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課題

低い乾式の圧縮圧でも製造可能であり、実用上問題ない硬度を有し、かつ速やかな崩壊性溶出調節性、製造性に優れる等の医薬として優れた性質を有する速崩壊性固形製剤を提供する。

解決手段

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群1とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群2とを含有してなり、群1および/または群2にd)溶出補助剤を含有する速崩壊性固形製剤。

概要

背景

従来より、薬剤嚥下が困難な患者高齢者あるいは小児のために、服用しやすい剤形として、口腔内で迅速に崩壊・溶解する固形製剤の開発が進められている。例えば、特開平6−218028号、特開平8−19589号には、練合した湿潤粉体錠剤成形用の穴に充填湿式成形後、乾燥させて錠剤を製造する方法が記載されている。得られた錠剤は多孔性で適度な空隙率を有していることから、速やかな崩壊性が得られている。しかしこの製造法は、流動性の悪い湿体を充填・圧縮するため、充填バラツキが大きいことに加え、特殊な乾燥機が必要なこともあり、工業的な生産性に劣る。このため工業的な生産性に優れた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造についても報告されている。例えば、国際公開番号WO95/20380には、成形性の高い糖類に成形性の低い糖類を組み合わせた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造法が記載されている。また、国際公開番号WO98/02185には、賦形剤糖アルコールであるエリスリトールを組み合わせ、乾式あるいは湿式造粒した顆粒を用いた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製法が記載されている。さらに、国際公開番号WO97/47287には、平均粒子径30μm以下の糖または糖アルコールと活性成分および崩壊剤を組み合わせ、口腔内で速やかに崩壊する錠剤の製造法が記載されている。これに記載されている製造法によれば、D−マンニトール乳糖等の糖または糖アルコールを微粉砕したのち、崩壊剤等を加えて圧縮成形した成形物には、速やかな崩壊性が得られるが、粉砕前の粗い糖(乳糖,平均粒子径80μm)あるいは糖アルコール(D−マンニトール,平均粒子径60μm)を用いた成形物の場合、低い打錠圧では成形が困難であり、高い打錠圧で成形しても十分な機械的硬度が得られていない。既存の活性成分と同一成分を含有する市販品を、口腔内崩壊錠として開発する場合、活性成分の有効性および安全性を保つために、市販品と口腔内崩壊錠の活性成分の溶出挙動を同等にすることが好ましい。特開平9−71523号、国際公開番号WO00/78292には、口腔内での崩壊性を評価しているが活性成分の溶出調節については記載されていない。

概要

低い乾式の圧縮圧でも製造可能であり、実用上問題ない硬度を有し、かつ速やかな崩壊性、溶出調節性、製造性に優れる等の医薬として優れた性質を有する速崩壊性固形製剤を提供する。

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群1とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群2とを含有してなり、群1および/または群2にd)溶出補助剤を含有する速崩壊性固形製剤。

目的

錠剤を経口投与した後、小腸などの消化管内において、食事成分、消化管液と接触することにより、錠剤成分は各種イオン成分等と接触する。こうした作用により、錠剤中添加剤の成分が適度に設計されていないと、主薬成分の溶出が影響を受け、薬物の吸収挙動、ひいては、薬効発現に影響を与えることがある。一般的に、難水溶性の活性成分の場合には溶出が遅いため十分な薬効が発現されず、水溶性の活性成分の場合には溶出が早いため過度薬効発現を招きやすい。本発明は、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な設備で工業的な生産が可能であり、かつ、同じ活性物質を含有する市販品(速崩壊性固形製剤でない製剤;例えば、錠剤など)と同じ溶出挙動、吸収挙動を示す速崩壊性固形製剤、特に口腔内崩壊錠を提供するものである。

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
14件

この技術が所属する分野

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請求項1

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群1とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群2とを含有してなり、群1および/または群2にd)溶出補助剤を含有する速崩壊性固形製剤

請求項2

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコール、c−1)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群とを含有してなる速崩壊性固形製剤。

請求項3

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコール、c−2)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とを含有してなる速崩壊性固形製剤。

請求項4

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群1とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群2とを含有してなり、群1および群2にd)溶出補助剤を含有する速崩壊性固形製剤。

請求項5

口腔内速崩壊性固形製剤である請求項1記載の製剤。

請求項6

錠剤である請求項1記載の製剤。

請求項7

固形製剤100重量部に対して、糖および/または糖アルコールを40〜95重量部含有する請求項1記載の製剤。

請求項8

固形製剤100重量部に対して、セルロース類を0.5〜40重量部含有する請求項1記載の製剤。

請求項9

固形製剤100重量部に対して、溶出補助剤を0.01〜5重量部含有する請求項1記載の製剤。

請求項10

糖がブドウ糖果糖乳糖蔗糖およびトレハロースから選ばれる1種又は2種以上である請求項1記載の製剤。

請求項11

糖が乳糖である請求項1記載の製剤。

請求項12

糖アルコールがD−マンニトールエリスリトールキシリトールマルチトールおよびソルビトールから選ばれる1種又は2種以上である請求項1記載の製剤。

請求項13

糖アルコールがD−マンニトールである請求項1記載の製剤。

請求項14

糖または糖アルコールの平均粒子径が30μm〜300μmである請求項1記載の製剤。

請求項15

D−マンニトールの平均粒子径が30μm〜300μmである請求項13記載の製剤。

請求項16

セルロース類が結晶セルロース粉末セルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる1種又は2種以上である請求項1記載の製剤。

請求項17

セルロース類が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項1記載の製剤。

請求項18

請求項19

溶出補助剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項1記載の製剤。

請求項20

活性成分が塩酸マニジピンである請求項1記載の製剤。

請求項21

活性成分がボグリボースである請求項1記載の製剤。

請求項22

活性成分がカンデサルタンシレキセチルである請求項1記載の製剤。

請求項23

活性成分が塩酸ピオグリタゾンである請求項1記載の製剤。

請求項24

群2がさらに活性成分を含有する請求項1記載の製剤。

請求項25

群1が含有する活性成分と群2が含有する活性成分とが同一でない請求項24記載の製剤。

請求項26

成分b−1)と成分b−2)とが同一でない請求項1記載の製剤。

請求項27

成分c−1)と成分c−2)とが同一でない請求項1記載の製剤。

請求項28

クロスポビドンを含有しない請求項1記載の製剤。

請求項29

群1および/または群2に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項1記載の製剤。

請求項30

高血圧症または糖尿病予防治療剤である請求項1記載の製剤。

請求項31

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコール、c−1)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群とを含有する混合物圧縮成形することを特徴とする請求項2記載の製剤の製造法

請求項32

a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコール、c−2)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とを含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする請求項3記載の製剤の製造法。

請求項33

請求項2記載の製剤の製造のための、a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコール、c−1)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群の使用。

請求項34

請求項3記載の製剤の製造のための、a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコール、c−2)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群の使用。

請求項35

哺乳動物に請求項1記載の製剤を用いて活性成分の有効量を投与することを特徴とする高血圧症または糖尿病の予防治療方法

技術分野

0001

本発明は、体液とりわけ口腔内唾液または少量の水の存在下において速やかに崩壊し、活性成分溶出が適正に調節されている固形製剤、とりわけ口腔内崩壊性固形製剤として有用な速崩壊性固形製剤に関する。

背景技術

0002

従来より、薬剤嚥下が困難な患者高齢者あるいは小児のために、服用しやすい剤形として、口腔内で迅速に崩壊・溶解する固形製剤の開発が進められている。例えば、特開平6−218028号、特開平8−19589号には、練合した湿潤粉体錠剤成形用の穴に充填湿式成形後、乾燥させて錠剤を製造する方法が記載されている。得られた錠剤は多孔性で適度な空隙率を有していることから、速やかな崩壊性が得られている。しかしこの製造法は、流動性の悪い湿体を充填・圧縮するため、充填バラツキが大きいことに加え、特殊な乾燥機が必要なこともあり、工業的な生産性に劣る。このため工業的な生産性に優れた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造についても報告されている。例えば、国際公開番号WO95/20380には、成形性の高い糖類に成形性の低い糖類を組み合わせた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造法が記載されている。また、国際公開番号WO98/02185には、賦形剤糖アルコールであるエリスリトールを組み合わせ、乾式あるいは湿式造粒した顆粒を用いた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製法が記載されている。さらに、国際公開番号WO97/47287には、平均粒子径30μm以下の糖または糖アルコールと活性成分および崩壊剤を組み合わせ、口腔内で速やかに崩壊する錠剤の製造法が記載されている。これに記載されている製造法によれば、D−マンニトール乳糖等の糖または糖アルコールを微粉砕したのち、崩壊剤等を加えて圧縮成形した成形物には、速やかな崩壊性が得られるが、粉砕前の粗い糖(乳糖,平均粒子径80μm)あるいは糖アルコール(D−マンニトール,平均粒子径60μm)を用いた成形物の場合、低い打錠圧では成形が困難であり、高い打錠圧で成形しても十分な機械的硬度が得られていない。既存の活性成分と同一成分を含有する市販品を、口腔内崩壊錠として開発する場合、活性成分の有効性および安全性を保つために、市販品と口腔内崩壊錠の活性成分の溶出挙動を同等にすることが好ましい。特開平9−71523号、国際公開番号WO00/78292には、口腔内での崩壊性を評価しているが活性成分の溶出調節については記載されていない。

発明が解決しようとする課題

0003

錠剤を経口投与した後、小腸などの消化管内において、食事成分、消化管液と接触することにより、錠剤成分は各種イオン成分等と接触する。こうした作用により、錠剤中添加剤の成分が適度に設計されていないと、主薬成分の溶出が影響を受け、薬物の吸収挙動、ひいては、薬効発現に影響を与えることがある。一般的に、難水溶性の活性成分の場合には溶出が遅いため十分な薬効が発現されず、水溶性の活性成分の場合には溶出が早いため過度薬効発現を招きやすい。本発明は、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な設備で工業的な生産が可能であり、かつ、同じ活性物質を含有する市販品(速崩壊性固形製剤でない製剤;例えば、錠剤など)と同じ溶出挙動、吸収挙動を示す速崩壊性固形製剤、特に口腔内崩壊錠を提供するものである。

課題を解決するための手段

0004

本発明者らは、種々検討した後、活性成分と糖および/または糖アルコールとセルロース類を含有するグループと、糖および/または糖アルコールとセルロース類を含有するグループとを含有させ、一方あるいは両方のグループに溶出補助剤を含有させることにより低い乾式の圧縮圧でも実用上問題ない硬度を有し、かつ速やかな崩壊性、溶出調節性、製造性に優れる等の医薬として優れた性質を有する速崩壊性固形製剤、特に口腔内崩壊錠が得られることを見い出し、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、
(1)a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群1とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群2とを含有してなり、群1および/または群2にd)溶出補助剤を含有する速崩壊性固形製剤;
(2)a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコール、c−1)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群とを含有してなる速崩壊性固形製剤;
(3)a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコール、c−2)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とを含有してなる速崩壊性固形製剤;
(4)a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群1とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群2とを含有してなり、群1および群2にd)溶出補助剤を含有する速崩壊性固形製剤;
(5)口腔内速崩壊性固形製剤である前記(1)記載の製剤;
(6)錠剤である前記(1)記載の製剤;
(7)固形製剤100重量部に対して、糖および/または糖アルコールを40〜95重量部含有する前記(1)記載の製剤;
(8)固形製剤100重量部に対して、セルロース類を0.5〜40重量部含有する前記(1)記載の製剤;
(9)固形製剤100重量部に対して、溶出補助剤を0.01〜5重量部含有する前記(1)記載の製剤;
(10)糖がブドウ糖果糖、乳糖、蔗糖およびトレハロースから選ばれる1種又は2種以上である前記(1)記載の製剤;
(11)糖が乳糖である前記(1)記載の製剤;
(12)糖アルコールがD−マンニトール、エリスリトール、キシリトールマルチトールおよびソルビトールから選ばれる1種又は2種以上である前記(1)記載の製剤;
(13)糖アルコールがD−マンニトールである前記(1)記載の製剤;
(14)糖または糖アルコールの平均粒子径が30μm〜300μmである前記(1)記載の製剤;
(15)D−マンニトールの平均粒子径が30μm〜300μmである前記(13)記載の製剤;
(16)セルロース類が結晶セルロース粉末セルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる1種又は2種以上である前記(1)記載の製剤;
(17)セルロース類が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである前記(1)記載の製剤;
(18)溶出補助剤がヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドンアラビアゴム末ゼラチンメチルセルロースポリビニルアルコールおよびプルランから選ばれる1種又は2種以上である前記(1)記載の製剤;
(19)溶出補助剤がヒドロキシプロピルセルロースである前記(1)記載の製剤;
(20)活性成分が塩酸マニジピンである前記(1)記載の製剤;
(21)活性成分がボグリボースである前記(1)記載の製剤;
(22)活性成分がカンデサルタンシレキセチルである前記(1)記載の製剤;
(23)活性成分が塩酸ピオグリタゾンである前記(1)記載の製剤;
(24)群2がさらに活性成分を含有する前記(1)記載の製剤;
(25)群1が含有する活性成分と群2が含有する活性成分とが同一でない前記
(24)記載の製剤;
(26)成分b−1)と成分b−2)とが同一でない前記(1)記載の製剤;
(27)成分c−1)と成分c−2)とが同一でない前記(1)記載の製剤;
(28)クロスポビドンから選ばれる崩壊剤を含有しない前記(1)記載の製剤;
(29)群1および/または群2に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する前記(1)記載の製剤;
(30)高血圧症または糖尿病予防治療剤である前記(1)記載の製剤;
(31)a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコール、c−1)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群とを含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする前記(2)記載の製剤の製造法;
(32)a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコール、c−2)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とを含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする前記(3)記載の製剤の製造法;
(33)前記(2)記載の製剤の製造のための、a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコール、c−1)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有してなる群の使用;
(34)前記(3)記載の製剤の製造のための、a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有してなる群とb−2)糖および/または糖アルコール、c−2)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有してなる群の使用;
(35)哺乳動物に前記(1)記載の製剤を用いて活性成分の有効量を投与することを特徴とする高血圧症または糖尿病の予防治療方法;などに関する。

0005

本発明で用いられる活性成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬向精神薬抗不安薬抗うつ薬催眠鎮静薬鎮痙薬中枢神経作用薬脳代謝改善剤脳循環改善剤、抗てんかん剤交感神経興奮剤胃腸薬制酸剤抗潰瘍剤鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤強心剤不整脈用剤、利尿薬血圧降下剤血管収縮薬冠血管拡張薬末梢血管拡張薬高脂血症用剤、利胆剤抗生物質化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤アルカロイド麻薬サルファ剤痛風治療薬血液凝固阻止剤抗悪性腫瘍剤などから選ばれた1種または2種以上の成分が用いられる。滋養強壮保健薬には、例えばビタミンAビタミンDビタミンE酢酸d−α−トコフェロールなど)、ビタミンB1(ジベンゾイルチアミンフルスルチアミン塩酸塩など)、ビタミンB2(酪酸リボフラビンなど)、ビタミンB6(塩酸ピリドキシンなど)、ビタミンCアスコルビン酸L−アスコルビン酸ナトリウムなど)、ビタミンB12(酢酸ヒドロキソコバラミンシアノコバラミンなど)などのビタミンカルシウムマグネシウム、鉄などのミネラルタンパクアミノ酸オリゴ糖生薬などが含まれる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリンアセトアミノフェンエテンザミドイブプロフェン塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミンリン酸ジヒドロコデインノスカピン塩酸メチルエフェドリン塩酸フェニルプロパノールアミンカフェイン無水カフェインセラペプターゼ塩化リゾチームトルフェナム酸メフェナム酸ジクロフェナクナトリウムフルフェナム酸サリチルアミドアミノピリンケトプロフェンインドメタシンブコロームペンタゾシンなどが挙げられる。向精神薬としては、例えばクロルプロマジンレセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラムクロルジアゼポキシドジアゼパムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリンアンフェタミンなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラムニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピンフェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトインカルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ含糖ペプシンロートエキスセルラーゼAP3、リパーゼAP、ケイヒ油などの健胃消化剤塩化ベルベリン耐性乳酸菌ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム炭酸水素ナトリウムメタケイ酸アルミン酸マグネシウム合成ヒドロタルサイト沈降炭酸カルシウム酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾールオメプラゾールラベプラゾールファモチジンシメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン臭化水素酸デキストロメトルファンテオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウムグアイフェネシンリン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールメトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクスセラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリントリアムシノロンアセトニド塩酸クロルヘキシジンリドカインなどが例示される。抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド塩酸プロプラノロールピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミドヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリルカプトプリルペリンドプリルエルブミンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬塩酸ヒドララジンなどの血管拡張薬、塩酸ラベタロールなどのα、β遮断薬塩酸ニカルジピンニルバジピンニフェジピン塩酸ベニジピン塩酸ジルチアゼムニソルジピンニトレンジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピンフェロジピンシルニジピンアラニジピン、塩酸マニジピンなどのCa拮抗薬ロサルタンエプロサルタンカンデサルタンバルサルタンテルミサルタンイルベサルタンオルメサルタン、タソサルタン、カンデサルタンシレキセチルなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬メチルドパなどの交感神経中枢抑制薬などが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメンモルシドミン塩酸ベラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチンプラバスタチンナトリウムアトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸トレプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファレキシンセファクロルアモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチルセファドロキシルセフィキシムセフジトレンピボキシルセフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系アンピシリン、シクラシンナリジクス酸エノキサシンなどの合成抗菌剤カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミドグリベンクラミドなどのスルホニル尿素薬アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートなどのαグルコシダーゼ阻害薬、塩酸ピオグリタゾン、トログリダゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬などが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、例えばメトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、塩酸メクリジンジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセートブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウムリン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾロンオキセンドロン酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、アヘン塩酸モルヒネトコン塩酸オキシコドン塩酸アヘンアルカロイド塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノールコルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシルウラシルマイトマイシンなどが挙げられる。なかでも、活性成分としては、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾンなど、とりわけ塩酸マニジピンが好ましく用いられる。活性成分は、一般に医療食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されてもよい。また活性成分の苦味マスキングを目的として処理してもよい。上記した活性成分の使用量は、活性成分の種類・投与量により異なるが、例えば、本発明の固形医薬製剤100重量部に対して0.01〜40重量部、好ましくは0.01〜20重量部である。

0006

本発明で用いられる糖としては、例えばブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖、トレハロースなどが挙げられ、乳糖などが好ましく用いられる。本発明で用いられる糖アルコールとしては、例えばD−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられ、D−マンニトールなどが好ましく用いられる。また、糖および糖アルコールについては、それぞれの中で1種類または2種類以上を組み合わせ用いてもよく、糖および糖アルコールを組み合わせ用いてもよい。本発明に用いる糖または糖アルコール(好ましくは、糖アルコール、さらに好ましくは、D−マンニトール)の平均粒子径は、1〜300μm(例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置、SYMPATEC社:HELOS&RODOSなどにより測定)であり、好ましくは平均粒子径が30μmを越える糖または糖アルコールであり、平均粒子径が31μm以上の糖または糖アルコールがより好ましく、とりわけ、平均粒子径が35〜200μmの糖または糖アルコールが好ましく用いられる。このような粒子径の糖または糖アルコールは、市販品(フロイント産業(株)の乳糖造粒粉末ダイラクトーズR、ダイラクトーズS、メグレジパンタブレトース、フローラック100、東和化成工業(株)のマンニットSおよびマリンクリスタルメルク社の1.05980、セルスタージャパンのMannidex、旭化成工業(株)のトレハロースP、東和化成工業(株)のソルビトールDP-50M、アマルテイMR−50、加化学の純果糖Sなど)として入手することができる。また、平均粒子径が5〜30μmの糖または糖アルコールは、市販品(メグレジャパンのグラニュラック230、ソルボラック400、東和化成工業(株)のマンニットP、キシリトールP、アマルテイMR−100、日研化学(株)のエリスリトール(微粉)など)として入手することができ、平均粒子径が200〜500μmの糖または糖アルコールは、市販品(メグレジャパンのサッシェラック80、旭化成工業(株)のトレハロースG、キシリトールXC、日研化学(株)のエリスリトール、サンエイ糖化無水結晶ぶどう糖TDA—S、含水結晶ぶどう糖TDHなど)として入手することができる。平均粒子径が500μm以上の糖または糖アルコールとして、市販品(メグレジャパンのプリズマラック40、加藤化学の純果糖、東和化成工業(株)のアマルテイMR−20、ソルビトールDP—10Mなど)として入手することができる。必要な平均粒子径の糖または糖アルコールを得るために、粉砕などの方法を用いて調製することもできる。粉砕は、カッターミルジェットミルハンマーミルなどを用いて行うことができる。また、成形物の強度を大きくするために平均粒子径30〜90μm未満の糖または糖アルコールと製造時の流動性を向上させるために平均粒子径が90μm〜500μm(好ましくは90μm〜300μm)の糖または糖アルコールを組み合わせ用いても良い。また、平均粒子径30〜90μm未満、(好ましくは平均粒子径35〜80μm)の細かい糖または糖アルコールと平均粒子径90μm〜500μm(好ましくは90μm〜300μm、さらに好ましくは平均粒子径90〜200μm)の粗い糖または糖アルコールとを組み合わせて用いる場合、細かい糖または糖アルコール1重量部に対して、通常、粗い糖または糖アルコールを0.1〜10重量部を、好ましくは0.2〜5重量部用いるのがよい。特に、活性成分が、塩酸マニジピンである場合、細かい糖または糖アルコール1重量部に対して、通常、粗い糖または糖アルコールを0.2 〜3.5重量部を、好ましくは0.3〜2.5重量部用いるのがよい。また、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを組み合わせて用いる場合、それぞれの中で1種類または2種類以上を組み合わせ用いてもよく、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとは、それぞれの組み合わせが同一であっても、異なっていてもよい。さらに、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとは、粉末の状態で混合した混合物を原料として用いて、本発明の速崩壊性固形製剤を成形してもよいが、例えば、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを2以上の群に分けて、顆粒などを製造した後に、本発明の速崩壊性固形製剤として成形してもよい。細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを粉末の状態で混合した混合物を原料として用いる場合、当該混合物の粒度分布においては、2以上のピークを示すことが望ましく、また、当該混合物の平均粒子径は、30μm〜300μmであることが好ましい。細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとの好ましい組み合わせとしては、平均粒子径が30μm〜90μm未満のD−マンニトールおよび平均粒子径が90μm〜300μmのD−マンニトールなどが挙げられる。糖または糖アルコールの使用量としては、固形医薬製剤100重量部に対して40〜95重量部、好ましくは50〜90重量部である。一方の群に含まれる成分b−1)としての「糖および/または糖アルコール」と他方の群に含まれる成分b−2)としての「糖および/または糖アルコール」とは、同一であっても、異なっていてもよい。

0007

セルロース類としては、例えば結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース等(好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等)が用いられ、その使用量は、固形医薬製剤100重量部に対して0.5〜40重量部、好ましくは1〜20重量部である。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスKG801、セオラスKG802、アビセルPH101,PH102,PH301,PH302,PH−F20、アビセルRC−A591NF(いずれも旭化成(株)製)等が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの具体例としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH11,LH21,LH31,LH22,LH32,LH20,LH30,LH32,LH33(いずれも信越化学(株)製)等のヒドロキシプロポキシル基含量が5〜16重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは市販品として入手が可能である。あるいは公知の方法、例えば特公昭57−53100に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。また、活性成分、およびセルロース類については、それぞれの中で1種類または2種類以上を組み合わせ用いてもよい。群2がさらに活性成分を含有していてもよく、一方の群に含まれる活性成分と他方の群に含まれる活性成分とは、同一であっても、異なっていてもよい。一方の群に含まれる成分c−1)としての「セルロース類」と他方の群に含まれる成分c−2)としての「セルロース類」とは、同一であっても、異なっていてもよい。溶出補助剤とは、活性成分の溶出を調整ないし調節しうるものであれば何れでもよく、例えば、溶出の遅い活性成分の溶出を促進するものであっても、溶出の速い活性成分の溶出を抑制するものであってもよい。該溶出補助剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン等(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース等)が用いられ、その使用量は、固形医薬製剤100重量部に対して0.01〜5重量部、好ましくは0.1〜2重量部、より好ましくは0.2〜1重量部である。一般に、溶出補助剤は結合力を持ち、錠剤内部に一様に分布している場合、錠剤硬度が大きくなり、口腔内での崩壊性は悪くなる。そこで、溶出補助剤を含む群と、含まない群に分けて製造することで、速やかな口腔内崩壊特性を有することができる。また、群1と群2の両方が活性成分を含有する場合などには、群1と群2の両方が溶出補助剤を含有していてもよい。ここで、群1と群2の両方が溶出補助剤を含有する場合、一方の群に含まれる溶出補助剤と他方の群に含まれる溶出補助剤とは、同一であっても、異なっていてもよい。また、一方の群に含まれる溶出補助剤と他方の群に含まれる溶出補助剤が同一である場合、一方の群の溶出補助剤の含量と他方の群の溶出補助剤の含量が同一であっても、異なっていてもよい。既存の活性成分と同一成分を含有する市販品(口腔内崩壊錠ではない製剤;例えば、錠剤など)を、口腔内崩壊錠として開発する場合、活性成分の有効性および安全性を保つために、市販品と口腔内崩壊錠の活性成分の溶出挙動を同等にすることが好ましい。本発明の製剤は、唾液でゲル化する崩壊剤を含有しない製剤が好ましく、例えば、カルメロースカルシウムカルボキシメチルスターチナトリウムクロスカルメロースおよびクロスポビドンから選ばれる崩壊剤を含有しない製剤、なかでも、クロスポビドンを崩壊剤として含有しない製剤が好ましい。また、本発明の製剤としては、群1および/または群2に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤が好ましく、群1および群2に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤がより好ましい。ここで、群1および群2の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは同一であっても、異なっていてもよい。また、セルロース類として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合、本発明の製剤においては低置換度ヒドロキシプロピルセルロースも溶出補助剤として働き得る。そのため、本発明の目的が達成される限り、上述した他の溶出補助剤の使用を省略することもできる。

0008

その他、本発明の製剤は、発明の効果に支障のない限り、賦形剤としてのトウモロコシデンプン馬鈴薯デンプンコムギデンプンコメデンプン部分アルファー化デンプンアルファー化デンプン有孔デンプン等のデンプン類や一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば賦形剤、酸味料発泡剤人工甘味料香料滑沢剤着色剤安定化剤pH調整剤界面活性剤などが挙げられる。

0009

賦形剤としては、例えば無機の賦形剤として、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム軽質無水ケイ酸などが挙げられる。酸味剤としては、例えばクエン酸酒石酸リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えばサッカリンナトリウムグリチルリチン二カリウムアスパルテームステビアソーマチンアセスルファムカリウムなどが挙げられる。香料としては、例えばレモン油オレンジ油メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウムショ糖脂肪酸エステルポリエチレングリコールタルクステアリン酸フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。着色剤としては、例えば食用黄色5号食用赤色2号食用青色2号などの食用色素食用レーキ色素三二酸化鉄などが挙げられる。安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。pH調整剤としては、例えばクエン酸塩リン酸塩炭酸塩酒石酸塩フマル酸塩酢酸塩アミノ酸塩などが挙げられる。界面活性剤として、例えばラウリル硫酸ナトリウムポリソルベート80硬化油ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールなどが挙げられる。これら用いられる賦形剤の粒子径については特に制限がないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい粒子径500μm以下が好ましい。また、これらの賦形剤は、いずれか1種類を用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、本発明の固形製剤を製造する際に、細粒状の核を用いてもよく、このような核を活性成分、添加剤などで被覆した後、さらに味・臭気のマスキング、腸溶性化または徐放化などを目的として、公知の方法によってコーティングして用いてもよい。本発明の固形製剤を製造する方法としては、例えば、
a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコール、c−1)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有する群1とb−2)糖および/または糖アルコールおよびc−2)セルロース類を含有する群2を混合し、必要に応じ、セルロース類、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、香料などを適当量混合し、圧縮成形する;
a)活性成分、b−1)糖および/または糖アルコールおよびc−1)セルロース類を含有する群1とb−2)糖および/または糖アルコール、c−2)セルロース類およびd)溶出補助剤を含有する群2を混合し、必要に応じ、セルロース類、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、香料などを適当量混合し、圧縮成形する;などの方法が挙げられる。
ここで、群1および群2の何れか(好ましくは、活性成分を含有する群1)は顆粒であることが好ましく、さらに両者が顆粒であることが好ましい。また、本発明の固形製剤は、群1が内相を形成し、群2が外相するような単核の製剤であってもよい。

0010

具体的な製造法としては、活性成分と製剤原料を、結合剤を分散あるいは溶解させた水、アセトンエチルアルコールプロピルアルコールあるいはこれらの混液を用いて、湿式造粒法により錠剤用顆粒を、2つ以上の別群に分けて錠剤用顆粒を製造する方法や、群2の成分を水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコールあるいはこれらの混液に分散した後、群1の錠剤用顆粒にコーティングする方法などにより製した内相と外相からなる単核の錠剤用顆粒を製造する方法などが挙げられる。錠剤用顆粒から錠剤を製造する際には必要に応じ、セルロース類、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤などを混合してもよい。

0011

錠剤は、例えば単発錠剤機ロータリー式打錠機などが用いて成型される。打錠の際の圧力は、通常2.5〜30kN/cm2である。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、丸形、キャプレット形、ドーナツ形オブロング形等の形状および積層錠有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被覆をすることもできる。また、識別性のためのマーク文字さらには分割用割線を付すこともある。

発明の効果

0012

かくして得られる本発明の速崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤は、口腔内での速やかな崩壊性を示し、同じ活性物質を含有する市販品と同じ溶出挙動を示す。各種イオン成分が、主薬成分の溶出に与える影響が小さい。また、適度な製剤強度を示す。さらに、優れた製造性を示す。すなわち、本発明の口腔内崩壊型錠剤口溶け時間(健康な成人男子及び子の口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊するまでの時間)は、錠剤の大きさおよび厚みによっても異なるが、通常5〜90秒、好ましくは5〜60秒程度である。また、硬度(錠剤硬度計による測定値)は、通常10〜200N、好ましくは10〜150N程度である。従って、本発明の口腔内崩壊型錠剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい錠剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、医薬成分を含有する従来の医薬製剤と同様に種々の病気治療、予防に用いることができ、長期間の保存、安定性にも優れている。なお、この製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや、水と一緒に服用することもできる。この製剤をコップ等に入れた水等に分散後、服用することもできる。

発明を実施するための最良の形態

0013

以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

0014

実施例、参考例及び比較例で得られた錠剤は下記試験法によって、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。
(1)硬度試験
錠剤硬度計(富山産業(株)製)を用いて測定した。試験は3錠または5錠で行い、その平均値を示す。
(2)口腔内崩壊時間
錠剤が口腔内の唾液のみで崩壊するまでの時間を健康な成人男子3名により測定した。
(3)溶出試験
錠剤各1錠を、0.4mol/Lリン酸水素ナトリウムと0.2moL/Lクエン酸を用いてpH4に調整した900mLの試験液に入れ、回転数50rpm、37℃にて、経時的にサンプリングを行い、サンプルをろ過後、分光光度計にて350nmの吸光度を測定し、溶出した塩酸マニジピン量を算出した(n=3)。

0015

実施例1
塩酸マニジピン4480g、乳糖造粒粉末(フロイント産業)13156g、トウモロコシデンプン660g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業:LH−31)3300gを流動造粒乾燥機パウレック社,FD−S2型)に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達)440gおよび黄色三二酸化鉄44gを含む精製水9284gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Aを得た。次に、造粒物Aをパワーミル(昭和化学機械工作所、P−3S)を用い、スクリーンサイズ(1.2mmφ)にて整粒し、整粒物Aを得た。一方、D—マンニトール(東和化成:マンニットS)8614g、 D−マンニトール(メルク社:1.05980)4514g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業:LH−11)1438gを流動造粒乾燥機(パウレック社,FD−S2型)に仕込み、D−マンニトール460g、無水クエン酸144gおよび黄色三二酸化鉄11.5gを含む精製水5215gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Bを得た。次に、造粒物Bをパワーミルを用い、スクリーンサイズ(1.2mmφ)にて整粒し、整粒物Bを得た。整粒物A1800g、整粒物B2376g、結晶セルロース248g、アスパルテーム9.0g、ステアリン酸マグネシウム67.5gを混合した。この混合末を1錠当たり250mgで打錠した(製作所,コレクト19KAWC、錠剤サイズ9.5mmφ、圧縮圧5.4kN/cm2)。

0016

実施例2
塩酸マニジピン2660g、乳糖造粒粉末13111g、トウモロコシデンプン559g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH−31)1995gを流動造粒乾燥機(パウレック社,FD−S2型)に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース266gおよび黄色三二酸化鉄13gを含む精製水7727gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Cを得た。次に、造粒物Cをパワーミルを用い、スクリーンサイズ(1.2mmφ)にて整粒し、整粒物Cを得た。一方、D—マンニトール(マンニットS)9585g、D−マンニトール(メルク社:1.05980)5053g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業:LH−11)1418gを流動造粒乾燥機(パウレック社,FD−S2型)に仕込み、D−マンニトール540g、無水クエン酸142gおよび黄色三二酸化鉄6.8gを含む精製水6089gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Dを得た。次に、造粒物Dをパワーミルを用い、スクリーンサイズ(1.2mmφ)にて整粒し、整粒物Dを得た。整粒物C1259g、整粒物D2233g、結晶セルロース224g、アスパルテーム7.6g、ステアリン酸マグネシウム56.7gを混合した。この混合末を1錠当たり210mgで打錠した(菊水製作所,コレクト19KAWC、錠剤サイズ9.0mmφ、圧縮圧6.5kN/cm2)。

0017

実施例3
塩酸マニジピン600g、乳糖造粒粉末1644g、トウモロコシデンプン90g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH−31)600gを流動造粒乾燥機(富士産業,FD−5S型)に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース60gおよび黄色三二酸化鉄6gを含む精製水1266gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Eを得た。次に、造粒物Eをパワーミルを用い、スクリーンサイズ(0.8mmφ)にて整粒し、整粒物Eを得た。一方、D—マンニトール(マンニットS)2121g、D−マンニトール(メルク社:1.05980)1121g、カルボキシメチルセルロース五徳薬品:NS−300)563gを流動造粒乾燥機(富士産業,FD−5S型)に仕込み、D−マンニトール120g、無水クエン酸30gおよび黄色三二酸化鉄6gを含む精製水1356gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Eを得た。次に、造粒物Fをパワーミルを用い、スクリーンサイズ(0.8mmφ)にて整粒し、整粒物Fを得た。整粒物E10g、整粒物F13.2g、結晶セルロース1.38g、アスパルテーム0.05g、ステアリン酸マグネシウム0.38gを混合した。この混合末を1錠当たり250mgで打錠した(万能試験機、錠剤サイズ9.5mmφ、圧縮圧5.3kN/cm2)。

0018

参考例1
市販のカルスロット錠(20mg)(Lot No.581)を用いて、溶出試験を行った。

0019

参考例2
市販のカルスロット錠(10mg)(Lot No.559)を用いて、溶出試験を行った。

0020

比較例1
塩酸マニジピン100g、乳糖造粒粉末211g、トウモロコシデンプン23.5gを流動造粒乾燥機(パウレック社,LAB−1型)に仕込み、黄色三二酸化鉄1.1gを含む精製水201gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Gを得た。一方、D—マンニトール(マンニットS)10234g、D−マンニトール(メルク社:1.05980)5913g、クロスポビドン892gを流動造粒乾燥機(パウレック社,FD−S2型)に仕込み、D−マンニトール538g、無水クエン酸134gおよび黄色三二酸化鉄26.9gを含む精製水6074gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Hを得た。次に、造粒物Hをパワーミルを用い、スクリーンサイズ(1.2mmφ)にて整粒し、整粒物Hを得た。造粒物G3.4g、整粒物H8.25g、結晶セルロース0.69g、アスパルテーム0.025g、ステアリン酸マグネシウム0.19gを混合した。この混合末を1錠当たり250mgで打錠した(万能試験機、錠剤サイズ9.5mmφ、圧縮圧5.4kN/cm2)。

0021

比較例2
塩酸マニジピン952g、乳糖造粒粉末1369g、トウモロコシデンプン212g、クロスポビドン302gを流動造粒乾燥機(パウレック社,FD−5S型)に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース204gおよび黄色三二酸化鉄2gを含む精製水4290gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Gを得た。次に、造粒物Iをパワーミル(昭和化学機械工作所、P−3S)を用い、スクリーンサイズ(1.2mmφ)にて整粒し、整粒物Iを得た。一方、D—マンニトール(東和化成:マンニットS)2856g、 D−マンニトール(メルク社:1.05980)1650g、クロスポビドン249gを流動造粒乾燥機(パウレック社,FD−5S型)に仕込み、D−マンニトール150g、無水クエン酸37.5gおよび黄色三二酸化鉄7.5gを含む精製水1865gを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Jを得た。次に、造粒物Jをパワーミルを用い、スクリーンサイズ(1.2mmφ)にて整粒し、整粒物Hを得た。整粒物I804g、整粒物J1980g、結晶セルロース165g、アスパルテーム6.0g、ステアリン酸マグネシウム45gを混合した。この混合末を1錠当たり250mgで打錠した(菊水製作所,コレクト19K、錠剤サイズ9.5mmφ、圧縮圧5.2kN/cm2)。

0022

実施例、参考例及び比較例で得られた錠剤を上記試験法によって、溶出試験開始後、各時間までに溶出した塩酸マニジピンの溶出率を示す結果を表1、2に示す。実施例1、3で製造した錠剤からの溶出性は、参考例1と同様の溶出性を示したのに対し、比較例1、2で製造した錠剤からの溶出性は、参考例1より低い傾向を示した。実施例2で製造した錠剤からの溶出性は、参考例2と同様の溶出性を示した。

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