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課題

哺乳類、好ましくはヒト、イヌネコ及び家畜動物における、炎症及び関節炎結腸癌、及びアルツハイマー病の如き他の炎症関連障害治療又は緩和において有用な医療組成物の提供。

解決手段

式(I):

(式中、R3とAはヘテロ環を表わし,m=2又は3,R1,R2,R5はアルキル基置換アルキル基を表わす。)により表されるヘテロシクロアルキルスルホニルピラゾールを含む医薬組成物

概要

背景

概要

哺乳類、好ましくはヒト、イヌネコ及び家畜動物における、炎症及び関節炎結腸癌、及びアルツハイマー病の如き他の炎症関連障害治療又は緩和において有用な医療組成物の提供。

式(I):

(式中、R3とAはヘテロ環を表わし,m=2又は3,R1,R2,R5はアルキル基置換アルキル基を表わす。)により表されるヘテロシクロアルキルスルホニルピラゾールを含む医薬組成物

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請求項1

式(I)の化合物

請求項

ID=000003HE=045 WI=029 LX=0455 LY=0450{式(R5)−A−(SOmR4)の環は以下の:

請求項

ID=000004HE=060 WI=074 LX=0230 LY=1000から成る群から選ばれ;mは0、1又は2であり;Xは>CR5又は>Nであり;R1はH、−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C6−C10)アリール−SO2−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、HO−NH−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−から成る群から選ばれる基であり;R2はH、−NO2、−CN、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C7)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−、(C6−C10)アリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C3−C7)シクロアルキル−O−(C=O)−、(C6−C10)アリール−O−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−O−、(C6−C10)アリール−(C=O)−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C=O)−NH−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−NH−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−、[(C6−C10)アリール]−NH−、[(C6−C10)アリール]2−N−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]2−N−、H2N−(C=O)−、HO−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]−NH−(C=O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]2−N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−及び場合により1の−OHにより又は1〜4のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルから成る群から選ばれる基であり;R3は、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基;又は飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基であり;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環基;又は上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、場合により、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環基;又は上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、場合により、いずれかの環炭素原子上で、ハロ、−OH、−CN、−NO2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[(C1−C6)アルキル−N−]−、−SH、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、及び(C1−C6)アルキルであって場合により1〜4のフルオロ成分により置換されたものから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換されることができ;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環;又は上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキルであって場合により1〜4のフロオロ置換基により置換されたものから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基によりいずれかの環窒素原子上で置換されることもでき;R4は(C1−C6)アルキル基であって場合により1〜4のフルオロ置換基により置換されたものであり;そしてR5はH、ハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C6−C10)アリール−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−、及び場合により1〜4のフルオロ置換基で置換される(C1−C6)アルキルから成る群から選ばれる基である。}又は医薬として許容されるその塩。

請求項2

式中、R3が、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基であり;ここで、上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、場合により、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;ここで、上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、場合により、いずれかの環炭素原子上で、ハロ、−OH、−CN、−NO2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[(C1−C6)アルキル−N−]−、−SH、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、及び(C1−C6)アルキルであって場合により1〜4のフルオロ成分により置換されたものから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換されることができる、請求項1に記載の化合物。

請求項3

式中、R3が、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基であり;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環基は、場合により、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環基は、場合により、いずれかの環炭素原子上で、ハロ、−OH、−CN、−NO2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[(C1−C6)アルキル−N−]−、−SH、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、及び(C1−C6)アルキルであって場合により1〜4のフルオロ成分により置換されたものから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換されることができる、請求項1に記載の化合物。

請求項4

式中、R3が、場合により置換されたアゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、及びアザビシクロ[3.2.1]オクチルから成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。

請求項5

式中、R3が、場合により置換されたアゼパン−1−イル又は1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イルである、請求項1に記載の化合物。

請求項6

式中、R4が、メチルジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。

請求項7

式(R5)−A−(SOmR4)の環は以下の式:

請求項

ID=000005HE=030 WI=049 LX=0355 LY=2000{式中、Xは>CHであり、及びmは0、1又は2である}を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R1は−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、及び[(C1−C6)アルキル]2−NH−(C=O)−から成る群から選ばれる基である、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R2はH、−NO2、−CN、及び場合により1の−OHにより又は1〜4のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルから成る群から選ばれる基である、請求項1に記載の化合物。

請求項10

前記化合物は:5アゼパン−1−イル−1−(5−メタンスルフォニルピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;1−(5−メタンスルフォニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−5−(1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−アゼパン−1−イル−3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−アゾカン−1−イル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−アゾカン−1−イル−3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−ジカルボニトリル;5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−5−(3,3,5−トリメチル−アゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;及び3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(3,3,5−トリメチル−アゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。

請求項11

下記治療において有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容される塩又は医薬として許容される担体を含む、哺乳類における、関節炎、熱、通常の風邪月経困難症月経痙攣炎症性大腸疾患、クローン病気腫急性呼吸窮迫症候群喘息気管支炎慢性閉塞性肺疾患アルツハイマー病器官移植毒性、悪液質アレルギー性反応アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍消化性潰瘍胃炎局所腸炎潰瘍性大腸炎憩室炎再発性胃腸損傷、胃腸出血凝固貧血滑膜炎通風強直性脊椎炎再狭窄歯周疾患表皮水疱症骨粗しょう症人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症大動脈瘤結節性動脈周囲炎うっ血性心不全心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷神経痛神経変性障害自己免疫障害ハンチントン病パーキンソン病偏頭痛、うつ、末梢性神経障害、痛み、歯周炎、脳のアミロイド血管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側策硬化症多発性硬化症、眼の新脈管形成角膜損傷、黄斑変性結膜炎、異常創傷癒合筋肉又は関節の捻挫又は筋違い、腱炎、皮膚の障害重症筋無力症多発性筋炎筋炎滑液包炎やけど糖尿病腫瘍侵襲腫瘍成長腫瘍転移、角膜瘢痕強膜炎免疫不全疾患、敗血症早産低プロトロンビン血症血友病甲状腺炎類肉腫症ベーチェット症候群過敏症腎臓疾患リケッチアの感染、原虫疾患、生殖障害及び敗血症性卒中から成る群から選ばれる症状の治療用医薬組成物

請求項12

COX−2を選択的に阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される担体を含む、哺乳類において選択的にCOX−2を阻害することにより治療されうる障害又は症状の治療用医薬組成物。

請求項13

下記状態の治療において有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容される塩を前記哺乳類に投与すること含む、哺乳類における、関節炎、熱、通常の風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸出血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ、末梢性神経障害、痛み、歯周炎、脳のアミロイド血管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、の変性、結膜炎、異常創傷癒合、筋肉又は関節の捻挫又は筋違い、腱炎、皮膚の障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、やけど、糖尿病、腫瘍侵襲、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、リケッチアの感染、原虫疾患、生殖障害及び敗血症性卒中から成る群から選ばれる症状の治療方法

請求項14

COX−2を選択的に阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容される塩を上記治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類において選択的にCOX−2を阻害することにより治療されうる障害又は症状の治療方法。

0001

発明の背景
本発明は、ヘテロシクロアルキルスルホニルピラゾール哺乳類、好ましくはヒト、イヌネコ又は家畜における、関節炎神経変性及び結腸癌の如き、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法及び治療用医薬組成物に関する。

0002

スルフォニルピラゾールは、哺乳類、好ましくはヒト、イヌ、ネコ又は家畜における関節炎、神経変性及び結腸癌の如き、シクロオキシゲナーゼ(COX)仲介疾患の治療において有用である。COXの2の型、構成的イソ型(COX−1)及びその発現炎症部位アップレギュレートされる誘発性イソ型(COX−2)が今般知られている(Vane, J. R.; Mitchell, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1994, 91, 2046)。COX−1は生理学的な役割を果たす及び胃腸及び腎臓の保護に責任があるように見える。一方、COX−2は病理学的役割を果たすように見え、そして炎症状態において存在する主要なイソ型であると考えられている。慣用COX阻害剤治療用の使用は、生命脅かす潰瘍化及び腎毒性を含む、薬に関連した副作用のために制限される。COX−2を選択的に阻害する化合物はCOX−1阻害に関連した悪い副作用なしに抗炎症効果を発揮するであろう。

0003

COXを阻害する、さまざまなスルフォニルベンゼン化合物は特許公報中に記載されている(WO 97/11704、WO 01/40216、EP 1104758、EP 1104759、及びEP 1104760);2001年3月2日出願の米国出願09/798,752、及び2001年4月2日出願の米国出願09/824,550。

0004

2001年11月2日の本出願と同時に、あるピラゾールCOX−2阻害剤に関する、「ヒドラジニル及び一酸化窒素ピラゾール」;「ゲテロシクロアルキルスルフォニルピラゾール」;「5−ヘテロ原子置換されたピラゾール」;及び「5−ヘテロシクロ−ピラゾール」と題された米国仮出願が出願される。上記出願はそれらを全体として本明細書中に援用する。
発明の要約
本発明は以下の式の化合物:

0005

0006

{式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環は

0007

0008

から成る群から選ばれ;mが0、1又は2であり;Xは>CR5又は>Nであり;R1はH、−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C6−C10)アリール−SO2−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、HO−NH−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−から成る群から選ばれる基であり;R2はH、−NO2、−CN、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C7)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−、(C6−C10)アリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C3−C7)シクロアルキル−O−(C=O)−、(C6−C10)アリール−O−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−O−、(C6−C10)アリール−(C=O)−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C=O)−NH−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−NH−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−NH、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−、[(C6−C10)アリール]−NH−、[(C6−C10)アリール]2−N−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]2−N−、H2N−(C=O)−、HO−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]−NH−(C=O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]2−N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−及び場合により1の−OHにより又は1〜4のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルから成る群から選ばれる基であり;R3は、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基;又は飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基であり;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環基;又は上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、場合により、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環基;又は上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、場合により、いずれかの環炭素原子上で、ハロ、−OH、−CN、−NO2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C1−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[(C1−C6)アルキル−N−]−、−SH、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、及び(C1−C6)アルキルであって場合により1〜4のフルオロ成分により置換されたものから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換されることができ;ここで、上記飽和(3−〜4−員)−複素環式環;又は上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキルであって場合により1〜4のフロオロ置換基により置換されたものから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基によりいずれかの環窒素原子上で置換されることもでき;R4は(C1−C6)アルキル基であって場合により1〜4のフルオロ置換基により置換されたものであり;そしてR5はH、ハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C6−C10)アリール−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−、及び場合により1〜4のフルオロ置換基で置換される(C1−C6)アルキルから成る群から選ばれる基である。

0009

本発明は式(I)の化合物の医薬として許容される酸付加塩にも関する。本発明に係る上記塩基性化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は非毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、塩酸塩臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩硝酸塩硫酸塩、重硫酸塩リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩乳酸塩クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、琥珀酸塩マレイン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩糖酸塩、安息香酸塩メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩ベンゼンスルフォン酸塩、パラ−トルエンスルフォン酸塩及びパモエート[すなわち、1,1’−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩の如き、医薬として許容される陽イオンを含む塩である。

0010

本発明は式(I)の塩基付加塩にも関する。天然酸性である、式(I)のそれらの化合物の医薬として許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は上記化合物と共に非毒性塩性塩を形成するものである。上記非毒性塩基性塩は、非限定的に、アルカリ金属陽イオン(例えば、カリウム及びナトリウム)及びアルカリ土壌金属陽イオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)の如き上記医薬として許容される陽イオンに由来するもの、N−メチルグルカミンメグルミン)の如きアンモニウム又は水溶性アミン添加塩、及び医薬として許容される有機アミンの低いアルカノールアンモニウム及び他の塩基性塩を含む。

0011

本発明に係る化合物は、上記異性体のラセミ体の、ジアステレオマーの及び他の混合物はもちろん、式(I)の化合物の全ての立体異性体(例えば、シス及びトランス異性体)及び全ての光学異性体(例えば、R及びSエナンチオマー)を含む。

0012

本発明に係る化合物は異なる互変異性体でも存在する。本発明は式(I)の全ての互変異性体に関する。

0013

本発明に係る化合物はオレフィン二重結合を含みうる。上記結合が存在するとき、本発明に係る化合物はシス及びトランス配置として及びそれらの混合物として存在する。

0014

別段の定めなき限り、上記用語「官能基」(“functional group”)は、以下に定義されるように、「基」(“radical”)、「置換基」(“substituent”)、「基」(“moiety”)又は「下位基」(“sub−moiety”)をいう。上記用語「下位官能基」(“sub−functional group”)は以下に定義されるように、「置換基」、「基」又は「下位基」をいう。

0015

別段の定めなき限り、上記用語「基」(“radical”)又は「基」(“radicals”)は式(I)の化合物のさまざまの(R1、R2、R3等)個々の構成員をいう(例えば、R1はH及び(C1−C6)アルキルから成る群から選ばれる基である、はR1はH基又は(C1−C6)アルキル基のいずれかでありうるということを意味する)。

0016

別段の定めなき限り、上記用語「置換基」(“substituent”)又は「置換基」(“substituents”)は基の少なくとも1の原子の他の原子又は原子群による置き換えをいい、ここで、上記用語「基」は上記に定義されたとおりである。例えば、(C1−C6)アルキル置換基はR1(C6−C10)アリール基水素原子を置き換えうる。

0017

別段の定めなき限り、上記用語「基」(“moiety”)又は「基」(“moieties”)は置換基の少なくとも1の原子の他の原子又は原子群による置き換えをいい、ここで、上記用語「置換基」は上記に定義されるとおりである。例えば、特定の置換基(例えば、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール又は(C3−C8)シクロアルキル置換基)の(C1−C6)アルキル基はその置換基の水素原子を置き換えうる。

0018

別段の定めなき限り、上記用語「下位基」(“sub−moiety”)又は「下位基」(“sub−moieties”)は基の少なくとも1の原子の他の原子又は原子群による置き換えをいい、ここで、上記用語「基」は上記に定義されるとおりである。例えば、特定の基(例えば、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール又は(C3−C8)シクロアルキル基)の(C1−C6)アルキル下位基はその基の水素原子を置き換えうる。

0019

別段の定めなき限り、本明細書中で引用される他の用語の(C1−C6)アルキル成分(例えば、(C1−C6)アルキル−O−の(C1−C6)アルキル成分)はもちろん、上記用語「(C1−C6)アルキル」は(メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、第二−ブチル、第三−ブチルの如き)直鎖又は有枝であることができ、ここで、前記(C1−C6)アルキル官能基のそれぞれは、それらがどこに起ころうとも、場合により(C1−C6)アルキル成分当たりフルオロ、−OH、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−O−、オキソ、H−(C=O)−、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、−CN、−NO2、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、(C1−C10)ヘテロシクリル−NH−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−S−(=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−(C1−C6)アルキル−NH及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−から成る群から独立に選ばれる、1〜3の下位官能基により置換されうる。

0020

別段の定めなき限り、上記用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。

0021

別段の定めなき限り、上記用語「(C2−C6)アルケニル」は、非限定的に、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル又は2−ブテニルを含む、少なくとも1の二重結合を有する2〜6の炭素原子の直鎖又は有枝の炭化水素鎖官能基を意味する。

0022

別段の定めなき限り、上記用語「(C2−C6)アルキニル」は、非限定的に、エチニル(−C≡C−H)、プロピニル(−CH2−C≡C−H又は−C≡C−CH3)又はブチニル(−CH2−CH2−C≡C−H又は−CH2−C≡C−CH3又は−C≡C−CH2CH3)を含む、1の三重結合を有する、2〜6の炭素原子の直鎖又は有枝の炭化水素鎖官能基を意味するために本明細書中で使用される。

0023

別段の定めなき限り、上記用語「(C3−C7)シクロアルキル」は、非限定的に、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、シクロノニルビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル及びビシクロ[5.2.0]ノナニルを含む一又は二環炭素環状環官能基をいい;ここで、前記(C3−C7)シクロアルキルは場合により、非限定的に、シクロペンテニルシクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む、1又は2の二重結合を含みうる。

0024

別段の定めなき限り、上記用語「(C6−C10)アリール」はフェニルナフチルテトラヒドロナフチル又はインダニルの如き芳香族官能基を意味し、ここで、前記(C6−C10)アリールは場合により環当たり1〜2の下位官能基によりどの環の炭素原子上でも置換され、ここで、前記下位官能基はハロ、−OH、−CN、−SH、HO−(C=O)−、−NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、−OCF3、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、(C1−C10)ヘテロシクリル−NH−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−(C1−C6)アルキル−NH、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−から成る群から独立に選ばれる。

0025

別段の定めなき限り、用語“飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)ヘテロシクリル”は、ピラゾール核に共有結合された、単環の飽和、部分飽和(7−〜9−員)複素環式環又は2環式芳香族(7−〜9−員)複素環式環を意味する。上記単環式飽和又は部分飽和(7−〜9−員)複素環式環系の例は、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニルその他である。上記2環式芳香環系の例は、インドリジン−4−イル−、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、3H−インドール−1−イル、インドリン−1−イル、ベンゾ[b]フラン−1−イル、ベンゾ[b]チオフェン−1−イル、1H−インダゾール−1−イル、1H−インダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−3−イル、ベンズチアゾール−1−イル、プリン−1−イル、プリン−3−イル、プリン−7−イル、プリン−9−イルその他である。上記2環式飽和又は部分飽和(7−〜9−員)複素環式環系の例は、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、2.4.6−トリチア−3a,7a−ジアザインデニルその他である。

0026

別段の定めなき限り、用語“飽和(3−〜4−員)ヘテロシクリル”は、ピラゾール核に共有結合した単環式(3−〜4−員)複素環式環を意味する。上記環は、飽和(3−〜4−員)−複素環式環を含むように任意な2重結合を含む。上記単環式飽和又は部分飽和環系の例は、オキシラニルアゼチジニル、及びアジリジニルその他である。

0027

別段の定めなき限り、上記用語「[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−」は以下の構造:

0028

0029

を有し;ここで、上記用語「(C1−C6)アルキル」及び上記用語「(C6−C10)アリール」は上記に定義されるとおりである。

0030

別段の定めなき限り、上記用語「[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−」は以下の構造:

0031

0032

を有し;ここで、上記用語「(C1−C6)アルキル」及び上記用語「(C6−C10)アリール」は上記に定義されるとおりである。

0033

別段の定めなき限り、上記用語「(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−(C1−C6)アルキル−NH」は以下の構造:

0034

0035

を有し;ここで、上記用語「(C1−C6)アルキル」は上記に定義するとおりである。

0036

別段の定めなき限り、上記用語「オキソ」は=Oをいう。

0037

別段の定めなき限り、上記用語「(C1−C9)ヘテロアリール」は、官能基の少なくとも1の環が芳香族である、芳香族又は複数環の官能基をいい、ここで、前記芳香族又は複数環の官能基はO、S及びNから成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を含む。本発明に係る(C1−C9)ヘテロアリール官能基は1以上の−(C=O)−下位官能基で置換される環系をも含みうる。ヘテロアリール官能基の例は、非限定的に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、2H−1−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリルクロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニルフリール、イミダゾリルインダゾリルインドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリル、イソキノリニルイソチアゾリルイソキサゾリルナフチリジニルオキサジアゾリルオキサゾリルフタラジニル、プテリジニルプリニル、ピラジニルピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルピラゾリルピローリル、キナゾリニルキノリニルキノキサリニルテトラゾリルチアゾリルチアジアゾリル、チエニルトリアジニル及びトリアゾリルを含み、ここで、前記(C1−C10)ヘテロアリールは場合により追加の結合を形成しうるどの原子上でもハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−O−及び(C3−C8)シクロアルキル−O−から独立に選ばれる、1又は2の置換基により置換される。別段の定めなき限り、上記(C1−C9)ヘテロアリールは、上記が可能である場合、C−結合で又はN−結合でありうる。例えば、ピローリルはピロール−1−イル(N−結合)又はピロール−3−イル(C−結合)でありうる。

0038

別段の定めなき限り、上記用語「(C1−C9)ヘテロシクリル」は1〜9の炭素原子及びN、O及びSから成る群から選ばれる1〜4のヘテロ原子を含む環状官能基をいう。上記ヘテロシクリル官能基環は場合により、上記が可能である場合、オキソ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−O−及び(C3−C8)シクロアルキル−O−から成る群から選ばれる下位官能基により置換されうる。ヘテロシクリル官能基環の例は、非限定的に、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジンイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニルオキサゾリジニルピペラジニルピペリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、2−ピローリニル、3−ピローリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルフォリニル、チオキサニル又はトリチアニルを含む。別段の定めなき限り、上記ヘテロシクリル官能基環は、上記が可能である場合、C−結合又はN−結合でありうる。例えば、ピペリジニルはピペリジン−1−イル(N−結合)又はピペリジン−4−イル(C−結合)でありうる。

0039

本発明の1の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含む飽和(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0040

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含む部分飽和(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0041

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含む芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0042

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、ハロ、−OH、−CN、−NO2、及び(C1−C6)アルキル(場合により1〜4のフルオロ置換基により置換される)から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により;好ましくは1〜4のフルオロ置換基により場合により置換された(C1−C6)アルキル;より好ましくは非置換メチル又は非置換エチルにより置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0043

本発明の他の態様においては、R3は、−N−、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、及び(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0044

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、(C1−C6)アルキル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0045

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、及び(C1−C9)ヘテロアリール−NH−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0046

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の複素原子を含み;いずれかの炭素原子上でH2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−、及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−[(C1−C6)アルキル−N]−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0047

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;−SH、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、及び(C1−C6)アルキル−SO2−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基によりいずれかの環炭素原子上で置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0048

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;いずれかの環窒素原子上で、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、及び(C1−C6)アルキル(場合により1〜4のフルオロ成分により置換されたもの)から成る群から独立して選ばれる、環当り1〜3の置換基、好ましくは1の置換基により置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0049

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;いずれかの環窒素原子上で、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−から成る群から独立して選ばれる;好ましくはH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−から選ばれる;より好ましくはメチル−(C=O)−である、環当り1〜3の置換基により置換された、飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0050

本発明の他の態様においては、R3は、場合により置換されたアゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、及びアザビシクロ[3.2.1]オクチルから成る群から選ばれる飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環であり;好ましくは、R3はアゼパン−1−イル又は1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イルである。

0051

本発明の他の態様においては、R3は、いずれの置換基によっても置換されていない飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0052

本発明の1の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含む飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0053

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、ハロ、−OH、−CN、−NO2、及び(C1−C6)アルキル(場合により1〜4のフルオロ置換基により置換される)から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0054

本発明の他の態様においては、R3は、−N−、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、及び(C2−C9)ヘテロシクリルから成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0055

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、(C1−C6)アルキル−O−、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0056

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の複素原子を含み;いずれかの環炭素原子上で、−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、及び(C1−C9)ヘテロアリール−NH−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0057

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の複素原子を含み;いずれかの炭素原子上でH2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−HN−、及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−[(C1−C6)アルキル−N]−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0058

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;−SH、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、及び(C1−C6)アルキル−SO2−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基によりいずれかの環炭素原子上で置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0059

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;いずれかの環窒素原子上で、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、及び(C1−C6)アルキル(場合により1〜4のフルオロ成分により置換されたもの)から成る群から独立して選ばれる、環当り1〜3の置換基により置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0060

本発明の他の態様においては、R3は、−N=、−NH−、−O−、及び−S−から成る群から独立して選ばれる1〜4の環複素原子を含み;いずれかの環窒素原子上で、H−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−から成る群から独立して選ばれる環当り1〜3の置換基により置換された、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基である。

0061

本発明の他の態様においては、R3は、場合により置換されたオキシラニル及びアジリジニルから成る群から選ばれる飽和(3−〜4−員)−複素環式環基であり;好ましくはR3は場合には置換されたアジリジニルである。

0062

本発明の他の態様においては、R3は、いずれの置換基によっても置換されていない、飽和(3−〜4−員)−複素環式環基;又は上記飽和、部分飽和又は芳香族(7−〜9−員)−複素環式環基である。

0063

本発明の好ましい態様においては、R4は、場合により1〜3のフルオロ原子により置換されたメチル又はエチル基である。

0064

本発明のより好ましい態様においては、R4は、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。

0065

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、式(R5)−A−(SOmR4)の環は以下の式:

0066

0067

のもの、好ましくはA2であり、ここで、Xは>CR5であり;ここで、R5は好ましくはHであり、そしてmは0、1又は2であり、好ましくはmは2である。

0068

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、式(R5)−A−(SOmR4)の環は以下の式:

0069

0070

のものであり、ここで、mは0、1又は2であり、好ましくはmは2である。

0071

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R1はH、−NO2又は−CNであり、好ましくはR1は−CNである。

0072

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R1はH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−又は(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−である。

0073

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R1はH2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、HO−NH−(C=O)−又は(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−である。

0074

本発明の他の態様においては、R1は、−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、及び[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−から成る群から選ばれる基である。

0075

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2は(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール又は(C1−C9)ヘテロシクリルから成る群から選ばれる基である。

0076

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2は(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C7)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−又は(C1−C9)ヘテロシクリル−O−から成る群から選ばれる基である。

0077

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2はH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−、(C6−C10)アリール−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−又は(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−から成る群から選ばれる基である。

0078

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2は(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C3−C7)シクロアルキル−O−(C=O)−、(C6−C10)アリール−O−(C=O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−(C=O)−又は(C1−C9)ヘテロシクリル−O−(C=O)−から成る群から選ばれる基である。

0079

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2は(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−O−、(C6−C10)アリール−(C=O)−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−O−又は(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−O−から成る群から選ばれる基である。

0080

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2は(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C3−C7)シクロアルキル−(C=O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C=O)−NH−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C=O)−NH−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C=O)−NH−又は(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−NH−から成る群から選ばれる基である。

0081

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2は、[(C1−C6)アルキル]2−N−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−、[(C6−C10)アリール]−NH−、[(C6−C10)アリール]2−N−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−又は[(C1−C9)ヘテロシクリル]2−N−から成る群から選ばれる基である。

0082

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2はH2N−(C=O)−、HO−NH−(C=O)−、及び(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−から成る群から選ばれる基である。

0083

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R2は[(C1−C6)アルキル]−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]−NH−(C=O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C=O)−、[(C6−C10)アリール]2−N−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−(C=O)−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−(C=O)−又は(C1−C6)アルキル−S−である。

0084

本発明の先の態様のいずれの好ましい態様においても、R2は、H、−NO2、−CN、又は(C1−C6)アルキルであって場合により1の−OHにより又は1〜4のフルオロ置換基により置換されたものから成る群から選ばれ;好ましくは、R2は、1の−OHにより又は1〜4のフルオロ置換基により場合により置換された(C1−C6)アルキルであり;より好ましくは、R2は−CF3又は−CHF2である。

0085

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5はH、ハロ又は−CNである。

0086

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5は−OH又は(C1−C6)アルキル−O−である。

0087

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5は(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルである。

0088

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5は(C3−C7)シクロアルキルである。

0089

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5はH−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、HO−(C=O)−又は(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−である。

0090

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5は(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−又は(C1−C9)ヘテロアリール−NH−である。

0091

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5はH2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C6−C10)アリール−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C=O)−又は(C1−C6)アルキル−O−NH−(C=O)−である。

0092

本発明の上記態様のいずれの他の態様においても、R5は(C1−C6)アルキル−S−である。

0093

本発明の好ましい態様においては、R5はHである。

0094

式(I)の特定の好ましい化合物の例は以下の:5アゼパン−1−イル−1−(5−メタンスルフォニルピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;1−(5−メタンスルフォニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−5−(1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−アゼパン−1−イル−3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−アゾカン−1−イル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−アゾカン−1−イル−3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−ジカルボニトリル;5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−5−(3,3,5−トリメチル−アゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル;及び3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(3,3,5−トリメチル−アゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルから成る群から選ばれ;又は医薬として許容されるそれらの塩である。

0095

本発明は、下記治療において有効な量の式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌにおける、(骨関節症変形性関節症脊椎関節症通風関節炎、全身性エリテマトーデス若年性関節炎、及び慢性関節リウマチを含む)関節炎、(リウマチ性熱及びインフルエンザ及び他のウイルス感染に関連する熱を含む)熱、通常の風邪月経困難症月経痙攣炎症性大腸疾患、クローン病気腫急性呼吸窮迫症候群喘息気管支炎慢性閉塞性肺疾患アルツハイマー病器官移植毒性、悪液質アレルギー性反応アレルギー性接触過敏症、(結腸癌、乳癌肺癌及び前立腺癌を含む固形腫瘍癌白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍ホジキン病、;無形成貧血皮膚癌及び家族性腺腫性ポリポーシスの如き)癌、組織潰瘍消化性潰瘍胃炎局所腸炎潰瘍性大腸炎憩室炎再発性胃腸損傷、胃腸出血凝固貧血滑膜炎、通風、強直性脊椎炎再狭窄歯周疾患表皮水疱症骨粗しょう症人工関節インプラントのゆるみ、(アテローム性プラーク破裂を含む)アテローム性動脈硬化症、(腹の大動脈瘤及び脳の大動脈瘤を含む)大動脈瘤、結節性動脈周囲炎うっ血性心不全心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷神経痛、(急性の及び慢性の)神経変性障害自己免疫障害ハンチントン病パーキンソン病偏頭痛、うつ、末梢性神経障害、(下部背中及び首の痛み、頭痛及び歯痛を含む)痛み、歯周炎、脳のアミロイド血管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側策硬化症多発性硬化症、眼の新脈管形成角膜損傷、変性結膜炎、異常創傷癒合筋肉又は関節の捻挫又は筋違い、腱炎、(乾癬湿疹強皮症及び皮膚炎の如き)皮膚の障害重症筋無力症多発性筋炎筋炎滑液包炎やけど、(I型及びII型糖尿病糖尿病性網膜症糖尿病性神経障害及び糖尿病性腎症を含む)糖尿病腫瘍侵襲腫瘍成長腫瘍転移、角膜瘢痕強膜炎、(ヒトにおけるAIDS及びネコにおけるFLV、FIVの如き)免疫不全疾患、敗血症早産低プロトロンビン血症血友病甲状腺炎類肉腫症ベーチェット症候群過敏症腎臓疾患、(ライム病、Erlichiosisの如き)リケッチアの感染、(マラリアジアルジアコクシジウムの如き)原虫疾患、(好ましくは家畜における)生殖障害及び敗血症性卒中(好ましくは関節炎、熱、通常の風邪、痛み及び癌)から成る群から選ばれる症状の治療用医薬組成物にも関する。

0096

本発明は、COX−2を選択的に阻害する有効な量の式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される担体を含む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌにおいて選択的にCOX−2を阻害することにより治療されうる症状の治療用医薬組成物にも関する。

0097

本発明は(骨関節症、変形性関節症、脊椎関節症、通風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、及び慢性関節リウマチを含む)関節炎の如き炎症性疾患又は(リウマチ性熱及びインフルエンザに関連する熱を含む)熱から成る群から選ばれる状態の治療用医薬組成物にも関する。

0098

本発明は、前記哺乳類に上記状態を治療するのに有効な量の式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌにおける、(骨関節症、変形性関節症、脊椎関節症、通風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、及び慢性関節リウマチを含む)関節炎、(リウマチ性熱及びインフルエンザ及び他のウイルス感染に関連する熱を含む)熱、通常の風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、(結腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む固形腫瘍癌;白血病およびリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍;ホジキン病、;無形成貧血、皮膚癌及び家族性腺腫性ポリポーシスの如き)癌、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸出血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、(アテローム性プラーク破裂を含む)アテローム性動脈硬化症、(腹の大動脈瘤及び脳の大動脈瘤を含む)大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、神経痛、(急性の及び慢性の)神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ、末梢性神経障害、(下部背中及び首の痛み、頭痛及び歯痛を含む)痛み、歯周炎、脳のアミロイド血管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、斑の変性、結膜炎、異常創傷癒合、筋肉又は関節の捻挫又は筋違い、腱炎、(乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎の如き)皮膚の障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、やけど、(I型及びII型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性腎症を含む)糖尿病、腫瘍侵襲、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、(ヒトにおけるAIDS及びネコにおけるFLV、FIVの如き)免疫不全疾患、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、(ライム病、Erlichiosisの如き)リケッチアの感染、(マラリア、ジアルジア、コクシジウムの如き)原虫疾患、(好ましくは家畜における)生殖障害及び敗血症性卒中(好ましくは関節炎、熱、通常の風邪、痛み、及び癌)から成る群から選ばれる症状の治療方法にも関する。

0099

本発明は、上記治療を必要とする哺乳類にCOX−2を選択的に阻害する有効な量の式(I)の化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌにおいて選択的にCOX−2を阻害することにより治療されうる障害又は症状の治療方法にも関する。

0100

本発明は(骨関節症、変形性関節症、脊椎関節症、通風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、及び慢性関節リウマチを含む)関節炎の如き炎症性疾患又は(リウマチ性熱及びインフルエンザに関連する熱を含む)熱から成る群から選ばれる状態の治療方法にも関する。

0101

上記用語「治療する」は、本明細書中で使用されるとき、上記用語が適用される障害若しくは状態、又は上記障害若しくは状態の1以上の症状を後退させる、緩和する、その進行を阻害する又は妨げることをいう。上記用語「治療」は、本明細書中で使用されるとき、「治療する」が上記に定義されるような、治療する行為をいう。

0102

上記用語「家畜動物」は、本明細書中で使用されるとき、食肉及びさまざまな副産物のために飼育されるもの、例えば、畜牛及びBos属の他の構成員を含むウシ科動物、家畜及びSus属の他の構成員を含むブタ動物及びOvis属の他の構成員を含むヒツジ動物、家畜ヤギ及びCapra属の他の構成員;荷物運搬用四足獣としての使用、例えば家畜ウマ及びEquus属Equidae科の他の構成員を含むウマ科動物、又は捜索及び見張り番用、例えば、家畜イヌ及びCanis属の他の構成員を含むイヌ動物の如き、特別な仕事用に飼育される家畜化された四肢動物;及び主に娯楽目的に飼育される家畜化された四肢動物、例えば、家畜ネコ及びFelis属、Felidae科の他の構成員を含むネコ科動物はもちろん、Equus及びCanisの構成員を含む、家畜化された四肢動物をいう。

0103

上記用語「選択的」は、本明細書中で使用されるとき、36〜40ページに示されるin vitro、in vivo又はex vivo分析のうちの1に決定される5以上のCOX−1/COX−2 IC50阻害率をいう。

0104

上記用語「伴生種動物」は、本明細書中で使用されるとき、ネコ、イヌ及びウマをいう。本明細書中で使用されるとき、上記用語「イヌ」は、多くの異なる品種のある、種Canis科の構成員をいう。生物活性研究室の決定は特定の品種を用いて行われうる一方で、本発明に係る阻害化合物はこれらの多くの品種のいずれにおいても痛み及び炎症を治療するのに有用であることが発見されるであろうことが企図される。イヌはそれらが、イヌにおいて、関節への外傷性損傷にはもちろん、さまざまな発育上の疾患、例えば、形成異常及び骨軟骨症に由来する、骨関節症及び変形性関節症の如き慢性炎症性プロセスに非常にかかりやすいとよく知られている点で患者の特に好ましいクラスを示す。慣用のNSAIDsは、イヌの治療で使用される場合、重篤な悪い胃腸の反応及び及び肝毒性を含む他の悪い反応の可能性を有する。食道十二指腸又は小及び大腸の穿孔及び出血を含む、単一の又は複数の潰瘍の如き胃腸の効果は通常衰弱であるが、しばしば重篤であり又は致命的でさえありうる。

0105

上記用語「(好ましくは家畜における)生殖障害を治療する」は、本明細書中で使用されるとき、黄体、すなわち、F−系列プロスタグランジンの溶解の子宮シグナルを妨げ、その後発情期の始まりが所望されるとき上記阻害を取り除くことにより発情期のはじまりの時期を制御するための発情周期の間の哺乳類、好ましくは家畜動物(ウシブタ、ヒツジ、ヤギ又はウマ)における本発明に係るCOX−2阻害剤の使用をいう。特に人工授精又は胎児移動が行われるべきとき、発情の時期を制御する又は同期化させることが有用である設定がある。上記使用は妊娠中の家畜動物において胎児の生存率を高めることも含む。F−系列プロスタグランジン放出を妨げることは、発情期が起こったとき上記動物が妊娠していなかったとき(妊娠21日目あたり)に、子宮の収縮を減少させる、子宮胎盤血流を高める、妊娠の認識を支える及び黄体の溶解を延期させることを含むいくつかの有益な作用を有しうる。上記治療は生殖におけるストレスの効果をも排除する。例えば、熱、輸送、共−混和触診、感染等の如き、ストレスにより誘発される流産がそうであるように、生殖能力の減少は過剰な熱、消極的エネルギーバランス及びCOX−2で仲介される成分を有する他のストレスにより引き起こされる。上記治療は、黄体の溶解を引き起こすF−系列プロスタグランジンの放出を伴う、分娩の時期を制御するのに有用でもある。COX−2の阻害は、子に誕生前に成熟する時間を与え、家畜動物において早産の始まりを妨げうる。分娩の時期を制御することが妊娠した動物を管理するのに有用な道具である設定もある。

0106

本発明は、式(I)中で再引用されるものと同一であるが、通常天然に見られる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により1以上の原子が置き換えられる点で同一でない、同位体標識化合物を含む。本発明に係る化合物中に導入されうる同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clの如き、水素炭素窒素酸素リンフッ素塩素の同位体を含む。上記同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本発明に係る化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明に係るある同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cの如き放射活性同位体が導入されたものは、薬剤及び/又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化された、すなわち、3H及び炭素−14、すなわち、14C同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Hの如きより重い同位体での置換はより大きい代謝安定性、例えば、増大されたin vivoでの半減期又は減少された用量必要性に由来するある治療効果を提供することができ、そして、それゆえ、いくつかの状況では好ましいとされうる。本発明に係る式(I)の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般的に、非同位体標識試薬に容易に入手可能な同位体標識試薬を置き換えることにより、以下のスキーム中に及び/又は実施例及び調製中において示される手順を行うことにより調製されうる。

0107

本発明は式(I)の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物をも含む。本発明は式(I)の化合物のプロドラッグを投与することを含む、COX−2の選択的阻害により治療されうる障害の治療方法をも含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、カルボン酸エステルスルフォンアミド又はカルボン酸基(特に、アルキル−S−及びアルキル−(S=O)−)を有する式(I)の化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は2以上の(例えば、2、3又は4の)アミノ酸残基のポリペプチド鎖が式(I)の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合を通して共有結合される、化合物を含む。上記アミノ酸残基は通常3文字表記により示される20の天然アミノ酸を含み、そして4−ヒドロキシプロリンヒドロキシリジンデモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジンノルバリンベータアラニンガンマアミノ酪酸シトルリンホモシステインホモセリンオルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。プロドラッグはカルボネートカルバメート、アミド及びアルキルエステルカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通して式(I)の上記置換基に共有結合された化合物をも含む。プロドラッグはエーテル酢酸メルカプタン及びスルフォキシドの如き代謝的に不安定な基をも含む。

0108

業者は本発明に係る化合物は疾患の多様な配列の治療において有用であることを認識するであろう。当業者は特定の疾患の治療において本発明に係る化合物を用いるとき、本発明に係る化合物がその疾患のために使用されるさまざまな現存治療用剤と混合されうることをも認識するであろう。

0109

慢性関節リウマチの治療には、本発明に係る化合物は抗TNFモノクローナル抗体及び(エンブレル商標)の如き)TNF受容体免疫グロブリン分子の如きTNF−α阻害剤、低濃度メトトレキセートレフニミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミンオーラノフィン又は非経口又は経口の金の如き剤と混合されうる。

0110

本発明に係る化合物は骨関節症の治療のための現存の治療用剤と共に使用されうる。組み合わせにおいて使用されるべき好適な剤は、ピロキシカムジクロフェナックの如き標準非ステロイド性抗炎症剤(本明細書中後にNSAID’s)、ナプロキセンフルルビプロフェンフェノプロフェンケトプロフェン及びイブプロフェンの如きプロピオン酸メフェナム酸インドメタシンスリンダックアパゾンの如きフェナメート、フェニルブタゾンの如きピラゾロンアスピリンの如きサリシレートセレコキシブ及びロフェコキシブの如きCOX−2阻害剤、コルチコステロイドの如き鎮痛薬及び関節内治療及びヒアルガン及びシンヴィスクの如きヒアルロン酸を含む。

0111

本発明は、本発明に係る式(I)の化合物又はその塩をヒト、ネコ、家畜又はイヌを含む哺乳類に投与することを含む、炎症性プロセス及び疾患の治療方法及びそのための医薬組成物であって、前記炎症性プロセス及び疾患は上記に定義されるとおりであり、そして前記阻害化合物は主に以下の条件:A.) 関節が細菌、真菌、原虫及び/又はウイルスにより同時に感染されたときはもちろん、重篤に炎症を起こしたときであって、前記阻害化合物は1以上の抗生、抗真菌抗原虫及び/又は抗ウイルス治療用剤と共に投与されるとき;B.) 痛み及び炎症の複数倍の治療が所望されるときであって、前記阻害化合物は、
(1)NSAID’s;
(2)H1−受容体アンタゴニスト
(3)キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト;
(4)PGD−、PGF−、PGl2−及びPFE−受容体アンタゴニストから成る群から選ばれるプロスタグランジン阻害剤;
(5)トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤
(6)5−、12−及び15−リポキシゲナーゼ阻害剤
(7)ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−及びLTB4−阻害剤;
(8)PAF−受容体アンタゴニスト;
(9)1以上の新水性基を伴うオーロチオ基の形態の金;
(10)シクロスポリンアザチオプリン及びメトトレキセートから成る群から選ばれる免疫抑制剤
(11)抗炎症性グルココルチコイド
(12)ペニシラミン
(13)ヒドロキシクロロキン;
(14)コルヒチンを含む抗通風剤;アロプリンノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤;及びプロベネシドスルフィンピラゾン及びベンズブロマロンから選ばれる尿酸排泄作用剤
から成る群から独立に選ばれる1以上の構成員を含む、炎症の他の仲介物質の阻害剤と共に投与されるとき;
C.)老年の哺乳類が老齢の哺乳類において見られる疾患状態症候群及び症状の治療をされるときであって、前記阻害化合物は主に以下の:
(1)記憶損失及び障害を妨げるための認識治療;
(2)
a.利尿薬
b.血管拡張神経薬;
c.β−アドレナリン受容体アンタゴニスト
d.単一の又は場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と共のアンギオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤);
e.アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト
f.レニン阻害剤
g.カルシウムチャネルブロッカー
h.交感神経遮断薬
i.α2−アドレナリンアゴニスト
j.α−アドレナリン受容体アンタゴニスト;及び
k.HMG−CoA還元酵素阻害剤(抗−高コレステロール血症);から成る群から選ばれる、抗高血圧及びアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血症、アンギナ、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を相殺するよう意図される他の心血管薬
(3)以下のaから選ばれる抗新生物剤
a.以下のiから選ばれる抗有糸分裂薬
i.[1]ヴィンブラスチン及び
[2]ヴィンクリスチン:から選ばれるヴィンカアルカロイド
(4)成長ホルモン分泌促進薬;
(5)強い鎮痛薬;
(6)局所及び全身麻酔薬;及び
(7)H2−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤及び他の胃保護
剤;
から成る群から独立に選ばれる1以上の構成員と共に投与されるとき;の下で1以上の他の治療用活性剤と共に使用されるものにも関する。

0112

本発明に係る活性成分は、主にマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬アグレカナーゼ阻害薬、TACE阻害薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、IL−1切断及び放出阻害薬、ILra、H1−受容体アンタゴニスト;キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト;PGD−、PGF−、PGl2−及びPGE−受容体アンタゴニストの如きプロスタグランジン阻害薬;トロンボキサンA2(TXA2−)阻害薬;5−及び12−リポキシゲナーゼ阻害薬;ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−及びLTB4−阻害薬;PAF−受容体アンタゴニスト;さまざまな新水性基を伴うオーロチオ基の形態の金;免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセート;抗炎症性グルココルチコイド;ペニシルラミン;ヒドロキシクロロキン;抗通風剤、例えば、コルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール及び尿酸排泄作用剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含む、上記阻害薬のクラス及びその例から成る群から選ばれる1以上の構成員を含む、炎症の他の仲介物質の阻害薬と共に投与されうる。

0113

本発明に係る化合物はエンドスタチン及びアンギオスタチンの如き抗癌剤又はアドリアマイシンダウノマイシン、シス−プラチナエトポシドタキソールタキソテレの如き細胞毒性薬、及びヴィンブラスチンの如きアルカロイド及びメトトレキセートの如き抗代謝薬と共にも使用されうる。

0114

本発明に係る化合物は、ヒドララジンの如き血管拡張神経薬、プロプラノロールの如きβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニフェディピンの如きカルシウムチャネルブロッカー、クロニジンの如きα2−アドレナリンアゴニスト、プラゾシンの如きα−アドレナリン受容体アンタゴニスト及びロヴァスタチン又はアトルヴァスタチンの如きHMG−CoA−還元酵素阻害剤(抗−高コレステロール血症薬)から選ばれる、高血圧を含むアテローム性動脈硬化症、アンギナを含む心筋虚血症、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を相殺するよう意図される抗高血圧及び他の心血管薬と共にも使用されうる。

0115

本発明に係る活性成分は1以上の抗生、抗真菌、抗原虫、抗ウイルス又は同様の治療用剤と共にも投与されうる。

0116

本発明に係る化合物は(セルトラリンの如き)抗憂うつ薬、(L−ドパレキップ、ミラペックス、セレジン及びラサジリンの如きMAOB阻害薬、タスマールの如きcomP阻害薬、A−2阻害薬、ドパミン再取り込み阻害薬、NMDAアンタゴニストニコチンアゴニストドパミンアゴニスト及び神経性一酸化窒素合成酵素の阻害薬の如き)抗パーキンソン病薬及びドネペジルタクリン、COX−2阻害薬、プロペントフィリン又はメトリフォネートの如き抗アルツハイマー薬の如きCNS剤と共にも使用されうる。

0117

本発明に係る化合物はロロキシフェンラソフォキシフェンドロロキシフェン又はフォマックスの如き骨粗しょう症剤及びFK−506及びラパマイシンの如き免疫抑制剤と共にも使用されうる。

0118

本発明は、前記異なる薬が、比較的均一な投与を達成する異なる放出時間を有する前記薬の制御された放出形態を作成することにより、さまざまな半減期を有すること;又は、非−ヒト患者の場合には、前記薬が組み合わせで使用される、治療用食餌用量形態が前記食餌組成物中に添加物内に共に存在することを含む、本発明に係る活性剤の単一の又は意図された組み合わせを形成するべき1以上の他の治療用剤と共の調合にも関する。異なる投与形態及び投与経路;前記組み合わせを構成する個々の薬は前記患者に同時に投与されなくても、関連する前記薬の所望される血漿値が治療されるべき患者において維持されるための、異なるが、規則的で連続的な投与計画に従う組み合わせの使用による、共投与を含む、薬の組み合わせが組み合わせで与えられるべき前記薬の同時投与により達成される共投与もさらに本発明に従って提供される。
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは本発明に係る化合物の調製を示す。別段の定めなき限り、上記反応スキーム及びそれに続く議論中の式(R5)−A−(SOmR4)の環、m、X、及びR1〜R6は上記に定義されるとおりである。

0119

0120

0121

0122

スキーム1は式(I)の化合物の調製を示す。

0123

スキーム1を引用して、式(I)の化合物(すなわち、式(IA1)〜(IA6)、それぞれ):

0124

0125

は式(II)の化合物、すなわち、式(IIA1)〜(IIA6)の化合物、それぞれ:

0126

0127

{式中、R6は脱離基である。}を、式R3−Hの化合物と、フルオリドを含む塩の存在下で及び溶媒の存在下で反応することにより調製されうる。

0128

式(II)の化合物の好適な脱離基R6はフルオロ、クロロ、ヨード又はブロモの如き、ハロ;CH3−SO3−、CF3−SO3−又はCF3CF2−SO3−の如き、(C1−C6)アルキル−SO3−、例えばトシル−SO3−又はフェニル−SO3−;CH3−SO2−の如き、(C1−C6)アルキル−SO2−;又はフェニル−SO2−の如き、(C6−C10)アリール−SO2−を含む。好ましくは、上記脱離基R6はクロロの如き、ハロ;又はCF3−SO3−又はCF3CF2−SO3−の如き、(C1−C6)アルキル−SO3−である。

0129

好適なフルオリドを含む塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムの如き、金属塩を含む。他の好適なフルオリド塩はフッ化テトラブチルアンモニウムの如き、フッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウム;又はフッ化セチルトリメチルアンモニウムの如き、フッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムを含む。

0130

上記反応は式(I)の化合物に対して、約0.05〜約10当量;より好ましくは約0.05〜約5当量;最も好ましくは約0.1〜約2当量;のフルオリドを含む塩の存在下で行われうる。

0131

別段の定めなき限り、上記用語「当量」(“equivalents”)は式(I)の化合物のモル数に対するフルオリドを含む塩のモル数をいう。

0133

上記反応は約10℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約80℃の温度で行われうる。上記反応は約2時間〜約96時間、好ましくは約12時間〜48時間の期間行われうる。

0134

上記反応においては、上記フルオリドを含む塩がフッ化カリウム又はフッ化セシウムの如き金属塩であるとき;好ましい溶媒はジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン又はアセトニトリルを含む。好ましくは、上記反応は約10℃〜約30℃の温度で行われる。好ましくは、上記反応は式(I)の化合物に対して、約0.05〜約5当量の上記フルオリドを含む塩の存在下で行われる。

0135

上記反応において、上記フルオリドを含む塩がフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウム又はフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムであるとき;好ましい溶媒はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロフォルム、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンを含む。好ましくは、上記反応は約20℃〜約80℃の温度で行われる。好ましくは、上記反応は式(I)の化合物に対して、約0.05〜約10当量の上記フルオリドを含む塩の存在下で行われる。

0136

スキーム2は、スキーム1中の式(I)の化合物の調製において有用な中間体である、式(II)の化合物の調製方法を示す。

0137

スキーム2を引用して、R6がハロである、式(II)の化合物は式(III)の化合物を極性溶媒中ハロゲン化剤と反応させることにより調製されうる。好適なハロゲン化剤は塩化オキサリル、POCl3、POBr3、SOCl2又はPCl5、好ましくはPOCl3を含む。好適な溶媒は塩化メチレン、N,N−ジメチルフォルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)又はN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、好ましくは塩化メチレンを含む。上記反応は一般的に約20℃〜約140℃の温度で、好ましくは上記極性溶媒のおよその還流温度で行われ、好ましくは、上記溶媒が塩化メチレンであるとき、上記温度は55℃である。上記反応は一般的に約1時間〜約48時間、好ましくは約2時間〜約24時間の期間行われる。

0138

R6が(C1−C6)アルキル−SO3−又は(C6−C10)アリール−SO3−の如き、−SO3−を含む、式(II)の化合物は式(III)の化合物を極性溶媒中でスルフォニル化剤と反応させることにより調製されうる。好適なスルフォニル化剤はトリフルオロメタンスルフォン無水物、塩化メタンスルフォニル又はメタンスルフォニル無水物、好ましくは塩化メタンスルフォニルを含む。上記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、N,N−ジメチルフォルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)又はN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、好ましくは塩化メチレンを含む。上記反応は一般的に約−10℃〜約25℃の温度で、好ましくは約0℃で行われる。上記反応は一般的に約1時間〜約48時間の期間行われる。

0139

前記R6が(C1−C6)アルキル−SO2−又は(C6−C10)アリール−SO2−の如き−SO2−を含む、式(II)の化合物はR6がハロである又は−SO3−を含む式(II)の化合物を、上記に定義されるように、極性溶媒中でスルフォン化剤と反応させることにより調製されうる。好適なスルフォン化剤はNaSO3CH3又はNaSO3(C6−C10)アリールを含む。他の好適なスルフォン化剤はNaSCH3の如きNaS(C1−C6)アルキル又はNaS(C6H5)の如きNaS(C6−C10)アリールを含み、OXONE(商標)、メタクロロペル安息香酸又は過酸化水素の如き、酸化剤が続く。上記反応のための好適な溶媒はDMF、DMA又はDMSO、好ましくはDMSOを含む。上記反応は一般的に約−10℃〜約120℃の温度で、好ましくは約100℃で行われる。上記反応は一般的に約1時間〜約48時間、好ましくは約4時間〜約24時間の期間行われる。

0140

式(III)の化合物は、式(R5)−A−(SOmR4)の環が上記に定義されるとおりである式(IV)の化合物を、酸性、中性又は塩基性条件下で好適な溶媒中で、Rがメチルの如き(C1−C6)アルキルである以下の式:

0141

0142

の試薬と反応させることにより調製されうる。好ましくは、上記試薬は4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−酪酸メチルエステルである。好適な溶媒はメタノールエタノール、DMF、DMSO、水またはそれらの混合物を含む。好適な酸は塩酸又はトリフルオロ酢酸を含む。好適な塩基は水酸化ナトリウム水酸化カリウム及びカリウムカーボネートを含む。上記反応は一般的に約0℃〜約140℃の温度で、好ましくは約20℃〜約100℃で、最も好ましくは約20℃〜約100℃で行われる。上記反応は一般的に約1時間〜約24時間、好ましくは約6時間〜約16時間の期間行われる。

0143

式R2−(C=O)−CH(R1)−(C=O)−ORの上記試薬は商業的に入手可能である又はJerry March, “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, 1992、及びその中に引用される引用文献中に示される方法に従って調製されうる。

0144

式(IV)の化合物は商業的に入手可能である又は当業者に周知の方法により又はスキーム3に従って作成されうる。例えば、式(IV)の化合物は本明細書中に援用する、Vavrina, et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun., Vol. 37, 1721(1972)中に示される方法により調製されうる。

0145

スキーム3はスキーム2中の式(II)の化合物の調製において有用な中間体である、式(IV)の化合物の調製を示す。

0146

スキーム3を引用して、mが1又は2である、式(IV)の化合物(すなわち、式(IVA1)〜(IVA6)、それぞれ):

0147

0148

0149

は、L2が脱離基である及びmが1又は2である、式(V)の化合物(すなわち、式(VA1)〜(VA6)の化合物、それぞれ):

0150

0151

を、ヒドラジン(好ましくは無水のヒドラジン)と極性溶媒存在下で反応することにより調製されうる。好適な脱離基L2はハロ、トリフレート又はメチルスルフォニル、好ましくはクロロ及びブロモの如きハロを含む。好適な溶媒は(エタノール、メタノール、プロパノール又はブタノールの如き)アルコール、DMSO、DMF、DMA又はNMP、好ましくはアルコール、最も好ましくはエタノールを含む。この反応は約0℃〜約140℃の温度で、好ましくは溶媒のおよその還流温度で行われうる。この反応は約1時間〜約36時間、好ましくは約2時間〜約24時間の期間行われうる。好ましくは、上記生成物は臭化水素酸塩又は塩化水素酸塩の如き、塩として単離される。上記塩化水素酸塩は好ましい。

0152

mが0である、上記式(IV)の化合物は、L2が脱離基である、式(VI)の化合物(すなわち、式(VIA1)〜(VIA6)の化合物、それぞれ):

0153

0154

をヒドラジン(好ましくは無水のヒドラジン)と上記節中に示される条件下で極性溶媒存在下で反応することにより調製されうる。

0155

式(V)の化合物(すなわち、上記に定義される、式(VA1)〜(VA6)の化合物、それぞれ)は、L2が脱離基である、式(VI)の化合物(すなわち、上記に定義される、式(VIA1)〜(VIA6)の化合物、それぞれ)を溶媒の存在下で酸化試薬と反応させることにより調製されうる。好適な酸化剤はメタクロロペル安息香酸、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム又はOXONE(商標)、好ましくはOXONE(商標)を含む。好適な溶媒又は溶媒混合物はメタノール−水、ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−水、塩化メチレン又はクロロフォルム、好ましくはメタノール−水又は塩化メチレンを含む。上記反応は約0℃〜約60℃の温度で行われることができ、好ましくは上記温度は約20℃〜約25℃(すなわち、室温)に及びうる。上記反応は約0.5時間〜約24時間、好ましくは約16時間の期間行われうる。

0156

式(VI)の化合物(すなわち、上記に定義される、式(VIA1)〜(VIA6)の化合物、それぞれ)は、L1及びL2のそれぞれが独立に脱離基である、式(VII)の化合物(すなわち、式(VIIA1)〜(VIIA6)の化合物、それぞれ):

0157

0158

から、前記式(VII)の化合物を極性溶媒中で塩基の存在下又は不存在下で硫黄試薬と反応することにより調製されうる。好適な脱離基L1はハロ又はメチル−SO2−、好ましくはブロモ又はヨードの如きハロを含む。好適な脱離基L2はハロ又はメチル−SO2−、好ましくはブロモ又はヨードの如きハロを含む。好適な硫黄試薬は(C1−C6)アルキル−SH、(C1−C6)アルキル−S−S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO3−、NaS−(C1−C6)アルキル又はKS−(C1−C6)アルキルを含む。好適な塩基は水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、(n−ブチルリチウム、第二−ブチルリチウム及び第三−ブチルリチウムの如き)アルキルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドを含む。好適な溶媒は(ジメチルエーテルの如き)ジアルキルエーテル、(メタノール、エタノール及び第三−ブタノールの如き)アルコール、THF、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMSO、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン及びアルコール及び水の混合物を含む。上記反応は約−78℃〜200℃の温度で行われることができ、好ましくは、上記温度は約−78℃〜約120℃に及びうる。上記反応は約1分間〜約24時間の期間行われうる。

0159

式(VII)の化合物(すなわち、上記に定義される、式(VIIA1)〜(VIIA6)の化合物、それぞれ)は当業者に周知の方法により調製されうる(例えば、EP 1104760を参照のこと)。

0160

別段の定めなき限り、上記反応のそれぞれの圧力は重大ではない。一般的に、上記反応は約1〜約3気圧、好ましくは環境の圧力(約1気圧)で行われるであろう。

0161

当業者は、上記スキームは本発明に係る化合物の一般的な調製方法を示すということを理解するであろう。式(I)の特定の化合物は示された中間体で調製されるとき保護基を必要とする敏感な官能基を有しうる。好適な保護基の例はT.W. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2nd Edition, New York, 1991中に見られうる。

0162

天然において塩基性である、式(I)の化合物はさまざまな無機及び有機酸と、広くさまざまな異なる塩を形成することができる。上記塩は動物への投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、はじめに式(I)の化合物を上記反応混合物から医薬として許容されない塩として単離し、そしてその後、アルカリ試薬で処理することにより単純に後者を遊離塩基性化合物へ戻すよう変換し、そして続いて上記遊離塩基を医薬として許容される酸付加塩に変換することが、実際にしばしば所望される。本発明に係る塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒中で又はメタノール又はエタノールの如き好適な有機溶媒中で、実質上当量の上記選択される鉱物又は有機酸で上記塩基性化合物を処理することにより容易に調製される。上記溶媒の慎重蒸発で、上記所望の固体塩が得られる。

0163

本発明に係る塩基性化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するのに使用される酸は非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルフォン酸塩及びパモエート[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩を形成するものである。

0164

天然において酸性でもある式(I)のそれらの化合物はさまざまな医薬として許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。上記塩の例はアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、そして特に、ナトリウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は全て慣用の技術により調製される。本発明に係る医薬として許容される塩基性塩を調製するために試薬として使用される化学塩基は本明細書中に示される式(I)の酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩基性塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような上記医薬として許容される陽イオンに由来するものを含む。これらの塩は所望される医薬として許容される陽イオンを含む水性溶液で対応する酸性化合物を処理し、そしてその後、生ずる溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下で、蒸発させることにより容易に調製されうる。あるいは、それらは上記酸性化合物の低いアルカノール溶液及び所望されるアルカリ金属アルコキシド一緒に混合し、そしてその後生ずる溶液を前記と同じ様式で乾燥するまで蒸発させることによっても調製されうる。どちらの場合においても、試薬の化学量論量は反応の完了及び最大生成物収率を確認するために好ましく使用される。

0165

生物学的活性を評価するための方法
本発明に係る式(I)の化合物の活性は以下の分析により示されうる。

0166

ヒトin vitro分析
ヒト細胞に基づくCOX−1分析
健康な有志者から得たヒト末梢血を3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10の体積希釈しうる。得られた直後の上記血小板豊富な血漿を12mM Tris−HCl(pH 7.4)及び1.2mMEDTAを含む、0.14M塩化ナトリウム洗浄しうる。血小板をその後血小板緩衝液(0.2%BSA及び20mM Hepesを含む、Hanks緩衝液(Caなし))で洗浄しうる。最終的に、上記ヒト洗浄済み血小板(HWP)を2.85×108細胞/mlの濃度で血小板緩衝液中に懸濁し、使用するまで室温で保存しうる。上記HWP懸濁物(70μl等分、最終2.0×107細胞/ml)を96ウェル底プレート中に置くことができ、そして10μl等分の12.6mM塩化カルシウムを添加しうる。血小板を、37℃で15分間、DMSO(最終濃度;0.01%以下)中に溶解された試験化合物(0.1〜100μM)を伴うA23187(最終10μM、Sigma)でインキュベートしうる。上記反応をEDTA(最終7.7mM)の添加により停止することができ、そして上清中のT×B2を製造業者の手順に従って放射免疫分析キット(Amersham)を用いることにより見積もりうる。

0167

ヒト細胞に基づいたCOX−2分析
ヒト細胞に基づいたCOX−2分析は以前に示したように(Moore etal., Inflam. Res., 45, 54, 1996)、行われうる。96ウェル平底プレート中のコンフルエントヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs, Morinaga)を2% FBSを含む80mlのRPMI1640で洗浄し、そしてhIL−1β(最終濃度300U/ml、R & DSystems)で37℃で24時間インキュベートしうる。洗浄後、上記活性化されたHUVECsをDMSO(最終濃度;0.01%以下)中に溶解された試験化合物(最終濃度;0.1nM〜1μM)で37℃で20分間インキュベートし、0.2% BSA、20mM Hepesを含む、Hanks緩衝液中のA23187(最終濃度30mM)で37℃で15分間刺激しうる。上清中の6−Keto−PGF1α、PGl2の安定な代謝物を放射免疫分析法(抗体;Preseptive Diagnostics、SPA;Amersham)を使用することにより見積もりうる。

0168

イヌin vitro分析
以下のイヌ細胞に基づいたCOX−1及びCOX−2分析はRickettset al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti−inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441−1446中に報告された。

0169

イヌCOX−1活性の評価のためのプロトコール
試験薬化合物を、0.1mLのDMSO/9.9mLのHank’s balanced塩溶液(HBSS)で行われるように、分析の前日に溶解し及び希釈し、4℃で一晩保存しうる。上記分析が行われうる日に、クエン酸化された血液を提供者であるイヌから採取し、190×gで25分間室温遠心分離し、そして生ずる血小板に豊富な血漿をその後さらなる手順のために新しい試験管に移しうる。上記血小板を室温で1500×gで10分間遠心分離により洗浄しうる。上記血小板を0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)及び20mMHEESを伴うHank’s緩衝液(Caなし)を含む血小板緩衝液で洗浄しうる。上記血小板サンプルをその後1.5×107/mlに調節することができ、その後塩化カルシウム溶液と共に50μlのカルシウムイオノフォア(A23187)をプレート中に50μlの試験薬化合物希釈液に添加し、最終濃度1.7μMのA23187及び1.26mMのCaを作出しうる。その後、100μlのイヌ洗浄済み血小板を添加し、そして上記サンプルを37℃で15分間インキュベートすることができ、その後、上記反応を20μlの77mMEDTAを添加することにより停止しうる。上記プレートをその後4℃で2000×gで10分間遠心分離することができ、その後50μlの上清を酵素免疫分析EIA)によりトロンボキサンB2(TXB2)について分析しうる。上記pg/mLのTXB2をそれぞれのプレート上に含まれる標準線から計測することができ、それからCOX−1のパーセント阻害及び上記試験薬化合物のIC50値を計測することが可能でありうる。

0170

イヌCOX−2活性の評価のためのプロトコール
DH82として表される、American Type Culture Collectionからのイヌの組織球腫マクロファージ様)細胞系をさまざまな試験薬化合物のCOX−2阻害活性を評価するためのプロトコールの設定において使用しうる。これらの細胞のフラスコに10μg/mLのLPSを添加することができ、その後、上記フラスコの培養物を一晩インキュベートしうる。COX−1プロトコールに関して上記に示したのと同じ試験薬化合物の希釈物を上記COX−2分析に使用することができ、そして上記分析が行われうる前日に調製しうる。上記細胞をかき集めることにより培養フラスコから回収することができ、そしてその後1%ウシ胎児血清と混合された最小限のEagle’s培地MEM)で洗浄し、1500rpmで2分間遠心分離し、そして3.2×105細胞/mLの濃度に調節しうる。50μlの試験薬希釈物にMEM中の50μlのアラキドン酸を添加し、10μM最終濃度を与えることができ、そしてそこに100μlの細胞懸濁物も添加し最終濃度1.6×105細胞/mLを与えうる。上記試験サンプル懸濁物を1時間インキュベートし、そしてその後4℃で1000rpmで10分間遠心分離することができ、その後50μl等分のそれぞれの試験薬サンプルをEIAプレートに移しうる。上記EIAをプロスタグランジンE2(PGE2)について行うことができ、そしてPGE2のpg/mL濃度をそれぞれのプレート上に含まれる標準線から計測しうる。このデータから、COX−2パーセント阻害及び上記試験薬化合物のIC50値を計測することが可能でありうる。COX−1及びCOX−2阻害の繰り返される調査は数ヶ月の過程にわたり行われうる。上記結果は平均されそして単一のCOX−1:COX−2率が計測される。

0171

COX−1及びCOX−2についての全血分析はC. Brideau, et al., A Human Whole Blood Assay forClinical Evaluation of BiochemicalEfficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, Vol. 45, pp. 68−74(1996)中に示される方法のように、本分野において知られている。これらの方法は必要とされるとき、ネコ、イヌ又はヒトの血液に適用されうる。

0172

in vivo分析
ラットにおけるカラゲーニン誘導足部浮腫
雄のSprague−Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)を一晩絶食しうる。右後足上のくるぶしより上にマーカーを用いて線を描くことができ、そして上記足の体積(V0)を体積計測器(Muromachi)を用いて水の置き換えにより計測しうる。動物は経口で媒体(0.1%メチルセルロース又は5% Tween 80)又は試験化合物(体重100g当たり2.5ml)のどちらかを与えられうる。1時間後、上記動物にその後、右後足中にλ−カラゲーニン(塩水中0.1mlの1% w/v懸濁物、Zushikagaku)を皮内注入することができ(Winter etal., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962;Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975)、そして3時間後、上記足の体積(V3)を計測し、そして体積における増加(V3−V0)を計測しうる。古典的なNSAIDsで得られることができる最高阻害が60〜70%であるので、ED30値は計測されうる。

0173

ラットにおける胃潰瘍
試験化合物の胃潰瘍誘発性は慣用の方法の改変により評価されうる(Ezeret al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330−336, 1977)。雄のSprague−Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)を、一晩絶食し、経口で媒体(0.1%メチルセルロース又は5% Tween 80)又は試験化合物(体重100g当たり1ml)のどちらかを与えうる。6時間後、上記動物を頸部脱臼により殺しうる。上記胃を取り除き、そして1%フォルマリン溶液(10ml)で充満しうる。胃をより大きなひずみに沿って切ることにより開きうる。少なくとも1の胃潰瘍又は(斑状出血を含む)出血性びらんを示すラットの数から、潰瘍の発生率を計測しうる。動物は実験中食餌又は水のどちらも与えられない。

0174

COX−1及びCOX−2活性阻害のイヌ全血ex vivo決定
COX−1及びCOX−2活性に対する試験化合物のin vivo阻害潜在力はイヌ全血でex vivo手順を用いて評価されうる。3匹のイヌに経口胃管栄養により投与される、0.5%メチルセルロース媒体中の5mg/kgの試験化合物を投与することができ、そして3匹のイヌは無処理でありうる。0時間の血液サンプル投与前研究中の全てのイヌから採取することができ、続いて2及び8時間投与後血液サンプル採取が行われる。試験管を、2μLの(A)COX−1活性決定のためのトロンボキサンB2(TXB2)の産生を刺激する、50μM最終濃度を与えるカルシウムイオノフォアA23187;又は(B)COX−2活性決定のためのプロスタグランジンE2(PGE2)の産生を刺激する、10μg/mLの最終濃度を与える、リポポリサッカライド(LPS)のどちらかを含むよう調製しうる。無刺激の媒体の試験管は対照として使用されうる。500μLの血液サンプルを上記の試験管のそれぞれに添加することができ、その後、それらを37℃でカルシウムイオノフォアを含む試験管の場合には1時間及びLPSを含む試験管の場合には一晩インキュベートしうる。インキュベーション後、10μLのEDTAを、凍結血漿サンプルを解凍後にときどき起こる血漿の凝固を避けるために、0.3%の最終濃度を与えるように添加しうる。上記インキュベートされたサンプルを4℃で遠心分離し、そして生ずる〜200μLの血漿サンプルを回収し、そしてポリプロピレン96ウェルプレート中で−20℃で保存しうる。この研究の終点を決定するために、Caymanから入手可能な酵素免疫分析(EIA)キットが、トレーサーの抗体に対する競合結合の原理及び呈色による終点決定を利用して、TXB2及びPGE2の産生を計測するために使用されうる。血漿サンプルは診断又は研究道具キット中で供給されるであろう、標準量のおよその範囲、すなわち、TXB2について1/500及びPGE2について1/750に希釈されうる。

0175

以下の表(1)中に示されるデータはCOX−1及びCOX−2活性のパーセント阻害がそれらの0時間値に基づいてどのように計測されるかを示す。上記データはサンプル当たりに産生されるpg/mlのTXB2及びPGE2における処理群平均として示される。血漿希釈は前記データ値において考慮されえない。

0176

表(1)中のデータは、この図面中では、5mg/kg用量で両方の時点で顕著なCOX−2阻害がありうることを示す。表(1)中のデータは、5mg/kg用量で関連する時点で顕著なCOX−1阻害はありえないことを示す。したがって、表(1)中のデータは、5mg/kg用量濃度でこの化合物は良いCOX−2選択性を有することをはっきりと示す。

0177

0178

COX阻害は、計測されたパーセント阻害が無処理の対照について計測されたものよりも大きいとき観察される。上記表中のパーセント阻害は以下の式:

0179

0180

に従って直接的な様式で計測される。

0181

データ分析
統計プログラムパッケージマッキントッシュ用SYSTAT(SYSTAT,INC.)及びStatView(Abacus Cencepts, Inc.)が使用されうる。試験化合物処理群及び対照群の間の相違ANOVAを用いて試験されうる。上記IC50値(ED30)値はパーセント阻害に対する濃度(用量)のログ直線回帰線についての式から計測されうる。

0182

本明細書中後に示される試験例において調製されるほとんどの化合物は上記に示される方法のうちの少なくとも1により試験され、そしてイヌ又はヒトの分析においてCOX−2の阻害に関して0.001μM〜3μMのIC50値を示されうる。

0183

COX−2選択性はCOX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値における率により決定されうる。一般的に、5以上のCOX−1/COX−2阻害率を示す化合物は良いCOX−2選択性を有すると言われうる。

0184

本発明に係る式(I)の化合物は経口の、非経口の、肛門の、の又は局所の経路を介して(ヒト、イヌ、ネコ、ウマ及び家畜を含む)哺乳類に投与されうる。

0185

一般的に、体重、性別及び治療される患者の状態、治療される疾患の状態及び選択される特定の投与経路に因り変動が必ず起こるであろうが、これらの化合物は1日当たり体重kg当たり0.01mg〜100mgの範囲の用量でヒトに最も好ましく投与される。しかしながら、1日当たり体重kg当たり0.1mg〜10mgの範囲の投与値、単一又は別々の投与が上記に示される疾患の治療のためにヒトにおいて最も好ましく使用される。

0186

これらの化合物は、約0.01mg/kg〜約20.0mg/kg/日、好ましくは約0.1mg/kg〜約12.0mg/kg/日、より好ましくは約0.5mg/kg〜約10.0mg/kg/日及び最も好ましくは約0.5mg/kg〜約8.0mg/kg/日に及ぶ、1日当たり前記構成員の体重kg当たりmgとして表される量で、前記非ヒト哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、ウマ又は家畜に最も好ましく投与される。

0187

本発明に係る化合物は、前に示した上記経路のいずれかにより、単一で又は医薬として許容される担体又は希釈剤と共に投与されることができ、そして上記投与は単一の又は複数の用量で行われうる。より特別には、本発明に係る新規治療用剤は広くさまざまな異なる投与形態で投与されうる、すなわち、それらは錠剤カプセル舐剤トローチ剤、固い飴、粉末噴霧クリーム軟膏坐剤ゼリー剤ジェル剤ペースト剤ローション、軟膏、水性懸濁物、注入可能な溶液、エリキシル剤シロップ等の形態で、さまざまな医薬として許容される不活性な担体と混合されうる。上記担体は固体希釈剤又は充填剤滅菌水性媒体及びさまざまな非毒性有機溶媒等を含む。さらに、経口医薬組成物は好適に甘くされ及び/又は香味付けられうる。一般的に、本発明に係る医薬として有効な化合物は5重量%〜70重量%、好ましくは10重量%〜50重量%の範囲の濃度値で上記用量形態で存在する。

0188

経口投与には、微晶質セルロースクエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネートリン酸二カリウム及びグリシンの如き、さまざまな賦形剤を含む錠剤が、ポリビニルピロリドンスクロースゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を伴うデンプン及び好ましくはトウモロコシジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸及びある複合シリカの如き、さまざまな崩壊剤と共に使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネシウムラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き、湿潤剤は錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様の型の固体組成物ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用されうる;この関係において好ましい材料は高分子量ポリエチレングリコールはもちろん、ラクトース又は乳糖を含む。水性懸濁物及び/又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、上記活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコールグリセリン及びそれらのさまざまな組み合わせの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤着色料又は染料及び、そのように所望される場合、乳化及び/又は懸濁剤とも混合されうる。

0189

イヌ用の好ましい組成物は、場合により治療されるイヌの飲料水に添加される、溶液、懸濁物、エマルジョン逆エマルジョン、エリキシル剤、抽出物チンキ及び濃縮物から成る群から選ばれる摂取可能な液体経口投与形態を含む。これらの液体投与形態のいずれも、本分野で周知の方法に従って調合されるとき、治療されるイヌに直接投与されうる又は治療されるイヌの飲料水に添加されうる。濃縮物液体形態は、その一方で、まず水のある量に添加されるよう調合され、そこから等量が上記イヌへの直接投与に又は上記イヌの飲料水への添加に取り上げられうる。

0190

好ましい組成物は前記抗炎症性選択的COX−2阻害剤の遅延された、保持された及び/又は制御された放出を提供する。上記好ましい組成物は≧80%阻害のCOX−2アイソザイム活性を産出し、そして少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間;より好ましくは少なくとも12時間;より好ましくはさらに少なくとも16時間;さらにより好ましくはさらに少なくとも20時間;そして最も好ましくは少なくとも24時間、少なくとも3倍のCOX−2 IC50の前記阻害剤の血漿濃度を生ずる、全ての上記投与形態を含む。好ましくは、上記に示した投与形態中には、≧80%阻害のCOX−2アイソザイム活性を産出し、そして少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも20時間そして最も好ましくは少なくとも24時間、少なくとも5倍のCOX−2 IC50の前記阻害剤の血漿濃度を生ずるものが含まれる。より好ましくは、≧90%阻害のCOX−2アイソザイム活性を産出し、そして少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも20時間そして最も好ましくは少なくとも24時間、少なくとも5倍のCOX−2 IC50の前記阻害剤の血漿濃度を生ずる、上記に示した投与形態が含まれる。

0191

非経口投与には、ゴマまたはピーナッツ油中の又は水性プロピレングリコール中の本発明に係る化合物の溶液が使用されうる。上記水性溶液は、必要である場合は好適に緩衝され(好ましくはpH>8)、そして上記液体希釈剤がはじめに等張にされるべきである。これらの水性溶液は静脈内注入の目的に好適である。上記油の溶液は関節内の、筋内の及び皮下の注入の目的に好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。さらに、皮膚の炎症性状態を治療するとき、本発明に係る化合物を局所的に投与することも可能であり、そしてこのことは標準の医薬の実施に従って、クリーム、ゼリー剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏等の方法により好ましく行われうる。

0192

式(I)の化合物は活性成分の直腸の又はの投与のために、坐剤の形態で投与されうる。これらの組成物は上記活性成分を、室温(例えば、10℃〜32℃)で固体であるが直腸の温度では液体であり、そして直腸又は膣中で融解して活性成分を放出するであろう、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製されうる。上記材料はポリエチレングリコール、ココアバター、坐剤及びである。

0193

頬の投与には、上記組成物は慣用の方法で調合される錠剤又は舐剤の形態を取りうる。

0194

経皮投与には、周知の薬デリバリー技術に従って調製される経皮パッチが調製され、そして治療される哺乳類、好ましくはヒト又はイヌの皮膚に使用されることができ、その後上記活性剤はその調合された溶解特性のために表皮を介して皮膚の真皮層へ移動し、そこで一般の循環の部分として取り上げられ、最終的に所望される延長された期間にわたり活性成分の全身の分布を提供する。皮膚の表皮層の下、すなわち、治療される患者の皮膚の表皮及び真皮の間に置かれる埋め込みも含まれる。上記埋め込みはこのデリバリー技術において周知の原理及び通常使用される材料に従って調合されるであろう、そして患者の全身の循環中への上記活性成分の制御された、保持された及び/又は遅延された放出を提供するように調製されうる。上記表皮下の(皮下の)埋め込みは経皮パッチと同じ設置の容易さ及びデリバリー効率を提供するが、上記患者の皮膚の表面の層上に露出される結果としての分解、損傷又は偶発的な除去が起こりやすいことの制限がない。

0195

実施例
以下の実施例は式(I)の化合物の調製方法の詳細な記載を含む。これらの詳細な記載は本発明の範囲内に入り、そして本発明の部分を形成する上記に示した一般的な合成手順を例示するために役に立つ。これらの詳細な記載は実例の目的のためのみに示され、そして本発明の範囲を制限するよう意図されない。

0196

本発明は以下の非限定的な実施例において例証され、別段の定めなき限り:全ての操作が室温又は環境の温度、すなわち、18〜25℃の範囲で行われた;溶媒の蒸発は60℃までの浴槽中で減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行われた;反応は薄層クロマトグラフィーTLC)及び分析カラム液体クロマトグラフィーによりモニターされた、そして反応時間は実例のためにのみ与えられる;与えられる融点(m.p.)は補正されていない(同質異像は異なる融点をもたらしうる);全ての単離された化合物の構造及び純度は以下の技術:TLC(Merkシリカゲル60 F−254前コーティングされたプレート)、高速液体クロマトグラフィーHPLC)又はマススペクトルの少なくとも1により確認された。フラッシュカラムクロマトグラフィーはMerkシリカゲル60(230−400目ASTM)を用いて行われた。予備のHPLCはHewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass Selective Detector (LC/MSD)を用いて行われた。分離はMetaChem TechnologiesからのMonochrom 5μ CNカラムPN 0509−250*212上で行われた。流速n−ヘキサン中の0〜90%のイソプロパノール勾配をかける20ml/分であった。低解像度マススペクトルデータEI)はAutomass 120(JEOL)マススペクトルメーターで得られた。LiquidChromatographyのデータはHewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass Selective Detector (LC/MSD)で回収された。分析は3.0×150mmの寸法のLuna C−18カラムで行われた。上記流速は15分間の100%アセトニトリルへの50%の0.1%水性蟻酸及び50%のアセトニトリルの勾配をかける0.425ml/分であった。Mass Spectrophotometerのマス検出器イオン化型は50ボルト破砕装置ボルト数での陽イオンモードにおける大気圧電気噴霧であった。

0197

実施例(1)
5−アゼパン−1−イル−1−(5−メタンスルフォニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
5−クロロ−1−(5−メタンスルフォニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(70mg、0.2mmol)及びトリエチルアミン(40mg、0.4mmol)を乾燥したジメチルスルフォキシド(DMSO)(1.5ml)中に溶解し、そしてフッ化カリウム(0.35mg、0.6mmol)を上記溶液に添加した。混合物を20℃で48時間攪拌した。分析HPLCは上記反応の完了を示した。上記混合物を調製用TLPにより直接精製して所望の生成物を白色固体として得た。MS:414(M+H);r.t.:2.6分間。

0198

以下の表(2)中に要約される以下の化合物は、好適な出発物質を用いて上記実施例(1)中で示される手順に従って調製されうる。

0199

表(2)

0200

0201

0202

表(2)を引用して、Ex.#.は実施例番号をいい;アゼパン−1−イルは、以下の:

0203

0204

を表し;アゾカン−1−イルは、以下の:

0205

0206

を表し;[1,4]−ジアゼパン−1−イルは、以下の:

0207

0208

を表し;そして6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−イルは、以下の:

0209

0210

を表す。

0211

本発明はそのある特定の態様に関して示されそして例証されたが、当業者は手順及びプロトコールのさまざまな改作、変更、改変、置換、欠失又は追加が本発明の本質及び範囲から逸脱せずになされうることを理解するであろう。それゆえ、本発明は先の請求項の範囲により定義され、そして上記請求項は妥当に広く解釈されることが意図される。

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