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技術 2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルの結晶性塩

出願人 ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド
発明者 ブユクテイムキン,セルベトブユクテイムキン,ナデイル
出願日 2000年5月18日 (19年4ヶ月経過) 出願番号 2000-618227
公開日 2002年12月24日 (16年9ヶ月経過) 公開番号 2002-544253
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード 走査レンジ 結晶性硫酸 IP混 走査窓 原価効率 炭酸カドミウム Cモード 結晶性組成物
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2002年12月24日)のものです。
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図面 (3)

課題・解決手段

2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル交換反応によって2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルDDAIP)を製造する。ヘキサンなどの水不混和性溶媒の存在下で、DDAIPを選択された酸の群の中の一つと混合し、それを冷却することによって、DDAIPの結晶性酸付加塩を製造する。得られるDDAIP塩は結晶性であり、粉末X線回折による分析に基づく規定の検出ピークパターンを示す。

概要

背景

概要

2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル交換反応によって2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルDDAIP)を製造する。ヘキサンなどの水不混和性溶媒の存在下で、DDAIPを選択された酸の群の中の一つと混合し、それを冷却することによって、DDAIPの結晶性酸付加塩を製造する。得られるDDAIP塩は結晶性であり、粉末X線回折による分析に基づく規定の検出ピークパターンを示す。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
3件

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請求項1

請求項2

2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルの結晶性無機塩

請求項3

塩酸臭化水素酸硫酸リン酸および硝酸付加塩からなる群から選択される、請求項2に記載の結晶性無機塩。

請求項4

2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルの結晶性有機塩

請求項5

酢酸安息香酸サリチル酸グリコール酸コハク酸ニコチン酸酒石酸マレイン酸リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸シクロヘキサンスルファミン酸ピクリン酸、および乳酸付加塩からなる群から選択される、請求項4に記載の結晶性有機塩。

請求項6

結晶性2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシル塩酸塩

請求項7

CuのX線源を用いる粉末X線回折による以下の2θ値:19.5°、21°、25°、29.6°における分析に基づき規定されるX線検出ピークを特徴とする、請求項6に記載の結晶性塩。

請求項8

結晶性2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシル硫酸水素塩

請求項9

CuのX線源を用いる粉末X線回折による以下の2θ値:13.3°、16.6°、21.8°、23.3°における分析に基づき規定されるX線検出ピークを特徴とする、請求項8に記載の結晶性塩。

請求項10

式:

請求項

ID=000003HE=034 WI=132 LX=0395 LY=2425を有する結晶性組成物

請求項11

式:

請求項

ID=000004HE=034 WI=132 LX=0395 LY=0555を有する結晶性組成物。

請求項12

水不混和性溶媒の存在下、約10から約−10℃の温度で、塩沈殿を形成するのに十分な量で、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルを酸と化合させること、および塩沈殿を回収することを含んでなる、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルの結晶性塩の製造方法。

請求項13

前記酸が無機酸である、請求項12に記載の方法。

請求項14

前記無機酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記酸が有機酸である、請求項12に記載の方法。

請求項16

前記有機酸が酢酸、安息香酸、サルチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸、乳酸からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。

請求項17

前記2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルを前記水不混和性溶媒と混合して、反応溶液を生成する段階、前記反応溶液を摂氏約10℃から約−10℃の範囲の温度で維持する段階、前記酸を前記反応溶液に添加して、前記反応溶液中で塩沈殿を形成する段階、および前記塩沈殿を回収する段階を含んでなる、請求項12に記載の方法。

請求項18

前記酸が、前記2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルと前記溶媒との混合物を通して塩化水素ガス泡立てることによって、前記2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルと混合される塩酸である、請求項12に記載の方法。

請求項19

前記酸が、前記2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルと前記溶液の混合物へ濃硫酸を少しずつ添加することによって、前記2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルと混合される硫酸である、請求項12に記載の方法。

請求項20

前記溶媒がヘキサンである、請求項12に記載の方法。

請求項21

2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチル、1−ドデカノール、およびエステル交換反応触媒とを混合して、反応混合物を生成する段階、および生成された反応混合物を2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルを生成するのに十分な時間加熱する段階を含んでなる2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルの製造方法。

請求項22

エタノール加熱段階の間に共沸蒸留によって除去される、請求項21に記載の方法。

請求項23

化学量論的に過剰な1−ドデカノールが反応混合物中に存在する、請求項21に記載の方法。

請求項24

エステル交換反応触媒が塩基性である、請求項21に記載の方法。

請求項25

塩基性エステル交換反応触媒がナトリウムメトキシドである、請求項24に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルDDAIP)の結晶性酸付加塩、それらの製造、および皮膚浸透促進剤としてのそれらの使用に関する。

背景技術

0002

経皮薬物送達が有する、その他の薬物投与法以上の利点はよく理解されている。単独で作用する場合、大部分の薬物は治療ベルの薬物送達を皮膚に提供するために十分には浸透しない。皮膚、特に外層角質層)は大部分の物質の浸透に対する手ごわいバリアになる。皮膚の自然な保護バリアを克服するために、局所用薬物製剤は皮膚浸透促進剤を典型的に含む。皮膚浸透促進剤は、吸収促進剤、促進剤、補助薬可溶化剤、吸収促進剤などと呼ばれることもある。名前を問わず、こうした薬剤は皮膚を越える薬物吸収を改善することに役立つ。理想的な浸透促進剤は、皮膚を越える薬剤の流れを増加させるばかりでなく、皮膚を刺激せず、過敏にせず、または痛めない。さらに、理想的な浸透促進剤は、活性薬物の安定性投薬形態(例えば、クリームまたはゲル)の物理的安定性、または局所用組成物化粧料品質に悪影響を及ぼしてはならない。

0003

広く多様な化合物が、皮膚を通した薬物の浸透率を向上させるそれらの効果に関して評価されてきた。例えば、多様な皮膚浸透促進剤の使用よび実験調査している、Buyuktimkinら著の「経皮的および局所薬物送達システムに関する経皮的薬物浸透向上の化学的手段(Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems)」、Ghosh T.K.、Pfister W.R.、Yum S.I.編集イリノイ州、バッファローグローブインターファームプレス社(Interpharm Press Inc.)(1997)を参照のこと。

0004

評価された多くの化合物群の中で、一部の(N,N−二置換アミノアカン酸アルキルは浸透促進剤として有望であった。(N,N−二置換アミノアルカン酸)アルキル・エステルの中で、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシル(DDAIP)は、その確立された生分解性のため、特に有望であった。DDAIPの浸透向上特性の論議に関しては、Buyuktimkinら著の「経皮浸透促進剤におけるN,N−二置換アミノ酢酸アルキル(Alkyl N,N−Disubstituted−Amino Acetates in Percutaneous Penetration Enhancers)」、Maibach H.I.およびSmith H.E.編集、フロリダ州、ボカラトンCRCプレス(CRC Press.)(1995)を参照のこと。

0005

2−メチル−2−(N,N−ジメチルアミノ)酢酸ドデシルと呼ばれることもあるDDAIPは、広く多様な薬物のための効果的な皮膚浸透促進剤であり、以下の化学式を有する。
DDAIPは室温で液体であり、こうしたものは精製が容易でない。DDAIPは水に可溶ではないが、大部分の有機溶媒混和性である。以下の表Iは、DDAIPのその他の報告された特性の一覧表収録している。

0006

必要なことは、容易に精製することができ、経皮的送達用の多様な投薬形態における使用向け適合させることができるDDAIPの形態である。

0007

さらに、必要なことは、信頼性が高く、原価効率の良いDDAIPの製造方法である。

0008

発明の要約

0009

本発明は、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシル(DDAIP)の結晶性酸付加塩を提供する。本発明によるDDAIPの付加塩には、塩酸臭化水素酸硫酸燐酸および硝酸付加塩などの無機酸付加塩、ならびに酢酸、安息香酸サリチル酸グリコール酸コハク酸ニコチン酸酒石酸マレイン酸リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸シクロヘキサンスルファミン酸ピクリン酸および乳酸付加塩などの有機酸が挙げられる。

0010

好ましい結晶性DDAIP塩は、DDAIP塩酸塩およびDDAIP硫酸塩である。

0011

DDAIPは、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル交換反応によって適宜に製造することができる。このために、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルをエステル交換反応触媒の存在下で1−ドデカノールと共に加熱する。

0012

広く多様なエステル交換反応触媒がこの目的のために利用可能である。アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドカリウムメトキシドなどの塩基性エステル交換反応触媒が好ましい。その他の適する塩基性エステル交換触媒は、n−ブチルリチウムシアン化カリウムなどである。

0013

こうしたDDAIP酸付加塩の製造方法は、水不混和性触媒の存在下でDDAIPを選択された酸と化合させて塩沈殿を形成し、その後その塩沈殿を溶液から回収することからなる。DDAIPは、摂氏約10℃から約−10℃の範囲に調節された温度で選択された酸と化合させる。水不混和性溶媒は、好ましくは脂肪族炭化水素、更に好ましくはヘキサンである。

図面の簡単な説明

0014

図面において、

0015

図1は、鉱油に分散させたDDAIPの結晶性塩酸付加塩(DDAIP・HCl)のサンプルの赤外線スペクトルであり、および

0016

図2は、鉱油に分散させたDDAIPの結晶性硫酸付加塩(DDAIP・H2
SO4)のサンプルの赤外線スペクトルである。

0017

実施態様の説明

0018

本発明は多くの異なる形態での実施態様が可能であるが、本発明の好ましい実施態様を以下に説明する。しかし、本開示は本発明の原理の典型的な具体例として理解されるべきであり、説明する特定の実施態様に本発明を限定しようとするものではないことは理解されるべきである。

0019

2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸ドデシルの結晶性の酸付加塩は、無機塩であってもよく、同様に有機塩であってもよい。無機酸付加の代表には、DDAIPの塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸付加塩、およびそれらの溶媒和化合物が挙げられる。有機酸付加塩の例には、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸および乳酸付加塩、ならびにそれらの代表的な溶媒和化合物が挙げられる。

0020

無機酸付加塩の中ではDDAIP・塩酸塩:
および、DDAIP・硫酸塩:
が好ましい。

0021

さらに、DDAIPなどの2−(N,N−二置換アミノ)−アルカン酸アルキルは、ワン(Wong)らの米国特許第4,980,378号に記載されたように、容易に入手可能な出発原料から合成することができる。この特許は、矛盾のない程度に本明細書に引例として包含する。そのなかに記載されたように、2−(N,N−二置換アミノ)−アルカン酸アルキルは二段階合成によって容易に製造される。第一段階では、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、典型的にはクロロホルムなどの適する溶媒中で、対応する長鎖アルカノールハロゲノギ酸ハロゲノメチルなどと反応させることによって、長鎖ハロゲノ酢酸アルキルを製造する。DDAIPに関しては、この反応を以下のように表わすことができる。
反応温度は、室温が好ましいが、摂氏約10℃から約200℃または還流から選択することができる。溶媒を用いる場合には、広く多様な有機溶媒を選択することができる。塩基の選択も重大ではない。好ましい塩基には、トリエチルアミン、ピリジンなどの第三アミンが挙げられる。反応時間は、一般には約1時間から3日にわたる。

0022

第二段階では、スキーム
に従って、アルキル置換ハロゲン酢酸エステルを適切なアミン縮合する。典型的には過剰のアミン反応物を塩基として用い、反応をエーテルなどの適する溶媒中で適宜に行う。温度を変化させてもよいが、この第二段階は好ましくは室温で行う。反応時間は、通常、約1時間から数日まで変化する。

0023

代わりの、そして好ましいDDAIP合成へのアプローチは、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルのエステル交換である。2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルは、市販の2−ブロモプロピオン酸エチルをジメチルアミンと反応させ、続いて蒸留して未反応ハロゲン化化合物を分離することによって製造することができる。

0024

エステル交換反応を開始させるために、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルを1−ドデカノールおよびナトリウムメトキシドなどの塩基性エステル交換反応触媒の存在下で加熱する。その他の適する塩基性エステル交換反応触媒はn−ブチルリチウム、シアン化カリウムなどである。

0025

硫酸、p−トルエン硫酸などの酸もエステル交換反応触媒として適する。用いることができるさらにその他のエステル交換反応触媒は、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル酸化アルミニウムチタン酸テトライソプロピル、t−ブタノールおよびカリウムt−ブトキシド含有モレキュラーシーブグリニャール試薬ブタ膵臓リパーゼブタ肝臓エステラーゼウマ肝臓エステラーゼ固形担体を伴う)、α−キモトリプシントリフルオロ酢酸銀トリフルオロ酢酸水銀(II)、塩化パラジウム(II)、硫酸を伴う酢酸水銀(II)、塩化水銀(II)(炭酸カドミウム)、トリフルオロ酢酸タリウム(II)、および式X−Sn(n−Bu)2−O−Sn(n−Bu)2−OH(式中、Xはハロゲンである)の化合物である。

0026

代表的な反応スキームは以下のとおりである。
2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルは、好ましくは10%化学量論的に過剰な1−ドデカノールおよび触媒量のナトリウムメトキシド(トルエンにあらかじめ溶解されたもの)の存在下で約2時間還流する。この操作の間、生成されるエタノール共沸蒸留によって反応媒体から除去する。反応相を追って、残存する混合物固形物濾過して除去し、DDAIP濾液を得る。

0027

DDAIP合成へのエステル交換反応アプローチは、望ましくない、多くの場合皮刺激性であり、通常法では除去し難い副生成物および未反応物を比較的低濃度で含有する生成物をもたらす。

0028

本発明のもう一つの方法の態様によると、DDAIP遊離塩基をヘキサンなどの水不混和性溶媒と混合して、反応溶液を生成する。この反応溶液を摂氏約10℃から約−10℃の範囲の温度で維持する。その後、反応溶液中で塩沈殿を形成するために十分な量で酸を温度調節した溶液に添加する。酸付加の間、反応溶液の一定した攪拌(または激しい攪拌)は任意であるが、好ましい。DDAIPの塩沈殿を濾過などのあらゆる的する方法によって回収する。

0029

DDAIPから反応副生成物および未処理反応物を除去するための精製段階として、前述のDDAIP製造方法を利用してもよい。本発明による合成手順は、実質的に純粋なDDAIPの塩沈殿をもたらす。

0030

以下の実施例によって本発明を説明する。
実施例1:DDAIPの塩酸付加塩の製造

0031

バーサルインストルメンツ(Varsal Instruments Inc.)(ペンシルニア州、ウォーミンスター)から入手した2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチルのエステル交換反応によってDDAIPを製造した。詳細には、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオン酸エチル、1−ドデカノール、およびトルエンにあらかじめ溶解したナトリウムメトキシドの混合物を約2時間還流した。エタノールが生成されたので、それを共沸蒸留によって除去した。約2時間の還流の後、残存する反応生成物を濾過して固形物を除去した。

0032

フラスコ内で50gのDDAIP炉液を200mLのヘキサンで希釈し、ここでヘキサンとDDAIPを完全に混合することによって、DDAIP・HClを製造した。得られたヘキサン−DDAIP混合物を約5℃に冷却した。次に、沈殿を認めた後、一定した攪拌下で、塩化水素ガスを約2から5分間混合物を通してあわ立た。得られた沈殿を濾過によって回収し、約49gの沈殿を回収した。

0033

回収された物質のサンプルを炭素窒素水素含有率融点粉末X線回折スペクトル質量スペクトル、赤外線スペクトル、および1Hおよび13Cモードにおける核磁気共鳴(NMR)に関して分析した。特性試験の前に、回収された沈殿を沸騰酢酸エチルに溶解し、その後、この混合物を室温に冷却させることによって再結晶した。

0034

炭素−窒素−水素元素分析では、炭素63.29%、窒素4.26%、および水素11.34%が検出され、これはDDAIP・HCl(C17H35NO2
・HCl)の計算値、炭素63.4%、窒素4.3%、水素11.2%と大体一致した。融点を試験して、約88℃から約90°の範囲であることが検証された。

0035

粉末X線回折試験に関しては、グラファイトモノクロメータおよび50kV、40mAで操作されるCu(λ=1.54Å)X線源を備えたSiemens D500 自動粉末回折計を用いて、DDAIP・HClの基本サンプルを試験した。2θ走査レンジは、1.2秒あたり0.05°の段階的走査窓で4°から40°であった。ビームスリットは、番号(1)1°、(2)1°、(3)1°、(4)0.15°、および(5)0.15°幅にセットした。以下の2θ値:19.5°、21°、25°、29.6°で明確なピークが検出された。

0036

ジクロロメタンに溶解したサンプルの質量分光法は、最も大きな分子に対するピークがDDAIP分子の分子量、約285.47によくなぞらえる284および286の単位質量で検出されたことを示した。

0037

DDAIP・HClサンプル(鉱油中)の赤外線分光法分析の結果を図1に示した。1Hおよび13Cスペクトルに関するNMR分析によって生じたデータは、DDAIP・HClに一致しないシフトは示さなかった。

0038

実施例2:DDAIPの硫酸付加塩の製造

0039

フラスコ内で200mLのヘキサンを実施例1に記載したように製造した50gのDDAIPと混合し、ここでヘキサンとDDAIPを共に完全に混合することによって、DDAIP・H2SO4を製造した。得られたヘキサン−DDAIP混合物を約5℃に冷却した。その後、一定した攪拌下で濃硫酸滴下して、沈殿を形成した。約18gの硫酸を添加した後、攪拌を停止し、得られたDDAIP・H2SO4沈殿を濾過によって分離した。約60gの沈殿を回収した。

0040

実施例1に挙げた同じ方法によってサンプルを分析した。特性試験の前に、DDAIP・H2SO4を沸騰酢酸エチルに溶解して再結晶した。

0041

元素分析は、炭素53.41%、窒素3.63%、水素9.61%を示した。これらの値は、DDAIP・H2SO4(C17H37NO6S)の計算値、炭素53.23%、窒素3.65%、水素9.72%と大体一致した。融点を試験して、約58°から約60°の範囲であることが検証された。

0042

粉末X線回折に関しては、実施例1に記載した回折計および装置設定を用いて、DDAIP・H2SO4の基本サンプルを試験した。以下の2θ値:13.3°、16.6°、21.8°、23.3°で明確なピークが検出された。

0043

ジクロロメタン中のサンプルの質量分光法は、最も大きな分子に対するピークがDDAIPの分子量、約285.47によくなぞらえる284および286の単位質量で検出されたことを示した。赤外線分光法分析による結果を図2に示した。1Hおよび13Cスペクトルに関するNMR分析によって生じたデータは、DDAIP・H2SO4に一致しないシフトは示さなかった。

0044

上述したことは本発明の説明を目的としているが、それを制限するものではない。本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、多数の変更および改変を行うことができる。

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