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本発明は一連新規な式(I)

化1

モノ−およびジ置換3−プロピルガンマアミノ酪酸に関する。本化合物てんかん失神発作運動低下症、頭部疾患、神経変性疾患うつ病、不安、パニック、痛み、神経病理学的疾患関節炎睡眠障害、IBSおよび損傷の治療において治療剤として有用である。本化合物の製造法および有用な中間体もまた本発明の一部である。

概要

背景

概要

本発明は一連新規な式(I)

モノ−およびジ置換3−プロピルガンマアミノ酪酸に関する。本化合物てんかん失神発作運動低下症、頭部疾患、神経変性疾患うつ病、不安、パニック、痛み、神経病理学的疾患関節炎睡眠障害、IBSおよび損傷の治療において治療剤として有用である。本化合物の製造法および有用な中間体もまた本発明の一部である。

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請求項1

式I

請求項

ID=000004HE=042 WI=153 LX=0290 LY=0555[式中、R1は水素、1〜6個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、またはフェニルであり;R2は1〜8個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、2〜8個の炭素原子の直鎖状または分枝アルケニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシアルキルシクロアルキルアルキルアルコキシ、アルキルOH、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換フェニルであり;そしてR2がメチルである場合、R1は1〜6個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、またはフェニルである]の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。

請求項2

R1は水素であり、そしてR2はアルキルである請求項1記載の化合物。

請求項3

R1はメチルであり、そしてR2はアルキルである請求項1記載の化合物。

請求項4

R1はメチルであり、そしてR2はメチルまたはエチルである請求項1記載の化合物。

請求項5

3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸;3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸;3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸;3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸;3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸;3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸;3−アミノメチル−5−メチル−トリデカン酸;3−アミノメチル−5−シクロプロピルヘキサン酸;3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−フェニル−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−(2−クロロフェニル)−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−(3−クロロフェニル)−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−(4−クロロフェニル)−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−(2−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−(3−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;3−アミノメチル−5−(4−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;および3−アミノメチル−5−(フェニルメチル)−ヘキサン酸から選択される請求項1記載の化合物。

請求項6

(3R,4S)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;(3R,4S)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;(3S,4S)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;(3R,4R)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘキサン酸;3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘプタン酸;3−アミノメチル−4−イソプロピル−オクタン酸;3−アミノメチル−4−イソプロピル−ノナン酸;3−アミノメチル−4−イソプロピル−デカン酸;および3−アミノメチル−4−フェニル−5−メチル−ヘキサン酸から選択される請求項1記載の化合物。

請求項7

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸である請求項1記載の化合物。

請求項8

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸である請求項1記載の化合物。

請求項9

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸である請求項1記載の化合物。

請求項10

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸である請求項1記載の化合物。

請求項11

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸である請求項1記載の化合物。

請求項12

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸である請求項1記載の化合物。

請求項13

(3S,5R)−3−アミノメチル−5,9−ジメチル−デカン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5,7−ジメチル−オクタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5,10−ジメチル−ウンデカン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5,8−ジメチル−ノナン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロプロピル−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロブチル−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロペンチル−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロヘキシル−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロプロピル−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロブチル−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロプロピル−5−メチル−オクタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロブチル−5−メチル−オクタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロペンチル−5−メチル−オクタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロヘキシル−5−メチル−オクタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−8−フルオロ−5−メチル−オクタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−9−フルオロ−5−メチル−ノナン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7,7,7−トリフルオロ−5−メチル−ヘプタン酸;および(3S,5R)−3−アミノメチル−8,8,8−トリフルオロ−5−メチル−オクタン酸から選択される請求項1記載の化合物。

請求項14

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メトキシ−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−8−ヒドロキシ−5−メチル−オクタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−エトキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−プロポキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−イソプロポキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−t−ブトキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フルオロメトキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フェノキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−メトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−エトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−プロポキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−イソプロポキシ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−t−ブトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェノキシ−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ヒドロキシ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−メトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−エトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−プロポキシ−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−イソプロポキシ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−t−ブトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェノキシ−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタ−6−エン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−7−エン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−8−エン酸;(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸;(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸;(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸;(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸;(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸;(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸;(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカ−7−エン酸;(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカ−7−エン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6,6−トリメチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6−ジメチル−ヘプタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−8−フェニル−オクタン酸;(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸;(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸;(3R,4R,5R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘプタン酸;および(3R,4R,5R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−オクタン酸から選択される請求項1記載の化合物。

請求項15

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物

請求項16

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を癲癇の治療の必要な哺乳動物投与することからなる該疾患の治療法

請求項17

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を失神発作運動低下症および頭部疾患の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項18

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を神経変性疾患の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項19

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を鬱病の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項20

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を不安の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項21

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物をパニックの治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項22

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を疼痛の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項23

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を神経病理学的疾患の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項24

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を睡眠障害の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

請求項25

治療的に有効な量の請求項1記載の化合物をIBSおよび/または損傷の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。

0001


(式中、R1は水素または低級アルキル基であり、そしてnは4、5または6である)の化合物は米国特許第4,024,175号およびその分割出願の米国特許第4,087,544号で知られている。開示された効果はチオセミカルバジドにより誘発される痙攣に対する保護作用カルジアゾール痙攣、脳性疾患、痙攣、失神発作運動低下症および頭部外傷に対する保護作用;並びに脳機能改善である。本化合物は老人病患者において有用である。これらの特許は参照により本明細書に加入される。

0002


(式中、R1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基フェニル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;R2は水素またはメチルであり;そしてR3は水素またはカルボキシルである)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩は米国特許第5,563,175号およびその幾つかの分割出願で知られている。これらの特許は参照により本明細書に加入される。

0003

本発明の化合物は式I
(式中、R1は水素、1〜6個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、またはフェニルであり;

0004

R2は1〜8個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、2〜8個の炭素原子の直鎖状または分枝アルケニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシアルキルシクロアルキルアルキルアルコキシ、アルキルOH、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換フェニルであり;そして

0005

R2がメチルである場合、R1は1〜6個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、またはフェニルである]
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。

0006

好ましい化合物はR1が水素であり、そしてR2がアルキルである式Iの化合物である。

0007

他の好ましい化合物はR1がメチルであり、そしてR2がアルキルである式Iの化合物である。

0008

さらに好ましい他の化合物はR1がメチルであり、そしてR2がメチルまたはエチルである化合物である。

0009

特に好ましい化合物は、

0010

3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸;

0011

3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸;

0012

3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸

0013

3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸

0014

3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸

0015

3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸

0016

3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸

0017

3−アミノメチル−5−メチル−トリデカン酸;

0018

3−アミノメチル−5−シクロプロピルヘキサン酸

0019

3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸;

0020

3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸;

0021

3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸;

0022

3−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサン酸;

0023

3−アミノメチル−5−フェニル−ヘキサン酸;

0024

3−アミノメチル−5−(2−クロロフェニル)−ヘキサン酸;

0025

3−アミノメチル−5−(3−クロロフェニル)−ヘキサン酸;

0026

3−アミノメチル−5−(4−クロロフェニル)−ヘキサン酸;

0027

3−アミノメチル−5−(2−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;

0028

3−アミノメチル−5−(3−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;

0029

3−アミノメチル−5−(4−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;および

0030

3−アミノメチル−5−(フェニルメチル)−ヘキサン酸
から選択される。

0031

他の特に好ましい化合物は、

0032

(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;

0033

3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;

0034

(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;

0035

(3S,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;

0036

(3R,4R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;

0037

3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘキサン酸;

0038

3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘプタン酸

0039

3−アミノメチル−4−イソプロピル−オクタン酸;

0040

3−アミノメチル−4−イソプロピル−ノナン酸;

0041

3−アミノメチル−4−イソプロピル−デカン酸;および

0042

3−アミノメチル−4−フェニル−5−メチル−ヘキサン酸
から選択される。

0043

他の好ましい化合物は、

0044

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メトキシ−ヘキサン酸;

0045

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−エトキシ−ヘキサン酸;

0046

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−プロポキシ−ヘキサン酸;

0047

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−イソプロポキシ−ヘキサン酸;

0048

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−t−ブトキシ−ヘキサン酸;

0049

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フルオロメトキシ−ヘキサン酸;

0050

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ヘキサン酸;

0051

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸;

0052

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フェノキシ−ヘキサン酸;

0053

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0054

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0055

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0056

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0057

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0058

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0059

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0060

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0061

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0062

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0063

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0064

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0065

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸;

0066

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−メトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;

0067

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−エトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;

0068

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−プロポキシ−ヘキサン酸;

0069

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−イソプロポキシ−5−メチル−ヘキサン酸;

0070

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−t−ブトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;

0071

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;

0072

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0073

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)ヘキサン酸;

0074

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェノキシ−ヘキサン酸;

0075

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0076

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0077

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0078

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0079

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0080

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0081

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0082

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0083

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;

0084

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0085

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0086

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0087

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0088

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0089

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;

0090

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘキサン酸;

0091

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ヒドロキシ−5−メチル−ヘプタン酸;

0092

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−メトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;

0093

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−エトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;

0094

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−プロポキシ−ヘプタン酸;

0095

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−イソプロポキシ−5−メチル−ヘプタン酸;

0096

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−t−ブトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;

0097

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;

0098

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0099

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘプタン酸;

0100

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘプタン酸;

0101

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェノキシ−ヘプタン酸;

0102

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0103

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0104

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0105

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0106

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0107

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0108

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0109

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0110

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;

0111

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;

0112

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;

0113

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;

0114

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;

0115

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;

0116

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;

0117

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸;

0118

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0119

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0120

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0121

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0122

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0123

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0124

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0125

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0126

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0127

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸;

0128

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0129

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0130

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0131

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0132

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0133

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0134

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0135

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0136

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0137

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−7−エン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−8−エン酸;

0138

(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸;

0139

(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸;

0140

(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸;

0141

(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸;

0142

(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸;

0143

(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸;

0144

(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカ−7−エン酸;

0145

(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカ−7−エン酸;

0146

(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6,6−トリメチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6−ジメチル−ヘプタン酸;

0147

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸;

0148

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸;および

0149

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸
から選択される。

0150

他のより好ましい化合物は、

0151

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸;

0152

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸;

0153

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸;

0154

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸;

0155

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸;

0156

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸;

0157

(3S,5R)−3−アミノメチル−5,9−ジメチル−デカン酸;

0158

(3S,5R)−3−アミノメチル−5,7−ジメチル−オクタン酸;

0159

(3S,5R)−3−アミノメチル−5,8−ジメチル−ノナン酸;

0160

(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロプロピル−5−メチル−ヘキサン酸;

0161

(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロブチル−5−メチル−ヘキサン酸;

0162

(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロペンチル−5−メチル−ヘキサン酸;

0163

(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロヘキシル−5−メチル−ヘキサン酸;

0164

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロプロピル−5−メチル−ヘプタン酸;

0165

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロブチル−5−メチル−ヘプタン酸;

0166

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸;

0167

(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸;

0168

(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロプロピル−5−メチル−オクタン酸;

0169

(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロブチル−5−メチル−オクタン酸;

0170

(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロペンチル−5−メチル−オクタン酸;

0171

(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロヘキシル−5−メチル−オクタン酸;

0172

(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロ−5−メチル−ヘキサン酸;

0173

(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロ−5−メチル−ヘプタン酸;

0174

(3S,5R)−3−アミノメチル−8−フルオロ−5−メチル−オクタン酸;

0175

(3S,5R)−3−アミノメチル−9−フルオロ−5−メチル−ノナン酸;

0176

(3S,5S)−3−アミノメチル−7,7,7−トリフルオロ−5−メチル−ヘプタン酸;

0177

(3S,5R)−3−アミノメチル−8,8,8−トリフルオロ−5−メチル−オクタン酸;

0178

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−8−フェニル−オクタン酸;

0179

(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸;および

0180

(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸から選択される。

0181

本発明はまた、治療的に有効な量の1種以上の式Iの化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物に関する。

0182

本発明の化合物は痙攣、失神発作、運動低下症、頭部疾患、神経変性疾患鬱病、不安、パニック、痛み、神経病理学的疾患関節炎睡眠障害過敏性腸症候群(IBS)および損傷の治療において有用である。

0183

本発明の化合物は上記式Iで表されるモノ−およびジ置換3−プロピルガンマアミノ酪酸である。

0184

本明細書で使用される用語は下記の通りであるか、または明細書中で示された通りである。

0185

「アルキル」または「アルケニル」なる用語は1〜8個の炭素原子または2〜8個の炭素原子の直鎖状または分枝状の基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、t−ブチルおよびオクチルであるが、これらに限定されない。アルキルは未置換であるか、または1〜3個のフッ素原子により置換されうる。好ましい基はメチルおよびエチルである。

0186

シクロアルキルは3〜7個の炭素原子からなる環状の基である。

0187

ベンジルおよびフェニル基は未置換であるか、またはそれぞれ独立してハロゲン、特にフルオロ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択される1〜3個の基で置換されうる。

0188

ハロゲンにはフッ素塩素臭素および沃素がある。

0189

アルコキシは上記のアルキルについて記載された通りである。

0190

アミノ酸両性であるため、Rが水素である場合の薬理学的に適合した塩は適当な無機または有機酸、例えば塩酸硫酸リン酸酢酸シュウ酸乳酸クエン酸リンゴ酸サリチル酸マロン酸マレイン酸コハク酸およびアスコルビン酸の塩である。相当する水酸化物または炭酸塩から、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムカリウムマグネシウムまたはカルシウムとの塩が生成する。第四アンモニウムイオンとの塩もまた、例えばテトラメチルアンモニウムイオンを用いて製造することができる。

0191

化合物I−VIIIのプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。アミノアシルグリコール酸エステルおよびアミノアシル−乳酸エステルはアミノ酸のプロドラッグとして知られている(Wermuth C.G.の「化学と工業」、433〜435(1980年))。アミノ酸のカルボニル基は知られている方法によりエステル化することができる。プロドラッグおよび弱い薬剤は当該技術分野で知られている(Palomino E.の「未来の薬剤」、15(4):361〜368(1990年))。これらの2つの引用文献は参照により本明細書に加入される。

0192

経口的に投与される薬剤の有効性粘膜上皮を通る薬剤の効果的な輸送および腸肝循環におけるその安定性に依存する。非経口投与後に有効であるが経口的にはあまり有効でない、またはそのプラズマ半減期が短かすぎると思われる薬剤を化学的に修飾してプロドラッグ形態にすることができる。

0193

プロドラッグは化学的に修飾された薬剤であり、その作用部位生物学的に不活性であるが、1つ以上の酵素的プロセスまたは他の生体内プロセスにより分解または修飾され、親の生物活性形態になることができる。

0194

この化学的に修飾された薬剤、すなわちプロドラッグは粘膜上皮を通るより容易な吸収、より良い塩生成および/または溶解性、改善された全身的な安定性(例えばプラズマ半減期の増加)を可能にする、親と違う薬物動態学的特性を有するべきである。これらの化学修飾は次の通りである:

0195

1) 例えばエステラーゼまたはリパーゼにより分解しうるエステルまたはアミド誘導体エステル誘導体の場合、エステルは薬剤分子カルボン酸部分から知られている方法により誘導される。アミド誘導体の場合、アミドは薬剤分子のカルボン酸部分またはアミン部分から知られている方法により誘導される。

0196

2) 特異的または非特異的プロテナーゼにより認識されうるペプチド。ペプチドは知られている方法により薬剤分子のアミンまたはカルボン酸部分を用いたアミド結合生成により薬剤分子と結合させることができる。

0197

3)プロドラッグ形態、または修飾プロドラッグ形態の膜選択を通して作用部位で蓄積する誘導体

0198

4) 1)〜3)の何れかの組合せ。

0199

動物実験での最新の研究から、特定の薬剤の経口吸収は“軟質”第4塩の製造により増加することがわかった。この第4塩は通常の第4塩、例えばR−N+(CH3)3と異なり、加水分解により活性な薬剤を放出することができるため、“軟質”第4塩と呼ばれる。

0200

“軟質”第4塩は基本の薬剤またはその塩と比べて有用な物理的特性を有する。水溶性が他の塩、例えば塩酸塩と比べて増加するが、より重要なのは腸からの薬剤の吸収が増加するということである。吸収の増加はおそらく“軟質”第4塩が界面活性剤性質を有し、より効果的に腸上皮侵入することができるミセルおよび非イオン化イオン対胆汁酸などと形成することができるという事実によるものである。吸収後に、プロドラッグは迅速に加水分解され、活性な親薬剤が放出される。

0201

特定の本発明の化合物は非溶媒和物および溶媒和物、例えば水和物として存在する。一般に、水和物を含む溶媒和物は非溶媒和物と等価であり、本発明の範囲に包含される。

0202

本発明の化合物はすべてのエナンチオマーおよびエピマー、並びにその適当な混合物を包含する。例えば、実施例1の化合物はすべての4つの可能な立体異性体の混合物である。実施例6の化合物はその異性体の1つである。配置を示すことができるこれらの化合物において、シクロヘキサン環炭素中心の配置はRまたはSである。

0203

ブタ脳組織由来の[3H]ガバペンチンおよびそのα2δサブユニットを使用する放射性標識結合アッセイが使用された(Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N.の「新規抗けいれん薬、ガバペンチン、カルシウムチャンネルのα2δサブユニットとの結合」、J. Biol. Chem., 271, 5879〜5776(1996年))。

0204

表1はα2δサブユニットに対する本発明の化合物の結合親和性を示す。

0205

本発明の化合物はてんかんのような疾患の治療において有効な市販の薬剤Neurontin(登録商標)に匹敵する。Neurontin(登録商標)は構造式
の1−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸である。

0206

このアッセイでは、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))は約0.10〜0.12μMである。したがって、本発明の化合物はガバペンチンに匹敵する、またはより良い薬理学的特性を示すことが予想される。例えば、けいれん、不安および痛みに対する薬剤としてである。

0207

本発明はまた、神経変性疾患の薬剤としての模擬化合物の治療的使用に関する。

0208

このような神経変性疾患は例えばアルツハイマー病ハンチントン病パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症である。

0209

本発明はまた、急性脳損傷と呼ばれる神経変性疾患の治療を包含する。これらには卒中、頭部外傷および仮死があるが、限定されない。

0210

卒中は脳血管疾患であり、脳血管発作CVA)とも呼ばれ、急性血栓塞栓発作を含む。卒中は局部的および全体的虚血の両方を含む。一過性脳虚血発作および脳虚血を伴う他の脳血管障害もまた含まれる。特殊な頚動脈内膜切除術、あるいは他の一般的な脳血管または血管の外科手術、あるいは脳血管造影法などのような診断用の血管処置を行なう患者が引き起こす脳血管障害もまた含まれる。

0211

他の偶発症候は頭部外傷、脊髄外傷、または全身の無酸素症低酸素症低血糖症低血圧症からの損傷、並びに整復、高融合および低酸素症の手術中に見られる同様の損傷である。

0212

本発明はある範囲の偶発症候、例えば心臓バイパス手術中のもの、頭蓋内出血分娩時仮死、心拍停止、およびてんかん重積持続状態において有用である。

0213

痛みは急性および慢性の痛みを意味する。

0214

急性の痛みは通常一時的なものであり、交感神経系活動亢進を伴う。例えば、術後の痛みおよび異痛である。

0215

慢性の痛みは通常3〜6ケ月間持続する痛みと定義され、体因性の痛みおよび心因性の痛みを含む。他の痛みは傷害感受性である。

0216

さらに他の痛みは末梢知覚神経の損傷または感染により起こる。それには末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染糖尿病灼熱痛神経叢抜去術、神経腫四肢切断および血管炎により起こる痛みがあるが、限定されない。神経障害的な痛みは慢性アルコール中毒ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下尿毒症、またはビタミン欠乏症に由来する神経損傷によってもまた起こる。神経障害的な痛みには、例えば糖尿病患者の痛みのような神経損傷により起こる痛みがあるが、限定されない。

0217

心因性痛みは軽い背痛異型性顔面痛、および慢性頭痛のような器質的な異常がなく起こるものである。

0218

他のタイプの痛みは炎症の痛み、骨関節炎の痛み、三叉神経痛ガンの痛み、糖尿病性神経障害下肢不安症候群、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、灼熱痛、腕の神経叢抜去、後頭神経痛痛風幻肢熱傷、並びに他の形態の神経痛、神経障害性および特発性疼痛症候群である。

0219

熟練医者は患者が例えば卒中を起こしやすい、またはその恐れがある、さらに卒中を起こしている、本発明の方法により投与するのに適した状況を決定することができる。

0220

本発明の化合物はまた、うつ病の治療において有用であると考えられる。うつ病は器質的疾患、人格喪失を伴うストレス続発性疾患、または特発性疾患により起こる。幾つかの形態のうつ病は家族的に発生する強い傾向があり、このことは少なくとも幾つかの形態のうつ病について機械論的原因を示唆している。うつ病の診断は主として患者の気分の変化を定量することにより行なわれる。これらの気分の評価は一般に医者により行なわれ、あるいはハミルトンうつ病鑑定スケールまたは簡単な精神鑑定スケールのような有効な鑑定スケールを使用して神経心理学者により定量される。うつ病の患者の気分の変化、例えば不眠、集中困難、活動力の低下、無価値感および罪悪感の程度を定量および測定する他のスケールが数多く開発されている。うつ病の診断およびすべての精神医学的診断の基準はアメリカ精神医学協会発行のDSM-IV-Rマニュアル(1994年)と呼ばれる「精神疾患の診断および統計マニュアル(第4版)」に集められている。

0221

GABA中枢神経系に関する抑制性神経伝達物質である。一般的な抑制機能の範囲内で、GABA−模擬体脳機能を低下させ、または抑制し、それによりうつ病をもたらす機能を遅らせ、抑うつ気分を改善すると考えられる。

0222

本発明の化合物はシナプス連結で新しく生じたGABAの増加により抗けいれん効果をもたらす。ガバペンチンがシナプス連結でGABA量またはGABAの有効性を確かに増加させるならば、それはGABA−模擬体に分類され、脳機能を低下させ、または抑制し、それによりうつ病をもたらす機能を遅らせ、抑うつ気分を改善する。

0223

GABAアゴニストまたはGABA−模擬体は気分を高めることにより反対方向に作用する、すなわち抗うつ剤として作用するという事実はこれまでのGABA活性の支配的な意見とは異なる新しい概念である。

0224

本発明の化合物はまた、標準的な薬理学的試験により証明されたように不安およびパニックの治療において有用であると考えられる。

0225

本発明の化合物はまた、睡眠障害の治療において有用であると考えられる。睡眠障害は寝つく、および/または寝入る能力に悪い影響を及ぼし、寝過ぎに関与し、または睡眠に伴う異常な行動をもたらす障害である。障害には例えば不眠、薬物と関係がある不眠、睡眠過剰睡眠発作睡眠時無呼吸症候群、および睡眠様昏睡がある。

0226

本発明の化合物はまた、関節炎の治療において有用である。
生物活性

0227

上記の表2を見てわかるように、本発明の化合物は不安解消剤および抗けいれん剤として有用である。これらは式
イソブチルガバまたは(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸であるプレガバリンに匹敵する。
物質および方法
カラゲニンが誘発する痛覚過敏

0228

無痛覚測定器を使用するラット足圧力試験において、侵害受容圧力閾値を測定した(Randall-Selitto法:Randall L.O.およびSelitto J.J.の「炎症組織における鎮痛活性を測定する方法」、Arch. Int. Pharmacodyn., 4, 409〜419(1957年))。雄のSprague-Dawleyラット(70〜90g)を試験日前にこの装置で訓練させた。それぞれのラットの後足に圧力を徐々に付与し、侵害受容の閾値を足を引っ込めさせるのに必要な圧力(g)として定量した。足の組織損傷を防止するために250gの停止点を設定した。試験日に、ベースラインを2〜3回測定してから100μlの2%カラゲニンを右後足の足底内注射により動物に投与した。カラゲニン投与の3時間後、動物が痛覚過敏を示してから、再び侵害受容の閾値を測定した。カラゲニン投与の3.5時間後にガバペンチン(3〜300mg、皮下)、モルヒネ(3mg/kg、皮下)または塩水を動物に投与し、カラゲニン投与の4、4.5および5時間後に侵害受容の閾値を調べた。

0229

(R)−2−アザスピロ[4.5]デカン−4−カルボン酸塩酸塩を上記のカラゲニンが誘発する痛覚過敏モデルで試験した。30mg/kgの化合物を経口投与したところ、投与後1時間の起こりうる最大効果(MPE)は53%であった。投与後2時間のMPEは僅か4.6%であった。
セミカルバジドが誘発する緊張性発作

0230

マウスの緊張性発作をセミカルバジド(750mg/kg)の皮下投与により誘発した。前足の緊張性伸張までの潜伏時間を記録した。セミカルバジドの投与後2時間以内にけいれんを起こさないマウスを保護されたものとみなし、最大潜伏時間の評点を120分とした。
動物

0231

雄のHoodes Listerラット(200〜250g)はInterfauna(英国)から入手し、雄のTOマウス(20〜25g)はBantinおよびKingman(英国)から入手した。両方の囓歯動物を6匹のグループに分けて収容した。マンチェスター医科大学(英国)で繁殖させた10匹の体重が280〜360gのコモンマーモセット(Callithrix Jacchus)を2匹ずつ収容した。すべての動物を12時間の明/暗サイクル(7時に照明する)で収容し、食料と水を自由に与えた。
薬剤の投与

0232

試験の40分前に、ラットおよびマーモセットについては1ml/kgの量、マウスについては10ml/kgの量で薬剤を腹腔内的に(IP)、または皮下的に(SC)投与した。
マウスの明/暗ボックス

0233

本装置は壁の上20cmまで伸び間仕切により小領域(2/5)および大領域(3/5)に分割された、長さ45cm、幅27cmおよび高さ27cmの開口ボックスである(Costall B.らの「黒白ボックスにおけるマウスの探検:不安モデルとして有効」、Pharmacol. Biochem. Behav., 32, 777〜785(1989年))。

0234

床面の間仕切の中心に7.5×7.5cmの通り口がある。小区画室を黒く、大区画室を白く塗った。白の区画室を60Wのタングステン電球により照明した。実験室赤色灯により照明した。それぞれのマウスを白い領域の中心に置き、新しい環境を5分間探検させることにより試験した。照らされた側で過ごした時間を測定した(Kilfoil T.らの「マウスの単純な不安モデルにおける探検活動に対する不安解消剤および不安を引き起こす薬剤の効果」、Neuropharmacol., 28, 901〜905(1989年))。
ラットの高架X−迷路

0235

標準的な高架X−迷路(Handley S.L.らの「“恐怖”が動機となる行動の迷路−探検モデルにおけるα−アドレナリン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの効果」、Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327, 1〜5(1984年))を従来のようにして自動化した(Fieldらの「不安のラット高架X−迷路試験の自動化」、Br. J. Pharmacol., 102(補足)、304P(1991年))。動物をオープンアームの一方に面するX−迷路の中心に置いた。不安解消効果を定量するために、5分の試験期間中に入場とオープンアームの端半分で過ごした時間を測定した(Costallらの「ラットの不安解消ポテンシャルを評価するための高架プラス迷路の使用」、Br. J. Pharmacol., 96(補足)、312P(1989年))。
マーモセットの人間による脅威試験

0236

脅威の刺激(人間がマーモセットのケージから約0.5m離れて立ち、マーモセットの目をじっと見つめる)に対して動物が示した身体的な姿勢総数を2分の試験期間中に記録した。数えた身体的な姿勢は細長い目つき、しっぽの動き、ケージ/とまり木のにおい付け、立毛後退、および背をなりに曲げポーズである。試験日に、それぞれの動物を薬剤投与の前後2回脅威刺激にさらした。一元分散分析、その後のDunnettのt−試験を使用して2つのスコアの違いを分析した。すべての薬剤投与は最初の脅威(コントロール)後少なくとも2時間してから皮下的に行なった。各化合物の前処理時間は40分である。
ラットの葛藤試験

0237

ラットをオペラント室で報酬の食料を得るためレバーを押すように訓練させた。スケジュールは部屋の明かりをつけることにより合図される30秒の変動しうる間隔における4分のしない期間4回および部屋の明かりを消すことにより合図される固定比率5(食料の受け取りに伴う足のショック)における3分の罰する期間3回を交互に行なうことからなる。足のショック度はそれぞれのラットについて罰しない時の反応と比較して約80%〜90%抑制された反応を示すように調整した。訓練の間、ラットに塩水のビヒクル毎日与えた。
抗けいれん効果のDBA2マウスモデル

0238

すべての操作はParke-Davis動物使用委員会により承認されたプロトコルを使用して実験動物世話および使用に関するNIHガイドに従って行なった。3〜4週齢の雄のDBA/2マウスをJacksonラボラトリーズ(Bar Harbour, Maine)から入手した。抗けいれん試験の直前に、マウスをスチール棒から吊るした4平方インチ金網の上に置いた。その金網をゆっくりと180°反転させ、マウスを30秒間観察した。金網から落ちるマウスを運動失調として記録した(Coughenour L.L., Mclean J.R., Parker R.B.の「マウスの損なわれた運動機能を迅速に測定するための新しい装置」、Pharm. Biochem. Behav., 6(3), 351〜3(1977年))。マウスを上蓋の中心に高周波スピーカー(直径4cm)がある密閉したアクリルプラスチック室(高さ21cm、直径約30cm)に入れた。可聴信号発生器(ProtekモデルB-810)を使用して10ミリ秒毎に8kHz〜16kHzの周波数を直線的に掃引する連続した正弦波トーンを発生させた。刺激中の平均音圧レベル(SPL)は部屋の床上で約100dBであった。マウスを室内に入れ、1分間順応させた。ビヒクルで処置したグループのDBA/2マウスは音響刺激(緊張性伸張が起こるまで、または最大60秒間与えた)に対して激しいランニング、その後の慢性発作、次に緊張性伸張、最後に呼吸停止および80%以上のマウスの死亡からなる一続きの特徴的な発作で反応した。ビヒクルで処置したマウスの場合、呼吸停止までの一続きの全発作は約15〜20秒で起こる。薬剤で処置したマウスおよびビヒクルで処置したマウスのすべての発作期の発生を記録し、緊張性発作の発生数を使用してプロビット分析により抗けいれんED50値を計算した(Litchfield J.T., Wilcoxon F.の「投与量−効果実験を評価するための簡易化した方法」、J. Pharmacol., 96, 99〜113(1949年))。それぞれの投与量での試験についてマウスを1回だけ使用した。DBA/2マウスのグループ(n=5〜10/投与量)を薬剤の経口投与後2時間(予め測定したピーク効果の時間)してから音響が誘発する発作反応について試験した。本試験で使用される薬剤はすべて蒸留水に溶解し、体重1kgあたり10mlの容量で経口ガバージュにより投与した。不溶性の化合物は1%カルボキシメトセルロース中で懸濁する。投与量は活性な薬剤部分の重量として表される。

0239

本発明の化合物はまた、痛みおよび恐怖症の治療において有用であると考えられる(Am. J. Pain Manag., 5, 7〜9(1995年))。

0240

本発明の化合物はまた、急性または慢性の躁病の意気昂揚状態、または繰り返し起こるうつ病の治療において有用であると考えられる。これらはまた、双極性疾患の治療および/または予防において有用であると考えられる(米国特許第5,510,381号)。

0241

本発明の化合物はまた、睡眠障害において有用であると考えられる。その評価はDrug Dev Res 14, 151〜159(1988年)に記載されている通りである。

0242

本発明の化合物は多種多様の経口および非経口投与形態で製造し、投与することができる。したがって、本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内的、筋肉内的、皮内的、皮下的、十二指腸内的、または腹腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば内的に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。下記の投与形態活性成分として式Iの化合物または相当する式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩を含有することは当業者に明らかである。

0243

本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、薬学的に許容しうる担体は固体または液体である。固体状製剤には散剤錠剤丸剤カプセル剤カシェ剤坐剤および分散性顆粒剤がある。固体状担体希釈剤芳香剤結合剤保存剤、錠剤崩壊剤、または封入物質としても働く1種以上の物質である。

0244

散剤において、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。

0245

錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状と大きさに圧縮される。

0246

散剤および錠剤は好ましくは5または10%〜約70%の活性化合物を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウムステアリン酸マグネシウムタルク、糖、ラクトースペクチンデキストリンスターチゼラチントラガカントメチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロース低融点ろうカカオ脂などである。「製剤」なる用語はその中で活性成分が他の担体と一緒に、またはそれらなしで、ある担体により囲まれている、すなわちそれと結合しているカプセルを与える、担体としての封入物質を用いた活性化合物の配合物を包含する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が包含される。経口投与に適した固体状投与形態として錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤を使用することができる。

0247

坐剤を製造する場合、最初に脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ろうを溶かし、例えば撹拌により活性成分をその中で均質に分散させる。次に、均質な溶融混合物を適当な大きさの型に注ぎ込み、冷却し、それにより固化する。

0248

液状製剤には液剤懸濁剤および乳剤、例えば水溶液またはプロピレングリコール水溶液がある。注射剤の場合、液状製剤はポリエチレングリコール水溶液として製剤化することができる。

0249

経口使用に適した水性液剤は活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色剤、芳香剤、安定剤および濃稠化剤を加えて製造することができる。

0250

経口使用に適した水性懸濁剤は微細な活性成分を粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および他のよく知られている懸濁化剤と一緒に水中で分散させて製造することができる。

0251

使用直前経口投与用液状製剤に変えられる固体状製剤もまた包含される。このような液状形態には溶液、懸濁液および乳濁液がある。これらの製剤は活性成分の他に着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤人工および天然甘味剤分散剤増粘剤可溶化剤などを含有してもよい。

0252

医薬製剤は好ましくは単位投与形態である。このような形態において、製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形態はパッケージが個々の量の製剤を含有するパッケージ製剤、例えば小包錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であってよい。また、単位投与形態はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってよく、あるいはこれらの何れかが適当な数入ったパッケージ形態であってよい。

0253

単位投与製剤中における活性成分の量は変動し、または特定の用途および活性成分の効力に応じて0.1mg〜1gに調整することができる。医療上の使用において、薬剤は1日に3回、例えば100または300mgのカプセル剤として投与することができる。所望により、本組成物はさらに他の適合しうる治療剤を含有することができる。

0254

治療上の使用において、本発明の製薬方法で使用される化合物は1日に約0.01mg〜約100mg/kgの初期投与量で投与される。1日の投与量は約0.01mg〜約100mg/kgの範囲が好ましい。しかしながら、投与量は患者の要求、治療する症状の程度、および使用する化合物に応じて変動する。特定の状況における適当な投与量の決定は当業者に委ねられる。

0255

一般に、治療は化合物の最適投与量よりも少ない投与量で開始される。その後、投与量はその状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。好都合には、1日の全投与量は所望により1日何回かに分けて投与することができる。

0256

以下の実施例は本発明の例示であり、それらは本発明の範囲を制限するものではない。
一般合成スキーム
一般説明
方法1

0257

a) LiAlH4;

0260

d)ニトロメタンDBU;

0261

e) i. H2 Pd/C;ii. HCl;iii.イオン交換クロマトグラフィー
方法2

0262

X=OEtまたはキラルオキサゾリジン助剤である。

0263

a)トリエチルホスホノアセテート、NaH;

0264

b) i. NaOH、ii.塩化ピバロイル、Et3N、XH;

0265

c) R1MgBr、CuBr2DMS;

0266

d) NaHMDS、BrCH2CO2tBu;

0267

e) R=tBu i. LiOH、H2O2;ii. BH3、iii. TsCl、Et3
N、iv. NaN3、DMSO;

0268

f) R=Et i. LiOH、H2O2;ii. BH3、iii. PTSA、THF、iv. HBr EtOH、v. NaN3、DMSO;

0269

g) i. H2 Pd/C;ii. HCl、iii.イオン交換クロマトグラフィー。
実施例1
3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸の合成

0270

a) PDC,CH2Cl2;

0271

b) NaH,トリエチルホスホノアセテート;

0272

c) DBU,CH3NO2;

0273

d) H2,10% Pd/C;

0274

e) 6N HCl,還流イオン交換樹脂ダウエックス50WX8、強酸性)。
3−メチル−1−ペンタナール11

0275

ジクロロメタン(500ml)中における重クロム酸ピリジニウム(112.17g、298.1ミリモル)の攪拌懸濁液に3−メチル−1−ペンタノール10(15g、146.79ミリモル)を加えた。2.5時間攪拌した後、エーテル(400ml)を加え、攪拌をさらに5分間続けた。混合物からのろ液濃縮して小容量にし、フロリジルカラムに付した。化合物を石油エーテル溶離し、さらに溶離剤として石油エーテル中の10%エーテルを使用するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより処理して11(6.5g、44%)を得た。

0276

1H-NMR(CDCl3) δ 9.72, (d, -CHO), 2.38(dd, 1H, -CH2CHO), 2.19(dd, 1H, -CH2CHO), 1.95(m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1.4-1.0(m), 0.9-0.8(m)。
エチル5−メチル−2−ヘプテノエート12

0277

水素化ナトリウム(60%分散液、2.4g、65ミリモル)をヘキサン洗浄し、ジメトキシエタン(60ml)中で懸濁した。氷水浴中で冷却しながらトリエチルホスホノアセテートを5分間ゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、ジメトキシエタン(20ml)中における3−メチル−1−ペンタナール11(6.5g、65ミリモル)の溶液を加えた。一晩還流した後、それを濃縮し、水およびヘキサンを加え、有機相を分離し、水性部分を捨てた。溶液をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒蒸発させて12(6.75g、61%)を得た。

0278

1H-NMR(CDCl3) δ 6.89(m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5.77(d, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 4.16(q, 2H, -COOCH2CH3), 2.15および1.98(それぞれ1H,多重項, -CH2CH:CHCOOEt), 1.48(m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1.30-1.10(m), および0.83。
エチル5−メチル−3−ニトロメチルヘプタノエート13

0279

アセトニトリル(80ml)中のエチル5−メチル−2−ヘプタノエート12(6.75g、39.70ミリモル)、DBU(6.0g、39.7ミリモル)、ニトロメタン(21.97g、359.9ミリモル)を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して油状物を得た。油状物のエーテル溶液を1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥した。それを蒸発させて軽油を得、それを石油エーテル中の5%〜10%エーテルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して13(3.6g、42%)を得た。

0280

1H-NMR(CDCl3) δ 4.49-4.39(m), 4.12-4.07(m), 3.61(m), 2.36(m), 1.36-1.18(m), 0.86-0.79。
3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸(実施例1)

0281

エチル5−メチル−3−ニトロメチルヘプタノエート13(3.6g)を20% Pd/Cの存在下、エタノール中で水素化し、蒸発させて14を得た。6規定塩酸(30ml)を加え、一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物トルエンと一緒に共沸させた。残留物の水溶液をHPLCグレードの水で洗浄して中性のpHにしたダウエックス50WX 8−100イオン交換樹脂に付した。カラムを溶離液が中性のpHになるまで水、次に0.5N NH4OH溶液で溶離して3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸を含有するフラクションを得た。フラクションを合一し、さらにC18カラム上のクロマトグラフィーにより処理した。化合物をメタノール中の40%水で溶離し、メタノール−エーテルから結晶させて実施例1(630mg)を得た。

0282

1H-NMR(CD3OD) δ 2.83(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.95(1H, bs), 1.38(1H, m), 1.3-1.15(m, 2H), 1.14-0.95(m, 2H), 0.80(m, 2CH
3)。MS:分子イオン((M+1) 174)および他のイオン(156、139および102)。

0283

元素分析値(C9H19NO2として):
計算値:C% 62.39;H% 11.05;N% 8.08
実測値:C% 62.00;H% 10.83;N% 7.98

0284

同様にして、次の化合物を製造することができる:

0285

3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸;

0286

3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸;

0287

3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸;

0288

3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸;

0289

3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸;

0290

3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸;

0291

3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸;

0292

3−アミノメチル−5−メチル−トリデカン酸;

0293

3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸;

0294

3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸;

0295

3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸;

0296

3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸;

0297

3−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサン酸;

0298

3−アミノメチル−5−フェニル−ヘキサン酸;

0299

3−アミノメチル−5−(2−クロロフェニル)−ヘキサン酸;

0300

3−アミノメチル−5−(3−クロロフェニル)−ヘキサン酸;

0301

3−アミノメチル−5−(4−クロロフェニル)−ヘキサン酸;

0302

3−アミノメチル−5−(2−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;

0303

3−アミノメチル−5−(3−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;

0304

3−アミノメチル−5−(4−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;および

0305

3−アミノメチル−5−(フェニルメチル)−ヘキサン酸。
実施例2
(3R,4S)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸の合成
試薬および条件:

0306

a) (R)−(−)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン、(CH3)3CCOCl、Et3N、LiCl、THF、−20〜23℃;

0307

b) MeMgCl、CuBrSMe2、THF、−35℃;

0308

c) NaHMDS、BrCH2CO2tBu、THF、−78℃〜−40℃;

0309

d) LiOH、H2O2、THF、H2O、25℃;

0310

e) BH3SMe2、THF、0〜25℃;

0311

f) pTsCl、ピリジン、25℃;

0312

g) NaN3、DMSO、60℃;

0313

h)ラネーニッケル、MeOH、H2;

0314

i) 3M HCl、還流、イオン交換樹脂(ダウエックス50WX8、強酸性)。
[R−(E)]3−(4−メチル−ペンタ−2−エノイル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン16

0315

トリメチルアセチルクロライド(7.8g、0.065モル)を−20℃でTHF(200ml)中の酸14(6.9g、0.06モル)およびトリエチルアミン(18g、0.187モル)に加えた。1時間後、塩化リチウム(2.35g、0.55モル)および(R)−(−)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(8.15g、0.05モル)を加え、濃い懸濁液を室温まで加温した。20時間後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチル(5:1)から再結晶してオキサゾリジノン16を白色の固体(8.83g、68%)として得た。

0316

1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 7.18(dd, 1H, J=15.4および1.2Hz), 7.02(dd, 1H, J=15.4および6.8Hz), 5.45(dd, 1H, J=8.8および3.9Hz), 4.68(t, 1H, J=8.8Hz), 4.22(dd, 1H, J=8.8および3.9Hz), 2.50(m, 1H), 1.04(d, 1H, J=1.4Hz), 1.02(d, 1H, J=1.4Hz)。MS, m/z (相対強度): 260[M+H, 100%]。
(3R,3R*)3−(3,4−ジメチル−ペンタノイル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン17

0317

−20℃でTHF(45ml)中の臭化銅(I)−硫化ジメチル複合体にメチルマグネシウムクロライド(THF中の3M溶液として)を加えた。20分後、THF(20ml)中のオキサゾリジノン16(3.69g、0.014モル)を10分にわたって滴加した。2.5時間後、飽和塩アンモニウム水溶液を加えて反応混合物を急冷した。得られた2つの層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合一した有機相を1M塩酸、次に5%水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮してオキサゾリジノン17を白色の固体(3.39g、88%)として得た。

0318

1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 1H), 5.40(dd, 1H, J=8.8および3.7Hz), 4.63(t, 1H, J=8.8Hz), 4.21(dd, 1H, J=8.8および3.7Hz), 2.85(dd, 1H, J=16.1および5.6Hz), 2.8(dd, 1H, J=16.1および8.5Hz), 1.90(m, 1H), 1.56(m, 2H), 0.83(d, 3H, J=6.8Hz), 0.78(d, 3H, J=6.8Hz), 0.75(d, 3H, J=6.8Hz)。MS, m/z (相対強度): 276[M+H, 100%]。
[3R−(3R*(R*),4S*)]−4,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−カルボニル)−ヘキサン酸t−ブチルエステル18

0319

ナトリウムビストリメチルシリル)アミド(14.4ml、0.014モルの1M溶液、THF中)を−78℃でTHF(35ml)中におけるオキサゾリジノン17(3.37g、0.012モル)の溶液に加えた。35分後、t−ブチルブロモアセテート(3.5g、0.018モル)を加え、溶液を直ちに−40℃まで加温した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物を急冷した。得られた2つの層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1〜5:1のヘキサン/酢酸エチル、グラジエント溶離)により処理してエステル18(3.81g、82%)を白色の固体として得た。

0320

1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.37(dd, 1H, J=8.4および3.1Hz), 4.67(t, 1H, J=8.7Hz), 4.41(dt, 1H, J=12.0および3.5Hz), 4.25(dd, 1H, J=8.68および3.1Hz), 2.65(dd, 1H, J=16.9および12.0Hz), 2.25(dd, 1H, J=16.9および3.5Hz), 1.6(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.23(s, 9H), 1.02(d, 1H, J=6.5Hz), 0.93(d, 1H, J=6.7Hz), 0.80(d, 1H, J=7.0Hz)。MS, m/z (相対強度): 429[M-H+CH3CN, 100%], 388[M-H, 20%]。
(3R,4S)−2−(1,2−ジメチル−プロピル)−コハク酸4−t−ブチルエステル19

0321

THF(54ml)/水(15ml)中のオキサゾリジノン18(3.62g、9.3ミリモル)に水酸化リチウムの予め混合した溶液(20mlの0.8M水溶液、0.016モル)/H2O2(5.76mlの30%水溶液)を加えた。7時間後、溶液を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム(〜10g)を加えた。さらに0.5時間攪拌した後、2つの層を分離し、水相をエーテルで抽出した。次に、水相を1M塩酸で酸性(pH 2)にし、エーテルで抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5:1のヘキサン/酢酸エチル)により処理して酸19(2.1g、95%)を無色の油状物として得た。

0322

1H NMR(CDCl3) δ 3.0(m, 1H), 2.55(dd, 1H, J=16.6および11.2Hz), 2.27(dd, 1H, J=16.6および3.4Hz), 1.70(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.95(d, 1H, J=6.8Hz), 0.90(d, 1H, J=6.6Hz), 0.83(d, 1H, J=6.8Hz)。MS, m/z (相対強度): 243[M-H, 100%]。
(3R,4S)−3−ヒドロキシメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸t−ブチルエステル20

0323

ボラン硫化メチル複合体(16ml、0.032モルの2M溶液、THF中)を0℃でTHF(20ml)中における酸19(1.96g、8ミリモル)の攪拌溶液に加えた。20時間後、メタノールを泡立ちが止むまで加え、溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5:1のヘキサン/酢酸エチル、グラジエント溶離)により処理してアルコール20(1.29g、70%)を無色の油状物として得た。

0324

1H NMR(CDCl3) δ 3.62(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.35(m, 1H), 0.93(d, 1H, J=6.8Hz), 0.86(d, 1H, J=6.8Hz), 0.77(d, 1H, J=6.9Hz)。MS, m/z (相対強度): 175[M-tBu, 100%]。
(3R,4S)−4,5−ジメチル−3−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−ヘキサン酸t−ブチルエステル21

0325

p−トルエンスルホニルクロライド(847mg、4.4ミリモル)を0℃でCH2Cl2(20ml)中におけるアルコール6(850mg、3.7ミリモル)、DMAP(10mg、0.08ミリモル)およびトリエチルアミン(1.23ml、8.88ミリモル)の攪拌溶液に加え、溶液を室温まで加温した。15時間後、溶液を1N塩酸、次にブラインで洗浄した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(100〜92%のヘキサン/酢酸エチル、グラジエント溶離)により処理してトシレート7(1.22g、86%)を濃いゴム状物として得た。

0326

1H NMR(CDCl3) δ 7.80(d, 2H, J=8.2Hz), 7.25(d, 2H, J=8.2Hz), 3.92(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.32(s, 9H), 1.27(m, 1H), 0.78(d, 1H, J=6.6Hz), 0.73(d, 1H, J=6.6Hz), 0.63(d, 1H, J=7.1Hz)。MS, m/z (相対強度): 311[85%], 198[100%], 157[95%]。
(3R,4S)−3−アジドメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸t−ブチルエステル22

0327

DMSO(15ml)中におけるトシレート21(1.19g、3.1ミリモル)およびアジ化ナトリウム(402mg、6.2ミリモル)の溶液を60℃で2.5時間加温した。水(100ml)を加え、溶液をエーテルで抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/酢酸エチル)により処理してアジド22(628mg、80%)を無色の油状物として得た。

0328

1H NMR(CDCl3) δ 3.4(dd, 1H, J=12.21および6.11Hz), 3.3(dd, 1H, J=21.11および6.59Hz), 2.30(dd, 1H, J=15.14および3.66Hz), 2.25(m, 1H), 2.05(dd, 1H, J=15.14および9.04Hz), 1.55(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.35(m, 1H), 0.95(d, 1H, J=6.59Hz), 0.90(d, 1H, J=6.83Hz), 0.80(d, 1H, J=7.08Hz)。MS, m/z:(相対強度): 228[M-N2, 35%], 172[M-N2-tBu, 100%]。
(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸t−ブチルエステル23および[4R−[4R*(S*)]]−4−(1,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−オン24

0329

メタノール(50ml)中のアジド8(640mg、2.5ミリモル)およびラネーニッケル(1g)を水素雰囲気下で4時間振騰した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮してアミン23およびラクタム24の混合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸(実施例2)

0330

3M塩酸中におけるアミン23およびラクタム24(500mg)の溶液を9時間加熱還流し、次に室温で15時間攪拌した。溶液を濃縮し、得られた固体をイオン交換クロマトグラフィー(ダウエックス50WX8、強酸性)、シュウ酸塩の生成、その後のイオン交換クロマトグラフィー(ダウエックス50WX8、強酸性)による精製からなる逐次精製に付して実施例2(343mg)を白色の固体として得た。

0331

1H NMR(D2O) δ 2.87(m, 2H), 2.22(dd, 1H, J=15.4および3.4Hz), 2.12(m, 1H), 1.93(dd, 1H, J=15.4および9.5Hz), 1.38(m, 1H), 1.12(m, 1H), 0.77(d, 1H, J=6.6Hz), 0.74(d, 1H, J=6.6Hz), 0.70(d, 1H, J=6.8Hz)。MS, m/z (相対強度): 174[M+H, 100%]。

0332

同様にして、次の化合物を製造することができる:

0333

3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;

0334

(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;

0335

(3S,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;

0336

(3R,4R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;

0337

3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘキサン酸;

0338

3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘプタン酸;

0339

3−アミノメチル−4−イソプロピル−オクタン酸;

0340

3−アミノメチル−4−イソプロピル−ノナン酸;

0341

3−アミノメチル−4−イソプロピル−デカン酸;および

0342

3−アミノメチル−4−フェニル−5−メチル−ヘキサン酸。
方法3

0343

構造式30の化合物は構造式29の化合物を室温〜還流温度において塩酸などのような水性酸で処理することにより製造することができる。別法として、構造式30の化合物は構造式32の化合物をCH2Cl2またはEtOAcなどのような溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより製造することができる。化合物32は化合物31のようなBoc保護ラクタム塩基性加水分解により製造することができ、化合物31はTHFなどのような溶媒中、ジ−t−ブチルジカーボネートで処理することにより製造することができる。Boc−ラクタム31を例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理すると酸32が得られる。

0344

構造式29の化合物は構造式28(n=0)の化合物をアンモニア中のナトリウムまたはリチウムで処理することにより製造することができる。好ましくは、反応はアンモニア中のナトリウム金属を用いて行なわれる。別法として、構造式29の化合物は構造式28(n=1または2)の化合物をアセトニトリルおよび水の混合物中、硝酸セリウムアンモニウムで処理することにより製造することができる。窒素からの置換アルコキシベンジル基の除去について文献で知られている他の方法はGreenの「有機合成保護基」、Wiley、第2版(1991年)に記載されており、利用することができる。

0345

構造式28の化合物は当該技術分野で知られている炭素−炭素結合生成反応により構造式27(式中、LGはハロゲン化物またはアルキルスルホネートのような適当な脱離基であり、好ましくは沃化物が使用される)の化合物から製造することができる。「総合有機合成」、第3巻、413に要約されているように種々の金属塩の存在下で有機ハロゲン化物または有機アルキルスルホネートを有機金属試薬カップリングさせる幾つかの方法が文献に記載されており、利用することができる。例えば、構造式28の化合物は構造式27(式中、LGは沃化物である)の化合物をテトラヒドロフランなどのような溶媒中においてマグネシウム金属、沃素および臭化銅ジメチルスルフィドの存在下、適当な第2ハロゲン化物(塩化物または沃化物)で処理することにより製造することができる。別法として、El Mariniの「合成」、1104(1992年)に記載の方法を使用することができる。したがって、構造式28の化合物は構造式27(式中、LGは沃化物である)の化合物をテトラヒドロフランなどのような溶媒中においてマグネシウム、沃素およびリチウム四塩化第2銅の存在下、沃化物のような適当なメチル−置換第2ハロゲン化物で処理することにより製造することができる。

0346

構造式27の化合物は適当な求核物質求核置換を行なう適当な脱離基を有する。このような脱離基の例はハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物または沃化物、およびスルホン酸エステル、例えばメシレート、トシレート、トリフレート、ノシレートなどである。構造式27(式中、LG=沃化物である)の化合物は構造式26の化合物をトルエンなどのような溶媒中において沃素、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールで処理することにより製造することができる。

0347

構造式26の化合物は構造式25の化合物をテトラヒドロフランまたはDMEなどのような溶媒中においてホウ水素化ナトリウムのような金属ホウ水素化物で処理することにより製造することができる。

0348

化合物25は適当なベンジルアミン、例えば限定されないがベンジルアミン、4−メトキシベンジルアミンまたは2,4−ジメトキシベンジルアミンを使用してZoreticらのJ. Org. Chem., 45、810〜814(1980年)またはNielsenらのJ. Med. Chem., 33、71〜77(1990年)に記載の方法と同様にして製造することができる。

0349

別法として、構造式26の化合物をナトリウム金属およびアンモニアで処理して4−ヒドロキシメチル−ピロリジノンを得、それを沃素化して4−ヨードメチル−ピロリジノンを得ることができる。次に、4−ヨードメチル−ピロリジノンを下記のようにラクタム窒素の保護を避ける上記手順に従って有機金属試薬とカップリングさせることができる。

0350

上記方法と同様に、構造式33のラクタム(一般的な製造法についてはNielsenらのJ. Med. Chem., 33、71〜77(1990年)を参照)を使用して最終アミノ酸のC3で固定した立体化学確立することができる。

0351

このようにして製造することができる化合物には

0352

3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸;

0353

3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0354

3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0355

3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0356

3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0357

3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0358

3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;

0359

3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸;

0360

3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0361

3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0362

3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0363

3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0364

3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0365

3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;

0366

(3S)−3−アミノメチル−6−シクロプロピル−5−メチル−ヘキサン酸;

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