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技術 アミド誘導体

出願人 花王株式会社
発明者 永井実村山浩一星野匡秀楠奥比呂志山室朗杉野希代子
出願日 1996年3月19日 (25年2ヶ月経過) 出願番号 2002-219266
公開日 2003年4月23日 (18年1ヶ月経過) 公開番号 2003-119173
状態 特許登録済
技術分野 化粧料 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 濾別物 コンダクタンス値 保湿性物質 遮断能力 水分保持能力 皮膚コンダクタンス 水分保持力 低結晶化
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2003年4月23日)のものです。
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図面 (1)

解決手段

式(2)

化1

(式中、R1及びR2は同一又は異なって、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜40の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示し、Zは水素原子又は2,3−ジヒドロキシプロピル基を示し、mは1〜6の数を示し、nは0〜3の数を示す)で表わされるアミド誘導体

効果

角質層水分保持力を高め、肌荒れ改善効果に優れる。

概要

背景

従来、肌に潤いを与え、肌を柔軟にするには、角質層の水分が重要であることが知られている。そして当該水分の保持は、角質層に含まれている水溶性成分、即ち、遊離アミノ酸有機酸尿素又は無機イオンによるものとされている。

かかる観点から、これらの物質を単独であるいは組合わせて薬用皮膚外用剤あるいは化粧料に配合することにより、肌荒れの改善又は予防が図られている。また、上記物質以外にも、水と親和性が高い多くの保湿性物質が開発され、肌荒れ改善の目的で使用されている。

しかしながら、これら保湿性物質を皮膚に適用した場合、その作用は皮膚角質層上にあって水分を角質に供給するというもので、しかもその効果は一時的であり、根本的に角質層自体の水分保持能力を改善し、肌荒れを本質的に予防、治療するものとは言えないものであった。

そこで、本出願人は、先に、根本的に角質層の水分保持能力を改善する効果を有する皮膚外用剤として、下記式(3)で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤〔特公平1−42934号公報(特開昭62−228048号公報)〕を提案した。

概要

式(2)

(式中、R1及びR2は同一又は異なって、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜40の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示し、Zは水素原子又は2,3−ジヒドロキシプロピル基を示し、mは1〜6の数を示し、nは0〜3の数を示す)で表わされるアミド誘導体。

角質層の水分保持力を高め、肌荒れ改善効果に優れる。

目的

従って、本発明の目的は、角質層の水分保持能力を根本的に改善(維持・補強)する効果を有し、かつ配合性や配合安定性等が向上したアミド誘導体を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

次の一般式(2)

請求項

ID=000003HE=020 WI=064 LX=0280 LY=0450(式中、R1及びR2は同一又は異なって、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜40の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示し、Zは水素原子又は2,3−ジヒドロキシプロピル基を示し、mは1〜6の数を示し、nは0〜3の数を示す)で表わされるアミド誘導体

技術分野

0001

本発明は、角質層水分保持力を高め、肌荒れ改善効果を有する新規アミド誘導体に関する。

背景技術

0002

従来、肌に潤いを与え、肌を柔軟にするには、角質層の水分が重要であることが知られている。そして当該水分の保持は、角質層に含まれている水溶性成分、即ち、遊離アミノ酸有機酸尿素又は無機イオンによるものとされている。

0003

かかる観点から、これらの物質を単独であるいは組合わせて薬用皮膚外用剤あるいは化粧料に配合することにより、肌荒れの改善又は予防が図られている。また、上記物質以外にも、水と親和性が高い多くの保湿性物質が開発され、肌荒れ改善の目的で使用されている。

0004

しかしながら、これら保湿性物質を皮膚に適用した場合、その作用は皮膚角質層上にあって水分を角質に供給するというもので、しかもその効果は一時的であり、根本的に角質層自体の水分保持能力を改善し、肌荒れを本質的に予防、治療するものとは言えないものであった。

0005

そこで、本出願人は、先に、根本的に角質層の水分保持能力を改善する効果を有する皮膚外用剤として、下記式(3)で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤〔特公平1−42934号公報(特開昭62−228048号公報)〕を提案した。

0006

0007

(式中、R1aは炭素数10〜26の直鎖又は分岐鎖飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、R2aは炭素数9〜25の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。)

0008

更に、本出願人は同様の効果を有するアミド誘導体を含有する皮膚外用剤を、特開昭63−216812号公報、特開昭63−218609号公報、特開昭63−222107号公報、特開昭63−227513号公報、特開昭64−29347号公報及び特開昭64−31752号公報等において提案した。

0009

しかしながら、これらの皮膚外用剤に用いられているアミド誘導体は、上記の優れた効果をもたらすものではあるものの、高融点高結晶性基剤に対する低溶解性等の性質を有するため、皮膚外用剤等に配合する場合に、配合性や配合安定性等の面で、なお問題が残されている。

発明が解決しようとする課題

0010

従って、本発明の目的は、角質層の水分保持能力を根本的に改善(維持・補強)する効果を有し、かつ配合性や配合安定性等が向上したアミド誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段

0011

かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式(1)で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤が、上記目的を達成するものであることを見出した。

0012

0013

(式中、R1及びR2は同一又は異なって、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜40の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、X及びYは同一又は異なって、酸素原子又はメチレン基を示す。但し、X及びYが同時に酸素原子の場合を除く。Zは水素原子又は2,3−ジヒドロキシプロピル基を示し、mは1〜6の数を示し、nは0〜3の数を示す)

0014

上記一般式(1)において、Xが酸素原子でYがメチレン基のものは新規化合物であり、本発明は、次の一般式(2)

0015

0016

(式中、R1、R2、Z、m及びnは前記と同じ意味を示す)で表わされるアミド誘導体を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態

0017

前記一般式(1)又は(2)の式中、R1及びR2で示される炭化水素基としては、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜40の直鎖又は分岐鎖のアルキル基アルケニル基等が挙げられ、具体的には、メチルエチルプロピルブチルペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、ノニルデシルウンデシルドデシルトリデシルテトラデシルペンタデシル、ヘキサデシルヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルヘンイコシルドコシルトリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、トリアコンチル、イソステアリル、イソペンタデシル、2−エチルヘキシル、9−オクタデセニル、6−ペンタデセニル、9,12−オクタデカジエニル、6,9−ペンタデカジエニル、16−ヒドロキシヘキサデシル、13−ヒドロキシトリデシル、2−ヒドロキシヘキサデシル、12−ヒドロキシオクタデシル、9−ヒドロキシペンタデシル、12−ヒドロキシ−9−オクタデセニル、9−ヒドロキシ−6−ペンタデセニル基等が挙げられる。

0018

これらのうち、R1としては炭素数8〜26の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基が好ましく、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、ヘキサコシル、イソステアリル、2−エチルヘキシル、2−ヘプチルウンデシル、9−オクタデセニル基等が挙げられる。R1として特に好ましい炭化水素基は、炭素数12〜22の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えばドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、メチル分岐イソステアリル基等が挙げられる。

0019

また、R2としては炭素数5〜23の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基が好ましく、例えばヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イソオクタデシル、イソペンタデシル、9−オクタデセニル、6−ペンタデセニル、13−ヒドロキシトリデシル、9−ヒドロキシペンタデシル基等が挙げられる。R2として特に好ましい炭化水素基は、炭素数7〜19の直鎖及び分岐鎖のアルキル基であり、例えばノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、メチル分岐イソペンタデシル、メチル分岐イソオクタデシル基等が挙げられる。

0020

また、mは1〜6の数を示し、特に2〜4、更に2〜3が好ましい。nは0〜3の数を示し、特に1〜2、更に1であるのが好ましい。

0021

一般式(1)又は(2)で表わされるアミド誘導体としては、例えば以下(1−1)〜(1−204)のものが挙げられる。なお、以下の化合物において、p及びqは、p+q=10〜16、p=4〜10、q=4〜10で、p=6〜7、q=6〜7を頂点とする分布を有する数を示し、Aはn−C17H35、n−C15H31及びn−C13H27の混合物を示す。

0022

0023

0024

0025

0026

0027

0028

0029

0030

0031

0032

0033

0034

0035

0036

0037

0038

0039

0040

0041

0042

0043

これらのアミド誘導体(1)のうち、特に(1−3)、(1−5)、(1−9)、(1−11)、(1−21)、(1−25)、(1−27)、(1−31)、(1−33)、(1−43)、(1−47)、(1−49)、(1−53)、(1−55)、(1−59)、(1−61)、(1−62)、(1−69)、(1−75)、(1−81)、(1−86)、(1−91)、(1−97)、(1−103)、(1−109)、(1−113)、(1−119)、(1−121)、(1−122)、(1−125)、(1−127)、(1−131)、(1−132)、(1−136)、(1−137)、(1−143)、(1−149)、(1−160)、(1−161)、(1−167)、(1−173)、(1−183)、(1−185)、(1−191)、(1−195)、(1−197)のものが好ましい。

0044

一般式(1)又は(2)で表わされるアミド誘導体は、例えば次の製造法1−1及び製造法1−2に従って製造することができる。

0045

0046

0047

(式中、R1、R2、X、Y、m及びnは、前記と同じ意味を示す。R3、R5及びR8は、ハロゲン原子メシレート基、トシレート基等の脱離基を示す。R3としては、入手の容易さ等の点から塩素原子臭素原子、メシレート基及びトシレート基が好ましく、R5としては、入手の容易さ等の点から、メシレート基又はトシレート基が好ましく、R8としては、入手の容易さ等の点から塩素原子又は臭素原子、特に塩素原子が好ましい。R4は、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、2−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基トリメチルシリル基等のエーテル系などの水酸基に適用される保護基を示す。R6、R7及びR9は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、好ましくは炭素数1〜5の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、特に好ましくはメチル基である。R10は水素原子、アルカリ金属原子又はCOR9基を示す。)

0048

製造法1−1及び製造法1−2の各工程の反応条件は次のとおりである。

0050

(工程2)目的アミド誘導体(1a)は、硫酸塩酸リン酸等の鉱酸酢酸等のカルボン酸p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸性条件下で、アミド誘導体(5)を脱保護することによって製造することができる。

0051

(工程3)ジオキソラン−アミド誘導体(6)は、アミド誘導体(1a)に化合物(9)を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることにより、製造することができる。

0052

ジオキソラン−アミド誘導体(6)はまた、以下のような方法によっても製造することができる。

0053

(工程4)アミド誘導体(1a)に1〜20当量エポキシド(10)、好ましくはエピクロロヒドリンを、無溶媒であるいは水又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、1〜10当量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、室温〜150℃で反応させることにより、アミド誘導体(7)を製造することができる。この際、テトラブチルアンモニウムブロマイドテトラブチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイドステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ビステトラオキシエチレンステアリルメチルアンモニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩ラウリルジメチルカルボキシアンモニウムベタイン等のベタイン等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが収率の面等で好ましい。

0054

(工程5)工程4で得られたアミド誘導体(7)に、カルボニル化合物(11)、好ましくはアセトンメチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトンを、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、三フッ化ホウ素四塩化スズ等のルイス酸等の酸触媒の存在下に反応させて、ジオキソラン−アミド誘導体(6)を製造することができる。

0055

(工程6)また、ジオキソラン−アミド誘導体(6)は、アミド誘導体(4)にジオキソラン誘導体(12)を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることによっても、製造することができる。

0056

(工程7)目的のアミド誘導体(1b)は、ジオキソラン−アミド誘導体(6)を、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸性条件下で、アミド誘導体(5)を脱保護することによって製造することができる。

0057

(工程8)更に、目的のアミド誘導体(1b)は、アミド誘導体(7)を、カルボン酸誘導体(13)、好ましくは酢酸等の低級脂肪酸酢酸ナトリウム等の低級脂肪酸アルカリ金属塩無水酢酸等の低級脂肪酸無水物と単独あるいは組合わせて、トリエチルアミン等の第三級アミン等の塩基性触媒の存在下又は無存在下で、反応させた後、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドカリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性条件下等で、選択的に加水分解することによっても、製造することができる。

0058

なお、製造法1において用いられるアミド誘導体(4)は、例えば次の製造法2又は製造法3に従って製造することができる。

0059

0060

(式中、R1、R2及びR3は前記と同じ意味を示す。R11はアルコキシル基、ヒドロキシル基又はハロゲン原子を示し、好ましくはメトキシ基エトキシ基又は塩素原子である。Mはアルカリ金属原子を示し、好ましくはナトリウム又はカリウムである)

0061

(工程9)アミン誘導体(4a)又は(4b)は、アミン誘導体(15a)又は(15b)にカルボン酸誘導体(14)を、無溶媒であるいは水又はメタノールエタノール2−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、無溶媒あるいは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性触媒の存在下、常圧〜0.01mmHgの減圧下に、0℃〜220℃で反応させることにより、製造することができる。

0062

アミド誘導体(1)の皮膚外用剤への配合量は、特に制限されないが、通常乳化型の皮膚外用剤の場合には全組成の0.001〜50重量%(以下単に%で示す)、特に0.1〜20%が好ましく、またスクワレン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には1〜50%、特に1〜20%が好ましい。

0063

上記皮膚外用剤には界面活性剤を併用することが好ましい。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤陰イオン界面活性剤両性界面活性剤の何れをも使用できるが、特に非イオン界面活性剤が好適である。

0065

0066

(式中、R12は炭素数8〜24のアルキル基を示す。)で表わされるグリセリルエーテル、このうちR12が次式(17):

0067

0068

(式中、pは4〜10の整数、qは5〜11の整数を示し、p+q=11〜17、q=8を頂点とする分布を有する。)で表わされるものが特に好ましい。

0069

界面活性剤の配合量は、全組成の0.01〜20%、特に0.1〜5%が好ましい。

0070

上記皮膚外用剤は、その使用形態において、薬用皮膚外用剤と化粧料に大別される。薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油性基剤ベースとするもの、油/水、水/油型乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。油性基剤としては、特に制限はなく、例えば植物油動物油合成油脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また薬効成分としては、特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤収斂剤皮膚軟化剤ホルモン剤等を必要に応じて適宜使用することができる。

0071

また、化粧料として使用する場合は、必須成分の他に化粧料成分として一般に使用されている油分、保湿剤紫外線吸収剤アルコール類キレート剤pH調整剤防腐剤増粘剤色素香料等を任意に組合わせて配合することができる。

0072

化粧料としては、種々の形態、例えば水/油、油/水型乳化化粧料、クリーム化粧乳液化粧水油性化粧料口紅ファンデーション皮膚洗浄剤等の皮膚化粧料とすることができる。

発明の効果

0073

アミド誘導体(2)は、優れた水分保持能力及び水遮断能力を有し、更に優れた角質層の水分保持能力の改善効果を有する。また、低融点化低結晶化又は基剤に対する溶解性の向上等の改善により、配合性や配合安定性が良好なものである。

0074

次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

0075

製造例1(N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−2−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド(1a−i)の合成)
(1)N−3−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド(4a−i)の合成:500mLフラスコに、n−ヘキサデシルアルコールアクリロニトリルによるシアノエチル化及びその後のラネーニッケル触媒を用いた接触水素化反応により得たn−ヘキサデシルオキシプロパンアミン(bp.192〜198℃/4mmHg)35.07g(117.1mmol)及びn−ヘキサデカン酸メチル32.22g(119.1mmol)を入れ、N2流通下、150℃の油浴中で9時間加熱した。放冷後、反応粗生成物をエタノールから結晶化し、標記化合物(4a−i)49.83g(36.6mmol、79.1%)を得た。

0076

1H-NMR(CDCl3,δ);6.25-6.15(br,1H), 3.52(t,2H), 3.44-3.32(m,4H),2.13(t,2H), 1.82-1.69(m,2H), 1.60-1.50(m,4H), 1.3-1.25(m,50H),0.87(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3328, 2924, 2856, 1640, 1548, 1496, 1474, 1428, 1382,1130, 716.

0077

(2)N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)エチルヘキサデカンアミド(5−i)の合成:メカニカルスターラー温度計還流冷却管及び滴下ロートを備えた500mL4つ口フラスコに、窒素雰囲気下、60%NaH4.45g(111mmol)及び乾燥THF80mLを入れた。室温下、攪拌しながらN−3−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド(4a−i)23.04g(42.83mmol)のTHF溶液(乾燥THF180mLを加熱して溶解させた。)をゆっくり滴下した後、80℃の油浴で加熱還流させた。ここにテトラヒドロピラニル2−ブロモエチルエーテルの乾燥THF溶液(19.70g(94.25mmol)/40mL)を滴下し、30時間加熱還流を続けた。THFを約200mL留去し、反応溶液濃縮した後、水200mLの入ったビーカーに移した。希塩酸中和後、ヘキサン250mLで4回抽出した。ヘキサン抽出溶液飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1000mL、次いで飽和食塩水1000mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。反応粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、標記化合物(5−i)27.33g(95.8%)を白色固体として得た。

0078

mp;38〜41℃.
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ);4.58(t,1H), 3.86-3.70(m,2H), 3.62-3.34(m,8H), 2.41-2.29(m,2H), 1.88-1.52(m,12H), 1.4-1.15(m,50H), 0.87(t,6H).
IR(KBr,cm-1);2928, 2856, 1652, 1468, 1424, 1368, 1302, 1262, 1202,1118, 1036, 988, 870, 752, 716.

0079

(3)N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−2−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド(1a−i)の合成:N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)エチルヘキサデカンアミド(5−i)26.81g(40.24mmol)をエタノール50mLに溶解し、これにp−トルエンスルホン酸・1水和物0.38g(2.0mmol)を加え、40℃の油浴で1時間加熱した。エタノールを留去した後、内容物をクロロホルム150mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、次いで飽和食塩水100mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、標記化合物(1a−i)22.97g(39.47mmol、98.1%)を白色固体として得た。

0080

mp;61.0〜61.5℃.
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ);3.75(t,2H), 3.54-3.35(m,7H), 2.36(t,2H),1.88-1.75(m,2H), 1.63-1.41(m,4H), 1.35-1.19(m,50H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3380, 2974, 2856, 1616, 1488, 1466, 1428, 1376, 1200,1186, 1112, 1094, 1064, 896, 720, 632.

0081

製造例2(N−2−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)エチル−N−3−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド(1b−i)の合成)
(1)N−2−〔1−(3,3−ジメチル−2,4−ジオキソラン)メトキシ〕エチル−N−3−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド(6−i)の合成:還流冷却管を備えた500mL2口フラスコに、N2雰囲気下、N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−2−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド(1a−i)17.87g(30.70mmol)、60%NaH2.84g(71.0mmol)、p−トシル酸3,3−ジメチル−2,4−ジオキソランメチル12.69g(44.3mmol)、及び乾燥THF250mLを入れ、80℃の油浴で加熱し、72時間還流させた。その後、THF約150mLを留去し、内容物を水300mL及びクロロホルム300mLの入ったビーカーにあけ、攪拌しながら希塩酸を少量ずつ加え、中和した。分層後、水層をクロロホルム300mLで洗浄し、先のクロロホルム抽出溶液と合一した。このクロロホルム溶液を、飽和食塩水500mL、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLで2回、更に飽和食塩水500mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標記化合物(6−i)12.20g(17.5mmol、57.1%)を得た。

0082

(2)N−2−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)エチル−N−3−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド(1b−i)の合成:500mLのナスフラスコに、N−2−〔1−(3,3−ジメチル−2,4−ジオキソラン)メトキシ〕エチル−N−3−ヘキサデシルプロピルヘキサデカンアミド(6−i)16.25g(23.34mmol)を入れた後、更にエタノール100mL及びメタノール100mLを加え、40℃に加熱して溶解させた。次に、p−トルエンスルホン酸1水和物0.44g(2.3mmol)を加え、40℃で3時間攪拌を続けた。溶媒を留去し、反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し、標記化合物(1b−i)9.26g(14.2mmol、60.6%)を白色結晶として得た。

0083

mp;61.5〜62.0℃.
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ);3.90-3.75(m,1H), 3.70-3.50(m,8H),3.50-3.30(m,6H), 3.15-2.95(m,1H), 2.66(t(br),1H), 2.40-2.28(m,2H),1.90-1.72(m,2H), 1.70-1.45(m,4H), 1.40-1.20(m,50H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3392, 3304, 2904, 2856, 1616, 1488, 1470, 1418, 1294,1262, 1238, 1200, 1160, 1140, 1050, 1008, 916, 896.

0084

製造例3(N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−2,3−ジヒドロキシプロピルヘキサデカンアミド(1b−ii)の合成)
(1)N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−(3,3−ジメチル−2,4−ジオキソラン)メチルヘキサデカンアミド(6−ii)の合成:還流冷却管を備えた500mL2口フラスコに、N−3−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド(4a−i)20.00g(37.18mmol)、60%NaH2.83g(70.8mmol)、p−トシル酸3,3−ジメチル−2,4−ジオキソランメチル11.03g(42.25mmol)、及び乾燥THF250mLを入れ、80℃の油浴で加熱し、72時間還流させた。その後、THF約200mLを留去し、内容物を水300mL及びクロロホルム300mLの入ったビーカーにあけ、攪拌しながら希塩酸を少量ずつ加え、中和した。分層後、水層をクロロホルム200mLで洗浄し、先のクロロホルム抽出液と合一した。これを飽和食塩水500mL、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLで2回、更に飽和食塩水500mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標記化合物(6−ii)24.20g(37.11mmol、99.8%)を得た。

0085

(2)N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−2,3−ジヒドロキシプロピルヘキサデカンアミド(1b−ii)の合成:1リットルのナスフラスコに、N−3−ヘキサデシルオキシプロピル−N−(3,3−ジメチル−2,4−ジオキソラン)メチルヘキサデカンアミド(6−ii)24.00g(36.80mmol)を入れた後、エタノール125mL及びメタノール125mLを加え、40℃に加熱して溶解させた。次に、p−トルエンスルホン酸1水和物0.70g(3.7mmol)を加え、40℃で3時間攪拌を続けた。その後、15℃まで冷却し、析出物濾別した。濾別物をエタノール−メタノール1:1(v/v)10mLで3回洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物(1b−ii)19.48g(31.82mmol、86.0%)を白色結晶として得た。

0086

mp;89.0〜89.5℃.
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ);3.85-3.70(m,1H), 3.70-3.60(m,1H),3.60-3.30(m,10H), 2.37(t,2H), 1.89-1.77(m,2H), 1.70-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,50H), 0.89(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3368, 3280, 2960, 2924, 2852, 1608, 1492, 1468, 1430,1378, 1362, 1276, 1202, 1166, 920, 722, 672, 626.

0087

製造例4(N−2−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)エチル−N−オクタデシル−3−オキサヘプタデカンアミド(1b−iv)の合成)
(1)N−オクタデシルテトラデシルオキシエタンアミド(4b−iv)の合成:n−テトラデシルアルコールクロロ酢酸ナトリウムによるオキシカルボキシレート化及び続くカルボン酸、エステルへの変換により得たn−テトラデシルオキシ酢酸メチル59.11g(209.5mmol)、n−オクタデシルアミン112.9g(418.9mmol)、及びナトリウムメチラート1.08g(20.0mmol)を、1リットルフラスコに入れ、N2流通下、60℃の油浴中で、一昼夜加熱攪拌した。内容物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール)で精製し、標記化合物(4b−iv)98.28g(187.5mmol、89.6%)を得た。

0088

1H-NMR(CDCl3,δ); 6.53(br,1H), 3.91(s,2H), 3.49(t,2H), 3.26(m,2H),1.70-1.40(m,4H), 1.40-1.10(m,52H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3344, 2924, 2856, 1652, 1534, 1474, 1346, 1278, 1262,1156, 1116, 1088, 944, 718, 680, 580.

0089

(2)N−2−(3,3−ジメチル−2,4−ジオキソランメトキシ)−N−オクタデシル−3−オキサヘプタデカンアミド(6−iv)の合成:N2雰囲気下、100mLフラスコにN−オクタデシルテトラデシルエタンアミド(4b−iv)2.48g(4.77mmol)、60%NaH0.39g(9.8mmol)、p−トシル酸2−(3,3−ジメチル−2,4−ジオキソランメトキシ)エチル2.04g(6.17mmol)、及びトルエン20mLを加え、100℃の油浴中で20時間加熱攪拌した。その後、トルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、標記化合物(6−iv)2.80g(4.10mmol、86%)を得た。

0090

(3)N−2−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)エチル−N−オクタデシル−3−オキサヘプタデカンアミド(1b−iv)の合成:50mLフラスコに、N−2−(3,3−ジメチル−2,4−ジオキソランメトキシ)−N−オクタデシル−3−オキサヘプタデカンアミド(6−iv)2.80g(4.10mmol)、メタノール30mL、及びp−トルエンスルホン酸・1水和物0.16g(0.84mmol)を入れ、室温下3時間攪拌した。メタノールを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール)により粗生成物を精製し、標記化合物(1b−iv)2.18g(3.40mmol、82.8%)を得た。

0091

mp;36.0〜37.5℃.
1H-NMR(CDCl3,δ); 4.16(d,2H), 3.90-3.75(m,1H), 3.70-3.50(m,10H),3.29(t,2H), 1.70-1.45(m,4H), 1.45-1.05(m,52H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3424, 2924, 2856, 1638, 1470, 1380, 1364, 1308, 1260,1236, 1226, 1212, 1114, 1042, 720.

0092

製造例5(N−2−ヒドロキシエチル−N−オクタデシルヘキサデカンアミド(1a−v)の合成)
N−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例1と同様にして標記化合物(1a−v)を得た。

0093

mp;56.0〜56.8℃.
1H-NMR(CDCl3,δ);3.85-3.72(m,3H), 3.52(t,2H), 3.30-3.20(m,2H),2.33(t,2H), 1.70-1.50(m,4H), 1.30-1.10(m,54H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3408, 2960, 2920, 2856, 1602, 1474, 1424, 1348, 1206,1170, 1066, 714, 582.

0094

製造例6(N−2−(2,3−ヒドロキシプロピルオキシ)エチル−N−オクタデシルヘキサデカンアミド(1b−vi)の合成)
N−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例2と同様にして標記化合物(1b−vi)を得た。

0095

mp;50.5〜51.5℃.
1H-NMR(CDCl3,δ); 3.86-3.74(m,1H), 3.67-3.46(m,7H), 3.35-3.21(m,2H),3.00-2.90(m,1H), 2.70-2.60(m,1H), 2.35-2.26(m,2H), 1.78-1.50(m,4H),1.40-1.10(m,54H), 0.87(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3382, 3312, 2960, 2920, 2852, 1608, 1468, 1314, 1142,1088, 1066, 710.

0096

製造例7(N−2,3−ジヒドロキシプロピル−N−オクタデシルヘキサデカンアミド(1b−vii)の合成)
N−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例3と同様にして標記化合物(1b−vii)を得た。

0097

mp;63.0〜64.3℃.
1H-NMR(CDCl3,δ);3.80-3.70(m,1H), 3.60-3.20(m,9H), 2.32(t,2H),1.70-1.50(m,4H), 1.40-1.10(m,54H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1);3360, 3290, 2960, 2920, 2852, 1610, 1498, 1466, 1436,1368, 1316, 1290, 1238, 1178, 1158, 1110, 918, 718, 652.

0098

実施例1
製造例1〜7で製造したアミド誘導体とワセリンとを、アミド誘導体/ワセリン=1/3(重量比)の割合で混合し、それぞれについて下記方法により皮膚コンダクタンス及び肌荒れについて評価した。結果を表1に示す。

0099

試験方法期に頬部に肌荒れを起こしている20〜50女性10名を被験者とし、左右のに異なる皮膚外用剤を2週間塗布する。2週間の塗布が終了した翌日に次の項目につき試験を行った。

0100

(1)皮膚コンダクタンス:37℃の温水にて洗顔後、温度20℃、湿度40%の部屋で20分間安静にした後、角質層の水分含有量を皮膚コンダクタンスメータ(IBS社製)にて測定した。コンダクタンス値は値が小さいほど皮膚は肌荒れしており、5以下ではひどい肌荒れである。一方この値が20以上であれば肌荒れはほとんど認められない。

0101

(2)肌荒れスコア:肌荒れを肉眼観測し、下記基準により判定した。スコアは平均値で示した。

0102

0:肌荒れを認めない。
1:かすかな肌荒れを認める。
2:肌荒れを認める。
3:ややひどい肌荒れを認める。
4:ひどい肌荒れを認める。

0103

0104

実施例2
アミド誘導体(1a−i)〜(1b−vii)を用い、下記表2に示す組成の皮膚外用剤(乳化化粧料)を製造し、その肌荒れ改善効果を実施例1と同様の方法により評価した。結果を表3に示す。

0105

0106

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