8.23(s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H)7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.71−7.60(m,2H),7.04(dd,J1=11.1Hz,J2=2.4Hz,1H),6.87(dt,J1=8.4Hz,J2=2.3Hz,1H)5.07(d,J=3.3Hz,2H9,4.89(s,2H),4.13(q,J=6.7Hz,2H),1.17(t,J=5.7hz,3H).ESI−LC/MS m/zは、C18H17FN2O5Sと計算された:394.1;実測値393.0(M+1)+。分析は、C18H17FN2O5Sと計算された:C、55.09;H、4.37;N,7.14。実測値C,54.98;H,4.36;N、7.08。
段階2:[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸:

0192

エタノール(40mL)中の[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(4.39g、11.2ミリモル)の懸濁液を、2N NaOH(11mL、22.4ミリモル)で処理した。4時間攪拌した後、エタノールのほとんどが、除去されるまで真空で、溶液を濃縮し、そして混合液を、2N HClでpH1まで酸性化させた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸(4.0g、98%)を、オフホワイト固形物として得た:Rf0.27(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.23(s,1H),10.79(t,J=5.7Hz,1H),8.23(t,J=1.8Hz,1H),8.11(ddd,J1=8.3Hz,J2=2.7Hz,J3=1.2Hz,H),7.85(brd,J=7.5Hz,1H),7.73(dd,J1=8.9Hz,J2=7.1Hz,1H),7.63(t,J=8.1Hz,1H),7.03(dd,J1=11.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.86(dt,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.07d,J=5.7Hz,2H),4.83(s,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H13
FN2O5Sと計算された:364.4;実測値363.0(M−1)−。分析は、C16H13FN2O5Sと計算された:C、52.74;H、3.60;N,7.69。実測値C,52.65;H,3.62;N、7.58。

0193

(実施例33)
[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸

0194

[5−フルオロ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(実施例28)が、段階1で[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステルの代わりに使用された以外は、実施例32に規定されたものと類似の手段で、[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−5−フルオロ−フェノキシ]−酢酸を製造した:融点154−157℃;Rf0.46(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.29(brs,1H),10.66(t,J=5.7Hz,1H),7.73(dd,J1=8.9Hz,J2=6.8Hz,1H),7.52(dd,J1=9.9Hz,J2=1.5Hz,1H)7.46−7.36(m,2H),7.04(dd,J1=11.3Hz,J2=2.3Hz,1H)6.86(dt,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H)4.90(d,J=5.7Hz,2H9,4.81(s,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H12BrF2NO3Sと計算された:415.0;実測値416.0(M+1)+。分析は、C16H12BrF2NO3Sと計算された:C、46.17;H、2.91;N,3.37;S、7.70;Br、19.20。実測値C,46.17;H,2.90;N、3.33;S、7.62;Br、19.31。

0195

(実施例34)
[4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸

0196

[4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステル(実施例19)が、段階1で[5−フルオロ−2−(3−ニトロ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸エチルエステルの代わりに使用された以外は、実施例32に規定されたものと類似の手段で、[4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル)−フェノキシ]−酢酸を製造した:Rf0.30(ジクロロメタン中の20%メタノール);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ10.78(t,J=5.9Hz,1h),7.68(t,J=2.4Hz,1H),7.56−7.51(m,2H),7.46−7.37(m,2H),7.04(d,J=9.0Hz,1H)4.87(nds,2H),4.76(s,2H).ESI−LC/MS m/zは、C16H12Br2FNO3Sと計算された:474.9;実測値478(M+3)+。分析は、C16H12Br2FNO3Sと計算された:C、40.28;H、2.53;Br、33.49;N,2.94;S、6.72。実測値C,40.42;H,2.53;;Br、33.31;N、2.84;S、6.61。

0197

(実施例35)
[2−(3−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル)−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ]−酢酸

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