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技術 徐放性外用剤

出願人 帝三製薬株式会社
発明者 丸尾享花嶋伸明
出願日 2001年9月19日 (19年11ヶ月経過) 出願番号 2001-284709
公開日 2003年3月28日 (18年5ヶ月経過) 公開番号 2003-089631
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード 非多孔性ポリマー セロファン膜 適用面 液状基剤 透過セル サンプリング液 サリチル酸エステル類 アトピー性皮膚疾患
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2003年3月28日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (2)

課題

複雑な形状の表面でも自由に適用でき、かつ薬物を持続的に放出するとともに、簡便に薬物放出コントロールができる薬物徐性外用剤を提供する。

解決手段

薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子および展延性基剤を含んでなり、かつ該非多孔性ポリマー微粒子を該展延性の基剤に分散させてなる外用剤

概要

背景

薬物の投与経路としては、静脈注射、経口、経経皮などが知られている。その中で経皮投与は、肝臓初回通過効果を回避できることや投与が簡便であるという特徴を有している。かかる経皮投与のための製剤の剤形としては、ローション軟膏貼付剤などがある。

一般に、ローションや軟膏は複雑な形状の表面でも自由に適用できるという特徴を有するものの、薬物放出性持続時間が貼付剤に比べて短いという問題がある。この問題を解決する方法として、米国特許5145675号には薬物を担持させた多孔体基剤中に分散させる方法が提案されている。

しかしながら、この方法における薬物放出メカニズムは、通常の濃度勾配に基づく分配拡散の他に、保存中は薬物が担持体に保持され、皮膚適用時には薬物が担持体から切断されるためのトリガーが必要となる。このため、この方法における薬物の放出コントロールは容易でないといった問題がある。さらに、多孔体を製造する工程、薬物を担持させる工程が必要となり、製造が煩雑で、コストが高くなるといった問題がある。

また、特開平6−65065号公報には、薬物が含有された内層基剤マイクロカプセル封入し、さらにこのマイクロカプセルを外層基剤中に分散させた徐放性外用剤が提案されている。

しかしながら、この方法における薬物放出のメカニズムは、内層基剤からマイクロカプセル壁への薬物の分配、拡散、マイクロカプセル壁から外層基剤への薬物の分配、拡散、外層基剤から皮膚への薬物の分配、拡散と複雑なため、薬物の放出コントロールが容易でないといった問題がある。

概要

複雑な形状の表面でも自由に適用でき、かつ薬物を持続的に放出するとともに、簡便に薬物放出コントロールができる薬物徐性外用剤を提供する。

薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子および展延性の基剤を含んでなり、かつ該非多孔性ポリマー微粒子を該展延性の基剤に分散させてなる外用剤。

目的

以上述べた背景から、本願発明の課題は、
複雑な形状の表面でも自由に適用でき、
かつ薬物を持続的に放出するとともに、
簡便に薬物放出コントロールができる
薬物徐放性外用剤を提供することである。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子および展延性基剤を含んでなり、かつ該非多孔性ポリマー微粒子を該展延性の基剤に分散させてなる外用剤

請求項2

該非多孔性ポリマー微粒子中の薬物濃度が、該基剤中の薬物濃度よりも高いことを特徴とする請求項1記載の外用剤。

請求項3

該非多孔性ポリマー微粒子のガラス転移温度が−100℃〜50℃である請求項1または請求項2記載の外用剤。

技術分野

0001

本発明は持続的な薬物放出特性を有する外用剤に関する。

背景技術

0002

薬物の投与経路としては、静脈注射、経口、経経皮などが知られている。その中で経皮投与は、肝臓初回通過効果を回避できることや投与が簡便であるという特徴を有している。かかる経皮投与のための製剤の剤形としては、ローション軟膏貼付剤などがある。

0003

一般に、ローションや軟膏は複雑な形状の表面でも自由に適用できるという特徴を有するものの、薬物放出性の持続時間が貼付剤に比べて短いという問題がある。この問題を解決する方法として、米国特許5145675号には薬物を担持させた多孔体基剤中に分散させる方法が提案されている。

0004

しかしながら、この方法における薬物放出メカニズムは、通常の濃度勾配に基づく分配拡散の他に、保存中は薬物が担持体に保持され、皮膚適用時には薬物が担持体から切断されるためのトリガーが必要となる。このため、この方法における薬物の放出コントロールは容易でないといった問題がある。さらに、多孔体を製造する工程、薬物を担持させる工程が必要となり、製造が煩雑で、コストが高くなるといった問題がある。

0005

また、特開平6−65065号公報には、薬物が含有された内層基剤マイクロカプセル封入し、さらにこのマイクロカプセルを外層基剤中に分散させた徐放性外用剤が提案されている。

0006

しかしながら、この方法における薬物放出のメカニズムは、内層基剤からマイクロカプセル壁への薬物の分配、拡散、マイクロカプセル壁から外層基剤への薬物の分配、拡散、外層基剤から皮膚への薬物の分配、拡散と複雑なため、薬物の放出コントロールが容易でないといった問題がある。

発明が解決しようとする課題

0007

以上述べた背景から、本願発明の課題は、
複雑な形状の表面でも自由に適用でき、
かつ薬物を持続的に放出するとともに、
簡便に薬物放出コントロールができる
薬物徐性外用剤を提供することである。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは鋭意研究した結果、薬物を含有させた非多孔性ポリマー微粒子展延性のある基剤中に分散させることで上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。

0009

すなわち本発明は、薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子および展延性の基剤を含んでなり、かつ該非多孔性ポリマー微粒子を該展延性の基剤に分散させてなる外用剤である。

発明を実施するための最良の形態

0010

本発明においては、簡便に薬物の放出をコントロールするために、展延性の基剤中に薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子を分散させている。

0011

本発明において用いられる非多孔性ポリマー微粒子は、薬物を持続的に放出でき、かつ簡便に薬物放出をコントロールできるために、非多孔性としている。ここでいう非多孔性ポリマー微粒子とは、0.005μm以上の孔を有さないものを意味し、開孔剤等を使用せず作成される。

0012

また、本発明における薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子は、非多孔性であれば特に限定されないが、保存時の安定性や薬物放出設計の簡便さから、該非多孔性ポリマー微粒子を構成するポリマーおよび薬物と、必要に応じて添加される添加剤が相溶し、均質であることが特に好ましい。

0013

本発明において用いられる該薬物含有の非多孔性ポリマー微粒子のガラス転移温度は、−100℃〜50℃であることが好ましい。ガラス転移温度が−100℃以下では外力に対する非多孔性ポリマー微粒子の分散安定性が低下しやすくなる。また、ガラス転移温度が50℃を超えると、薬物の非多孔性ポリマー微粒子中での拡散係数が小さくなり、治療に必要な薬物量を投与するために必要な外用剤適用面積が広くなる傾向がある。

0014

ここで、本発明において用いられる該非多孔性ポリマー微粒子のガラス転移温度は、該非多孔性ポリマー微粒子を構成するポリマーの化学構造式を変えることやポリマーに可塑剤等の添加剤を添加することなどにより、−100℃〜50℃とすることができる。

0015

また、本発明に用いられる該非多孔性ポリマー微粒子を構成するポリマーとしては、特に限定されないが、例えばアクリル酸アルキルエステルを主成分とするポリアクリル酸エステル共重合体酢酸ビニルを主成分とするポリ酢酸ビニル共重合体無水マレイン酸共重合体スチレンブタジエン共重合体ポリスチレンポリイソプレンポリアクリル酸などの付加重合合成高分子、例えばポリウレタンポリアミドポリエステルポリ乳酸ポリジメチルシロキサンなどの縮重合系合成高分子、例えばゼラチンカラギーナンジェランガムセルロースデンプンヒアルロン酸天然ゴムなどの天然高分子ヒドロキシエチルセルロースエチルセルロースセルロースアセテートアクリル酸デンプンなどの半合成高分子などが挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、また2種以上の複数で用いてもよい。これらの中でも、ポリマーのガラス転移温度を容易に変えることができることや、薬物溶解性の点から、アクリル酸アルキルエステルを主成分とするポリアクリル酸エステル共重合体や酢酸ビニルを主成分とするポリ酢酸ビニル共重合体が特に好ましい。

0016

本発明におけるポリマー微粒子のサイズは、特に限定はされないが、皮膚への密着性や1ポリマー微粒子あたりの薬物封入量の点から、100μm〜0.01μmが好ましい。

0017

本発明における該非多孔性ポリマー微粒子中の薬物濃度は、薬物の至的投与量によって決まるために一義的には決められないが、治療に必要な量の薬物を持続的に放出するためには、該非多孔性ポリマー微粒子中の薬物濃度は基剤中の薬物濃度よりも高いことが望ましい。

0018

また、本発明における非多孔性ポリマー微粒子には、薬物の他に、薬物溶解助剤、可塑剤、吸収促進剤架橋剤、安定化剤抗酸化剤香料防腐剤pH調整剤などを必要に応じて添加することもできる。

0019

本発明においては、非多孔性ポリマー微粒子の基剤中の濃度は、微粒子のサイズ、薬物の至的投与量や非多孔性ポリマー微粒子中での薬物濃度等により決められるため、特に限定はされないが、通常1%〜50v/v%が好ましい。

0020

本発明においては、徐放性外用剤が任意の皮膚表面形状に適用できるように、展延性のある基剤が用いられる。展延性の基剤としては、室温で液状または半固形状のものを用いることができる。例えば、油脂性軟膏や水溶性軟膏等の軟膏、w/o型乳剤やo/w型乳剤等のクリームハイドロゲル等の半固形基剤、ローション、エアゾール液剤等の液状基剤などが挙げられる。

0021

また、本発明における基剤には、薬物溶解助剤、吸収促進剤、安定化剤、増粘剤、抗酸化剤、香料、防腐剤やpH調整剤などを必要に応じて添加することもできる。

0023

なお、非多孔性ポリマー微粒子へ薬物を含有させる方法としては、特に限定されないが、例えば、ポリマーおよび薬物を溶かした溶液を基剤と混合し、ホモジナイザー乳化させた後、得られた乳化液攪拌しながら加熱、減圧することによりポリマーおよび薬物の溶媒を除去して薬物含有非多孔性ポリマー微粒子を得る方法がある。

0024

また、あらかじめ適当な方法で作成された非多孔性ポリマー微粒子を基剤と混合、攪拌して非多孔性ポリマー微粒子を基剤に分散させた後、攪拌しながら可塑剤や薬物溶解助剤などとともに薬物を非多孔性ポリマー微粒子にしみ込ませる方法なども挙げられる。

発明の効果

0025

本発明によれば、複雑な形状の表面でも自由に適用でき、かつ薬物を持続的に放出するとともに、簡便に薬物放出コントロールができる薬物徐放性外用剤が得られる。

0026

以下に本発明を実施例により説明する。なお、実施例中、部および%は重量部および重量%を意味する。また、実施例中の粒径とは200倍の顕微鏡写真にて5個の微粒子の直径を実測した値の平均値である。

0027

[実施例1]2−エチルヘキシルアクリレート90%、メタアクリル酸メチル7%、アクリル酸3%からなるポリアクリル酸アルキルエステル共重合体の10wt%酢酸エチル溶液59部、エタノール0.9部、薬物としてケトプロフェン0.156部を加えて溶解した後、基剤として1%ポリビニルアルコール水溶液90部と混合し、ホモジナイザーで乳化させた。次いでこれを60℃、減圧下で酢酸エチルを除去し、粒径3.4μmのケトプロフェン含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表1に示す。

0028

これをセロファン膜をセットした内径20mmの垂直型透過セルドナー側に1部適用した。アクセプター側にはポリエチレングリコール400の40wt%水溶液20mlを充填した。透過セルを37℃の恒温槽にセットし、マグネチックスターラーでアクセプター液を攪拌しながら、0.5、1、2、4、6、8時間後にサンプリングした。サンプリング液中の薬物濃度を液体クロマトグラフィー分析し、薬物放出率を測定した。結果を図1に示す。図1に示すように長時間にわたって、持続的な薬物放出性を示した。

0029

[実施例2]実施例1において、ポリアクリル酸アルキルエステル共重合体の酢酸エチル溶液の代わりに、酢酸ビニル70wt%、2−エチルヘキシルアクリレート27.5twt%、アクリル酸2.5wt%からなるポリ酢酸ビニル共重合体の20wt%酢酸エチル溶液を59部、エタノール0.9部、薬物としてケトプロフェン0.164部を加えて溶解した後、基剤として1%ポリビニルアルコール水溶液90部と混合し、ホモジナイザーで乳化させた。次いでこれを60℃、減圧下で酢酸エチルを除去し、粒径3.9μmのケトプロフェン含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表1に示す。実施例1と同様に薬物放出率を測定した。結果を図1に示す。

0030

[実施例3]実施例2において、ポリ酢酸ビニル共重合体の20wt%酢酸エチル溶液を52.2部、ミリスチン酸イソプロピル7部、エタノール0.9部、薬物としてケトプロフェン0.174部を加えて溶解した後、基剤として1%ポリビニルアルコール水溶液90部と混合し、ホモジナイザーで乳化させた以外は実施例2と同様にして、粒径3.5μmのケトプロフェン含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表1に示す。実施例1と同様に薬物放出率を測定した。結果を図1に示す。

0031

[比較例1]薬物としてケトプロフェン0.16部を基剤である1%ポリビニルアルコール水溶液99.84部に加え、超音波で分散させた。得られた薬物懸濁液の成分組成を表1に示す。これを実施例1と同様に薬物放出率を測定した。結果を図1に示す。図1に示すように持続的な薬物放出性が得られなかった。

0032

[実施例4]実施例3において、エタノールの代わりにアセトン1.8部、ケトプロフェンの代わりにエストラジオール0.108部を用いた以外は実施例3と同様にして、粒径3.2μmのエストラジオール含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表1に示す。アクセプター側にエタノールの40wt%水溶液20mlを用いた以外は実施例1と同様に薬物放出率を測定した。結果を図2に示す。

0033

[比較例2]薬物としてエストラジオール0.1部を基剤である1%ポリビニルアルコール水溶液99.9部に加え、超音波で分散させた。得られた薬物懸濁液の成分組成を表1に示す。これを実施例4と同様に薬物放出率を測定した。結果を図2に示す。

0034

図面の簡単な説明

0035

図1ケトプロフェン放出を指標とする、本発明外用剤徐放効果を示す図。
図2エストラジオール放出を指標とする、本発明外用剤の徐放効果を示す図。

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