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技術 紫外線誘発突然変異抑制剤および紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤

出願人 花王株式会社
発明者 岡部文市柿島博
出願日 2002年4月23日 (18年6ヶ月経過) 出願番号 2002-120245
公開日 2003年11月6日 (16年11ヶ月経過) 公開番号 2003-313121
状態 拒絶査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 電動バリカン カビ毒 抑制機構 感作性試験 変異原性物質 リン酸ナトリウム緩衝溶液 焼き魚 短波長紫外線
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この項目の情報は公開日時点(2003年11月6日)のものです。
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図面 (1)

課題

皮膚に対し安全であり、紫外線誘発突然変異に対し顕著な抑制効果を示す紫外線誘発突然変異抑制剤、および皮膚に対し安全であり、紫外線誘発突然変異に対し顕著な抑制効果を示す紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤を提供する。

解決手段

下記の構造式(1)で示されるα−ピネンを有効成分とすることを特徴とする紫外線誘発突然変異抑制剤、該紫外線誘発突然変異抑制剤を含有することを特徴とする紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤。

化1

概要

背景

概要

皮膚に対し安全であり、紫外線誘発突然変異に対し顕著な抑制効果を示す紫外線誘発突然変異抑制剤、および皮膚に対し安全であり、紫外線誘発突然変異に対し顕著な抑制効果を示す紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤を提供する。

下記の構造式(1)で示されるα−ピネンを有効成分とすることを特徴とする紫外線誘発突然変異抑制剤、該紫外線誘発突然変異抑制剤を含有することを特徴とする紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

下記の構造式(1)で示されるα−ピネンを有効成分とすることを特徴とする紫外線誘発突然変異抑制剤

請求項

ID=000003HE=055 WI=074 LX=0230 LY=0550

請求項2

請求項1記載の紫外線誘発突然変異抑制剤を含有することを特徴とする紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤

技術分野

0001

本発明は、紫外線による皮膚発癌の予防に優れた効果を奏する紫外線誘発突然変異抑制剤および紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤に関する。

0002

我々の日常環境には多くの突然変異原性物質が存在し、これらの多くは発癌性物質として我々の健康を脅かす原因にもなっている。自然界に存在する変異原性物質として、フラボノイドフロクマリン等の植物成分が知れられており、また焼き魚焦げ中のトリプトファン熱分解物や、代表的なカビ毒であるアフラトキシン類も強烈な変異原性を有することが明らかとなっている。

0003

そして、これらの変異原性物質の生体への突然変異誘発作用機構を明らかにし、更には突然変異作用を抑制するための物質の探索及びその機構解明が続けられている。

0004

例えば、野菜等に含まれる酵素変異原を分解したり、食物繊維変異原物質吸着して変異原性を不活化する作用をもつことが発見され、またビタミンCもその還元作用によりニトロソ化合物の生成を不活化することがわかり、変異原性物質の不活化機構も次第に明らかになってきている。

0005

近年、フロンガスの大量放出によるオゾン層破壊とこれに伴う地表への紫外線照射増大の影響が、皮膚癌その他の疾患増加等の要因として取り上げられてきている。特に、これまでオゾン層によって大半が吸収されてきた254nmを主にピークとする短波長紫外線は、ヒトを含めた生物への有害作用が強く、また突然変異原性を有する波長領域であることから、最も注意しなければならない紫外線である。

0006

最近、この短波長紫外線の照射によって誘発された細胞における突然変異を直接抑制する有効な物質の発見と、その突然変異誘発の抑制機構の解明とは、いずれも紫外線による皮膚癌等の予防、ひいては治療にとって極めて有用であると考えられる。

0007

これまで、紫外線によって誘発された細胞における突然変異を直接抑制する物質としては、タンニン酸誘導体ミューテーションリサーチ(Mut.Res),17 3巻,239頁〜244頁,1986年)、ラクトン系化合物(アグリカルチャラルアンドケミストリー(Agric. Biol. Chem).,50巻,1号,243頁〜245頁,1986年)フラノン化合物誘導体(アグリカルチャラル アンドバイオロジカル ケミストリー(Agric. Biol. Chem).,50巻,3号,625頁〜631頁,1986年)、及びバニリン構造類似体化学と生物).,26巻,3号,161頁〜172頁,1988年)等が知られている。

0008

しかしながら、これらの化学物質は、紫外線誘発突然変異抑制効果及び安全面で必ずしも満足できるものではないため、上記効果において優れ、且つ安全性に優れた新規抑制剤が望まれていた。

0009

そこで、本発明の目的は、紫外線による皮膚発癌等の予防に優れた効果が期待される紫外線誘発突然変異の抑制効果において優れ、且つ皮膚に対する安全性に優れた紫外線誘発突然変異抑制剤およびこの紫外線誘発突然変異抑制剤を含む紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

0010

本発明者等は、紫外線誘発突然変異に対する抑制剤を鋭意研究した結果、α−ピネンが紫外線誘発突然変異に対して優れた抑制効果を奏することを見出し、皮膚刺激感作性においても安全であることから、本発明を完成したものである。

0011

即ち、本発明は、下記の構造式(1)で示されるα−ピネンを有効成分とする紫外線誘発突然変異抑制剤、および該紫外線誘発突然変異抑制剤を含有する紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤である。

発明を実施するための最良の形態

0012

本発明のα−ピネンは、ウイキョウ(学名:Foeniculum vulgareMILL.)やその他の植物に含まれる成分であり、市販されているものを入手することが可能である。

0013

ウイキョウの有効性については、すでに芳香性、駆風、去淡薬としての有効性が知られており、その事は例えば「資源・応用薬用植物学」(廣川書店)などに記載されている。しかしながら、本発明で示したようなα−ピネンの持つ紫外線誘発突然変異抑制効果については今まで知られていなかった新規事実である。

0014

本発明を構成する前記の構造式(1)で示されるα−ピネンからなる紫外線誘発突然変異抑制剤は、紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤としての応用が好適であり、皮膚外用剤剤型としては、特に限定されるものではないが、例えば、クリーム乳液パック化粧水パウダーオイル軟膏等が挙げられ、通常用いられる化粧料皮膚外用医薬等の原料からなる基剤に配合して得られる。また、本発明の紫外線誘発突然変異抑制剤は、内服医薬、健康食品加工食品菓子類、飲料等への応用も可能である。α−ピネンの外用剤への配合量は、皮膚外用剤の総量を基準として好ましくは0.01〜1.0質量%、更に好ましくは0.05〜0.5質量%の割合である。これが0.01質量%未満では本発明の目的とする効果を充分に得ることができな場合があり、また逆に1.0質量%を超えてもその増加分に見合った効果の向上は認め難い場合がある。

0015

以下、実施例によって本発明を詳細に説明する。なお、本発明は以下に述べる実施例に限定されない。

0016

本実施例の内容としては、α−ピネンについての突然変異試験法安全性試験感作性試験皮膚一次刺激性試験)で得られた結果を示す。

0017

実施例1(突然変異試験)
α−ピネンの紫外線誘発突然変異に対する抑制効果を、サルモネラティフィムリウムTA102(以下TA102と略す)菌株を用いたエームズ法(エームズ等、ミューテーションリサーチ.,Ames.B.N. et al.,Mutation Res.,31巻,347頁,1975年)によって測定した。

0018

測定試料の調製
購入したα−ピネンをジメチルスルフォキシド(以下DMSO と略す)で1000μg/mlの濃度に調製し、それを更に4段階希釈し測定試料を調整した。変異原である254nmの短波長紫外線としては、殺菌灯(SANKYO DENKI. GERMICIDALLAMP)15W を用い、7.3J/m2照射した。

0019

突然変異原性試験
試料の各濃度溶液100μlに対し、100mMリン酸ナトリウム緩衝溶液(pH7.4)500μl及びTA102の前培養液100μlを混合し、これに紫外線を照射した後2mlの軟寒天を加えて、最小グルコース寒天平板培地重層固化し、37℃にて2日間培養した。培養後、プレート上の復帰変異コロニー数カウントした。

0020

突然変異抑制効果の評価は、変異原及び試料を加えた系でカウントしたプレート当たりのコロニー数(A)、変異原のみのコロニー数(B)、DMSOのみの自然復帰コロニー数(C)をもとに次式(2)により突然変異率を算出することにより行った。

0021

突然変異率(%)=[(A−C)/(B−C)]×100 (2)

0022

結果
下記の表1には254nm紫外線のTA102における変異原性を、また表2にはα−ピネンの短波長紫外線(22J/m2)に対する紫外線誘発突然変異抑制効果をそれぞれ示した。

0023

0024

0025

表2に示すように変異原のみの場合の突然変異率を100%とした場合、試料添加量の増大と共に変異率の減少が認められた。従って、α−ピネンの紫外線に対する優れた突然変異抑制効果が認められたことになる。

0026

実施例2(皮膚一次刺激性試験)
α−ピネンの安全性(皮膚一次刺激性)をドレイツ法によって評価した。

0027

[ドレイツ法]日本白色種家兎メス)を24日間予備飼育後、背部皮膚を未処置皮膚及び損傷皮膚の部位を設けた。未処置皮膚部位電動バリカンで72時間前に刈毛しておいた背部皮膚を用いた。損傷皮膚部位は電動バリカンで72時間前に刈毛、貼付直前セロファンテープ(幅24mm、ニチバン(株)製)で真皮に損傷を与えないよう、また出血しない程度に5回ストリッピングして角質層剥離した背部皮膚を用いた。そして、α−ピネン1質量%オリーブ油溶液対照試料としてオリーブ油溶液を0.1mlをパッチテスト用絆創膏(12×16mm、リボンエイドリバテープ製薬(株)製)に塗布して24時間閉塞貼付した。絆創膏除去30分及び24、48、72時間後に紅斑浮腫痂皮について肉眼観察を行った結果、α−ピネンについてはいずれも変化が認められなかった。

0028

実施例3(感作性試験)
α−ピネンの安全性(感作性)をマキシミゼイション法によって評価した。

0029

[マキシミゼイション法]体重350〜400gのハートレイモルモット(メス)の肩甲骨上の4×6cm2の皮膚を刈毛し、1列に3つの皮内注射を次の順序に従って2列行った。
フロイントコンプリートアジュバンド(Freunds' Complete Ajuvant:以下FCA溶液と略記する)を左右2ヶ所に0.05mlずつ皮内注射する。
本発明のα−ピネンの5質量%オリーブ油溶液を左右2ヶ所に0.05mlずつ皮内注射する。
本発明のα−ピネン10質量%含有FCA溶液に同量滅菌水を加え乳化した溶液を左右2ヶ所に0.05mlずつ皮内注射する。
これらの操作1週間後に同じ部位を刈毛し、10質量%ラウリル硫酸ソーダ含有ワセリンを塗布し、軽度の炎症を起こさせた。塗布24時間後に同部位にα−ピネン5質量%オリーブ油溶液0.2mlをガーゼに塗布して、48時間閉塞貼付した。皮内注射後21日目腹側部を刈毛し、α−ピネン5質量%オリーブ油溶液を24時間閉塞貼付した。24時間後と48時間後に、下記の評価基準に従って肉眼判定に従って肉眼判定により評価を行った。

0030

[評価基準]
症状評価点
--------------------------------------
肉眼的に変化なし 0
軽度又はまばらな紅斑1
中等度の紅斑 2
強度の紅斑及び浮腫3

0031

その結果、α−ピネンは24時間後と72時間後のいずれも評価点0であり、感作性を有しないことを確認した。

発明の効果

0032

以上述べたように、本発明は、皮膚に対し安全であり、紫外線誘発突然変異に対して顕著な抑制効果を示す、極めて有用な紫外線誘発突然変異抑制剤である。

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