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技術 インデン誘導体およびその中間体並びにそれらの製造方法

出願人 株式会社クラレ
発明者 高橋孝志
出願日 2002年3月7日 (18年3ヶ月経過) 出願番号 2002-062652
公開日 2003年9月19日 (16年9ヶ月経過) 公開番号 2003-261513
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 触媒を使用する低分子有機合成反応 第4族元素を含む化合物及びその製造
主要キーワード 骨格位置 操作行 ジヒドロビス 回収収率 ニッケルクロリド 金属イリジウム 含ハロゲン炭化水素 金属ロジウム
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図面 (1)

課題

ビタミンD誘導体合成中間体などとして有用なインデン誘導体を、比較的短工程で工業的に有利に製造し得る方法の提供並びに当該インデン誘導体の中間体とその製造方法の提供。

解決手段

一般式(I)

化1

で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体トリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させて一般式(II)

化2

で示されるトリエン誘導体を得、得られたトリエン誘導体にパラジウム触媒を作用させて一般式(III)

化3

で示されるインダンジエン誘導体を得、得られたインダンジエン誘導体を触媒存在下還元して一般式(IV)

化4

で示されるインデン誘導体を製造する(上記式中、各記号は明細書と同義である。)。

概要

背景

近年、ビタミンD研究の進展にともない、上記の1α−ヒドロキシビタミン誘導体を始めとして、数多くのビタミンD誘導体医薬品として開発されてきている。これらビタミンD誘導体の製造のみならず、医薬品として開発する上で必要となる代謝物分解物および標識化合物を合成するための有用な方法は収斂型(convergent)合成法である。ビタミンD誘導体のA環構成部分(A-ring synthons)とCD環構成部分(CD-ring synthons)と結合させるビタミンD誘導体の収斂型合成方法におけるCD環構造部分の中間体の一つとしてインデン誘導体が挙げられる。

これまでのCD環構成部分に相当するインデン誘導体の合成方法としてはたとえば、(1)天然から得られるビタミンD2をオゾン酸化して合成する方法(ジャステス・リービッヒス・アナーレン・デル・ケミー(Justus Liebigs Annalender Chemie)第524巻、第295頁(1936年);ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)第90巻、第664頁(1957年)参照)、(2)1H−インデン−1,5(6H)−ジオン出発原料として合成する方法(ジャーナルオブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Journal of the AmericanChemical Society)第104巻、第2945頁(1982年);ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)第57巻、第3173頁(1992年);ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)第53巻、第593頁(1988年)参照)などが挙げられる。

概要

ビタミンD誘導体の合成中間体などとして有用なインデン誘導体を、比較的短工程で工業的に有利に製造し得る方法の提供並びに当該インデン誘導体の中間体とその製造方法の提供。

一般式(I)

で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体をトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させて一般式(II)

で示されるトリエン誘導体を得、得られたトリエン誘導体にパラジウム触媒を作用させて一般式(III)

で示されるインダンジエン誘導体を得、得られたインダンジエン誘導体を触媒存在下還元して一般式(IV)

で示されるインデン誘導体を製造する(上記式中、各記号は明細書と同義である。)。

目的

しかして、本発明の目的はビタミンD誘導体の合成中間体となるインデン誘導体を、比較的短工程で工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。また、本発明のその他の目的は、当該インデン誘導体の中間体とその製造方法を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(I)

請求項

ID=000006HE=020 WI=037 LX=0415 LY=0450(式中、R1は水素原子置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5基(ここでR5は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体トリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護または脱保護に付すことを特徴とする、一般式(II)

請求項

ID=000007HE=025 WI=044 LX=0380 LY=1650(式中、R1'は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2'、R3'およびR4'はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるトリエン誘導体の製造方法。

請求項2

一般式(II)

請求項

ID=000008HE=025 WI=044 LX=1280 LY=0300(式中、R1'は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2'、R3'およびR4'はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるトリエン誘導体にパラジウム触媒を作用させることを特徴とする、一般式(III)

請求項

ID=000009HE=025 WI=033 LX=1335 LY=1450(式中、R1''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2''、R3''およびR4''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5''基(ここでR5''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表し、環

請求項

ID=000010HE=010 WI=014 LX=1430 LY=2500は

請求項

ID=000011HE=010 WI=062 LX=1190 LY=2700を表す。)で示されるインダンジエン誘導体の製造方法。

請求項3

一般式(III)

請求項

ID=000012HE=025 WI=033 LX=0435 LY=0500(式中、R1''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2''、R3''およびR4''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5''基(ここでR5''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表し、環

請求項

ID=000013HE=010 WI=014 LX=0530 LY=1550は

請求項

ID=000014HE=010 WI=062 LX=0290 LY=1750を表す。)で示されるインダンジエン誘導体を触媒存在下還元し、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護又は脱保護に付すことを特徴とする、一般式(IV)

請求項

ID=000015HE=030 WI=032 LX=0440 LY=2050(式中、R1'''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2'''、R3'''およびR4'''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるインデン誘導体の製造方法。

請求項4

一般式(I)

請求項

ID=000016HE=020 WI=037 LX=1315 LY=0750(式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に同一または異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5基(ここでR5は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体。

請求項5

R1がアルキル基であり、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5基(ここでR5が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である請求項4記載のシクロヘキサジエンカルボニル誘導体。

請求項6

一般式(II)

請求項

ID=000017HE=025 WI=044 LX=1280 LY=2150(式中、R1'は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2'、R3'およびR4'はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるトリエン誘導体。

請求項7

R1'がアルキル基であり、R2'、R3'およびR4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である請求項6記載のトリエン誘導体。

請求項8

一般式(III)

請求項

ID=000018HE=025 WI=033 LX=0435 LY=1050(式中、R1''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2''、R3''およびR4''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5''基(ここでR5''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表し、環

請求項

ID=000019HE=010 WI=014 LX=0530 LY=2100は

請求項

ID=000020HE=010 WI=062 LX=0290 LY=2300を表す。)で示されるインダンジエン誘導体。

請求項9

R1''がアルキル基であり、R2''、R3''およびR4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5''基(ここでR5''は置換基を有していてもよいアルキル基である。)である請求項8記載のインダンジエン誘導体。

請求項10

一般式(IV)

請求項

ID=000021HE=030 WI=032 LX=1340 LY=0350(式中、R1'''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2'''、R3'''およびR4'''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるインデン誘導体。

請求項11

R1'''がアルキル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である請求項10記載のインデン誘導体。

技術分野

0001

本発明は、インデン誘導体およびその中間体並びにそれらの製造方法に関する。本発明により製造されるインデン誘導体は、例えばカルシウム代謝欠陥症(例えば、慢性腎不全副甲状腺機能低下症骨軟化症骨粗鬆症など)の治療に有効とされている1α−ヒドロキシビタミン誘導体(例えば、1α−ヒドロキシビタミンD3、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α−ヒドロキシビタミンD2、24−エピ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD2など)および皮膚疾患(例えば乾癬など)や細胞分化機能に異常をきたした疾患(例えば骨髄性白血病など)の治療に効果が期待されているビタミンD誘導体(例えば、1α,24−ジヒドロキシビタミンD3、22−オキサ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、22−デヒドロ−26,27−シクロ−1α,24−ジヒドロキシビタミンD3など)の合成中間体として有用である〔ケミカルレビューズ(Chem.Rev.)、95巻、1877頁(1995年)など参照〕。

背景技術

0002

近年、ビタミンD研究の進展にともない、上記の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体を始めとして、数多くのビタミンD誘導体が医薬品として開発されてきている。これらビタミンD誘導体の製造のみならず、医薬品として開発する上で必要となる代謝物分解物および標識化合物を合成するための有用な方法は収斂型(convergent)合成法である。ビタミンD誘導体のA環構成部分(A-ring synthons)とCD環構成部分(CD-ring synthons)と結合させるビタミンD誘導体の収斂型合成方法におけるCD環構造部分の中間体の一つとしてインデン誘導体が挙げられる。

0003

これまでのCD環構成部分に相当するインデン誘導体の合成方法としてはたとえば、(1)天然から得られるビタミンD2をオゾン酸化して合成する方法(ジャステス・リービッヒス・アナーレン・デル・ケミー(Justus Liebigs Annalender Chemie)第524巻、第295頁(1936年);ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)第90巻、第664頁(1957年)参照)、(2)1H−インデン−1,5(6H)−ジオン出発原料として合成する方法(ジャーナルオブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Journal of the AmericanChemical Society)第104巻、第2945頁(1982年);ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)第57巻、第3173頁(1992年);ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)第53巻、第593頁(1988年)参照)などが挙げられる。

発明が解決しようとする課題

0004

最近、側鎖およびA環構成部分を修飾したビタミンD誘導体が合成され、当該修飾によりその生物活性が大きく影響を受けることが明らかとなってきている。一方、CD環構成部分を修飾したビタミンD誘導体は、上記の第一の方法のように天然に存在するビタミンD誘導体からインデン誘導体を合成する場合、貴重天然物を分解しなければならない問題があり、第二の方法のように1H−インデン−1,5(6H)−ジオンを出発原料としてインデン誘導体を合成する場合、光学活性な1H−インデン−1,5(6H)−ジオンを出発原料とする必要がある。さらに、ビタミンD誘導体のCD環構成部分の4位とA環構成部分とが結合するため、1H−インデン−1,5(6H)−ジオンを1H−インデン−1,4(6H)−ジオンに変換しなければならなず、工程数が多くなるという問題があった。

0005

しかして、本発明の目的はビタミンD誘導体の合成中間体となるインデン誘導体を、比較的短工程で工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。また、本発明のその他の目的は、当該インデン誘導体の中間体とその製造方法を提供することにある。

0006

本発明者は、上記の目的を達成するため、5員環環化反応を鍵反応としてインデン誘導体を比較的短工程で工業的に有利に製造し得る方法を見出し、さらに当該製造方法で用いるインデン誘導体の新規な中間体とその製造方法も見出し、本発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段

0007

すなわち、本発明は、(1)一般式(I)

0008

0009

(式中、R1は水素原子置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5基(ここでR5は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(以下、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)と略称する。)をトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護又は脱保護に付すことを特徴とする、一般式(II)

0010

0011

(式中、R1'は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2'、R3'およびR4'はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるトリエン誘導体(以下、トリエン誘導体(II)と略称する。)の製造方法、(2)トリエン誘導体(II)にパラジウム触媒を作用させることを特徴とする、一般式(III)

0012

0013

(式中、R1''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2''、R3''およびR4''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5''基(ここでR5''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表し、環

0014

0015

0016

0017

を表す。)で示されるインダンジエン誘導体(以下、インダンジエン誘導体(III)と略称する。)の製造方法、(3)インダンジエン誘導体(III)を触媒存在下還元し、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護又は脱保護に付すことを特徴とする、一般式(IV)

0018

0019

(式中、R1'''は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、R2'''、R3'''およびR4'''はそれぞれ独立に同一又は異なって、水素原子、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。)を表す。)で示されるインデン誘導体(以下、インデン誘導体(IV)と略称する。)の製造方法、(4)シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)、(5)R1がアルキル基であり、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5基(ここでR5が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である上記(4)のシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)、(6)トリエン誘導体(II)、(7)R1'がアルキル基であり、R2'、R3'およびR4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である上記(6)のトリエン誘導体(II)、(8)インダンジエン誘導体(III)、(9)R1''がアルキル基であり、R2''、R3''およびR4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5''基(ここでR5''は置換基を有していてもよいアルキル基である。)である上記(8)のインダンジエン誘導体(III)、(10)インデン誘導体(IV)および(11)R1'''がアルキル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である上記(10)のインデン誘導体(IV)を提供することにより達成される。

発明を実施するための最良の形態

0020

上記、インダンジエン誘導体(III)およびインデン誘導体(IV)の環の骨格位置を表す位置番号は、

0021

0022

であると定義する。

0023

R1、R2、R3、R4、R5、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1''、R2''、R3''、R4''、R5''、R1'''、R2'''、R3'''、R4'''およびR5'''が表す、置換基を有していてもよいアルキル基のアルキル基としては、炭素数1〜9のアルキル基が好ましい。たとえば、メチル基エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、n−ペンチル基、1−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、4−メチルペンチル基、n−ヘプチル基、3−エチルペンチル基、3−エチル−2−メチルペンチル基、n−オクチル基、n−ノニル基などが挙げられる。

0024

R1、R2、R3、R4、R5、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1''、R2''、R3''、R4''、R5''、R1'''、R2'''、R3'''、R4'''およびR5'''が表す、置換基を有していてもよいアルケニル基のアルケニル基としては、炭素数3〜8のアルケニル基がより好ましい。例えば、2−プロペニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、1−メチル−3−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−3−ブテニル基、2−メチリデンブチル基、3−メチル−2−ブテニル基、3−メチル−3−ブテニル基、1−エチル−2−プロペニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、4−メチル−1−ペンテニル基、4−メチル−2−ペンテニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、4−メチル−4−ペンテニル基、1−ヘプテニル基、2−ヘプテニル基、3−ヘプテニル基、4−ヘプテニル基、5−ヘプテニル基、6−ヘプテニル基、3−エチル−1−ペンテニル基、3−エチル−2−ペンテニル基、3−エチル−3−ペンテニル基、3−エチル−4−ペンテニル基、3−エチル−4−メチル−1−ペンテニル基、3−エチル−4−メチル−2−ペンテニル基、3−エチル−4−メチル−3−ペンテニル基、3−エチル−4−メチル−4−ペンテニル基、1−オクテニル基、1−ノネニル基などが挙げられる。

0025

R1、R2、R3、R4、R5、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1''、R2''、R3''、R4''、R5''、R1'''、R2'''、R3'''、R4'''およびR5'''が表す、置換基を有していてもよいアルキニル基のアルキニル基としては、炭素数3〜8のアルキニル基が好ましい。例えば、2−プロピニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、3−メチル−2−プロピニル基、2−エテニルプロピル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、4−ペンチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−メチル−3−ブチニル基、2−メチル−3−ブチニル基、3−メチル−1−ブチニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基、4−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、1−ヘプチル基、2−ヘプチル基、3−ヘプチル基、4−ヘプチル基、5−ヘプチル基、6−ヘプチル基、3−エチル−1−ペンチル基、3−エチル−4−メチル−1−ペンチル基、1−オクチル基、1−ノニル基などが挙げられる。

0026

R1、R2、R3、R4、R5、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1''、R2''、R3''、R4''、R5''、R1'''、R2'''、R3'''、R4'''およびR5'''が表す、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば水酸基アルコキシル基(例えば、メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられ、中でも炭素数1〜6のアルコキシル基が好ましい。);アルコキシアルキルオキシ基(例えば、エトキシエチルオキシ基、メトキシメチルオキシ基などが挙げられ、中でもC1-6アルコキシ−C1-2アルキルオキシ基が好ましい。);アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数7〜12のアラルキルオキシ基が好ましい。);酸素含有ヘテロサイクリックオキシ(酸素含有ヘテロサイクリックとは酸素原子および炭素原子から構成された一価複素環基を意味する;例えば、テトラヒドロ−2−フラニルオキシ基、テトラヒドロ−2−ピラニルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数4〜8の酸素含有ヘテロサイクリックオキシ基が好ましい。);三置換シリルオキシ基(置換基は同一でも異なっていてもどちらでもよく、置換基としては炭素数1〜6のアルキル基、炭素数6〜12のアリール基などが挙げられる;例えば、トリメチルシリルオキシ基、エチルジメチルシリルオキシ基イソプロピルジメチルシリルオキシ基、tert−ブチルジメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基などが挙げられる。)などが挙げられる。これらの置換基を1または2以上有していてもよく、その置換位置は置換可能な位置であれば特に限定はない。

0027

R1、R2、R3、R4、R5、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1''、R2''、R3''、R4''、R5''、R1'''、R2'''、R3'''、R4'''およびR5'''が表す、置換基を有していてもよいアリール基のアリール基としては、炭素数6〜12のアリール基が好ましい。例えば、フェニル基ナフチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2,3−ジメチルフェニル基、2,4−ジメチルフェニル基、2,5−ジメチルフェニル基、2,6−ジメチルフェニル基、ナフチル基、2−メチルナフチル基、2,3−ジメチルナフチル基などが挙げられる。

0028

R1、R2、R3、R4、R5、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1''、R2''、R3''、R4''、R5''、R1'''、R2'''、R3'''、R4'''およびR5'''が表す、置換基を有していてもよいアラルキル基のアラルキル基としては、炭素数7〜13のアラルキル基が好ましい。例えば、ベンジル基、1−フェニルエチル基ナフチルメチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2,3−ジメチルベンジル基、2,4−ジメチルベンジル基、2,5−ジメチルベンジル基、1−フェニルエチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。

0029

R1、R2、R3、R4、R5、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R1''、R2''、R3''、R4''、R5''、R1'''、R2'''、R3'''、R4'''およびR5'''が表す、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば水酸基;アルコキシル基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられ、中でも炭素数1〜6のアルコキシル基が好ましい。);アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などが挙げられ、中でも炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。);アルコキシアルキルオキシ基(例えば、メトキシメチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基などが挙げられ、中でもC1-6アルコキシ−C1-2アルキルオキシ基が好ましい。);アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数7〜12のアラルキルオキシ基が好ましい。);酸素含有ヘテロサイクリックオキシ(酸素含有ヘテロサイクリックとは酸素原子および炭素原子から構成された一価の複素環基を意味する;例えば、テトラヒドロ−2−フラニルオキシ基、テトラヒドロ−2−ピラニルオキシ基などが挙げられ、中でも炭素数4〜8の酸素含有ヘテロサイクリックオキシ基が好ましい。);三置換シリルオキシ基(置換基は同一でも異なっていてもどちらでもよく、置換基としては炭素数1〜6のアルキル基、炭素数6〜12のアリール基などが挙げられる;例えば、トリメチルシリルオキシ基、エチルジメチルシリルオキシ基、イソプロピルジメチルシリルオキシ基、tert−ブチルジメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、tert−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基などが挙げられる。)などが挙げられる。これらの置換基を1または2以上有していてもよく、その置換位置は置換可能な位置であれば特に限定はない。

0030

本発明のシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)、トリエン誘導体(II)、インダンジエン誘導体(III)およびインデン誘導体(IV)としては、不斉炭素原子を含む場合には光学活性体およびその混合物ラセミ体を含む)を包含する。また、トリエン誘導体(II)およびインダンジエン誘導体(III)は二重結合を有しており、本発明のトリエン誘導体(II)およびインダンジエン誘導体(III)はこの二重結合による幾何異性体(E体、Z体)をも包含する。

0031

シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)としては、R1がアルキル基であり、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5基(ここでR5が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である化合物が好ましく、特にR1がメチル基であり、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に同一または異なって、メチル基又は−COOR5基(ここでR5がエチル基である。)である化合物が好ましい。

0032

トリエン誘導体(II)としては、R1'がアルキル基であり、R2'、R3'およびR4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である化合物が好ましく、R1'がアルキル基であり、R2'、R3'およびR4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5'基(ここでR5'が置換基を有していてもよいアルキル基である。)である化合物がより好ましく、特にR1'がメチル基であり、R2'、R3'およびR4'がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはtert−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいメチル基又は−COOR5'基(ここでR5'がエチル基である。)である化合物が好ましい。

0033

インダンジエン誘導体(III)としては、R1''がアルキル基であり、R2''、R3''およびR4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5''基(ここでR5''は置換基を有していてもよいアルキル基である。)である化合物が好ましく、R1''がアルキル基であり、R2''、R3''およびR4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基、ホルミル基又は−COOR5''基(ここでR5''は置換基を有していてもよいアルキル基である。)である化合物がより好ましく、特にR1''がメチル基であり、R2''、R3''およびR4''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはtert−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいアルキル基、ホルミル基又は−COOR5''基(ここでR5''はエチル基である。)である化合物が好ましい。

0034

インデン誘導体(IV)としては、R1'''がアルキル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''が置換基を有していてもよいアルキルである。)である化合物が好ましく;R1'''がアルキル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、ホルミル基又は置換基を有していてもよいアルキル基である化合物がより好ましく;

0035

また、R1'''がアルキル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基、ホルミル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''が置換基を有していてもよいアルキルである。)である化合物が好ましく;R1'''がアルキル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、アルコキシアルキルオキシ基若しくは三置換シリルオキシ基を有していてもよいアルキル基又はホルミル基である化合物がより好ましく;

0036

また、特にR1'''がメチル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはtert−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいメチル基、ホルミル基又は−COOR5'''基(ここでR5'''がエチル基である。)である化合物が好ましく、さらに;R1'''がメチル基であり、R2'''、R3'''およびR4'''がそれぞれ独立に同一又は異なって、水酸基、メトキシメチルオキシ基若しくはtert−ブチルジメチルシリルオキシ基を有していてもよいメチル基又はホルミル基である化合物が好ましい。

0037

以下、各工程について説明する。
工程1:シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)を、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護または脱保護に付しトリエン誘導体(II)を得る工程

0038

工程1は、試薬添加順序などに特に限定はなく、具体的には、例えばシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)にトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を添加するか、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体にシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)を添加し、撹拌することにより行う。シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)およびトリフルオロメタンスルホン酸誘導体はそのままでも、溶液としても用いることができる。尚、溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「工程1で用いる溶媒」が挙げられる。また、工程1は不活性ガス(例えば、アルゴンガス等)雰囲気下で行うのが好ましい。

0039

シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応終了後、必要に応じて生成物の置換基の還元、保護または置換基の脱保護に付すことができる。還元、保護および脱保護のうちいずれか1操作行ってもよいし、複数行ってもよい。複数行う場合にはその順序は所望のトリエン誘導体(II)によって適宜決定することができる。例えば、(1)還元後、保護してもよいし、(2)保護後、還元を行ってもよいし、(3)保護、還元、脱保護の順に行ってもよい。尚、対象となる置換基は同一でも異なっていてもよい。

0040

工程1で用いるトリフルオロメタンスルホン酸誘導体としては、通常知られているトリフルオロメタンスルホン酸誘導体であればどのような化合物でもよいが、たとえば、トリフルオロメタンスルホニルクロリドトリフルオロメタンスルホニルブロミドなどのトリフルオロメタンスルホン酸ハライドトリフルオロメタンスルホン酸無水物;トリフルオロメタンスルホン酸;N−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフルオロメタンスルホンイミド類などを挙げることができる。

0041

トリフルオロメタンスルホン酸誘導体の使用量は、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)に対し1モル当量以上であり、1モル当量から10モル当量の範囲がより好ましい。

0042

工程1は好ましくは塩基存在下で行う。工程1で用いる塩基としては、例えばピリジン、2,6−ジメチルピリジンイミダゾールトリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類水素化リチウム水素化ナトリウム水素化カリウムなどの金属水素化物ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドナトリウムt−ブトキシドカリウムメトキシドカリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシドなどの金属アルコキシドなどを挙げることができる。塩基の使用量はトリフルオロメタンスルホン酸誘導体に対し1モル当量以上であり、1モル当量から10モル当量の範囲がより好ましい。工程1で用いる塩基は溶媒との混合物として用いることができ、混合物として用いる場合の溶媒は特に限定はなく、例えば下記「工程1で用いる溶媒」が挙げられる。

0043

工程1は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。工程1で用いる溶媒としてはたとえば、ヘキサンペンタンオクタントルエンキシレンなどの炭化水素系溶媒ジエチルエ−テルテトラヒドロフランジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒;塩化メチレンテトラクロロエタンクロロベンゼン、o−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらを1種または2種以上併用してもよい。当該溶媒の使用量はシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)に対し、通常5倍重量〜200倍重量の範囲内、好ましくは5倍重量〜100倍重量の範囲内であり、2種以上を併用する場合は合計量が前記範囲内であるのが好ましい。

0044

工程1の反応温度は、−100℃〜200℃の範囲であり、望ましくは−20℃〜180℃範囲内である。工程1の反応の終了は薄層クロマトグラフィーTLC)、高速液体クロマトグラフィーHPLC)、ガスクロマトグラフィーGC)などの手段により確認することができ、通常1分〜24時間、好ましくは1時間〜12時間で終了する。

0045

このようにして得られたトリエン誘導体(II)は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液希塩酸クエン酸水溶液重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質塩基性物質水溶性物質を除去し、これを無水硫酸マグネシウム無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー再結晶などに付すことにより精製することができる。また、粗生成物は精製することなく次の工程に用いることもできる。

0046

シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応終了後、必要に応じて常法(プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス 第3版(Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition)ジョン・ワイリー&サンズ(John Wiley & Sons, Inc.)、(1999年))に従い、置換基の保護や脱保護に付すことができる。

0047

また、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応終了後、必要に応じて置換基を還元させることができる。還元方法としては、トリエンおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を損なわなければいかなる方法でも良く、具体的には、たとえば、溶媒中、還元剤(例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリドリチウムトリtert−ブトキシアルミニウムヒドリドなどのアルミニウムヒドリド;9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンジイソピノカンフェニルボランなどのボランヒドリドなど)を、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応生成物に添加して行う。還元剤はそのままでも、溶液としても用いることができ、溶液として用いる場合の溶媒としては下記「還元に使用する溶媒」が挙げられる。還元は不活性ガス(例えばアルゴンガス等)雰囲気下で行う。

0048

還元剤の使用量は、シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応生成物に対し、通常1から20モル当量の範囲内であり、1から10モル当量の範囲がより好ましい。

0049

還元に使用する溶媒としては、還元に影響を与えなければいかなる溶媒でも良く、たとえばヘキサン、ペンタン、オクタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒;ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒などが挙げられ、これらは1種又は2種以上併用することができる。溶媒の使用量はシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)とトリフルオロメタンスルホン酸誘導体との反応生成物に対し、通常1倍重量〜200倍重量の範囲内であり、好ましくは1倍重量〜100倍重量の範囲内である。

0050

還元時の反応温度は、反応温度は−100℃〜200℃の範囲であり、望ましくは−20℃〜180℃範囲内である。還元の終了はTLC、HPLC、GCなどによって確認することができ、通常1分〜24時間、好ましくは30分〜12時間で終了する。

0051

このようにして得られたトリエン誘導体(II)は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液塩化アンモニウム水溶液、食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。

0052

置換基の保護や脱保護後に還元を行う場合、上記の還元方法を適用することができる。この時の還元で使用する各試薬の使用量は、その基準を還元に付す化合物に置き換えて適宜変更すればよい。また、置換基の還元後に保護や脱保護を行う場合、上記の保護、脱保護方法を適用することができる。

0053

工程1で原料として用いるシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)は新規化合物である。当該製造方法としては、例えば、式

0054

0055

(式中、各記号は前記定義と同じである。)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体(以下、化合物(i)と略する;例えば、エステル酸ハロゲン化物、酸無水物など)を式

0056

0057

(式中、Lは水素原子または脱離基を示し、それ以外は前記定義と同じである。)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(ii)と略する)と反応させることにより製造することができる。当該反応は不活性ガス(例えばアルゴンガスなど)雰囲気下で行うことができる。具体的には、例えば溶媒中、化合物(i)に化合物(ii)を添加し、撹拌する。化合物(i)および化合物(ii)はそのままでも、溶液としても用いることができる。溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)の製造に用いる溶媒」が挙げられる。

0058

Lにおける脱離基としては、特に限定はなく、例えば、ハロゲン原子フッ素原子塩素原子臭素原子ヨウ素原子)、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ基エチルスルホニルオキシ基など)、アリールスルホニルオキシ基(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基など)、カルボキシル基などが挙げられる。

0059

化合物(ii)の使用量は、化合物(i)に対して、1モル当量〜20モル当量の範囲であり、1モル当量〜10モル当量の範囲であるのがより好ましい。

0060

化合物(i)と化合物(ii)との反応は塩基存在下に行うのが好ましく、塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化マグネシウムなど)およびその水和物、アミン誘導体(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、イミダゾールなど)、尿素誘導体(例えば、1,1’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール)、1,1’−カルボニルジイミダゾール、1,1’−カルボニルジピペリジン、1,1,3,3−テトラメチル尿素など)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常化合物(i)に対し1モル当量〜20モル当量の範囲であり、好ましくは1モル当量〜10モル当量の範囲である。

0061

シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)の製造に用いる溶媒は、化合物(i)と化合物(ii)との反応を阻害しなければ特に限定はなく、例えば、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒;メタノールエタノールなどのアルコール;塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒;水などが挙げられ、これらは1種または2種以上を併用することもできる。溶媒の使用量は化合物(i)に対し、通常1倍重量〜200倍重量の範囲内であり、好ましくは1倍重量〜100倍重量の範囲内であり、2種以上を併用する場合は、合計量が当該範囲内であるのが好ましい。

0062

このようにして得られたシクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物に水を添加後、水層ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。

0063

原料として用いる化合物(i)および化合物(ii)は、例えば後記参考例に記載の方法またはそれに順じた方法により製造することができる。

0064

工程2:トリエン誘導体(II)に、パラジウム触媒を作用させてインダンジエン誘導体(III)を得る工程

0065

工程2は、試薬の添加順序などに特に限定はなく、具体的に、例えばトリエン誘導体(II)にパラジウム触媒を加えるか、またはパラジウム触媒にトリエン誘導体(II)を加え、撹拌することにより行う。トリエン誘導体(II)およびパラジウム触媒はそのままでも、溶液としても用いることができる。溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「工程2で用いる溶媒」が挙げられる。また、工程2は不活性ガス(例えばアルゴンガスなど)雰囲気下で行う。

0066

工程2で用いるパラジウム触媒としては、たとえば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウムなどの0価錯体酢酸パラジウム塩化パラジウムビスアセトニトリルパラジウムクロリド、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリドなど2価金属塩錯体を挙げることができる。パラジウム触媒の使用量は、トリエン誘導体(II)に対し0.1モル%〜100モル%、好ましくは0.1モル%〜20モル%である。

0067

工程2においては、必要に応じて三級ホスフィン(例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、(4R、5R)−(+)−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン、(4S、5S)−(−)−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランなど)を添加することもでき、その添加量はパラジウム触媒に対し0.1モル当量〜5モル当量、好ましくは0.5モル当量〜3モル当量である。光学活性な三級ホスフィンを添加した場合、生成するインダジエン誘導体(III)は光学活性体となる。

0068

また工程2においては、必要に応じて塩基を添加してもよく、添加する塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどの3級アミン類炭酸カリウム炭酸ナトリウムなどの炭酸塩類を添加することもできる。塩基の添加量はトリエン誘導体(II)に対し0.5当量〜20当量であり、好ましくは1当量〜10当量である。

0069

工程2は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。工程2で用いる溶媒としてはたとえば、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒;n−ヘキサンn−ペンタンベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒;アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒;もしくはこれらの混合溶媒などが挙げられ、その使用量はトリエン誘導体(II)に対し、通常5倍重量〜200倍重量の範囲内であり、好ましくは10倍重量〜100倍重量の範囲内である。これらの溶媒は不活性ガスの曝気および乾燥に付した後、工程2に用いるのが好ましい。

0070

反応温度は−100℃〜200℃の範囲であり、望ましくは−20℃〜180℃範囲内である。工程2の反応の終了はTLC、HPLC、GCなどの手段により確認することができ、通常1分〜100時間、好ましくは1時間〜48時間で終了する。

0071

このようにして得られたインダンジエン誘導体(III)は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を食塩水、塩化アンモニウム水溶液または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、あるいは反応液を濃縮し、触媒をシリカゲルなどで濾別することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。また粗生成物は精製することなく次の工程に用いることもできる。

0072

得られたインダンジエン誘導体(III)は、工程3に付す前に、必要に応じて常法(プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス 第3版(Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition)ジョン・ワイリー&サンズ(John Wiley & Sons, Inc.)、(1999年))にしたがい、置換基の保護、脱保護に付すことができる。

0073

工程3:インダンジエン誘導体(III)を触媒存在下還元し、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護または脱保護に付してインデン誘導体(IV)を得る工程

0074

工程3は、試薬の添加順序などに特に限定はなく、具体的には、例えばインダンジエン誘導体(III)に触媒を加えるか、または触媒にインダンジエン誘導体(III)を加え、撹拌することにより行う。インダンジエン誘導体(III)および触媒はそのままでも、溶液としても用いることができる。溶液として用いる場合の溶媒としては、下記「工程3で用いる溶媒」が挙げられる。

0075

また、インダンジエン誘導体(III)の還元後、必要に応じて生成物の置換基の酸化、保護または脱保護に付すことができる。置換基の酸化、保護および置換基の脱保護のうちいずれか1操作行ってもよいし、複数行ってもよい。複数行う場合にはその順序は所望のトリエン誘導体(II)によって適宜決定することができる。例えば、(1)酸化後、保護してもよいし、(2)保護後、酸化を行ってもよいし、(3)保護、酸化、脱保護の順に行ってもよい。

0076

工程3は触媒存在下で行い、水素ガス共存する必要がある。水素ガス以外にアルゴン窒素などの不活性ガスが共存しても良い。水素ガスおよび不活性ガスの圧力の和は、0.1MPaから10MPaの範囲が好ましく、水素ガスの分圧としては、0.01MPaから5MPaの範囲が好ましい。

0077

触媒としては、水素ガス存在下で還元能を有する触媒であればどのような触媒でも良いが、たとえば、8族、9族、10族に属する、金属単体金属合金、金属塩、金属酸化物金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒が挙げられる。これらの触媒は1種または2種以上併用することができる。

0078

8族に属する、金属単体、金属合金、金属塩、金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒としては、たとえば金属鉄金属ルテニウムなどの金属単体;塩化ルテニウムなどの金属塩;クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウムジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム、ジヒドロビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム、ジクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ルテニウム、ビス−(2−メチルアリル)シクロオクタ−1,5−ジエンルテニウム、(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)ルテニウムビスアセタートなどの金属錯体;ルテニウム活性炭担持触媒などの金属担持触媒などが挙げられる。

0079

9族に属する、金属単体、金属合金、金属塩、金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒としては、たとえば金属コバルト金属ロジウム金属イリジウムなどの金属単体;ラネーコバルトなどの金属合金;塩化コバルト塩化ロジウム塩化イリジウムなどの金属塩;クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム、(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)シクロオクタジエンロジウムパークレート、(1,5−シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィンイリジウムヘキサフルオロホスフェートクロロカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)イリジウムなどの金属錯体;ロジウム活性炭担持触媒、イリジウム活性炭担持触媒などの金属担持触媒;酸化コバルト四酸化三コバルトなどの金属酸化物などが挙げられる。

0080

10族に属する、金属単体、金属合金、金属塩、金属錯体、金属酸化物ないしは金属担持触媒としては、たとえば金属ニッケル金属パラジウム金属白金などの金属単体;ラネーニッケルなどの金属合金;塩化ニッケル、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどの金属塩;ニッケルアセチルアセトナートクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケルクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金などの金属錯体;酸化白金などの金属酸化物;パラジウム活性炭担持触媒、白金活性炭担持触媒などの金属担持触媒などが挙げられる。

0081

触媒の使用量は、インダンジエン誘導体(III)に対し0.01モル%〜100モル%であり、好ましくは0.1モル%〜50モル%であり、これらの触媒を2種以上混合して用いる場合、合計量が当該範囲内であることが好ましい。

0082

工程3においては、必要に応じて三級ホスフィン(例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、(4R,5R)−(+)−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン、(4S,5S)−(−)−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランなど)を添加することもでき、その添加量は触媒に対し0.1モル当量〜5モル当量であり、好ましくは0.5モル当量〜3モル当量である。

0083

また、必要に応じて塩基を添加してもよく、添加する塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどの3級アミン類;炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩類などが挙げられる。塩基の添加量はインダンジエン誘導体(III)に対し0.5当量〜20当量であり、好ましくは1当量〜10当量である。

0084

工程3は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。工程3で用いる溶媒としては、たとえばジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエ−テル系溶媒;n−ヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン化炭化水素溶媒;アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒;もしくはこれらの混合溶媒などが挙げられ、その使用量はインダンジエン誘導体(III)に対し、通常5倍重量〜400倍重量の範囲内であり、好ましくは5倍重量〜200倍重量の範囲内である。

0085

反応温度は−100℃〜200℃の範囲であり、望ましくは−20℃〜180℃範囲内である。工程3の反応の終了はTLC、HPLC、GCなどの手段により確認することができ、通常1分〜5時間、好ましくは30分〜2時間で終了する。

0086

このようにして得られたインデン誘導体(IV)は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を濾過し、触媒を除去し、必要に応じて食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、あるいは反応液を濃縮し、触媒をシリカゲルなどで濾別することにより粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。また、粗生成物は精製することなく次の反応に用いることもできる。

0087

インダンジエン誘導体(III)の還元後、必要に応じて常法(プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス 第3版(Protective Groups in Organic Chemistry Third Edition)ジョン・ワイリー&サンズ(John Wiley & Sons, Inc.)、(1999年))にしたがい、置換基の保護、脱保護に付すことができる。

0088

また、インダンジエン誘導体(III)の還元後、必要に応じて生成物の置換基を酸化させてもよい。酸化は、オレフィン部分を損なわなければいかなる酸化でも良いが、具体的には、たとえば溶媒中、酸化剤(例えば、酸化銀二酸化マンガン酸化銅などの金属酸化物;次亜塩素酸ナトリウム水溶液など)をインダンジエン誘導体(III)の還元体に添加して行う。

0089

酸化剤の使用量は、インダンジエン誘導体(III)の還元体に対し、通常1モル当量〜200モル当量の範囲内であり、1モル当量〜100モル当量の範囲がより好ましい。

0090

酸化に使用する溶媒としては、酸化に影響を与えなければいかなる溶媒でも良いが、たとえば、ヘキサン、ペンタン、オクタン、トルエン、キシレン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン炭化水素溶媒;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒もしくはこれらの混合溶媒などが挙げられ、その使用量はインダンジエン誘導体(III)の還元体に対し、通常1倍重量〜400倍重量の範囲内であり、好ましくは1倍重量〜200倍重量の範囲内である。

0091

酸化の反応温度は、反応温度は−100℃〜200℃の範囲であり、好ましくは−20℃〜180℃範囲内である。酸化の終了はTLC、HPLC、GCなどの手段により確認することができ、通常1分〜48時間、好ましくは30分〜24時間で終了する。

0092

このようにして得られたインデン誘導体(IV)は通常の有機化合物の単離・精製方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液、食塩水または水にあけ、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮することにより、粗生成物として単離することができる。これを必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などに付すことにより精製することができる。

0093

置換基の保護や脱保護後に酸化を行う場合、上記の酸化方法を適用することができる。この時の酸化で使用する各試薬の使用量は、その基準を酸化に付す化合物に置き換えて適宜変更すればよい。また、置換基の酸化後に保護や脱保護を行う場合、上記の保護、脱保護方法を適用することができる。

0094

インデン誘導体(IV)、例えばR2がカルボン酸エステルである場合は、たとえばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、59巻、5847頁(1994年)に記載された方法によりビタミンD誘導体のCD環構成部分の中間体に変換することができる。

0095

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。また、式中、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を、Etはエチル基を示す。

0096

参考例1 2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−シクロヘキセン−1−オンの合成
シンレット(Synlett)、1472頁(1997年)に記載された方法により合成した1,3−ジオキソ−2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)シクロヘキサン3.00g(14.1mmol)とピリジン2.3ml(28mmol)を200ml三つ口フラスコ分取し、アルゴンガス雰囲気下乾燥塩メチレン70mlに溶解させ、−40℃に冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物2.85ml(16.9mmol)を添加し、30分間攪拌した。反応完結後、この反応液に水を加え、さらにヘキサンを添加、抽出した。水層を分離後、有機層を飽和重曹水、3M−塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下で濃縮し、下記物性を有する粗2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−シクロヘキセン−1−オン4.52g(粗収率93%)を得た。

0097

2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−シクロヘキセン−1−オン

0098

0099

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.20(dt,3H,J=1.0,7.3Hz),2.05(tt,2H,J=6.1,6.3Hz),2.38(t,2H,J=7.6Hz),2,44(t,2H,J=6.3Hz),2.62(t,2H,J=7.6Hz),2.73(t,2H,J=6.1Hz),4.07(dq,2H,J=1.0,7.3Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:197.1,172.1,162.5,130.3,118.2(q,J=320Hz),60.5,36.7,32.3,27.8,20.5,19.4,14.1.
IR(neat,cm-1):2985,1739,1694,1662,1418,1348,1216,1140,1024,920.

0100

参考例2 3−エトキシカルボニル−2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−2−シクロヘキセン−1−オンの合成
参考例1で得られた粗2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−シクロヘキセン−1−オン2.41g(7.00mmol)を200mlの三つ口フラスコに分取し、一酸化炭素ガス雰囲気下、酢酸パラジウム78.5mg(0.350mmol)、トリフェニルホスフィン183mg(0.700mmol)、トリエチルアミン2.0ml(14mmol)およびエタノール16ml(280mmol)を加え、さらに一酸化炭素パージしたN,N−ジメチルホルムアミド28mlを添加した。この混合溶液を一酸化炭素ガス雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応完結確認後、ジエチルエーテルおよび水を添加し、抽出した。エーテル層を3M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、残滓シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:10%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する3−エトキシカルボニル−2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−2−シクロヘキセン−1−オン1.70g(収率90%)を無色の油状物として得た。

0101

3−エトキシカルボニル−2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−2−シクロヘキセン−1−オン

0102

0103

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.22(t,3H,J=7.3Hz),1.32(t,3H,J=7.3Hz),2.00(tt,2H,J=5.9,6.6Hz),2.39(t,2H,J=7.8Hz),2.44(t,2H,J=6.6Hz),2.56(t,2H,J=5.9Hz),2.68(t,2H,J=7.8Hz),4.08(q,2H,J=7.3Hz),4.27(q,2H,J=7.3Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:198.9,172.8,168.2,146.2,139.0,61.5,60.3,38.0,33.7,27.5,22.7,14.3,14.1.
IR(neat,cm-1):2982,1733,1683,1232,1183,1041.

0104

参考例3エチル2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレートの合成
参考例2で得られた3−エトキシカルボニル−2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−2−シクロヘキセン−1−オン2.10g(7.83mmol)を100mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン39mlに溶解させた。この溶液を−78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液4.30ml(2.0M;ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン混合溶液,8.60mmol)を添加した。この溶液を−78℃で1時間攪拌した後に、N−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド5.60g(15.8mmol)を添加した。添加後、反応液を0℃で1時間攪拌したのち、酢酸エチルで反応液を希釈し、水、飽和重曹水、飽和重曹水、10%−クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残滓を冷ヘキサンで3回再結晶して未反応のN−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを結晶として回収した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:3%〜7%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有するエチル 2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレート2.05g(収率65%)と未反応の3−エトキシカルボニル−2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−2−シクロヘキセン−1−オン0.56g(回収収率27%;3%〜7%酢酸エチル/ヘキサン溶液)を得た。

0105

エチル2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレート

0106

0107

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.24(t,3H,J=7.3Hz),1.31(t,3H,J=7.3Hz),2.33(m,2H),2.47(t,2H,J=7.6Hz),2.50(m,2H),2.90(t,2H,J=7.6Hz),4.12(q,2H,J=7.3Hz),4.24(q,2H,J=7.3Hz),6.10(t,1H,J=4.8Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:172.2,166.8,146.7,138.6,128.8,121.6,118.5(q,J=320Hz),61.1,60.6,33.6,23.6,23.0,21.8,14.2.
IR(neat,cm-1):2986,1739,1713,1649,1586,1423,1268,1220,1143,1029,907.

0108

参考例4エチル2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−メチル−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレートの合成
参考例3で得られたエチル 2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレート12.0g(30.0mmol)を500mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.74g(1.50mmol)および乾燥テトラヒドロフラン180mlを添加し、0℃で15分間攪拌した。この溶液にジメチル亜鉛60ml(1.0M;トルエン溶液、60mmol)を添加し、7時間室温で攪拌した。0℃で反応液に水150mlを添加後、ジエチルエーテルと3M−塩酸を添加した。充分に攪拌後、セライトカラムで濾過し、水層を分離した。有機層を3M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:3%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有するエチル 2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−メチル−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレート7.86g(収率98%)を無色の油状物として得た。

0109

エチル2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−メチル−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレート

0110

0111

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.26(t,3H,J=7.3Hz),1.30(t,3H,J=7.3Hz),1.87(d,3H,J=1.3Hz),2.03(m,2H),2.35(m,2H),2.43(t,2H,J=8.3Hz),2.86(t,2H,J=8.3Hz),4.13(q,2H,J=7.3Hz),4.21(q,2H,J=7.3Hz),5.92(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:173.0,168.5,145.6,133.5,129.3,124.6,60.4,60.2,34.1,25.2,24.5,22.7,19.7,14.2.
IR(neat,cm-1):2982,1733,1705,1569,1264,1238,1172,1045.

0112

参考例5 3−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニルプロピオン酸の合成
200mlの三つ口フラスコに、参考例4で得られたエチル2−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−メチル−1,3−シクロヘキサジエン−1−カルボキシレート7.86g(29.5mmol)をテトラヒドロフラン40mlに溶解させた溶液、メタノール60ml、水20mlを順次添加した。この溶液に水酸化リチウム1水和物6.18g(147mmol)を0℃で添加した。添加後室温下30分間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈した。希釈した溶液を、0℃で1M−塩酸に添加した。水層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮した。得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:17%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する3−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)プロピオン酸6.14g(収率87%)を無色の油状物として得た。

0113

3−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)プロピオン酸

0114

0115

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.29(t,3H,J=7.3Hz),1.85(d,3H,J=1.7Hz),2.02(m,2H),2.34(m,2H),2.47(m,2H),2.85(t,2H,J=8.3Hz),4.20(q,2H,J=7.3Hz),5.91(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:179.2,168.7,145.4,133.4,129.7,124.7,60.4,34.0,25.0,24.4,22.7,19.7,14.3.
IR(neat,cm-1):3100,2980,1705,1568,1267,1239,1042,789.

0116

実施例1エチル5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−オキソバレレートの合成(シクロヘキサジエンカルボニル誘導体(I)の合成)
参考例5で得られた3−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)プロピオン酸6.13g(25.7mmol)を200mlの三つ口に分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン75mlを添加し溶解させた。0℃でカルボニルジイミダゾール5.42g(33.4mmol)を添加した。室温下30分間攪拌した後、モノエチルメチルマロン酸マグネシウム塩9.14g(30.8mmol)を0℃で添加し、さらに室温下10時間攪拌した。反応完結確認後、水を反応液に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を分離後、有機層を1M−塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、下記物性を有する粗エチル 5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−オキソバレレート8.27g(収率100%)を無色の油状物として得た。

0117

エチル5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−オキソバレレート

0118

0119

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.20−1.29(m,6H),1.32(dd,3H,J=1.3,7.3Hz),1.80(s,3H),2.00(m,2H),2.32(t,2H,J=9.7Hz),2.6−2.8(m,4H),3.52(q,1H,J=7.3Hz),4.157(q,2H,J=7.3Hz),4.161(q,2H,J=7.3Hz),5.89(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:205.1,170.6,168.5,146.0,133.5,129.4,124.4,61.3,60.2,52.8,41.2,24.4,24.0,22.7,19.7,14.3,14.1,12.8.
IR(neat,cm-1):2984,1746,1716,1646,1569,1264,1237,1171.

0120

実施例2エチル(Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートの合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例1で得られた粗エチル 5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−オキソバレレート680mg(2.11mmol)を50mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン6.3mlを添加した。この溶液に0℃、水素化ナトリウム138mg(55%オイル懸濁品、3.2mmol)を添加した。この混合液を30分間、0℃で攪拌した後、N−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド2.26g(6.32mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間攪拌させた後、ジエチルエーテルで希釈した。この希釈液を水、飽和重曹水、飽和重曹水、10%−クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。残滓を冷ヘキサンで3回再結晶して未反応のN−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを結晶として回収した後に、GPCカラムクロマトグラフィーで精製し(GPCカラム:JAIGEL−1H and 2H、溶離液:クロロホルム)、下記物性を有するエチル (Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートとエチル (E)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートの混合物917mg(収率96%;エチル (Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネート:エチル (E)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネート=98:2)を無色の油状物として得た。

0121

エチル(Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネート

0122

0123

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.27(t,3H,J=7.3Hz),1.30(t,3H,J=7.3Hz),1.85(d,3H,J=1.7Hz),2.0(m,2H),2.01(s,3H),2.34(m,2H),2.58(t,2H,J=7.9Hz),2.86(t,2H,J=7.9Hz),4.18(q,2H,J=7.3Hz),4.24(q,2H,J=7.3Hz),5.92(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:168.2,165.7,150.5,145.1,133.4,130.0,125.4,122.7,118.4(q,J=322Hz),61.7,60.2,31.8,26.3,24.5,22.6,19.6,15.3,14.3,13.9.
IR(neat,cm-1):2984,1728,1704,1568,1422,1249,1215,1139,1030,924,848.

0124

エチル(E)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネート

0125

0126

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.2−1.35(m,6H),1.85(s,3H),1.96(s,3H),1.9−2.1(m,2H),2.25−2.35(m,2H),2.8−2.9(m,2H),2.9−3.0(m,2H),4.1−4.3(m,4H),5.85−5.95(m,1H).

0127

実施例3 (Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オールの合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例2で得たエチル(Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネート980mg(2.16mmol)を100mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶解させた。この溶液に−78℃、ジイソブチルアルミニウムヒドリド17ml(1.01M;トルエン溶液、17mmol)を添加した。この反応液を2.5時間かけて−10℃まで昇温させた。反応完結を確認後、−10℃で飽和塩アンモニウム水溶液を添加し、室温下、有機層を分離後、酢酸エチルで2回水層を抽出した。有機層を混合し、1M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。濃縮した残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:17%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール638mg(収率80%)を無色の油状物として得た。

0128

(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール

0129

0130

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.74(s,3H),1.81(d,3H,J=1.7Hz),2.09(m,2H),2.15(m,2H),2.45(m,4H),3.17(brs,2H),4.11(m,4H),5.68(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:143.6,133.9,132.6,130.6,130.5,124.9,118.4(q,J=320Hz),61.5,60.6,29.9,24.8,23.7,22.6,20.5,15.1.
IR(neat,cm-1):3341,2938,1669,1412,1212,1142,1020,915.

0131

実施例4エチル(E)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートとエチル (Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートの混合物の合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例1で得られた粗エチル 5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−オキソバレレート1.00g(3.10mmol)を100mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド12mlに溶解させた。この溶液に0℃、水素化ナトリウム162mg(55%オイル懸濁品、3.7mmol)を添加した。この混合液を30分間、0℃で攪拌した後、N−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド2.21g(6.19mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間攪拌させた後、ジエチルエーテルで希釈した。この希釈液を水、飽和重曹水、飽和重曹水、10%−クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。残滓を冷ヘキサンで3回再結晶して未反応のN−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを結晶として回収した後に、GPCカラムクロマトグラフィーで精製し(GPCカラム:JAIGEL−1H and 2H、溶離液:クロロホルム)、エチル (E)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートとエチル (Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートの混合物1.32g(収率94%)を無色の油状物として得た。E体とZ体の生成比率は(E):(Z)=65:35(HPLC面積比率)であった。Z体、E体は分離精製することなく実施例5に供した。

0132

実施例5 (E)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オールおよび(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オールの合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例4で得たエチル(E)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートとエチル (Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネートの混合物552mg(1.23mmol)を100mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン18mlに溶解させた。この溶液に−78℃、ジイソブチルアルミニウムヒドリド9.7ml(1.01M;トルエン溶液、9.7mmol)を添加した。この反応液を3時間かけて−10℃まで昇温させた。反応完結を確認後、−10℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、室温下、有機層を分離後、酢酸エチルで2回水層を抽出した。有機層を混合し、1M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し乾燥させ、濾過、減圧下濃縮した。濃縮した残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:14%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、実施例3と同一の物性を有する(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール124mg(収率27%)を無色の油状物として得た。さらに溶離液を添加し(溶離液:17−20%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する(E)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール236mg(収率52%)を無色の油状物として得た。

0133

(E)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール:

0134

0135

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.79(d,3H,J=1.7Hz),1.86(s,3H),2.03(m,2H),2.15(m,2H),2.4−2.5(m,4H),4.02(s,2H),4.12(s,2H),5.68(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:146.7,133.4,133.0,132.7,129.6,124.7,118.4(q,J=320Hz),62.2,62.1,31.0,25.9,24.7,22.7,20.0,14.7.
IR(neat,cm-1):3351,2938,1690,1411,1215,1142,1007,915.

0136

実施例6 (Z)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテンの合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例3あるいは実施例5より得られた(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール125mg(0.337mmol)を50mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、0℃で乾燥ジクロロメタン1.3ml、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.47ml(3.4mmol)およびクロロメチルメチルエーテル0.13ml(1.7mmol)を添加した。この反応液を室温下15時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、1M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:3%−5%酢酸エチル/ヘキサン)、下記物性を有する(Z)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン638mg(収率80%)を無色の油状物として得た。

0137

(Z)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン

0138

0139

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.79(s,3H),1.81(d,3H,J=1.7Hz),2.02(m,2H),2.11(m,2H),2.48(m,4H),3.36(m,6H),4.11(s,2H),4.12(s,2H),4.60(s,2H),4.61(s,2H),5.65(brd,1H,J=1.7Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:144.8,133.6,132.8,130.9,127.0,124.3,118.4(q,J=320Hz),96.2,95.4,66.5,65.1,55.5,55.3,31.3,26.3,24.7,22.6,19.9,15.1.
IR(neat,cm-1):2936,1690,1413,1212,1145,1044,922.

0140

実施例7 (E)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテンの合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例5より得られた(E)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール93mg(0.25mmol)を50mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、0℃で乾燥ジクロロメタン1.2ml、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.42ml(3.0mmol)およびクロロメチルメチルエーテル0.11ml(1.4mmol)を添加した。この混合液を室温下15時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、1M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:3%−5%酢酸エチル/ヘキサン)、下記物性を有する(E)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン95mg(収率83%)を無色の油状物として得た。

0141

(E)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン

0142

0143

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.81(d,3H,J=1.7Hz),1.85(s,3H),2.01(m,2H),2.12(m,2H),2.49(m,4H),3.35(s,3H),3.37(s,3H),4.01(s,2H),4.10(s,2H),4.57(s,2H),4.61(s,2H),5.65(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:147.4,133.5,132.8,131.0,126.8,124.3,118.4(q,J=320Hz),95.5,95.3,66.5,66.0,55.5,55.3,31.3,26.3,25.2,22.6,19.9,15.1.
IR(neat,cm-1):2937,1691,1412,1212,1144,1043,920.

0144

実施例8 (Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オールおよび(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテニルtert−ブチルジメチルシリルエーテルの合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例3あるいは実施例5より得られた(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール225mg(0.607mmol)を50mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.25ml(1.8mmol)、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド2.4mlおよび乾燥塩化メチレン2.4mlを加え、−70℃に冷却した。この溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド137mg(0.909mmol)を添加し、4時間攪拌した。反応完結を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで2度抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:2%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテニル tert−ブチルジメチルシリル エーテル44mg(収率12%)を得た。さらに溶離液を添加し(溶離液:5%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール220mg(収率75%)を無色の油状物として得た。さらに溶離液を添加し(溶離液:20%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール25mg(回収収率11%)を回収した。

0145

(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール:

0146

0147

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:0.11(s,6H),0.92(s,9H),1.76(s,3H),1.81(d,3H,J=1.3Hz),2.02(m,2H),2.08(m,2H),2.44(m,4H),2.56(t,1H,J=6.6Hz),4.11(d,2H,J=6.6Hz),4.20(s,2H),5.64(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:143.4,134.4,132.8,131.0,129.6,124.2,118.5(q,J=320Hz),62.6,60.7,30.1,26.1,24.5,23.9,22.5,20.1,18.8,15.3,−5.3.
IR(neat,cm-1):3439,2932,1690,1415,1254,1212,1144,1069,917,838.

0148

(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテニルtert−ブチルジメチルシリルエーテル:

0149

0150

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:0.064(s,6H),0.070(s,6H),0.90(s,18H),1.75(s,3H),1.80(d,3H,J=1.3Hz),1.98(m,2H),2.12(m,2H),2.4−2.5(m,4H),4.24(brs,4H),5.60(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:142.7,134.5,133.0,129.9,123.4,118.5(q,J=320Hz),62.4,60.7,31.3,26.0,25.9,25.3,24.6,22.7,20.0,18.5,18.4,14.3,−5.3,−5.5.
IR(neat,cm-1):2887,1728,1691,1473,1255,1213,1145,1079,838.

0151

実施例9 (Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−1−メトキシメトキシ−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテンの合成(トリエン誘導体(II)の合成)
実施例8で得られた(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール160mg(0.330mmol)を10mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、0℃で乾燥ジクロロメタン1.0ml、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.37ml(2.7mmol)およびクロロメチルメチルエーテル0.10ml(1.3mmol)を添加した。この反応液を室温下24時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、1M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:2%酢酸エチル/ヘキサン)、下記物性を有する(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−1−メトキシメトキシ−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン151mg(収率87%)を無色の油状物として得た。

0152

(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−1−メトキシメトキシ−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン

0153

0154

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:0.06(s,6H),0.90(s,9H),1.78(s,3H),1.80(d,3H,J=1.7Hz),1.99(m,2H),2.12(m,2H),2.45(br s,4H),3.37(s,3H),4.12(s,2H),4.23(s,2H),4.61(s,2H),5.60(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:144.9,134.6,133.0,130.3,127.0,123.4,118.4(q,J=320Hz),96.2,65.1,62.3,55.5,31.2,26.0,25.2,24.6,22.6,20.0,18.4,15.2,−5.3.
IR(neat,cm-1):2932,1691,1415,1253,1212,1144,1050,838.

0155

実施例10 (Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの合成(インダンジエン誘導体(III)の合成)
50mlの三つ口フラスコに酢酸パラジウム15.4mg(68.6μmol)、(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)85.7mg(137μmol)および炭酸カリウム285mg(2.06mmol)を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン2.8mlを添加した。20分間室温下で攪拌した後に、実施例3あるいは実施例5より得られた(Z)−5−(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン−1−オール255mg(0.688mmol)のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液8.3mlを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を9時間60℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をフロリジルカラムで濾過し、濾液を濃縮し、濃縮物111mgを黄色の油状物として得た。得られた油状物中に、(Z)−1−(1−ホルミル−1−メチルメチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(1−ホルミル−1−メチルメチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(1−ホルミル−1−メチルメチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンが一部副生成したため、目的物に変換することを目的に還元処理した。得られた黄色の油状物111mgを25mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン3mlに溶解させ、−78℃に冷却し、イソブチルアルミニウムヒドリド1ml(1.01M;トルエン溶液、1.01mmol)を添加し、30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を混合し、3M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:25−35%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する、(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物74mg(収率49%)を得た。混合物中の(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの比率は、30:45:25であり(1H NMRにて比率測定)、HPLCカラム精製により各化合物を白色の結晶として得た(カラム:Senshu Pak Silica−3301−N;溶離液 45%−酢酸エチル/ヘキサン;および11%−2−プロパノール/ヘキサン;流量 2.00ml/分)。鏡像体過剰率(%ee)は、(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン18%ee;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 32%ee;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン 26%eeであった(HPLC分析:カラム DAISELCHIRALCELOD−HまたはOJ−H;溶離液 11% 2−プロパノール/ヘキサン溶液)。

0156

(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン:

0157

0158

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.19(s,3H),1.73(s,3H),2.1−2.5(m,2H),2.52(dd,1H,J=8.3,15.2Hz),2.6−2.7(m,2H),2.74(dd,1H,J=5.0,21.6Hz),4.14(d,1H,J=11.9Hz),4.18(d,1H,J=11.6Hz),4.24(d,1H,J=11.9Hz),4.43(d,1H,J=11.6Hz),5.84(ddd,1H,J=2.3,5.0,9.9Hz),6.21(dd,1H,J=2.6,9.9Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:145.6,145.4,134.3,126.0,125.2,124.8,63.6,63.4,46.2,30.6,29.4,27.6,25.5,18.3.
IR(結晶,cm-1):3306,2959,1636,1446,1427,1377,1362.

0159

(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン:

0160

0161

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.13(s,3H),1.72(d,3H,J=1.7Hz),2.2−2.5(m,3H),2.5−2.7(m,3H),4.13(d,1H,J=11.5Hz),4.14(d,1H,J=11.5Hz),4.21(d,1H,J=11.5Hz),4.24(d,1H,J=11.5Hz),5.66(m,1H),6.00(dd,1H,J=3.0,9.6Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:147.8,147.5,126.6,124.7,124.4,123.3,63.6,62.2,44.4,36.3,32.3,25.6,23.3,18.1.
IR(結晶,cm-1):3289,2956,1676,1589,1447,1427,1363,1316.

0162

(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン:

0163

0164

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.16(s,3H),1.6−1.7(m,1H),1.74(t,3H,J=1.3Hz),2.14(dd,1H,J=5.3,13.2Hz),2.23(ddd,1H,J=5.3,6.6,18.9Hz),2.3−2.5(m,1H),3.10(d,1H,J=24.7Hz),3.14(d,1H,J=24.7Hz),4.14(d,1H,J=11.6Hz),4.23(d,1H,J=12.2Hz),4.31(d,1H,J=12.2Hz),4.35(d,1H,J=11.6Hz),5.62(brs,1H),5.75(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:146.3,145.9,133.1,127.0,125.4,118.2,64.0,63.3,47.7,37.8,34.1,24.0,23.6,18.3.
IR(結晶,cm-1):3350,2950,1650,1445,1428,1371.

0165

(Z)−1−(1−ホルミル−1−メチルメチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0166

0167

MS m/z:218 (M+)

0168

(Z)−1−(1−ホルミル−1−メチルメチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0169

0170

MS m/z:218 (M+)

0171

(Z)−1−(1−ホルミル−1−メチルメチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン

0172

0173

MS m/z:218 (M+)

0174

実施例11 実施例10における(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)の代わりに(S)−BINAP((S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例10と同一であり、鏡像体の選択性は実施例10と正反対だった。

0175

実施例12 (Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの合成(インダンジエン誘導体(III)の合成)
25mlの三つ口フラスコに酢酸パラジウム3.0mg(13μmol)、(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)16.8mg(27μmol)および炭酸カリウム56mg(0.41mmol)を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン0.5mlを添加した。20分間室温で攪拌した後に、実施例6より得られた(Z)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン62.0mg(0.135mmol)のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液1.6mlを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を24時間90℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:10%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物38.6mg(収率93%)を微黄色の油状物として得た。混合物中の(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの比率は、20:70:10であり(1H NMRにて比率測定)、HPLCカラム精製により各化合物を無色の油状物として得た(カラム:Senshu Pak Silica−3301−N;溶離液 11%−酢酸エチル/ヘキサン;流量 2.00ml/分)。鏡像体過剰率(%ee)は、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 24%ee;(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 44%ee;および(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン 14%eeであった(HPLC分析:カラム DAISEL CHIRALCELOD−HまたはOJ−H;溶離液1%2−プロパノール/ヘキサン溶液)。

0176

(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0177

0178

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.20(s,3H),1.71(s,3H),2.1−2.4(m,2H),2.54(dd,1H,J=7.6,14.8Hz),2.6−2.8(m,3H),3.37(s,3H),3.42(s,3H),4.06(d,1H,J=11.3Hz),4.16(d,1H,J=11.3Hz),4.19(d,1H,J=10.6Hz),4.29(d,1H,J=10.6Hz),4.58(br s,2H),4.68(br s,2H),5.80(ddd,1H,J=2.2,4.9,9.9Hz),6.23(dd,1H,J=2.6,9.9Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:147.3,146.4,134.4,124.9,123.4,121.7,96.1,95.1,68.2,67.1,55.5,55.3,46.2,30.8,29.0,28.1,25.7,18.4.
IR(neat,cm-1):2928,1637,1465,1450,1378.

0179

(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0180

0181

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.15(s,3H),1.71(s,3H),2.2−2.7(m,6H),3.38(s,3H),3.40(s,3H),4.05(d,1H,J=11.2Hz),4.10(d,1H,J=10.6Hz),4.11(d,1H,J=10.6Hz),4.14(d,1H,J=11.2Hz),4.61(brs,2H),4.65(brs,2H),5.65(m,1H),5.95(dd,1H,J=3.0,9.6Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:149.4,148.3,125.0,123.9,123.0,121.3,96.1,95.2,68.2,66.0,55.5,55.3,44.5,36.0,32.4,25.8,23.0,18.4.
IR(neat,cm-1):2930,1679,1603,1450,1378,1365.

0182

(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン

0183

0184

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.16(s,3H),1.6−1.7(m,1H),1.70(s,3H),2.1−2.5(m,3H),3.13(d,1H,J=25Hz),3.15(d,1H,J=25Hz),3.39(s,3H),3.41(s,3H),4.0−4.3(m,4H),4.6−4.7(m,4H),5.62(brs,1H),5.76(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:147.1,146.2,130.0,127.4,124.1,118.5,96.0,95.5,68.3,67.8,55.5,47.7,38.0,33.6,24.1,23.3,18.4.
IR(neat,cm-1):2883,1667,1449,1377.

0185

実施例13 実施例12における(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)の代わりに(S)−BINAP((S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例12と同一であり、鏡像体の選択性は実施例12と正反対だった。

0186

実施例14 (Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの合成(インダンジエン誘導体(III)の合成)
25mlの三つ口フラスコに酢酸パラジウム1.4mg(6.2μmol)、(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)7.7mg(12μmol)および炭酸カリウム43mg(0.31mmol)を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン0.25mlを添加した。20分間室温で攪拌した後に、実施例8より得られた(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテニルtert−ブチルジメチルシリルエーテル37.0mg(63.0μmol)のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液0.95mlを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を24時間90℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:2%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する、(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物24.3mg(収率88%)を微黄色の油状物として得た。環化化合物環化物生成選択性および鏡像体過剰率を決定するために、実施例10ですでに得ている(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンに誘導した。(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物24.3mg(54.1μmol)を25mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン0.5ml、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド43mg(0.16mmol)を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応完結確認後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:33%−酢酸エチル/ヘキサン)、実施例10と同様の物性値を有する(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物9.4mg(収率80%)を得た。混合物中の(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの比率は、25:65:10であり(1H NMRにて比率測定)、実施例10に記載の方法と同様のHPLC条件で分離した各生成物の鏡像体過剰率(%ee)は、(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 38%ee;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 45%ee;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン 20%eeであった(HPLC分析:カラムDAISELCHIRALCELOD−HまたはOJ−H;溶離液 11%2−プロパノール/ヘキサン溶液)。

0187

(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0188

0189

MS m/z:448 (M+)

0190

(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0191

0192

MS m/z:448 (M+)

0193

(Z)−1−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン

0194

0195

MS m/z:448 (M+)

0196

実施例15 実施例14における(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)の代わりに(S)−BINAP((S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例14と同一であり、鏡像体の選択性は実施例14と正反対だった。

0197

実施例16 (Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの合成(インダンジエン誘導体(III)の合成)
25mlの三つ口フラスコに酢酸パラジウム4.2mg(19μmol)、(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)23.5mg(37.7μmol)および炭酸カリウム78mg(0.56mmol)を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン0.8mlを添加した。20分間室温で攪拌した後に、実施例9より得られた(Z)−5−(2−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−1−メトキシメトキシ−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン100mg(189μmol)のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液2.4mlを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を24時間90℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:3.3%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する、(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物66mg(収率92%)を微黄色の油状混合物として得た。油状混合物中の(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの比率は、30:60:10であった(1HNMRにて比率測定)。各生成物の鏡像体過剰率(%ee)は、得られた(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの油状混合物を、実施例12で合成した(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンへ以下に示す方法で誘導して決定した。(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの油状混合物40.0mg(106μmol)を25mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン0.9mlを加えて溶解させた。この溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド55mg(0.21mmol)を室温下添加し、1時間攪拌した。反応完結を確認後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮し、tert−ブチルジメチルシリル基を脱保護した。得られたtert−ブチルジメチルシリル基を脱保護した濃縮物を25mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.12ml(0.86mmol)および塩化メチレン0.32mlを添加し、溶解させた。この溶液に、クロロメチルメチルエーテル32μl(0.42mmol)を添加し、室温下5時間攪拌した。反応完結確認後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、1M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮し、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物31.6mg(粗収率97%)で得た。得られた混合物をHPLCカラム精製により各化合物を無色の油状物として得(カラム:Senshu Pak Silica−3301−N;溶離液 11%−酢酸エチル/ヘキサン;流量 2.00ml/分)、鏡像体過剰率の分析を実施した。鏡像体過剰率(%ee)は、(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 15%ee;(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 40%ee;および(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン 2%eeであった(HPLC分析:カラム DAISEL CHIRALCELOD−HまたはOJ−H;溶離液 1%2−プロパノール/ヘキサン溶液)。

0198

(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0199

0200

MS m/z:378 (M+)

0201

(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0202

0203

MS m/z:378 (M+)

0204

(Z)−1−(2−メトキシメトキシメチル−1−メチルエチリデン)−4−tert−ブチルジメチルシロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン

0205

0206

MS m/z:378 (M+)

0207

実施例17 実施例16における(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)の代わりに(S)−BINAP((S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例16と同一であり、鏡像体の選択性は実施例16と正反対だった。

0208

実施例18エチル(Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデンプロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの合成(インダンジエン誘導体(III)の合成)
25mlの三つ口フラスコに酢酸パラジウム6.4mg(29μmol)、(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)35.6mg(57.2μmol)および炭酸カリウム197mg(1.43mmol)を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン1.2mlを添加した。20分間室温で攪拌した後に、実施例2より得られたエチル (Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネート130mg(0.286mmol)のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液4.3mlを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を24時間60℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:3%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの混合物70.7mg(収率81%)を微黄色の油状混合物として得た。油状混合物中のエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート;エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート;およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの比率は、25:25:50であった(1H NMRにて比率測定)。各生成物の鏡像体過剰率(%ee)は、得られたエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの油状混合物を、実施例10で合成した(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンへ、以下に示す方法で誘導して決定した。エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの油状混合物70.7mgを25mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン4mlを添加し、溶解した。この溶液を−78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド2ml(1.01M:トルエン溶液、2mmol)を添加した。反応混合物を0℃、4時間攪拌した。反応完結を確認後、反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を混合し、3M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:33%−酢酸エチル/ヘキサン)、(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物50mg(収率97%)を得た。この混合物をさらにHPLCカラム精製により各化合物を白色の結晶として得た(カラム:Senshu Pak Silica−3301−N;溶離液 45%−酢酸エチル/ヘキサン;および11%−2−プロパノール/ヘキサン;流量 2.00ml/分)。鏡像体過剰率(%ee)は、(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 2%ee;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 18%ee;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン 10%eeであった(HPLC分析:カラム DAISEL CHIRALCELOD−HまたはOJ−H;溶離液 11% 2−プロパノール/ヘキサン溶液)。

0209

エチル(Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート

0210

0211

MS m/z:304 (M+)

0212

エチル(Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート

0213

0214

MS m/z:304 (M+)

0215

エチル(Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナート

0216

0217

MS m/z:304 (M+)

0218

実施例19 実施例18における(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)の代わりに(S)−BINAP((S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例18と同一であり、鏡像体の選択性は実施例18と正反対だった。

0219

実施例20エチル(Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの合成(インダンジエン誘導体(III)の合成:実施例18の反応温度が異なる条件)
25mlの三つ口フラスコに酢酸パラジウム6.4mg(29μmol)、(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)35.6mg(57.1μmol)、炭酸カリウム197mg(1.43mmol)を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン1.2mlを添加した。20分間室温で攪拌した後に、実施例2より得られたエチル (Z)−5−(2−エトキシカルボニル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテネート130mg(0.286mmol)のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液4.3mlを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を24時間100℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:3%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、実施例18と同一の物性を有する、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの混合物73.4mg(収率84%)を微黄色の油状混合物として得た。油状混合物中のエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート;エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート;およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの比率は、15:60:25であった(1H NMRにて比率測定)。各生成物の鏡像体過剰率(%ee)は、得られたエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの油状混合物を、実施例10で合成した(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンへ、以下に示す方法で誘導して決定した。エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、エチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)プロピオナート、およびエチル (Z)−2−(4−エトキシカルボニル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン−1−イリデン)プロピオナートの油状混合物73.4mgを25mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン4mlを添加し、溶解した。この溶液を−78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド2ml(1.01M:トルエン溶液、2mmol)を添加した。反応混合物を0℃、4時間攪拌した。反応完結を確認後、反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を混合し、3M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:33%−酢酸エチル/ヘキサン)、(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物48mg(収率91%)を得た。この混合物をさらにHPLCカラム精製により各化合物を白色の結晶として得た(カラム:Senshu Pak Silica−3301−N;溶離液 45%−酢酸エチル/ヘキサン;および11%−2−プロパノール/ヘキサン;流量 2.00ml/分)。鏡像体過剰率(%ee)は、(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 6%ee;(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 10%ee;および(Z)−1−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチリデン)−4−ヒドロキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン 24%eeであった(HPLC分析:カラム DAISEL CHIRALCELOD−HまたはOJ−H;溶離液 11% 2−プロパノール/ヘキサン溶液)。

0220

実施例21 実施例20における(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)の代わりに(S)−BINAP((S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例20と同一であり、鏡像体の選択性は実施例20と正反対だった。

0221

実施例22 (E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの合成(インダンジエン誘導体(III)の合成)
25mlの三つ口フラスコに酢酸パラジウム2.9mg(13μmol)、(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)16.3mg(26.2μmol)および炭酸カリウム54mg(0.39mmol)を分取し、アルゴンガス雰囲気下、アルゴンガスを曝気した乾燥トルエン0.52mlを添加した。20分間室温で攪拌した後に、実施例7より得られた(E)−5−(2−メトキシメトキシメチル−6−メチル−1,5−シクロヘキサジエニル)−2−メチル−1−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−ペンテン62.0mg(0.135mmol)のアルゴンガスを曝気した乾燥トルエン溶液1.6mlを三つ口フラスコに添加した。反応混合物を24時間90℃で攪拌した。反応完結を確認後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:9%酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する、(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン、および(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの混合物38.6mg(収率93%)を微黄色の油状物として得た。混合物中の(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン;および(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデンの比率は、20:70:10であり(1H NMRにて比率測定)、HPLCカラム精製により各化合物を無色の油状物として得た(カラム:Senshu Pak Silica−3301−N;溶離液 11%−酢酸エチル/ヘキサン;流量 2.00ml/分)。鏡像体過剰率(%ee)は、(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン75%ee;(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン 64%ee;および(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン 73%eeであった(HPLC分析:カラム DAISEL CHIRALCELOD−HまたはOJ−H;溶離液 1%2−プロパノール/ヘキサン溶液)。

0222

(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン:

0223

0224

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.22(s,3H),1.92(s,3H),2.1−2.4(m,2H),2.5−2.8(m,4H),3.92(d,1H,J=8.9Hz),4.06(d,1H,J=11.2Hz),4.07(d,1H,J=8.9Hz),4.16(d,1H,J=11.2Hz),4.58(s,2H),4.60(d,1H,J=6.6Hz),4.62(d,1H,J=6.6Hz),5.81(ddd,1H,J=2.6,4.6,9.6Hz),6.36(dd,1H,J=2.3,9.6Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:147.0,145.7,132.8,124.6,123.2,121.6,95.5,95.1,70.0,67.1,55.3(2),46.2,29.9,28.2,27.3,25.9,17.1.
IR(neat,cm-1):2928,1635,1454,1401,1378.

0225

(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン

0226

0227

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.15(s,3H),1.80(d,3H,J=2.0Hz),2.25−2.4 (m,2H),2.4−2.55(m,1H),2.56−2.75(m,3H),3.375(s,3H),3.380(s,3H),3.96(d,1H,J=10.9Hz),4.04(d,1H,J=10.9Hz),4.05(d,1H,J=11.2Hz),4.13(d,1H,J=11.2Hz),4.58−4.63(m,4H),5.66(m,1H),5.95(dd,1H,J=3.0,9.6Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:149.1,147.9,125.1,123.4,123.0,121.3,95.4,95.3,70.1,66.0,55.3(2),44.6,34.8,31.3,25.9,21.1,16.9.
IR(neat,cm-1):2928,1665,1603,1452,1362.

0228

(E)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−1,6,7,7a−テトラヒドロ−2H−インデン

0229

0230

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:1.18(s,3H),1.6−1.7(m,1H),1.85(t,3H,J=1.7Hz),2.17−2.36(m,3H),3.22(m,2H),3.38(s,3H),3.39(s,3H),3.95(d,1H,J=10.9Hz),4.03(d,1H,J=10.9Hz),4.15(d,1H,J=11.6Hz),4.20(d,1H,J=11.6Hz),4.6−4.7(m,4H),5.59(brs,1H),5.78(brs,1H).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:146.5,145.9,130.0,127.5,123.5,118.6,95.5,95.4,70.3,68.3,55.5,55.3,48.0,36.8,32.1,24.0,21.4,16.5.
IR(neat,cm-1):2928,1665,1448,1379.

0231

実施例23 実施例22における(R)−BINAP((R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)の代わりに(S)−BINAP((S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)を使用して、同一の反応を実施し、同一の収率、生成物選択性を与えた。得られた生成物の鏡像体過剰率の絶対値は、実施例22と同一であり、鏡像体の選択性は実施例22と正反対だった。

0232

実施例24 (1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−メトキシメトキシメチル−1−[1−(メトキシメトキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデンの合成(インデン誘導体(IV)の合成)実施例12で得られた(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデンと(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデンの混合物5.0mg(16μmol;混合比率(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,5,7a−テトラヒドロ−1H−インデン:(Z)−1−(2−メトキシメトキシ−1−メチルエチリデン)−4−メトキシメトキシメチル−7a−メチル−2,3,7,7a−テトラヒドロ−1H−インデン=2:7)を20mlの三口フラスコに取り、アルゴンガス(圧力0.1MPa)雰囲気下、乾燥塩化メチレン0.64mlを添加した。この三つ口フラスコに(1,5−シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウムヘキサフルオロホスフェート([Ir(COD)py(PCy3)]PF6)2.6mg(3.2μmol)を溶解させた乾燥塩化メチレン溶液0.16mlを添加した。この混合溶液に2分間、0.1MPaの圧力下、アルゴンガスを曝気させた後、ついで室温下30分間、ガス全圧を0.1MPaに保ちながら、水素ガスを曝気した。水素ガスを曝気中、10分ごとに乾燥塩化メチレン0.5mlを添加した。反応完結を確認後、反応溶液を減圧下濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:9%−酢酸エチル/ヘキサン)、下記物性を有する(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−メトキシメトキシメチル−1−[1−(メトキシメトキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン3.5mg(収率70%)を無色の油状物として得た。

0233

(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−メトキシメトキシメチル−1−[1−(メトキシメトキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン

0234

0235

1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm) δ:0.90(s,3H),1.08(d,3H,J=6.6Hz),2.34(m,1H),3.32(dd,1H,J=7.3,9.2Hz),3.357(s,3H),3.363(s,3H),3.53(dd,1H,J=3.3,9.2Hz),3.93(d,1H,J=10.9Hz),3.98(d,1H,J=10.9Hz),4.59(s,2H),4.61(d,2H,J=2.0Hz).
13C−NMRスペクトル(67.8MHz、CDCl3、TMS、ppm) δ:147.5,123.3,96.8,95.5,73.0,68.1,55.2,53.2,43.4,37.1,35.8,26.8,26.6,25.2,19.2,18.4,17.8.

0236

実施例25 (1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−ヒドロキシメチル−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデンの合成(インデン誘導体(IV)の合成)
実施例24より得られた(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−メトキシメトキシメチル−1−[1−(メトキシメトキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン4.0mg(13μmol)を20mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、モレキュラーシーブス−4A 50mg、乾燥塩化メチレン0.5mlを添加した。この混合物を−40℃に冷却し、トリメチルシリルブロミド13ml(0.1mmol)を添加した。反応混合物を−30℃で30分間攪拌した後に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:20%〜25%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記物性を有する(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−ヒドロキシメチル−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン2.5mg(収率85%)を無色の油状物として得た。

0237

(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−ヒドロキシメチル−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン

0238

0239

MS m/z:224 (M+)

0240

実施例26 (1R,7aR,S)−4−ホルミル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデンの合成(インデン誘導体(IV)の合成)
実施例25で得られた(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4−ヒドロキシメチル−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン2mg(9μmol)を5mlのフラスコに分取し、ベンゼン0.3ml、二酸化マンガン52mg(0.60mmol)を室温下添加した。混合物を5時間室温下で攪拌し、反応完結を確認後、フロリジルカラムで濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:25%−酢酸エチル/ヘキサン溶液)、下記の物性を有する粗(1R,7aR,S)−4−ホルミル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン2mg(収率100%)を得た。

0241

(1R,7aR,S)−4−ホルミル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン

0242

0243

MS m/z:222 (M+)

0244

実施例27 (1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−[1−(tert−ブチルジメチルシロキシメチル)エチル]−4−ホルミル−7a−メチル−1H−インデンの合成(インデン誘導体(IV)の合成)
実施例26で得られた(1R,7aR,S)−4−ホルミル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7a−メチル−1H−インデン2mg(9μmol)を20mlの三つ口フラスコに分取し、アルゴンガス雰囲気下、イミダゾール4mg(60μmol)、N,N−ジメチルホルムアミド0.3ml、tert−ブチルジメチルシリルクロリド5mg(30μmol)を0℃で添加し、室温下2時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:9%−酢酸エチル/ヘキサン)、下記物性を有する(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−[1−(tert−ブチルジメチルシロキシメチル)エチル]−4−ホルミル−7a−メチル−1H−インデン2mg(収率65%)を得た。

0245

(1R,7aR,S)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−[1−(tert−ブチルジメチルシロキシメチル)エチル]−4−ホルミル−7a−メチル−1H−インデン

0246

0247

MS m/z:337 (M+)

発明の効果

0248

ビタミンD誘導体の合成中間体などとして有用なインデン誘導体を、比較的短工程で工業的に有利に製造することができる。

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