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図面 (1)

課題

2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル酢酸誘導体簡便かつ安価に製造する。

解決手段

N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水酢酸と反応させることにより、N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物を製造し、このN−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物を塩基存在下に無水酢酸と反応させることにより、

化76

で表されるラクトン化合物

化77

で表されるアセチルアズラクトン化合物

化78

で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる少なくとも1種を製造し、該化合物の少なくとも1種を酸性化合物で処理することにより、2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸を製造し、これをエステル化する。

概要

背景

オキサゾール化合物は、医農薬中間体として重要である。例えば、2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル酢酸、および、その誘導体は、近年、糖尿病治療薬用の中間体として注目されており、その有用性国際公開WO95/18125号公報に開示されている。これらの化合物の製造方法としては、種々提案されている。例えば、米国特許5,728,720号公報には以下の合成方法が開示されている。

1)アスパラギン酸のβ−モノベンジルエステル無水酢酸の反応によるN−アセチルアミノケトカルボン酸ベンジルエステルの合成
2)該化合物の塩酸メタノール処理による脱アセチル化エステル交換によるアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成
3)該化合物の遊離アミノ基のベンゾイル化によるN−ベンゾイルアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成
4)該化合物の脱水閉環反応による、2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)酢酸メチルエステルの合成

概要

2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸誘導体簡便かつ安価に製造する。

N−アリールカルボニルアスパラギン酸を無水酢酸と反応させることにより、N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物を製造し、このN−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物を塩基存在下に無水酢酸と反応させることにより、

で表されるラクトン化合物

で表されるアセチルアズラクトン化合物

で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる少なくとも1種を製造し、該化合物の少なくとも1種を酸性化合物で処理することにより、2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸を製造し、これをエステル化する。

目的

本発明は、入手の容易なアスパラギン酸を出発原料として、簡便かつ安価な、2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸誘導体の製造方法を提供することを課題としている。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

化学式(1)

請求項

ID=000005HE=015 WI=043 LX=0385 LY=0450で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を無水酢酸と反応させることにより、化学式(2)

請求項

ID=000006HE=020 WI=043 LX=0385 LY=0850で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を製造し、該N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物を塩基存在下に無水酢酸と反応させることにより、化学式(3)

請求項

ID=000007HE=015 WI=043 LX=0385 LY=1400で表されるラクトン化合物、化学式(4)

請求項

ID=000008HE=020 WI=033 LX=0435 LY=1650で表されるアセチルアズラクトン化合物、化学式(5)

請求項

ID=000009HE=020 WI=033 LX=0435 LY=1950で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる少なくとも1種の新規なラクトン化合物類を製造し、該ラクトン化合物類の少なくとも1種を酸性化合物で処理することにより、化学式(6)

請求項

ID=000010HE=015 WI=039 LX=0405 LY=2400で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル酢酸を製造し、該2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸をエステル化することを特徴とする化学式(7)

請求項

ID=000011HE=015 WI=037 LX=1315 LY=0300で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(Rは低級アルキル基を表す)の製造方法。

請求項2

前記塩基が、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミントリn−ブチルアミンピリジン、2−ピコリン、3−ピコリン、4−ピコリン、2,3−ルチジン、2,4−ルチジン、2,5−ルチジン、2,6−ルチジン、3,4−ルチジン、3,5−ルチジン、2,4,6−コリジン、1−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1−メチルモルフォリン水酸化カリウム水酸化ナトリウム炭酸カリウム炭酸ナトリウム炭酸水素カリウム炭酸水素ナトリウム酢酸カリウム酢酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項1記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項3

前記塩基が酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項2記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項4

前記酸性化合物が、濃硫酸塩酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸強酸性イオン交換樹脂オキシ塩化リン塩化チオニルからなる群より選ばれるの少なくとも1種であることを特徴とする請求項1、2および3記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項5

前記酸性化合物が、濃硫酸であることを特徴とする請求項4記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項6

ベンゼントルエンエチルベンゼンクメンキシレンメシチレンモノクロロベンゼンジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種を溶媒として用いることを特徴とする請求項1から5記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項7

前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項6記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項8

化学式(2)で表される

請求項

ID=000012HE=020 WI=043 LX=1285 LY=2450N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を塩基存在下に無水酢酸と反応させて、化学式(3)

請求項

ID=000013HE=015 WI=043 LX=0385 LY=0400で表されるラクトン化合物、化学式(4)

請求項

ID=000014HE=020 WI=033 LX=0435 LY=0650で表されるアセチルアズラクトン化合物、化学式(5)

請求項

ID=000015HE=020 WI=033 LX=0435 LY=0950で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる少なくとも1種を製造することを特徴とする新規ラクトン化合物類の製造方法。

請求項9

前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、2−ピコリン、3−ピコリン、4−ピコリン、2,3−ルチジン、2,4−ルチジン、2,5−ルチジン、2,6−ルチジン、3,4−ルチジン、3,5−ルチジン、2,4,6−コリジン、1−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項8記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。

請求項10

前記塩基が酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項9記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。

請求項11

ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種を溶媒として用いることを特徴とする請求項8、9および10記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。

請求項12

前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項11記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。

請求項13

化学式(3)

請求項

ID=000016HE=015 WI=043 LX=0385 LY=2550で表されるラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(4)

請求項

ID=000017HE=020 WI=033 LX=1335 LY=0350で表されるアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(5)

請求項

ID=000018HE=020 WI=033 LX=1335 LY=0700で表されるジアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)から選ばれる少なくとも1種の新規なラクトン化合物類を酸性化合物で処理することを特徴とする化学式(6)

請求項

ID=000019HE=015 WI=039 LX=1305 LY=1150で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸の製造方法。

請求項14

前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂、オキシ塩化リン、塩化チオニルからなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項13記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸の製造方法。

請求項15

前記酸性化合物が、濃硫酸であることを特徴とする請求項14記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸の製造方法。

請求項16

ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種を溶媒として用いることを特徴とする請求項13、14および15記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸の製造方法。

請求項17

前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項16記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸の製造方法。

請求項18

化学式(3)

請求項

ID=000020HE=015 WI=043 LX=1285 LY=2450(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)で表される新規なラクトン化合物。

請求項19

化学式(4)

請求項

ID=000021HE=020 WI=033 LX=0435 LY=0300(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)で表される新規なアセチルアズラクトン化合物。

請求項20

化学式(5)

請求項

ID=000022HE=020 WI=033 LX=0435 LY=0700(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物。

請求項21

化学式(3)

請求項

ID=000023HE=015 WI=043 LX=0385 LY=1100で表されるラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を酸性化合物の存在下に低級アルコールと反応させることを特徴とする化学式(7)

請求項

ID=000024HE=015 WI=037 LX=0415 LY=1450で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(Rは低級アルキル基を表す)の製造方法。

請求項22

前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項21記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項23

前記酸性化合物が濃硫酸であることを特徴とする請求項22記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項24

ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種を溶媒として用いることを特徴とする請求項21、22および23記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項25

前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項24記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項26

化学式(4)

請求項

ID=000025HE=020 WI=033 LX=1335 LY=0300で表されるアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、または化学式(5)

請求項

ID=000026HE=020 WI=033 LX=1335 LY=0700で表されるジアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)のいずれかを、酸性化合物の存在下に低級アルコールと反応させることにより、化学式(8)

請求項

ID=000027HE=015 WI=041 LX=1295 LY=1150で表されるケトカルボン酸エステル(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)を製造し、該ケトカルボン酸エステルを脱水条件下に環化することを特徴とする化学式(7)

請求項

ID=000028HE=015 WI=037 LX=1315 LY=1600で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項27

前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項26記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項28

前記酸性化合物が濃硫酸であることを特徴とする請求項27記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項29

ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種を溶媒として用いることを特徴とする請求項26、27および28記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項30

前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項29記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項31

化学式(3)

請求項

ID=000029HE=015 WI=043 LX=0385 LY=0400で表されるラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(4)

請求項

ID=000030HE=020 WI=033 LX=0435 LY=0700で表されるアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(5)

請求項

ID=000031HE=020 WI=033 LX=0435 LY=1050で表されるジアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)から選ばれる少なくとも1種の新規なラクトン化合物類を、酸性化合物の存在下に低級アルコールと反応させることにより、化学式(7)

請求項

ID=000032HE=015 WI=037 LX=0415 LY=1550で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(Rは低級アルキル基を表す)と化学式(8)

請求項

ID=000033HE=015 WI=041 LX=0395 LY=1900で表されるケトカルボン酸エステル(Rは低級アルキル基を表す)の混合物を製造し、該混合物に含まれるケトカルボン酸エステルを脱水条件下に環化することを特徴とする2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項32

前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項31記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項33

前記酸性化合物が濃硫酸であることを特徴とする請求項32記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項34

ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種を溶媒として用いることを特徴とする請求項31、32および33記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項35

前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項34記載の 2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項36

化学式(3)

請求項

ID=000034HE=015 WI=043 LX=1285 LY=0850で表されるラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(4)

請求項

ID=000035HE=020 WI=033 LX=1335 LY=1150で表されるアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(5)

請求項

ID=000036HE=020 WI=033 LX=1335 LY=1500で表されるジアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)の少なくとも1種の新規なラクトン化合物類を加水分解することにより、化学式(9)

請求項

ID=000037HE=015 WI=041 LX=1295 LY=1950で表されるケトカルボン酸化合物(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を製造し、該ケトカルボン酸化合物をエステル化することにより、化学式(8)

請求項

ID=000038HE=015 WI=041 LX=1295 LY=2400で表されるケトカルボン酸エステル(Rは低級アルキル基を表す)を製造し、該ケトカルボン酸エステルを脱水条件下に環化することを特徴とする化学式(7)

請求項

ID=000039HE=015 WI=037 LX=0415 LY=0300で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項37

前記加水分解を塩基性下でおこなうことを特徴とする請求項36記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項38

前記加水分解を水酸化ナトリウム水溶液中で行うことを特徴とする請求項37記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項39

前記エステル化を濃硫酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂からなる群より選ばれるの少なくとも1種の酸性化合物存在下に低級アルコールを用いて行うことを特徴とする請求項36、37および38記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項40

前記酸性化合物が濃硫酸であることを特徴とする請求項39記載の2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルの製造方法。

請求項41

化学式(3)

請求項

ID=000040HE=015 WI=043 LX=0385 LY=1600で表されるラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(4)

請求項

ID=000041HE=020 WI=033 LX=0435 LY=1900で表されるアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)、化学式(5)

請求項

ID=000042HE=020 WI=033 LX=0435 LY=2250で表されるジアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)の少なくとも1種の新規なラクトン化合物類を加水分解することを特徴とする化学式(9)

請求項

ID=000043HE=015 WI=041 LX=1295 LY=0300で表されるケトカルボン酸化合物(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)の製造方法。

請求項42

化学式(9)

請求項

ID=000044HE=015 WI=041 LX=1295 LY=0700で表されるケトカルボン酸化合物(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を酸性条件下に脱水・環化するすることからなる化学式(4)

請求項

ID=000045HE=020 WI=033 LX=1335 LY=1100で表されるアセチルアズラクトン化合物の製造方法。

請求項43

前記脱水・環化反応を濃硫酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも1種の酸性化合物の存在下で行うことを特徴とする請求項42記載のアセチルアズラクトン化合物の製造方法。

請求項44

前記脱水・環化反応をp−トルエンスルホン酸存在下、トルエン溶媒中でおこなうことを特徴とする請求項43記載のアセチルアズラクトン化合物の製造方法。

請求項45

化学式(1)

請求項

ID=000046HE=015 WI=043 LX=1285 LY=1950で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を無水酢酸と反応させることにより、化学式(2)

請求項

ID=000047HE=020 WI=043 LX=1285 LY=2350で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリールを表す)を製造し、該N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物と低級アルコールを反応させることにより、化学式(10)

請求項

ID=000048HE=015 WI=043 LX=0385 LY=0400で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)を製造し、該N−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステルを塩基存在下に無水酢酸と反応させることにより、化学式(11)

請求項

ID=000049HE=015 WI=039 LX=0405 LY=0900で表されるアセチルアズラクトン化合物(Rは低級アルキル基を表す)を製造し、該アセチルアズラクトン化合物を加水分解することにより、化学式(12)

請求項

ID=000050HE=015 WI=043 LX=0385 LY=1250で表されるN−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステル(Rは低級アルキル基を表す)を製造し、該N−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステルを酸性条件下に脱炭酸することを特徴とする化学式(3)

請求項

ID=000051HE=015 WI=043 LX=0385 LY=1700で表されるラクトン化合物および/または化学式(9)

請求項

ID=000052HE=015 WI=041 LX=0395 LY=1950で表されるケトカルボン酸化合物の製造方法。

請求項46

前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、2−ピコリン、3−ピコリン、4−ピコリン、2,3−ルチジン、2,4−ルチジン、2,5−ルチジン、2,6−ルチジン、3,4−ルチジン、3,5−ルチジン、2,4,6−コリジン、1−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項45記載のラクトン化合物および/またはケトカルボン酸化合物の製造方法。

請求項47

前記塩基が酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項46記載のラクトン化合物および/またはケトカルボン酸化合物の製造方法。

請求項48

前記脱炭酸反応を酸の存在下で行うことを特徴とする請求項45、46および47記載のラクトン化合物および/またはケトカルボン酸化合物の製造方法。

請求項49

前記脱炭酸反応を酢酸中で行うことを特徴とする請求項48記載のラクトン化合物および/またはケトカルボン酸化合物の製造方法。

請求項50

化学式(10)

請求項

ID=000053HE=015 WI=043 LX=1285 LY=0900で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)を塩基存在下に無水酢酸と反応させることを特徴とする化学式(11)

請求項

ID=000054HE=015 WI=039 LX=1305 LY=1350で表されるアセチルアズラクトン化合物の製造方法。

請求項51

化学式(11)

請求項

ID=000055HE=015 WI=039 LX=1305 LY=1650で表されるアセチルアズラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)を加水分解することを特徴とする化学式(12)

請求項

ID=000056HE=015 WI=043 LX=1285 LY=2000で表されるN−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステルの製造方法。

請求項52

化学式(12)

請求項

ID=000057HE=015 WI=043 LX=1285 LY=2350で表されるN−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステル(Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)を酸性条件下に脱炭酸することを特徴とする化学式(3)

請求項

ID=000058HE=015 WI=043 LX=0385 LY=0300で表されるラクトン化合物および/または化学式(9)

請求項

ID=000059HE=015 WI=041 LX=0395 LY=0550で表されるケトカルボン酸化合物の製造方法

請求項53

化学式(3)

請求項

ID=000060HE=015 WI=043 LX=0385 LY=0850で表されるラクトン化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリール)と、化学式(9)

請求項

ID=000061HE=015 WI=041 LX=0395 LY=1150で表されるケトカルボン酸化合物(Arは置換アリールまたは無置換アリール)の混合物を水性溶媒中で処理することにより、化学式(3)で表されるラクトン化合物を優先的に晶析させることからなる両化合物分離方法

請求項54

化学式(11)

請求項

ID=000062HE=015 WI=039 LX=0405 LY=1650(Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)で表される新規なアセチルアズラクトン化合物。

請求項55

化学式(12)

請求項

ID=000063HE=015 WI=043 LX=1285 LY=0300(Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)で表される新規なN−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステル。

技術分野

N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)0.4g、無水酢酸1.0g、ピリジン0.7gを加え100℃で6時間反応した。反応液タール様でHPLC分析すると未反応N-ベンジルアスパラギン酸モノメチルエステルが面積比23.2%(10)で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検出されなかった。

背景技術

0001

本発明は、医農薬中間体などとして有用な、オキサゾール化合物工業的製造方法に関するものである。

0002

オキサゾール化合物は、医農薬中間体として重要である。例えば、2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル酢酸、および、その誘導体は、近年、糖尿病治療薬用の中間体として注目されており、その有用性国際公開WO95/18125号公報に開示されている。これらの化合物の製造方法としては、種々提案されている。例えば、米国特許5,728,720号公報には以下の合成方法が開示されている。

0003

1)アスパラギン酸のβ−モノベンジルエステルと無水酢酸の反応によるN−アセチルアミノケトカルボン酸ベンジルエステルの合成
2)該化合物の塩酸メタノール処理による脱アセチル化エステル交換によるアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成
3)該化合物の遊離アミノ基のベンゾイル化によるN−ベンゾイルアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成
4)該化合物の脱水閉環反応による、2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)酢酸メチルエステルの合成

0004

0005

しかしながら、本法は、L−アスパラギン酸のモノベンジルエステルの入手が困難であること、アセチル基からベンゾイル基への変換が必要であること、ベンジルエステル基からメチルエステル基への変換が必要であること等、工業的な製造方法として問題がある。また、J.Med.Chem.,35巻、14号、2625ページ(1992年)には、以下の合成方法が開示されている
1)アスパラギン酸のβーモノメチルエステルのベンゾイル化によるN−ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステルの合成
2)該化合物のアセチル化脱炭酸によるN−ベンゾイルアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成
3)該化合物のオキシ塩化リンによる脱水閉環反応による、2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)酢酸メチルエステルの合成

0006

しかしながら、本法は、L−アスパラギン酸のモノメチルエステルの入手が困難であること、後述するように、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に進行しない等、工業的な製造方法として問題がある。さらに、特開平12−143643号公報には、前述の方法の改良法が開示されている。しかしながら、本法も、入手が困難なL−アスパラギン酸のモノメチルエステルを出発原料に用いていること、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に進行しないこと、p−トルエンスルホン酸を用いる反応では、オキサゾール環の生成が困難であること、等の問題があった。

0007

米国特許5,728,720号

0008

特開平12−143643号

発明が解決しようとする課題

0009

J.Med.Chem.,35巻、14号、2625ページ(1992年)

課題を解決するための手段

0010

本発明は、入手の容易なアスパラギン酸を出発原料として、簡便かつ安価な、2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸誘導体の製造方法を提供することを課題としている。

0011

本発明者らは、特開平12−143643号公報記載の合成ルートを考察し、2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸誘導体合成のための初期の中間体である、化学式(10)(ただし、L体、D体、ラセミ体のいずれであってもよく、Arは置換アリールまたは無置換アリール、Rは低級アルキル基を表す)

0012

ついで、該モノエステルを用いて、特開平12−143643号公報記載の方法で、アセチル化、脱炭酸を試みたところ、所望のN−アリールカルボニルアミノ−α−アセチル−β−カルボン酸エステルは得られなかった。

0013

α−アミノ酸塩基存在下にアシル化条件で処理すると、以下に示すように、

0014

本発明者らは、前述の反応で得られた2種の脱炭酸生成物を中間体として、最終的な目的化合物である、化学式(7)

0015

また、化学式(3)で表される新規ラクトン化合物は、適当な条件で加水分解することにより、化学式(9)で表されるケトカルボン酸へと誘導可能なことを見いだした。

0016

一方、化学式(9)で表されるケトカルボン酸化合物は、エステル化することにより、化学式(8)で表されるケトカルボン酸エステルに誘導できることを見いだした。該エステルは、公知の方法により、所望の化学式(7)で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステルへと誘導できる。本発明の概要を以下に示す。なお、Arは置換アリールまたは無置換アリールを、Rはメチル基エチル基プロピル基ブチル基などの低級アルキル基を表している。

0017

0018

本発明者らは、さらに簡便な2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸誘導体の製造法について検討をおこなった。すなわち、前述したように、化学式(10)で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステルを中間体としてDakin−West反応をおこなって、最終的に得られる化学式(9)で表されるケトカルボン酸化合物は、α位のカルボン酸が脱炭酸した化合物であることに着目した。例えば、化学式(1)で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸のような、α、β−ジカルボン酸をDakin−West反応条件下に処理した場合、α位のアシル化を経てα位のカルボキシル基の選択的な脱炭酸が可能であれば、化学式(9)で表されるケトカルボン酸が生成することが期待できる。該化合物は、前述したように、エステル化することで、既知の化学式(8)で表されるケトカルボン酸エステルに誘導できる。しかるに、これまで、化学式(1)で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質としてDakin−West反応をおこなった例は知られていない。

0019

類似の反応として、アスパラギン酸を、無水酢酸、およびピリジン中で反応させた例がDakin、およびWestによって報告されている(J.Biol.Chem.,78.745(1928))。彼らは、本反応は中間体としてβ−アセトアミノ−γ−アセトキシ−γ−バレロラクトンを経由し、該化合物の加水分解体として最終的に、β−アセチルアミノレブリン酸が得られることを報告している。

0020

0021

後者の化合物は、化学式(9)で表されるケト酸のアセチル類縁体である。しかしながら、これらの化合物は単離されておらず、その物理的性質は示されていないことから、あくまで推定された生成物と言わざるを得ない。すなわち、N−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質として使用した場合のDakin−West反応の生成物については、彼らの報告から推定は可能なものの、単離、同定はされていない。本発明者らは、この点について鋭意検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。

0022

本発明者らは、化学式(1)で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質として、種々の条件でDakin−West反応を試みた。最初に、塩基の非存在下に無水酢酸との反応を試みたところ、化学式(2)で表されるN−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物が得られた。ついで、該化合物を塩基性条件下に無水酢酸で処理し、生成物を詳細に検討したところ、当初予想した、化学式(9)で表されるケトカルボン酸化合物は生成せず、新規な3種の化合物が生成していることを見いだした。3種の化合物のうちの1種は、既に述べた化学式(3)で表されるラクトン化合物であり、他の1種は化学式(4)で表されるアセチルアズラクトン化合物であり、さらに他の1種は化学式(4)で表されるアセチルアズラクトン化合物のさらなるアセチル化生成物である、化学式(5)で表されるジアセチルアズラクトン化合物であることが判明した。これらの化合物は、前述のの文献でDakin、およびWestが提示した、β−アシルアミノ−γ−アセトキシ−γ−バレロラクトンとは全く異なる構造を有しており、本発明者らによって初めて発見されたものである。

0023

既に述べたように、化学式(3)で表される新規なラクトン化合物は、化学式(6)で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸、および化学式(7)で表される該化合物のエステルへの誘導が可能である。一方、化学式(4)で表される新規なアセチルアズラクトン化合物、および化学式(5)で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物について、その反応性未知である。本発明者らは、式一般(4)で表されるアセチルアズラクトン化合物も、既に、α位のアセチル化、α位のカルボキシル基の脱炭酸、および脱水反応が既に終了しており、化学式(6)で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸の等価体として利用できるのではないかと考えた。さらに、化学式(5)で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物は化学式(4)で表されるアセチルアズラクトン化合物のさらなるアセチル体であり、脱アセチル条件下で化学式(4)で表されるアセチルアズラクトン化合物を生成するものと考え、鋭意、検討を続けた結果、これらの化合物は、特定の酸性化合物の存在下に処理することで、環の再構成が進行し、所望の、化学式(6)で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸を与えること、加水分解することで、化学式(9)で表されるケトカルボン酸を与えることを見いだし、本発明を完成するに至った。本発明の概要を以下に示す。

発明の効果

0024

発明を実施するための最良の形態

0025

本発明によれば、入手の容易なアスパラギン酸を出発原料として、簡便かつ安価に2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸誘導体を製造することができる。

0026

本発明の内容を、さらに詳細に説明する。
化学式(1)

0027

N−アリールカルボニルアスパラギン酸(1)よりN−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(2)を生成させる反応は、N−アリールカルボニルアスパラギン酸(1)1モルに対して0.9〜10モル、好ましくは1.0〜5.0モル、より好ましくは1.0〜2.0モルの無水酢酸を用い、室温〜110℃、好ましくは70〜110℃、より好ましくは80〜100℃で行われる。反応溶媒は用いても用いなくてもよく、反応液の流動性容積効率収率等を考慮して、酢酸又は芳香族炭化水素、例えばベンゼントルエンエチルベンゼンクメンキシレンメシチレンモノクロロベンゼンジクロロベンゼン等から適切な溶媒を選ぶことが出来る。この際に用いられる反応溶媒の使用量も特に制限は無いが反応液の流動性・容積効率・収率等を考慮して、N−アリールカルボニルアスパラギン酸重量を基準にして、好ましくは0.5〜10倍、より好ましくは2〜5倍量で用いられる。このN−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物の反応液を冷却して、N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(2)を固液分離して取り出すことが出来る。N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(2)を単離することなく、反応液をそのまま用いて次のラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物式(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)を生成させる反応、又はN−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル(10)を生成させる反応に使用することが出来る。

0028

N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(2)よりラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物式(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)を生成させる反応は、N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物1モルに対して無水酢酸1.0〜10モル、好ましくは1.0〜5.0モル、より好ましくは1.0〜2.0モルと塩基0.001モル〜10モル、好ましくは0.01〜1モル、より好ましくは0.02〜0.5モルを用いる。塩基としてはトリエチルアミンジイソプロピルエチルアミントリーn−ブチルアミン、ピリジン、2−ピコリン、3−ピコリン、4−ピコリン、2,3−ルチジン、2,4−ルチジン、2,5−ルチジン、2,6−ルチジン、3,4−ルチジン、3,5−ルチジン、2,4,6−コリジン、1−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1−メチルモルフォリン水酸化カリウム水酸化ナトリウム炭酸カリウム炭酸ナトリウム炭酸水素カリウム炭酸水素ナトリウム酢酸カリウム酢酸ナトリウム等の有機及び無機の塩基を使用することが出来る。反応温度は室温〜120℃、好ましくは50〜110℃、より好ましくは80〜100℃で行われる。このラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物式(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)の反応液は、そのまま次の反応に供してもよい。一方、反応液を冷却晶析又は濃縮後冷却晶析して、固液分離して取り出し、単独でそれぞれの反応に供してもよい。この反応液を濃縮し酢酸、無水酢酸及び溶媒を溜去すると化学式(3)で表されるラクトン化合物、化学式(4)で表されるアセチルアズラクトン化合物及び化学式(5)で表されるジアセチルアズラクトン化合物が得られ、これは2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)を生成させる反応、及びケトカルボン酸エステル(8)及び2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応に使用することが出来る。

0029

ラクトン化合物(3)より2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸0.1〜5モル、好ましくは0.2〜2モル、より好ましくは0.3〜1.0モルを用いる。反応温度は50℃〜150℃、好ましくは80℃〜130℃、より好ましくは100〜125℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この反応液をそのまま2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応に使用することも出来る。

0030

アセチルアズラクトン化合物式(4)より2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸0.1〜5モル、好ましくは0.2〜2モル、より好ましくは0.3〜1.0モルを用いる。反応温度は50℃〜150℃、好ましくは80℃〜130℃、より好ましくは100〜125℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この反応液をそのまま2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応に使用することも出来る。

0031

ジアセチルアズラクトン化合物(5)より2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸0.1〜5モル、好ましくは0.2〜2モル、より好ましくは0.3〜1.0モルを用いる。反応温度は50℃〜150℃、好ましくは80℃〜130℃、より好ましくは100〜125℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この反応液をそのまま2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応に使用することも出来る。

0032

ラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物式(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む反応混合物より2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸0.1〜5モル、好ましくは0.2〜2モル、より好ましくは0.3〜1.0モルを用いる。反応温度は50℃〜150℃、好ましくは80℃〜130℃、より好ましくは100〜125℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。前述した化学式(6)で表される2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸を単離することなく反応液をそのまま2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応に使用する時は2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)1.0モルに対して低級アルコール5〜100モル、好ましくは10〜50モル、より好ましくは20〜30モルを用いる。反応温度は40〜70℃、好ましくは60〜70℃である。低級アルコールとしてはメタノールエタノールプロパノールブタノールなどを好ましく用いることができる。

0033

アセチルアズラクトン化合物式(4)よりケトカルボン酸エステル(8)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸0.1〜5モル、好ましくは0.2〜2モル、より好ましくは0.3〜1.0モルと低級アルコール5〜100モル、好ましくは10〜50モル、より好ましくは20〜30モルを用いる。反応温度は40℃〜70℃、好ましくは60℃〜70℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル(8)の結晶を析出させ固液分離することが出来る。

0034

ジアセチルアズラクトン化合物式(5)よりケトカルボン酸エステル(8)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸0.1〜5モル、好ましくは0.2〜2モル、より好ましくは0.3〜1.0モルと低級アルコール5〜100モル、好ましくは10〜50モル、より好ましくは20〜30モルを用いる。反応温度は40℃〜70℃、好ましくは60℃〜70℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル(8)の結晶を析出させ固液分離することが出来る。

0035

ラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物式(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む濃縮液よりケトカルボン酸エステル(8)及び2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸0.1〜5モル、好ましくは0.2〜2モル、より好ましくは0.3〜1.0モルと低級アルコール5〜100モル、好ましくは10〜50モル、より好ましくは20〜30モルを用いる。反応温度は40℃〜70℃、好ましくは60℃〜70℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル(8)の結晶を析出させ固液分離することが出来る。固液分離した母液を濃縮すると2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)が得られる。

0036

N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(2)よりN−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル(10)を生成させる反応は、N−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物(2)1モルに対して低級アルコール0.5〜2モル、好ましくは0.8〜1.2モル、より好ましくは1.0モルを用いる。反応温度は室温〜100℃、好ましくは50〜90℃、より好ましくは60〜80℃で行われる。この反応液は生成物を単離することなくアセチルアズラクトン化合物(11)を生成させる反応に用いることが出来る。N−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル(10)1.0モルに対して無水酢酸0.5〜20モル、好ましくは1.0〜15モル、より好ましくは2.0〜10モルと塩基0.001モル〜20モル、好ましくは0.01〜10モル、より好ましくは0.1〜5モルを用いる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリーn−ブチルアミン、ピリジン、2−ピコリン、3−ピコリン、4−ピコリン、2,3−ルチジン、2,4−ルチジン、2,5−ルチジン、2,6−ルチジン、3,4−ルチジン、3,5−ルチジン、2,4,6−コリジン、1−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機及び無機の塩基を使用することが出来る。反応温度は室温〜120℃、好ましくは50〜110℃、より好ましくは70〜100℃で行われる。この反応液を濃縮後、水等の溶媒を加え、析出したアセチルアズラクトン化合物(11)を固液分離することができる。反応液は生成物を単離することなくN−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル(12)を生成させる反応に用いることも出来る。

0037

アセチルアズラクトン化合物(11)よりN−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル(12)を生成させる反応はアセチルアズラクトン化合物(11)1.0モルに対して水0.5〜2.0モル、好ましくは0.8〜1.2モル、より好ましくは1.0モルを用いる。反応温度は室温〜100℃、好ましくは50〜90℃、より好ましくは60〜80℃で行われる。この反応液をそのままラクトン化合物(3)を生成させる反応に用いることが出来る。一方反応液を濃縮、抽出等の操作を施し固液分離することにより所望の式(12)であらわされるN−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステルを取り出してもよい。

0038

N−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル(12)よりラクトン化合物(3)及びケトカルボン酸(9)を生成させる反応はN−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル(12)を酸性化合物の存在下に反応する。酸性化合物の使用量には特に制限はなく反応液の流動性・容積効率・収率等を考慮して選べばよい。反応温度は50〜200℃、好ましくは100〜180℃、より好ましくは130〜150℃で行われる。反応液を濃縮し水を加えて析出したラクトン化合物(3)を固液分離して取り出すことができる。ラクトン化合物(3)を固液分離した分離母液静置すると結晶が析出するのでこれを固液分離することでケトカルボン酸(9)の取り出しも可能である。この反応液をそのまま又は濃縮し2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)を生成させる反応に用いることも出来る。

0039

ケトカルボン酸(9)よりケトカルボン酸エステル(8)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸、塩酸の様な酸性化合物0.001〜5モル、好ましくは0.01〜2モル、より好ましくは0.1〜0.5モルと低級アルコール3〜100モル、好ましくは5〜50モル、より好ましくは7〜30モルを用いる。反応温度は40℃〜70℃、好ましくは60℃〜70℃で行われる。反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル(8)の結晶を析出させ固液分離することが出来る。反応液を濃縮し2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成する反応に用いることが出来る。

0040

2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)より2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸、塩酸の様な酸性化合物0.001〜5モル、好ましくは0.01〜2モル、より好ましくは0.1〜0.5モルと低級アルコール3〜100モル、好ましくは5〜50モル、より好ましくは7〜30モルを用いる。反応温度は40℃〜70℃、好ましくは60℃〜70℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することで2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を単離する事が出来る。

0041

ラクトン化合物(3)及びケトカルボン酸(9)生成反応液より2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)を生成させる反応は、反応基質1.0モルに対して硫酸、塩酸等の様な酸性化合物0.001〜5モル、好ましくは0.01〜2モル、より好ましくは0.1〜0.5モルと低級アルコール3〜100モル、好ましくは5〜50モル、より好ましくは7〜30モルを用いる。反応温度は40℃〜70℃、好ましくは60℃〜70℃で行われる。反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出することで2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)とケトカルボン酸エステル(8)の混合物を得ることが出来る。この混合物1.0モルに対してオキシ塩化リン0.01〜2モル、好ましくは0.1〜1.0モル、より好ましくは0.2〜0.8モルを用いて、反応温度50〜120℃、好ましくは80〜120℃、より好ましくは90〜110℃で反応することによりケトカルボン酸エステル(8)を2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)にする事が出来る。この反応液を水、トルエン等に分散し溶媒抽出・濃縮することで2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸エステル(7)が得らる。

0042

ラクトン化合物(3)よりケトカルボン酸(9)を生成する反応は、ラクトン化合物を水に分散し、水の量に制限はなく流動性・容積効率・収率を考慮し得らぶことが出来る。ラクトン化合物(3)1.0モルに対してアルカリ(例えば水酸化ナトリウム)0.5〜10モル、好ましくは0.0.9〜2モル、より好ましくは1.0〜1.5モルを用い。反応温度は室温℃〜100℃、好ましくは40℃〜80℃、より好ましくは50〜70℃で行われる。この反応液を硫酸等で酸性化し析出した結晶を固液分離しケトカルボン酸(9)が得られる。

0043

アセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)よりケトカルボン酸化合物(9)を生成する反応は、アセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)を水に分散して行う。このときの水の量は流動性、容積効率、収率を考慮して適当な量とすることができる。硫酸、塩酸、酢酸のような酸性化合物の存在下に加水分解を行ってもよい。反応温度は0〜100℃、好ましくは40〜90℃、さらには60〜80℃で行われることが好ましい。この反応液を冷却し析出した結晶を固液分離することによりケトカルボン酸化合物(9)を得ることができる。

0044

ケトカルボン酸(9)よりアセチルアズラクトン化合物(4)を生成する反応は、ケトカルボン酸(9)を酢酸又はトルエン等の芳香族炭化水素に分散し、その使用量に制限はなく流動性・容積効率・収率を考慮し選ぶことが出来る。ケトカルボン酸(9)1.0モルに対し無水酢酸0.5〜20モル、好ましくは1.0〜10モル、より好ましくは1.5〜8モルを用いる。P-トルエンスルホン酸等の酸は使用する酸に応じてケトカルボン酸(9)1.0重量に対し0.0001重量〜10.0重量の範囲で使用する。反応温度は室温℃〜120℃、好ましくは50℃〜100℃、より好ましくは60〜80℃で行われる。反応液を濃縮液し水を加え析出した結晶をを固液分離しアセチルアズラクトン化合物(4)が得られる。反応液を濃縮することで生成物を単離することなく2−(5−メチル−2−アリール−4−オキサゾリル)酢酸(6)を生成する反応に用いることも出来る。

0045

次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、ここに述べる実施例は本発明を説明するためのもので、本発明を限定するものと解してはならない。

0046

(実施例1)
L-アスパラギン酸からN-ベンゾイルアスパラギン酸(1)の合成
L-アスパラギン酸66.6gを水320gに分散した。このスラリー液攪拌しながら、20〜30℃で48%水酸化ナトリウム水溶液滴下し、系内のpHを9.5〜10.0に調整した。この溶液を攪拌しながら、塩化ベンゾイル70.3gを20〜30℃で、系内のpHを9.5〜10.5に保ちながら3時間かけて加えた。系内のpHを9.5〜10.5で20〜30℃で1時間攪拌後、40〜45℃で12wt%塩酸水溶液(306.3g)に反応液を分散させた。スラリー液を20〜25℃に冷却し、濾過後、結晶を水200gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)114.0gを得た。収率96%
mp 180.5-182.0℃(dec.)
MSESI(neg) m/z 236[M-H]
IR(KBr) ν=3323(NH), 2940(OH), 1706(C=O), 1649(C=O, amide)
1H-NMR(DMSO, ppm) δ=2.78, 2.91(2H, ABX system, JAB=16.6 Hz, JAX=5.8 Hz,JBX=7.8 Hz, CH2), 4.80(1H, q, JAX=5.8 Hz, JBX=7.8 Hz, CH), 7.83-7.86(5H, aromatic H), 8.73(1H, d, J=7.8 Hz, NH), 12.56(2H, br, CO2H)

0047

(実施例2)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からN-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)103.4gを酢酸206.8g、無水酢酸229.4gの混合液に分散した。87〜89℃で4時間攪拌後6℃に冷却し、濾過後、結晶をt-ブチル-メチルエーテル101.8gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)88.9gを得た。収率93%
式(2)N-ベンゾイル-L-アスパラギン酸無水物
mp 198.6-204.6℃(dec.)
MS (APCI) m/z 220[M+H], 252[M+H+MeOH]
IR(KBr) ν=3328(NH), 1864(C=O), 1784(C=O)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) δ=3.02, 3.32(2H, ABX system, JAB=18.6 Hz, JAX=10.0Hz,JBX=5.8 Hz, CH2), 4.83(1H, JAX=10.0 Hz, JBX=5.8 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H), 9.49(1H, d, J=7.0 Hz, NH)

0048

(実施例3)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からN-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)95.0gを酢酸190.0g、無水酢酸212.4gの混合液に分散した。87〜89℃で4時間攪拌後65〜70℃に冷却し、メタノールを3時間かけて添加した。さらに同温度範囲で6時間攪拌を行い均一な溶液とした。その後、減圧濃縮を行い溶媒を除去した後、酢酸エチルから再結晶し、N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)45.0gを得た。収率45%
mp 121-122℃(AcOEt)
MS (ESI) m/z 250[M-H]
IR(KBr) ν(cm-1)=3331(NH), 3170(OH), 1759(C=O), 1722(C=O, ester), 1675(C=O, amide)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=3.04, 3.18(2H, ABX system, JAB=17.6 Hz, JAX=4.4 Hz,JBX=4.5 Hz, CH2), 3.78(3H, s, CO2CH3), 5.07(1H, JAX=4.4 Hz, JBX=4.5 Hz, CH), 7.26(1H, s, NH), 7.4-7.8(5H, arom H), 9.1(1H, br, CO2H)

0049

(実施例4)
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)からアセチルアズラクトン化合物(11)の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)132.2gに無水酢酸537.2gを加え攪拌を始めた。20℃以下に冷却しながらトリエチルアミン362.1g及びDMAP6.4gを添加した。室温で1時間攪拌後90℃に加温し2時間反応させた。水5266gに反応混合物を分散し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、活性炭処理を施し、減圧濃縮を行いアセチルアズラクトン化合物(11)94.2gを得た。収率65%
mp 100-101℃(i-PrOH)
MS (APCI) m/z 276[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 1793(C=O, lactone), 1741(C=O, ester), 1646(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.83(3H, s, COCH3,), 3.10(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.73(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.84(3H, s, CO2CH3), 7.2-8.0(5H, m, arom H)

0050

(実施例5)
アセチルアズラクトン化合物(11)からラクトン化合物(3)の合成
アセチルアズラクトン化合物(11)47.1gに酢酸262.4g及び水4.6gを加えオートクレーブで130〜150℃にて8時間反応を行った。反応混合物を減圧濃縮した後析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶をメタノールにて再結晶を行い、ラクトン化合物(3)5.6gを得た。収率15%
mp 172-173℃(CH3OH)
MS (APCI) m/z 218[M+H], 235[M+NH4]
IR(KBr) ν(cm-1)=3311(NH), 1725(C=O, lactone), 1698(C=O, amide)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.52(3H, d, CH3, J=6.6 Hz), 5.27(1H, q, CH, J=6.6Hz), 6.17(1H, s, =CH-), 7.5-7.8(5H, m, arom H), 11.0(1H, br, NH)

0051

(実施例6)
アセチルアズラクトン化合物(11)からN-ベンゾイル-α-アセチルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)の合成
アセチルアズラクトン化合物(11)0.55gを酢酸3.1g、水0.36gの混合液に加え攪拌しながら70〜80℃で6時間加熱した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣0.6gをクロロホルム20gに溶解し、水40g×2回で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣0.5gを酢酸エチル3.0ml、n-ヘキサン3.8mlの混合溶媒で再結晶を行い、N-ベンゾイル-α-アセチルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)0.25gを得た。収率43%
mp 115.9-118.9℃(AcOEt/hexane.)
MS (APCI) m/z 294[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 3352(NH), 3165(OH), 1774(C=O), 1741(C=O)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.20(3H, s, COCH3,), 3.57(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.76(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.79(3H, s, CO2CH3), 7.4-7.8(5H, m, arom H)

0052

(実施例7)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からアセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)の合成
酢酸114.5g及び無水酢酸123.2gの混合液中に式N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)60.3gを攪拌しながら添加し、98℃で2時間反応させた。次に2,3−ルチジン28.0gを添加し、90℃で2時間、114℃で2時間反応させた後減圧濃縮を行い溶媒を除去した。濃縮残渣に水100ml及びクロロホルム100mlを加え抽出を行った後有機層を水100mlで洗浄した。有機層を5%塩酸、活性炭処理、2N水酸化ナトリウム水溶液、2N塩酸、及び水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮にて溶媒を除去し、濃縮残渣22.3gを得た。濃縮残渣1.0gをカラムクロマトグラフィーを行って精製しアセチルアズラクトン化合物(4)0.3g及びジアセチルアズラクトン化合物式(5)0.2gを得た。
アセチルアズラクトン化合物(4)
mp 92.0-93.0℃(hexane)
MS (APCI) m/z 218[M+H], 250[M+H+MeOH]
IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1650(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.91(3H, s, COCH3), 2.93, 3.06(2H, ABX system, JAB=18.7 Hz, JAX=8.2 Hz,JBX=2.0 Hz, CH2), 4.62(1H, q, JAX=8.2 Hz, JBX=2.0Hz, CH), 7.4-8.0(5H, arom H)
ジアセチルアズラクトン化合物(5)
mp 90.7-91.7℃(hexane)
MS (APCI) m/z 260[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1716(C=O), 1647(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.74(3H, s, COCH3), 2.27(3H, s, OCOCH3), 2.89(1H,d, J=18 Hz), 3.65(1H, d, J=18 Hz), 7.4-8.1(5H, arom H)

0053

(実施例8)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からラクトン化合物(3),アセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢酸ナトリウム27.0gを入れ、90〜100℃で4時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮した。濃縮液に氷冷下で水150mlを加え析出した結晶を濾過・乾燥し結晶85.0gを得た。得られた結晶をHPLC分析するとその組成比はラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)13.0%であった。

0054

(実施例9)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で4時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエン・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%硫酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。水480gに反応液を20〜30℃で分散、48%水酸化ナトリウム水溶液83.3gを加えて析出した結晶を濾過・水洗・乾燥し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)89.1gを得た。収率90.9%
mp 102℃(CH3CN/H2O)
MS (ESI) m/z 216[M-H]
IR(KBr) ν(cm-1)=3430(OH), 2924(OH), 1712(C=O), 1650(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 3.64(2H, s, CH2), 7.4-7.5(3H, m,arom H), 7.9-8.0(2H, arom H), 9.22(1H, br, OH)

0055

(実施例10)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で4時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエン・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%硫酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。反応液を50℃に冷却し、メタノール430gを加え65〜68℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析すると、その面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)90.1%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)4.7%であった。このエステル化反応液を60℃で50Torr(6.65kPa)まで濃縮しメタノール341.2gを回収した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン200ml、水500ml、炭酸水素ナトリウム142.8gを入れ攪拌下20〜30℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下後、内容液分液ロートに移し分液するとトルエン抽出層257.6g、水層704.8gを得た。トルエン抽出層を80℃/5Torr(0.665kPa)まで濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)80.1gを得た。収率76.8%
MS (ACPI) m/z 232[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)=1744(C=O), 1644(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.36(3H, s, CH3), 3.57(2H, s, CH2), 3.73(3H, s, CO2CH3), 7.4-7.5(3H, m, arom H), 7.9-8.0(2H, arom H)

0056

(実施例11)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)〜ラクトン化合物(3)及びケトカルボン酸(9)の合成
酢酸114.5g、無水酢酸100g、酢酸ナトリウム20.0gにN-ベンゾイルアスパラギン酸60.2gを加え114℃で2時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3) 33.5%、アセチルアズラクトン化合物(4) 43.1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5) 20.6%であった。反応液を85℃まで冷却し水13.0gを加え85℃で7時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸(9)19.5%、ラクトン化合物(3)76.0%であった。反応液を70℃/50Torr(6.65kPa)まで減圧濃縮し、60℃で水50.0gを加え10℃に冷却し析出した結晶を濾過・水洗・乾燥し、ラクトン化合物(3)35.5gを得た。収率68.7%
ラクトン晶析母液を1夜放置しておくとさらに結晶が析出した。これを濾過・水洗・乾燥しケトカルボン酸化合物(9)9.4gを得た。収率16.8%
mp 129-130℃
MS (APCI) m/z 236[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 3298(NH), 3053(OH), 1725(C=O), 1696(C=O)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.15(3H, s, COCH3), 2.60, 2.89(2H, ABX system, JAB=16.6 Hz, JAX=6.4 Hz,JBX=7.1 Hz, CH2), 4.71(1H, q, JAX=6.4 Hz, JBX=7.1Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H), 8.92(NH, d, J=7.5 Hz), 12.4(1H, br, CO2H)

0057

(実施例12)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からケトカルボン酸メチルエステル(8)及び2−(5−メチルー2−フェニルー4−オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)混合物の合成とケトカルボン酸メチルエステル(8)の単離
攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナトリウム24.0gを入れ90〜100℃で4時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢酸を321.1g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であった。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水1400.0g・トルエン300ml・炭酸水素ナトリウム235.0g中に濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液ロートに移しトルエン層318.7g、水層2013.2gを得た。水層をさらにトルエン200mlで抽出し、トルエン2次抽出層178.3gを得た。先に得られたトルエン層と合わせて水200mlで洗浄、減圧濃縮しトルエン450mlを溜出させた。濃縮液を5℃まで冷却し析出した結晶を濾過・トルエン洗浄・減圧乾燥し、ケトカルボン酸メチルエステル(8)29.6gを得た。収率34.2%
mp 63-69℃
MS (APCI )m/z 250[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)=3285(NH), 1739(C=O), 1724(C=O), 1641(C=O)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.31(3H, s, COCH3), 2.91, 3.12(2H, ABX system, JAB=17.2 Hz, JAX=4.4 Hz,JBX=4.6 Hz, CH2), 3.71(3H, s, CO2CH3), 4.96(1H, q,JAX=4.4 Hz, JBX=4.6 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H)

0058

(実施例13)
実施例12の母液からの2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の単離
実施例12のケトカルボン酸メチルエステル分離母液にトルエン450ml、オキシ塩化リン30.0gを加え105℃で7時間反応し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)84.1%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)1.8%であった。水300.0g、炭酸水素ナトリウム65.0g中にこの反応液を20〜25℃で分散した。トルエン層を分液し90℃/3Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)43.2gを得た。収率48.6%

0059

(実施例14)
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7) の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナトリウム24.0gを入れ90〜100℃で4時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢酸を321.0g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であった。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水1400.0g、トルエン300ml、炭酸水素ナトリウム235.0g中に濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液しトルエン層319.0gを得た。水層をさらにトルエン200mlで抽出し、トルエン2次抽出層178.3gを得た。得られたトルエン層を混合し、110℃まで昇温しトルエン40mlを溜出させた。オキシ塩化リン60.0gを加え105℃で7時間反応し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)91.0%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)は未検出であった。水350.0g・炭酸水素ナトリウム65.0g炭酸ナトリウム43.0g中にこの反応液を20〜25℃で分散した。析出した無機塩を濾過しトルエン100mlで洗浄し、得られた濾液を分液してトルエン層501.1gを得た。トルエン層を90℃3Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)72.0gを得た。収率81.0%

0060

(実施例15)
ケトカルボン酸化合物(9)からアセチルアズラクトン化合物(4)の合成
酢酸15.0g、無水酢酸20.0gにp-トルエンスルホン酸0.1gケトカルボン酸7.1gを加え70℃で1.5時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積はアセチルアズラクトン化合物(4)94.9%、ケトカルボン酸化合物(9)1.2%であった。反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで減圧濃縮し水50mlを加え析出した結晶を濾過・水洗・乾燥しアセチルアズラクトン化合物(4)6.0gを得た。収率91.5%

0061

(実施例16)
ラクトン化合物(3)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
98%硫酸5.0gにラクトン化合物(3)5.0gを加え70℃で4時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は式(6)の2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)100%でラクトン化合物(3)は未検出であった。

0062

(実施例17)
アセチルアズラクトン化合物(4)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
98%硫酸5.0gにアセチルアズラクトン化合物(4)5.0gを加え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)100%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未検出であった。

0063

(実施例18)
ジアセチルアズラクトン化合物(5)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
98%硫酸5.0gにジアセチルアズラクトン化合物(5)5.0gを加え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)100%でジアセチルアズラクトン化合物(5)は未検出であった。

0064

(実施例19)
アセチルアズラクトン化合物(4)からケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成
メタノール10.0g、98%硫酸10.0gにアセチルアズラクトン化合物(4)5.0gを加え65℃で24時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエステル(8)97.5%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未検出であった。

0065

(実施例20)
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.2g、無水酢酸0.3g、トルエン1.2mlにN-メチルモルホリン0.05g、ジメチルアミノピリジン0.01gを加え、70℃で1時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はのラクトン化合物(3)14.4%、アセチルアズラクトン化合物(4)22.0%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)27.7%であった。

0066

(実施例21)
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.2g、ジメチルアミノピリジン0.01gを加え、115℃で1時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)6.7%、アセチルアズラクトン化合物(4)30.6%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)47.3%であった。

0067

(実施例22)
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.3g、2.3-ルチジン0.05gを加え、115℃で1時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)3.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)27.2%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)24.3%、N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)38.8%であった。

0068

(実施例23)
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.1g、無水酢酸0.4g、ピリジン0.05gを加え、70℃で1時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)2.5%、アセチルアズラクトン化合物(4)47.2%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)24.9%であった。

0069

(実施例24)
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸4.5g、酢酸4.3g、トリエチルアミン1.0gを加え、70℃で2時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)2.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)37.5%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)42.2%であった。

0070

(実施例25)
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸2.0g、トリエチルアミン0.4gを加え、90℃で2時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)2.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)16.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)35.2%であった。

0071

(実施例26)
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)21.9g、無水酢酸10.2g、酢酸ナトリウム6.0gにトルエン100mlを加え、95℃で12時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)45.0%、アセチルアズラクトン化合物(4) 41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.1%であった。反応液を90℃で35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、濃縮残液に室温で水50mlを加え析出した結晶を濾過・水洗・減圧乾燥し式(3)(4)(5)の化合物の混合結晶19.3gを得た。得られた結晶をHPLC分析するとその組成比はラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)13.0%であった。収率87.1%

0072

(実施例27)
ラクトン(3)からケトカルボン酸化合物(9)の合成
10%NaOH水溶液5mlにラクトン化合物(3)0.1gを加え60℃で1時間反応した。反応液に濃硫酸1.5gを加え反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸化合物(9)100%であった。

0073

(実施例28)
2-(5-メチルー2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成
2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0g、メタノール200g、硫酸1.0gを加え65〜68℃で3時間反応した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮した。水50g、炭酸水素ナトリウム1.7g、トルエン200ml中に濃縮液を室温で分散し、トルエン層を分液した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)44.7gを得た。収率93.3%

0074

(実施例29)
2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成
2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0g、10%HCl-メタノール220gを加え65〜68℃で3時間反応した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮した。水50g、トルエン200ml中に濃縮液を室温で分散し、トルエン層を分液した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)45.6gを得た。収率95.3%

0075

(実施例30)
L-アスパラギン酸からN-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸の合成
L-アスパラギン酸26.6gを水128gに分散した。このスラリー液を攪拌しながら、20〜30℃で48%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、系内のpHを9.5〜10.0に調整した。この溶液を攪拌しながら、p-トルオイルクロライド30.9gを20〜30℃で、系内のpHを9.5〜10.5に保ちながら3時間かけて加えた。系内のpHを9.5〜10.5に保ちながら20〜30℃で1時間攪拌後、40〜45℃で12wt%塩酸水溶液(122.5g)に反応液を分散させた。スラリー液を20〜25℃に冷却し、濾過後、結晶を水100gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸46.6gを得た。収率93%

0076

(実施例31)
N-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸(1)から2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン50ml、無水酢酸10.2g、N-(4-トルオイル)アスパラギン酸12.6g、酢酸ナトリウム3.0gを入れ90〜100℃で4時間反応させた。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物24.0%、アセチルアズラクトン化合物52.9%、ジアセチルアズラクトン化合物10.0%で原料のN-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃35Torr(5.655kPa)まで濃縮し、濃縮残液に98%硫酸11.1gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で3時間反応させた。反応液を HPLC分析すると2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸を90.5%含有していた。反応液を50℃に冷却し、メタノール46.0gを加え65〜68℃で3時間反応させた。反応液を HPLC分析するとその面積比は2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエステル90.0%、2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸5.1%であった。このエステル化反応液を60℃で50Torr(6.65kPa)まで濃縮した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン22ml、水55ml、炭酸水素ナトリウム15.7gを入れ攪拌下、10〜15℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下後、内容液を分液ロートに移して分液しトルエン抽出層35.7gを得た。トルエン抽出層を80℃、5Torr(0.655kPa)まで濃縮し、2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエステル8.7gを得た。収率71.0%
mp 62-63℃
MS (APCI )m/z 246[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)=1737(C=O), 1653(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 2.38(3H, s, CH3),3.57(2H, s, CH3),3.73(3H, s, CH3), 7.22(2H, d, J=8.1Hz, arom H),7.86(2H, d, J=8.1Hz, arom H)

0077

(比較例1)
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)からケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成(特開2000-143643の追試)
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)1.0g、無水酢酸1.6g、トルエン4.5g、N-メチルモルホリン20mgにジメチルアミノピリジン5mgを加え55〜60℃で4時間反応した。反応液はタール様でHPLC分析すると未反応N-ベンジルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)が面積比33%で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検出されなかった。

0078

(比較例2)
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)からケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成(organic syntheses coll.,vol.4 参考)

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