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課題・解決手段

置換されたシクラム誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、CXCR−4受容体アンタゴニストとしてのこれらの組成物の使用、およびトロンボポエチンTPO)模倣物としてのこれらの化合物の使用が発明されている。

概要

背景

概要

置換されたシクラム誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、CXCR−4受容体アンタゴニストとしてのこれらの組成物の使用、およびトロンボポエチンTPO)模倣物としてのこれらの化合物の使用が発明されている。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
7件

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請求項1

式(I):

請求項

ID=000003HE=051 WI=151 LX=0300 LY=0555[式中、−CH2−Z置換基は、テトラアザシクロテトラデカン置換基に対してメタ位またはパラ位にあり;Zは、窒素結合ヘテロアリール置換された窒素結合ヘテロアリール、環状アミン基、置換された環状アミン基、または、NY1Y2を表し(ここで、Y1およびY2は、各々独立して、水素アルキル、置換されたアルキル、C3−C12アリール、置換されたC3−C12アリール、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルである);Xは、水素、アルキル、C3−C12アリール、置換されたC3−C12アリール、アミノアルキルアミノニトロ、ヒドロキシアルコキシハロゲンカルボキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される]で示される化合物、ならびにそのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物エステルおよび金属錯体

請求項2

式(II):Y'CH2ACH2Y'式(II)[式中、Y'は、

請求項

ID=000004HE=042 WI=151 LX=0300 LY=0300および

請求項

ID=000005HE=034 WI=151 LX=0300 LY=0895から選択される基を表し(ここで、Y'基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびカルボキシからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい)、Aは、X'−置換されたアリールまたはヘテロアリール環を表す(ここで、X'は、水素、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される);ただし、Y'CH2基は、相互にメタ位またはパラ位に配置される]で示される化合物、ならびにそのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

請求項3

以下の化合物からなる群から選択される請求項1記載の化合物:1−[4−(4−アセチル−1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(1,4−ジアザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−[4−(アザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(1−ピペリジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(1−モルホリノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(アザシクロトリデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン−8−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−[4−(1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(1,4,7,10−テトラオキサ−13−アザシクロペンタデカン−13−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(1,4,10−トリオキサ−7,13−ジアザシクロペンタデカン−7−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−{4−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−{4−[4−(2−ピリミジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1,4−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]ピペラジン・十塩酸塩;1−[4−(1,5−ジアザシクロオクタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;.1−(4−{ビス[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノメチル}フェニルメチル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩;1−(4−{[(2−アミノエチル)(3−アミノプロピル)アミノ]メチル]}フェニルメチル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩;1−{4−[ジ−(2−ピリジル)アミノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(2−チアゾリルアミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(2−アミノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1,8−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩;1,11−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩;1−[4−(N−{3−(メチルアミノ)プロピル}−N−メチルアミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−[4−(N−{3,4−メチレンジオキシフェニルメチル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3,5−ジフルオロフェニルメチル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ニトロ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ブロモフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{6−メチル−2−ニトロフェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;および1−[3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{1−メチル−3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−(2−フリル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{1−メチル−3−フェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;1−[3−(N−{3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;1−[3−(N−{1,3−ジフェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;および1−[3−(N−{3−(4−t−ブチルフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;ならびにそれらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

請求項4

以下の化合物からなる群から選択される請求項3記載の化合物:1,8−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩;1,11−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩;1−[4−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ニトロ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ブロモフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;および1−[3−(N−{1,3−ジフェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;ならびにそれらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

請求項5

以下の化合物からなる群から選択される請求項2記載の化合物:1,4−ビス[2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−4−オキソ−5H−イミダゾリン−3−イルメチル]ベンゼン,ビス−トリフルオロ酢酸塩;2,6−ビス[2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−4−オキソ−5H−イミダゾリン−3−イルメチル]ピリジン,ビス−トリフルオロ酢酸塩;および1,4−ビス{[1−(2−ベンゾイミダゾリル)−1−グアニジノ]メチル}ベンゼン;ならびにそれらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

請求項6

以下の化合物からなる群から選択される請求項3記載の化合物:1−[4−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[5−ブロモ−3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;および1−[3−(N−{3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;ならびにそれらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

請求項7

以下の化合物からなる群から選択される請求項6記載の化合物:1−[4−(1,5−ジアザシクロオクタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;1−[4−(5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン−8−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;1−[4−(アザシクロトリデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;および1−[4−(1,4−ジアザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;ならびにそれらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

請求項8

請求項1記載の化合物を投与することによるCXCR−4受容体アンタゴナイズする方法。

請求項9

請求項2記載の化合物を投与することによるCXCR−4受容体をアンタゴナイズする方法。

請求項10

適当な医薬担体および請求項1記載の化合物を含む医薬組成物

請求項11

適当な医薬担体および請求項2記載の化合物を含む医薬組成物。

請求項12

活性治療物質として使用するための請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。

請求項13

血小板減少症治療用医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。

請求項14

血小板減少症の治療用医薬の製造における請求項2記載の化合物の使用。

請求項15

有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、対象においてTPO受容体をアゴナイズする方法。

請求項16

有効量の請求項2記載の化合物を投与することを含む、対象においてTPO受容体をアゴナイズする方法。

請求項17

CXCR−4受容体をアンタゴナイズするのに使用するための医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。

請求項18

CXCR−4受容体をアンタゴナイズするのに使用するための医薬の製造における請求項2記載の化合物の使用。

請求項19

CXCR−4媒介疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、安全で有効な量の請求項1または2記載の化合物を投与することを含む方法。

請求項20

疾患が細菌、真菌および原生動物感染症、痛み、癌、血小板減少症、糖尿病肥満症食欲不振病的飢餓喘息アレルギーパーキンソン病急性心不全低血圧症高血圧症神経損傷アテローム性動脈硬化症尿閉骨粗鬆症狭心症心筋梗塞発作潰瘍良性前立腺肥大症片頭痛血管形成嘔吐精神病的および神経学的な障害ジスキネジアウイルス感染症、ならびに脊髄関連損傷からなる群から選択される請求項8または9記載の方法。

請求項21

疾患が不安、精神分裂症躁鬱病鬱病譫妄痴呆精神遅滞ハンチントン病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群からなる群から選択される神経学的な疾患である請求項19記載の方法。

請求項22

疾患がAIDSの臨床的徴候を示すHIV感染および無症候性HIV感染から選択されるウイルス感染症である請求項19記載の方法。

請求項23

疾患が脊髄に対する損傷である請求項19記載の方法。

0001

(発明の分野)
本発明は、シクラム(cyclam)誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、CXCR−4受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用および血小板新生および巨核球新生プロモーターとしてのこれらの化合物の使用に関する。
(発明の背景

0002

当初はLESTR/fusinとして知られていたCXCR−4受容体は、1996年にαまたはCXCケモカイン間質細胞由来ファクター1(SDF−1)に対する受容体であることが示されており、現時点で改名された。SDF−1は、CXCR−4に対して特異的であると考えられ、この受容体を介してその走化性作用を媒介する。CXCR−4受容体は、種々の細胞型において広範囲にわたって発現され、SDF−1により媒介される一連炎症応答関与している。

0003

該受容体の広範囲に及ぶ分布は、細菌、真菌および原生動物感染症、痛み、癌、糖尿病肥満症食欲不振病的飢餓喘息アレルギーパーキンソン病急性心不全低血圧症高血圧症アテローム性動脈硬化症血管形成を含む病態尿閉骨粗鬆症狭心症心筋梗塞発作潰瘍良性前立腺肥大症片頭痛嘔吐精神病的および神経学的な障害(例えば、不安、精神分裂症躁鬱病鬱病譫妄痴呆精神遅滞)およびジスキネジアハンチントン病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群)、損傷したかまたは切断された脊髄および他の損傷関連病態包含する多くの疾患分野との関わり合いをもたせる。

0004

さらに、CXCR−4は、細胞に感染するためにT刺激性HIV−1ウイルス株により使用される補助受容体(co-receptor)と定義されており、したがって、該受容体のアンタゴニストは、末期HIV感染およびAIDSの治療に有用であり得る。

0005

上記に基づいて、CXCR−4受容体アンタゴニストは、上記疾患に伴う病態生理を減少させるための独特アプローチを提供する。

0006

本明細書に記載するとおり、意外なことに、ある種のシクラム誘導体がCXCR−4受容体アンタゴニストとして有効であるという知見を得た。

0007

巨核球は、循環血小板の産生を引き起こす骨髄由来細胞である。それらは、ほとんどの種において骨髄細胞の<0.25%を構成するが、典型的な骨髄細胞の容積の>10倍である。Kuter et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994) を参照のこと。巨核球は、それらがそれらの核を複製するが、細胞分裂を受けない核内分裂として知られているプロセスを受け、それにより、多倍数体細胞を生じる。血小板数の減少に応答して、核内分裂速度は増し高倍数体巨核球が形成され、巨核球の数は3倍まで増大する。Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968) を参照のこと。対照的に、血小板数の上昇に応答して、核内分裂速度は低下し、低倍数体巨核球が形成され、巨核球の数は50%減少する。

0008

循環血小板の質量が骨髄巨核球の核内分裂速度および数を調節する正確な生理学フィードバックメカニズムは知られていない。このフィードバックループを媒介することに関与する循環血小板新生因子は、現在、トロンボポエチンTPO)であると考えられている。さらに詳しくは、TPOは、血小板減少症を含む状況における主な体液性調節因子であることが証明されている。例えば、Metcalf Nature 369:519-520 (1994) を参照のこと。TPOは、いくつかの研究において、血小板の数を増加させ、血小板の大きさをを増大させ、レシピエント動物の血小板への同位体取込みを増加させることが証明されている。詳しくは、TPOは、いくつかの方法で巨核球新生に影響を及ぼすと考えられている:(1)巨核球の大きさおよび数の増加を引き起こす;(2)巨核球において、多倍数体の形態で、DNA含量の増加を引き起こす;(3)巨核球核内分裂を増加させる;(4)巨核球の増大した成熟を引き起こす;(5)骨髄において、小さいアセチルコリンエステラー陽性細胞の形態で、前駆細胞パーセンテージの増加を引き起こす。

0009

血小板(platelet、thrombocyte)は、血液凝固に必要であるので、それらの数が非常に少ない場合、患者は、破局的出血に由来する死のおそれがあり、TPOは、種々の血液疾患、例えば、主に血小板欠損による疾患の診断および治療の両方において有用な用途を有する可能性がある。TPOを用いた進行中の臨床試験により、TPOが患者に安全に投与され得ることが証明されている。さらに、最近の研究により、血小板減少症、特に、癌またはリンパ腫の治療としての化学療法放射線治療または骨髄移植により引き起こされる血小板減少症の治療においてTPO療法の効力推定についての基礎が得られた。例えば、McDonald (1992) Am. J. Ped. Hematology/Oncology 14: 8-21 (1992) を参照のこと。

0010

TPOをコードする遺伝子は、クローン化および特徴付けが行なわれた。Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994);Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994);Kaushansky et al., Nature 369: 568-571 (1994);Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994);およびSauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994) を参照のこと。トロンボポエチンは、潜在的なArg−Arg開裂部位により分離される2つの異なる領域を有する糖タンパク質である。アミノ末端領域は、ヒトおよびマウスにおいて非常によく保存されており、エリトロポエチンならびにインターフェロンアルファおよびインターフェロン−ベータとの多少のホモロジーを有する。カルボキシ末端領域は、広範囲に及ぶ種多様性を示す。

0011

ヒトTPO受容体(TPO−R;c−mplとしても知られている)についてのDNA配列およびコードされたペプチド配列は開示されている。Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992) を参照のこと。TPO−Rは、N末端部分における保存されたC残基および膜貫通領域に近いWSXWSモチーフを包含する細胞外ドメインの一般的な構造設計により特徴付けられるヘマトポエチン増殖因子受容体ファミリー一員である。Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990) を参照のこと。この受容体が造血において機能的役割を果たすという証明としては、その発現がマウスにおける脾臓、骨髄または胎児肝臓に制限されるという観察結果(Souyri et al. Cell 63: 1137-1147 (1990) を参照のこと)およびヒトにおける巨核球、血小板およびCD34+
細胞に制限されるという観察結果(Methia et al. Blood 82: 1395-1401 (1993) を参照のこと)が挙げられる。巨核球新生の重要な調節因子としてのTPO−Rについて、さらに、TPO−R RNAに対してアンチセンス合成オリゴヌクレオチドへのCD34+細胞の曝露赤芽球系または骨髄球コロニー形成に影響を及ぼすことなく巨核球コロニー出現を有意に阻害するということが証明された。幾人かの研究者は、該受容体が、G−CSFおよびエリトロポエチンに対する受容体に関する場合に類似するホモ二量体として機能すると主張している。

0012

血小板減少症に罹患している患者における血小板レベルの遅い回復は、重大な問題であり、血小板再生を促進することができる血液増殖因子アゴニストについての研究に緊急性を加えた。

0013

TPO模倣物として作用することにより血小板減少症を治療することができる化合物を提供することが望ましい。

0014

意外にもある種のシクラム誘導体がTPO受容体のアゴニストとして有効であるという知見を得たことを本明細書に記載したとおり、それらは、強力なTPO模倣物である。
(発明の概要

0015

本発明は、下記式(I)および(II)で示される新規化合物、CXCR−4受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用およびTPO受容体のアゴニストとしてのそれらの使用を含む。

0016

本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるCXCR−4受容体をアンタゴナイズする方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の下記式(I)および(II)で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。

0017

本発明のさらなる態様において、本発明のTPO模倣物− CXCR−4受容体アンタゴニスト化合物を調製するのに有用な新規方法および新規中間体が提供される。

0018

本発明には、医薬担体および本発明の方法に有用な化合物を含む医薬組成物が包含される。

0019

本発明には、本発明のTPO模倣物− CXCR−4受容体アンタゴニスト化合物をさらなる活性成分と共投与(co-administering)する方法もまた包含される。
(発明の詳細な記載)

0020

本発明の方法に有用な化合物は、下記式(I)および(II)から選択される。

0021

式(I)で示される化合物は、下記構造式
[式中、

0022

−CH2−Z置換基は、テトラアザシクロテトラデカン置換基に対してメタ位またはパラ位にあり;

0023

Zは、窒素結合ヘテロアリール置換された窒素結合ヘテロアリール、環状アミン基、置換された環状アミン基、または、NY1Y2を表し(ここで、Y1およびY2は、各々独立して、水素アルキル、置換されたアルキル、C3−C1
アリール、置換されたC3−C12アリール、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルである);

0024

Xは、水素、アルキル、C3−C12アリール、置換されたC3−C12アリール、アミノアルキルアミノニトロ、ヒドロキシアルコキシハロゲンカルボキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される]
で示される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物エステルおよび金属錯体である。

0025

本発明の式(I)で示される化合物のうち、窒素結合ヘテロアリールがベンゾイミダゾール、置換されたベンゾイミダゾール、フェノチアジン、置換されたフェノチアジンから選択される化合物が好ましい。

0026

本発明の式(I)で示される化合物のうち、窒素結合ヘテロアリールが置換されたベンゾイミダゾールである化合物が特に好ましい。

0027

本発明の式(I)で示される化合物のうち、環状アミン部分がピペラジンピペリジンアザシクロヘプタンジアザシクロヘプタンモルホリンアザシクロトリデカン、5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン、1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカン、1,4,7,10−テトラオキサ−13−アザシクロペンタデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、およびジアザシクロオクタンから選択される化合物が好ましい。

0028

本発明の式(I)で示される化合物のうち、環状アミン部分が1,4−ジアザシクロヘプタン、アザシクロトリデカン、5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、および1,5−ジアザシクロオクタンから選択される化合物が特に好ましい。

0029

本発明の式(I)で示される化合物のうち、Y1および/またはY2で表される場合のC3−C12アリールが独立してフェニルキノリンチアゾールピラゾールおよびピリジンから選択される化合物が好ましい。

0030

本発明の式(I)で示される化合物のうち、Y1および/またはY2で表される場合のC3−C12アリールが独立してフェニルおよびピラゾールから選択される化合物が特に好ましい。

0031

本発明の式(I)で示される化合物のうち、Xが水素、ニトロおよびハロゲンから選択される化合物が好ましい。

0032

本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、別に定義しない限り、炭素原子3〜16個を含み、ヘテロ原子1〜3個を含む単環式または多環式芳香環(ただし、ヘテロ原子のうち1個は窒素であり、炭素原子が3個である場合には芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含む)を意味する。

0033

本明細書で用いる場合、ヘテロアリールの例としては、ベンゾイミダゾールおよびフェノチアジンが挙げられる。

0034

本明細書で用いる場合、「環状アミン部分」なる用語は、別に特記しない限り、約5〜24個の原子を含む窒素結合非芳香系単環式または多環式環系(含まれる原子のうち1〜4個は、窒素原子であり、0〜4個は、酸素原子であり、ヘテロ原子は、2個またはそれ以上の炭素原子により隔てられている)を意味し、該部分は、0〜2個の縮合芳香環を含む。

0035

本明細書で用いる場合、環状アミン部分の例としては、ピペラジン、ピペリジン、アザシクロヘプタン、ジアザシクロヘプタン、モルホリン、アザシクロトリデカン、5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン、1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカン、1,4,7,10−テトラオキサ−13−アザシクロペンタデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、および1,5−ジアザシクロオクタンが挙げられる。

0036

本明細書で用いる場合、「C3−C12アリール」なる用語は、別に定義しない限り、炭素原子3〜12個を含み、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環式または多環式芳香環(ただし、炭素原子が3個である場合には芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子が4個である場合には芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)を意味する。

0037

本明細書で用いる場合、C3−C12アリールの例としては、フェニル、ベンゾイミダゾール、フェノチアジン、キノリン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンナフチル、3,4−メチレンジオキシフェニルおよびビフェニルが挙げられる。

0038

本明細書で用いる場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。

0039

本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、臭素ヨウ素、塩素およびフッ素から選択される置換基を意味する。

0040

本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、別に定義しない限り、非芳香系の不飽和または飽和の単環式または多環式のC3−C12を意味する。

0041

本明細書で用いる場合、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−エチルシクロヘキシル、プロピル4−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシルおよびシクロペンチルが挙げられる。

0042

本明細書で用いる場合、「置換された」なる用語は、別に定義しない限り、対象となる化学的部分が、グアニジノヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ピリジルピリミジル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、[(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]、3,4−メチレンジオキシフェニルメチルフェニルアルキル、フェニルメチル、アルキルフェニルハロゲン置換されたフェニル、ジハロゲンハロゲン置換されたフェニル、チアゾール、グアニジノチアゾール、チオフェンアセチル、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、フラン、フェニル、−(CH2)gC(O)OR6、−S(O)nR7、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護された−OH(ここで、gは、0〜6であり、R6は、水素またはアルキルであり、nは、0〜2であり、R7は、水素またはアルキルである)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。

0043

本明細書で用いる場合、「保護ヒドロキシ」または「保護された−OH」なる用語は、“Protective Groups In Organic Synthesis”by Theodora W. Greene, Wiley−Interscience, 1981, New York に開示されている当該技術分野における慣用的保護基により保護され得るアルコール性またはカルボン酸性の−OH基を意味する。保護ヒドロキシ基を含む化合物は、また、本発明の医薬活性な化合物の調製における中間体としても有用である。

0044

本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、アルキルが本明細書に記載するとおりである−Oアルキルを意味し、−OCH3および−OC(CH3)2
CH3が挙げられる。

0045

本明細書で用いる場合、「アシルオキシ」なる用語は、アルキルが本明細書に記載するとおりである−OC(O)アルキルを意味する。本明細書で用いる場合、アシルオキシ置換基の例としては、−OC(O)CH3、−OC(O)CH(CH3)
2および−OC(O)(CH2)3CH3が挙げられる。

0046

本明細書で用いる場合、「N−アシルアミノ」なる用語は、アルキルが本明細書に記載するとおりである−N(H)C(O)アルキルを意味する。本明細書で用いる場合、N−アシルアミノ置換基の例としては、−N(H)C(O)CH3、−N(H)C(O)CH(CH3)2および−N(H)C(O)(CH2)3CH3が挙げられる。

0047

本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語ならびにそのおよび全ての炭素鎖においての誘導体は、C1−C12炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いる場合、アルキル置換基の例としては、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−(CH2)3−CH3、−CH2−CH(CH3)2および−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH=CH2が挙げられる。

0048

本明細書で用いる場合、「治療」なる用語およびその派生語は、予防的または治療的治療を意味する。

0049

本明細書において引用した特許および特許出願を包含するがそれらに限定されない全ての刊行物は、あたかも完全に記載されているかのように出典明示により本明細書の記載とする。

0050

式(II)で示される化合物は、以下の構造式:
Y'CH2ACH2Y'
式(II)
[式中、

0051

Y'は、
および
から選択される基を表し(ここで、Y'基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびカルボキシからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい)、

0052

Aは、X'−置換されたアリールまたはヘテロアリール環を表す(ここで、X'は、水素、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される);

0053

ただし、Y'CH2基は、相互にメタ位またはパラ位に配置される]
で示される化合物である。

0054

本発明において有用な式(I)で示される好ましい化合物は、以下の化合物からなる群から選択される:

0055

1−[4−(4−アセチル−1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0056

1−[4−(1,4−ジアザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0057

1−[4−(アザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0058

1−[4−(1−ピペリジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0059

1−[4−(1−モルホリノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0060

1−[4−(アザシクロトリデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0061

1−[4−(5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン−8−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0062

1−[4−(1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0063

1−[4−(1,4,7,10−テトラオキサ−13−アザシクロペンタデカン−13−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0064

1−[4−(1,4,10−トリオキサ−7,13−ジアザシクロペンタデカン−7−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0065

1−{4−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0066

1−{4−[4−(2−ピリミジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0067

1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0068

1−[4−(1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0069

1,4−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]ピペラジン・十塩酸塩;

0070

1−[4−(1,5−ジアザシクロオクタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;.

0071

1−(4−{ビス[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノメチル}フェニルメチル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩;

0072

1−(4−{[(2−アミノエチル)(3−アミノプロピル)アミノ]メチル]}フェニルメチル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩;

0073

1−{4−[ジ−(2−ピリジル)アミノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0074

1−[4−(2−チアゾリルアミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0075

1−[3−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0076

1−[4−(2−アミノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0077

1,8−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩

0078

1,11−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩;

0079

1−[4−(N−{3−(メチルアミノ)プロピル}−N−メチルアミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0080

1−[4−(N−{3,4−メチレンジオキシフェニルメチル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0081

1−[4−(N−{3,5−ジフルオロフェニルメチル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0082

1−[4−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0083

1−[4−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0084

1−[4−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0085

1−[4−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0086

1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0087

1−[5−ニトロ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0088

1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0089

1−[3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0090

1−[3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0091

1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0092

1−[5−ブロモ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0093

1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ブロモフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0094

1−[5−ブロモ−3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0095

1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0096

1−[3−(N−{6−メチル−2−ニトロフェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;および

0097

1−[3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0098

1−[4−(N−{1−メチル−3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0099

1−[4−(N−{3−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0100

1−[4−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0101

1−[4−(N−{3−(2−フリル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0102

1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0103

1−[3−(N−{1−メチル−3−フェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;

0104

1−[3−(N−{3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;

0105

1−[3−(N−{1,3−ジフェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;および

0106

1−[3−(N−{3−(4−t−ブチルフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;ならびに

0107

それらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

0108

本発明のさらに好ましい化合物は、以下の化合物からなる群から選択される:

0109

1−[4−(1,4−ジアザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0110

1−[4−(アザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0111

1−[4−(1−ピペリジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0112

1−[4−(アザシクロトリデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0113

1−[4−(5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン−8−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0114

1−[4−(1,4,10−トリオキサ−7,13−ジアザシクロペンタデカン−7−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0115

1−{4−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0116

1−{4−[4−(2−ピリミジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0117

1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0118

1,4−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]ピペラジン・十塩酸塩;

0119

1−[4−(1,5−ジアザシクロオクタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0120

1,8−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩;

0121

1,11−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩;

0122

1−[4−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0123

1−[4−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0124

1−[4−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0125

1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0126

1−[5−ニトロ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0127

1−[3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0128

1−[3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0129

1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0130

1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ブロモフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0131

1−[5−ブロモ−3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0132

1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0133

1−[3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0134

1−[4−(N−{3−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0135

1−[4−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0136

1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0137

1−[3−(N−{3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;および

0138

1−[3−(N−{1,3−ジフェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;ならびに

0139

それらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

0140

本発明に包含される最も好ましい化合物は、以下化合物からなる群から選択される:

0141

1−[4−(1,5−ジアザシクロオクタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0142

1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0143

1−[4−(5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン−8−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0144

1−[4−(アザシクロトリデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0145

1−[4−(1,4−ジアザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩;

0146

1−[4−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0147

1−[4−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0148

1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0149

1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0150

1−[5−ブロモ−3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0151

1−[3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0152

1−[4−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;

0153

1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩;および

0154

1−[3−(N−{3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;ならびに

0155

それらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体。

0156

式(II)で示される好ましい化合物は、以下の化合物からなる群から選択される:

0157

1,4−ビス[2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−4−オキソ−5H−イミダゾリン−3−イルメチル]ベンゼン,ビス−トリフルオロ酢酸塩

0158

2,6−ビス[2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−4−オキソ−5H−イミダゾリン−3−イルメチル]ピリジン,ビス−トリフルオロ酢酸塩;および

0159

1,4−ビス{[1−(2−ベンゾイミダゾリル)−1−グアニジノ]メチル}ベンゼン;

0160

またはそれらのさらなる医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルまたは金属錯体。

0161

医薬上許容される塩および錯体もまた本発明に包含される。亜鉛、銅、ニッケルコバルトおよびロジウム錯体、塩酸塩、臭化水素酸塩ならびにトリフルオロ酢酸塩が好ましい。本発明の化合物は、1個またはそれ以上の不斉炭素を含有しているものがあり、ラセミ形態および光学活性形態で存在することがある。これらの化合物およびジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内であることが意図される。

0162

式(I)および(II)で示される化合物は、下記スキームI〜IV[ここで、ぶら下がり置換基(X、Z、A、Y'、Y1、Y2およびX')は、式1および2における定義と同じであるが、ただし、該ぶら下がり置換基は、スキームI〜IVのプロセスを操作不能にするような置換基を含まない]において示されるとおり調製される。出発物質は、全て、市販品であるか、または、当業者により市販の出発物質から容易に調製される。

0163

Xが水素を表す式Iで示される化合物は、スキーム1に示す方法に類似した方法により調製される。

0164

市販の化合物1をそのトリ−tert−ブチルカルバメート誘導体2として保護し、遊離窒素についてアルキル化して化合物3を得る。ベンジルの臭素を適当なN求核試薬で置換して保護前駆物質4を得、これを酸で脱保護して最終化合物5を得る。

0165

−CH2−Z置換基が「メタ」位にある化合物は、類似した方法により、市販の出発物質を使用して、または、市販の物質から容易に調製される物質を使用して、当業者により容易に調製され得る。

0166

Xが水素以外のものである式Iで示される化合物は、スキーム2において示される方法に類似した方法により調製される。また、ZがNY1Y2を表す式Iで示される化合物は、スキーム2において示される方法に類似した方法により調製される。

0167

炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒中、市販の化合物1を、文献の方法により調製した二臭化物2でアルキル化して一臭化物3を得た。塩基を添加するかまたは添加せずに、適当な溶媒中、3をアミンR1R2NH(このスキームにおいて使用する場合、R1R2は、式1のY1Y2である)と一緒に加熱して中間体を得、これをHClで脱保護して最終化合物4を得た。

0168

−CH2−Z置換基が「メタ」位にある化合物は、類似した方法により、市販の出発物質を使用して、または、市販の物質から容易に調製される物質を使用して、当業者により容易に調製され得る。

0169

ZがNY1Y2を表す式Iで示される化合物は、スキーム3において示される方法に類似した方法によっても調製される。

0170

市販の化合物1をトリ−tert−ブチルカルバメート誘導体2として保護し、これを遊離窒素についてアルキル化して化合物3を得た。ベンジルの臭素を適当なN求核試薬と置換して保護前駆物質4を得、これを酸で脱保護して最終化合物5を得た。

0171

−CH2−Z置換基が「メタ」位にある化合物は、類似した方法により、市販の出発物質を使用して、または、市販の物質から容易に調製される物質を使用して、当業者により容易に調製され得る。

0172

式(II)で示される化合物は、スキーム4に示される方法に類似した方法により調製される。

0173

市販の化合物1を2−グアニジノベンゾイミダゾールと縮合して転位生成物2を得、これをそのナトリウム塩転換し、二価求電子試薬位置選択的にアルキル化して化合物3を得る。

0174

適当な操作およびいずれもの化学官能基の保護を用いて、式(I)および(II)で示される残りの化合物の合成は、上記方法および実験の項に記載する方法に類似した方法により行なわれる。

0175

本発明の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよび金属錯体は、容易に入手可能な出発物質を使用して当業者により容易に調製される。

0176

ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式(I)または(II)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくは金属錯体を使用するためには、通常、標準的な製薬業務に従って、医薬組成物として製剤化される。

0177

本発明の化合物は、CXCR−4受容体アンタゴニストとして作用することが判明したので、それらは、細菌、真菌および原生動物感染症、痛み、血小板減少症、癌、糖尿病、肥満症、食欲不振、病的飢餓、喘息、アレルギー、パーキンソン病、急性心不全、低血圧症、高血圧症、神経損傷、アテローム性動脈硬化症、尿閉、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、発作、潰瘍、良性前立腺肥大症、片頭痛、血管形成、嘔吐、精神病的および神経学的な障害(例えば、不安、精神分裂症、躁鬱病、鬱病、譫妄、痴呆、精神遅滞)およびジスキネジア(ハンチントン病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群)、ウイルス感染症、例えば、AIDSの臨床徴候を有する患者におけるHIV感染を包含するがこれらに限定されない疾患の治療、ならびに、無症候性HIV感染患者の治療に有用である。本発明の化合物は、また、損傷したかまたは切断された脊髄および他の損傷関連病態の治療にも有用である。

0178

本明細書に記載する血小板減少症の治療は、血小板の産生を増強することにより達成される。

0179

本明細書で用いる場合、「共投与」なる用語およびその派生語は、本発明のTPO模倣物の態様に関する場合、本明細書に記載したTPO模倣化合物、ならびに化学療法誘発性血小板減少症および骨髄移植および血小板産生の抑制を伴う他の症状を包含する血小板減少症を治療することが知られているさらなる活性成分(複数も可)の同時投与またはいずれかの独立した連続投与法を意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、お互いに極めて近い時間内に投与される。さらにまた、化合物が同一の投与剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば、一の化合物を局所投与し、もう1つの化合物を経口投与してもよい。

0180

本発明の化合物は、TPO模倣物として活性であることが判明したので、それらは、血小板減少症および血小板産生の抑制を伴う他の症状を治療する際に治療的有用性を示す。

0181

TPO模倣物としての効力の決定において、以下のアッセイを用いた:

0182

ルシフェラーゼアッセイ

0183

本発明の化合物を、Lamb, et al., Nucleic AcidsResearch 23: 3283-3289 (1995) および Seidel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995) に開示されているようなルシフェラーゼアッセイにおいて、そこで使用されているHepG2細胞の代わりにTPO応答性BaF3細胞系(Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644)を用いることにより、TPO受容体の模倣物としての効力について試験した。ネズミBaF3細胞は、TPO受容体を発現し、TPOに応答して、主にネズミおよびヒトの骨髄細胞において観察されるSTATシグナル伝達物質および転写活性物質)活性化のパターンに厳密に匹敵する。

0184

本発明の最も好ましい化合物のうちいくつかは、また、ヒトUT−7/TPO白血病性巨核球細胞系(Komatsu, N. et al., Blood, 1996, 87, 4552-4560)を使用するインビトロ増殖アッセイにおいても活性であった。UT−7/TPO細胞は、TPO−Rを発現し、増殖および生存についてTPOの存在に絶対的に依存している。同様に、本発明の最も好ましい化合物のうちいくつかは、また、ヒト骨髄細胞由来の巨核球の成熟を刺激することにおいてもポジティブであった。このアッセイにおいて、精製したヒトCD34+前駆細胞を試験化合物と一緒に培養液中で10日間インキュベートし、次いで、巨核球マーカーである膜貫通糖タンパク質CD41(gpIIb)を発現する細胞の数をフローサイトメトリーCwirla, S. E. et al Science, 1997, 276, 1696−1699 を参照のこと)により測定した。

0185

本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、それを必要とするヒトを包含する哺乳動物においてTPO模倣物として有用である。

0186

本発明の範囲内の好ましい化合物のうちいくつかは、ルシフェラーゼアッセイにおいて0.1〜30uMの濃度で対照(対照は、TPOに対する最大応答である)の約5%〜100%の活性化を示した。本発明の好ましい化合物は、また、0.1〜30uMの濃度でUT−7/TPO細胞の増殖を促進した。本発明の好ましい化合物は、また、0.1〜30uMの濃度でCD41巨核球アッセイにおいても活性を示した。

0187

ルシフェラーゼアッセイにおける実施例46の化合物の活性は、2.7uMのEC50でもって最大TPO効果の86%である。

0188

本発明の一の態様は、血小板産生を増強するのに有効な量の上記式(I)または(II)で示される化合物を投与することを含む、血小板減少症および血小板産生の抑制を伴う他の症状の治療方法を提供する。式(I)および(II)で示される化合物は、また、証明されたそれらのTPO模倣物として作用する能力のため、上記病態の治療方法をもたらす。該薬物は、それを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口投与を包含するがこれらに限定されない慣用的な投与経路により投与され得る。

0189

血小板産生を増強するのに有効な量の上記式(I)または(II)で示される化合物を投与することを含む、血小板減少症および血小板産生の抑制を伴う他の症状を治療する方法を提供する。式(I)および(II)で示される化合物は、また、証明されたそれらのTPO模倣物として作用する能力のために、上記病態の治療方法をもたらす。該薬物は、それらを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、経皮および非経口投与を包含するがこれらに限定されない慣用的な投与経路により投与され得る。

0190

医薬製剤は、所望の経口または非経口生成物を得るために、適宜、成分を混合、造粒、および圧縮錠剤形に必要な場合)すること、または混合、充填および溶解することを含む薬化学者の慣用的な技法に従って調製される。

0191

上記医薬投与単位における本発明の医薬上活性な化合物の投与量は、好ましくは活性化合物0.001〜100mg/kgの範囲から選択される有効な無毒性量であり、好ましくは、0.001〜50mg/kgである。本発明の医薬上活性な化合物を必要とするヒト患者を治療する場合、好ましくは、選択された投与量を1日に1〜6回経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい方法としては、局所投与、直腸投与経皮投与、注射、または輸液による連続投与が挙げられる。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは、活性化合物0.05〜3500mgを含有する。低い投与量を投与する経口投与が好ましい。しかしながら、高い投与量での非経口投与もまた、患者にとって安全かつ好都合である場合には使用することができる。

0192

投与されるべき最適な投与量は、当業者により容易に決定され得、使用における個々の活性、製剤の強度、投与形態、および病状の進行により変化するであろう。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を包含する、治療される個々の患者に依存するさらなる因子は、投与の調節を必要にする。

0193

ヒトを包含する哺乳動物におけるTPO模倣活性を誘発する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、有効なTPO模倣量の本発明の医薬上活性な化合物を投与することを含む。

0194

本発明は、また、TPO模倣物として使用するための医薬の調製における式(I)または(II)で示される化合物の使用を提供する。

0195

本発明は、また、治療用医薬の調製における式(I)または(II)で示される化合物の使用を提供する。

0196

本発明は、また、血小板産生の増強用医薬の調製における式(I)または(II)で示される化合物の使用を提供する。

0197

本発明は、また、血小板減少症の治療用医薬の調製における式(I)または(II)で示される化合物の使用を提供する。

0198

本発明は、また、式(I)または(II)で示される化合物および医薬上許容される担体を含むTPO模倣物として使用するための医薬組成物を提供する。

0199

本発明は、また、式(I)または(II)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、血小板減少症の治療用医薬組成物を提供する。

0200

本発明は、また、式(I)または(II)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む血小板産生の増強用医薬組成物を提供する。

0201

さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、CXCR−4受容体をアンタゴナイズすることが知られているか、または、CXCR−4受容体アンタゴニストで治療可能な病態に対して治療効果を示す他の化合物、または、化学療法誘発性血小板減少症および骨髄移植および血小板産生の抑制を伴う他の症状を包含する血小板減少症を治療することが知られている他の化合物、または、TPO模倣物と併用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる活性成分と共投与することができる。

0202

本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には、許容されない毒物学的作用は、全く予想されない。

0203

式(I)および(II)で示される化合物の、CXCR−4受容体のアンタゴニストとしての活性は、以下の試験により証明される。

0204

CXCR−4/SDF−1アッセイプロトコール

0205

SDF−1受容体でトランスフェクトしたRBLアッセイプレート播種した。染料添加緩衝液EMEM w/アール塩w/L−グルタミンおよび1Xスルフィンピロゾン(Sulphinpyrozone)ならびに10%BSA、100uL)を各ウェルに添加し、該プレートを37℃で90分間インキュベートした。該プレートから染料添加緩衝液を吸引した。加水分解緩衝液(EMEM w/アール塩w/L−グルタミンおよび1Xスルフィンピロゾン、100uL)を各ウェルに添加し、該プレートを37℃で10分間インキュベートした。該細胞を洗浄緩衝液(1Xクレブスリンゲル、15mMHEES、1mM MgCl、1mM Caclおよび1Xスルフィンピロゾンならびに0.10%ゼラチン)で3回洗浄し、次いで、洗浄緩衝液を各ウェルに分配した(100uL/ウェル)。該プレートを37℃で10分間インキュベートし、次いで、FLIPRT
M(モレキュラーデバイシズ(Molecular Devices))中に置いた。ゼラチン緩衝液(1Xクレブス・リンゲル、15mM HEPES、1mM MgCl、1mM CaClおよび0.10%ゼラチン、50uL)中の試験化合物を細胞と一緒に3分間予備インキュベートし、次いで、リガンド(SDF−1アルファ/PBSF、最終濃度15nM)を添加した。該プレートを、絶えず測定しながら2分間インキュベートした。

0206

さらなる労作を伴わずに、当業者は、上記記載を使用して、本発明を最も完全に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に例示することを意図するものであり、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。

0207

実験的詳述

0208

実施例1

0209

1−[4−(4−アセチル−1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0210

a)1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0211

アセトニトリル(500mL)中、60℃で、α,α'−ジブロモp−キシレン(36.0 g、136mmol)を、溶解するまで撹拌した。炭酸カリウム(3.5g、25.3mmol)を添加し、次いで、1,4,8−トリ−(t−ブチルオキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(B. Boitrel et. al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4995)(6.0g、11.98mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液滴下した。該混合物を6時間撹拌し、冷却し、部分蒸発させた。過剰のジブロモキシレンを濾去し、母液真空蒸発させ、クロマトグラフィーシリカゲル、50%ジクロロメタンヘキサン〜2%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物泡沫体として得た(7.4g、90%)。MS(ES+)m/e 683および685 [M+H]+。

0212

b)1−[4−(4−アセチル−1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0213

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(326mg、0.477mmol)、1−アセチルピペラジン(95mg、0.741mmol)および無水炭酸カリウム(350mg、2.53mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を一緒に、50℃で1時間、強く撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を油状物として得た(300mg、86%)。MS(ES+)m/e 731 [M+H]+。

0214

c)1−[4−(4−アセチル−1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0215

1−[4−(4−アセチル−1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(175mg、0.239mmol)の1,4−ジオキサン(1.0mL)中溶液に1,4−ジオキサン中4M塩化水素溶液(1.0mL)を添加した。該混合物を2時間放置し、白色固体回収し、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテルおよびヘキサンで連続的に洗浄した。

0216

吸湿性固体真空乾燥させて(80℃)、標記化合物(35mg、34%)を得た。

0217

MS(ES+)m/e 431 [M+H]+。

0218

実施例2

0219

1−[4−(1,4−ジアザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩の調製

0220

1−アセチルピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率27%)。1H NMR(300MHz,d3−MeOD/D2O)δ 7.67(d,2H)、7.50(d,2H)、4.52(s,2H)、3.98(s,2H)、3.90(s,2H)、3.62(m,2H)、3.53−3.20(m,8H)、3.15(m,2H)、2.95(m,4H)、2.35(m,2H)、2.19(m,4H)、2.09(m,2H)、1.26(m,4H)。

0221

実施例3

0222

1−[4−(アザシクロヘプタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0223

1−アセチルピペラジンの代わりにヘキサメチレンイミンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率45%)。MS(ES+)m/e 402 [M+H]+。

0224

実施例4

0225

1−[4−(1−ピペリジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0226

1−アセチルピペラジンの代わりにピペリジンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率75%)。MS(ES+)m/e 388 [M+H]+。

0227

実施例5

0228

1−[4−(1−モルホリノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0229

1−アセチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率60%)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.7−7.5(m,4H)、4.5(s,2H)、4.1(m,4H)、3.8(br m,2H)、3.6−3.0(br m,16H)、2.2(br s,4H)、1.2(s,4H)。

0230

実施例6

0231

1−[4−(アザシクロトリデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0232

1−アセチルピペラジンの代わりにアザシクロトリデカンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率13%)。MS(ES+)m/e 522 [M+H+HCl]+。

0233

実施例7

0234

1−[4−(5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエン−8−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩の調製

0235

1−アセチルピペラジンの代わりに5,6,14,15−ジベンゾ−1,4−ジオキサ−8,12−ジアザシクロペンタデカ−5,14−ジエンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率42%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO、D2O)δ 7.90−6.95(m,12H)、4.7−4.1(m,14H)、3.5(s,2H)、3.45(s,2H)、3.5−3.0(br m,6H)、2.85−2.30(br m,2H)、2.3−2.0(br m,6H)、1.2(br s,6H,)。

0236

実施例8

0237

1−[4−(1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0238

1−アセチルピペラジンの代わりに1−アザ−12−クラウンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率86%)。MS(ES+)m/e 478 [M+H]+。

0239

実施例9

0240

1−[4−(1,4,7,10−テトラオキサ−13−アザシクロペンタデカン−13−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0241

1−アセチルピペラジンの代わりに1−アザ−15−クラウン−5を使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率50%)。MS(ES+)m/e 522 [M+H]+。

0242

実施例10

0243

1−[4−(1,4,10−トリオキサ−7,13−ジアザシクロペンタデカン−7−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩の調製

0244

1−アセチルピペラジンの代わりに1,4,10−トリオキサ−7,13−ジアザ−シクロペンタデカンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率21%)。MS(ES+)m/e 261 [M+2H]2+、557。

0245

実施例11

0246

1−{4−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩の調製

0247

1−アセチルピペラジンの代わりに1−(2−ピリジル)ピペラジンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率24%)。MS(ES+)m/e 466 [M+H]+、502。

0248

実施例12

0249

1−{4−[4−(2−ピリミジル)−1−ピペラジノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩の調製

0250

1−アセチルピペラジンの代わりに1−(2−ピリミジル)ピペラジンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率25%)。MS(ES+)m/e 467 [M+H]+、503。

0251

実施例13

0252

1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0253

a)1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0254

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(293mg、0.429mmol)および2−グアニジノベンゾイミダゾール(225mg、1.28mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を撹拌し、還流させながら30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して標記化合物を黄色ガム状物として得た(115mg、34%)。MS(ES+)m/e 778 [M+H]+。

0255

b)1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0256

1−[4−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(115mg、0.148mmol)の1,4−ジオキサン(2.0mL)中溶液に塩化水素の1,4−ジオキサン中4M溶液(1.5mL)を添加した。該混合物を一夜放置し、赤色固体を回収し、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテルおよびヘキサンで連続的に洗浄した。

0257

吸湿性固体を真空乾燥させて(80℃)、標記化合物(72mg、73%)を得た。MS(ES+)m/e 478 [M+H]+。

0258

実施例14

0259

1−[4−(1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩の調製

0260

1−アセチルピペラジンの代わりにピペラジンを使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率32%)。MS(ES+)m/e 389 [M+H]+。

0261

実施例15

0262

1,4−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]ピペラジン・十塩酸塩の調製

0263

a)1,4−ビス−{4−[4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル]フェニルメチル}ピペラジン

0264

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(287mg、0.449mmol)、ピペラジン(92mg、1.07mmol)および無水炭酸カリウム(100mg、0.724mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を一緒に、50℃で1時間、強く撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して標記化合物を油状物として得た(114mg、21%)。

0265

MS m/e 646 [M+2H]2+。

0266

b)1,4−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]ピペラジン・十塩酸塩
1−[4−(4−アセチル−1−ピペラジノメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの代わりに1,4−ビス−{4−[4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル]フェニルメチル}ピペラジンを使用した以外は実施例1(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率56%)。MS(ES+)m/e 346 [M+2H]2+。

0267

実施例16

0268

1−[4−(1,5−ジアザシクロオクタン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩の調製

0269

1−アセチルピペラジンの代わりに1,5−ジアザシクロオクタン・二臭化水素酸塩(G. Ewin et al., J. Chem. Res., Synop., 1985, 11, 334)を使用した以外は実施例1(a)−(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率6%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO/D2O)δ 7.74(s,4H)、4.43(br s,4H)、3.6−3.0(br m,20H)、2.21(br m,12H)。

0270

実施例17

0271

1−(4−{ビス[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノメチル}フェニルメチル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩

0272

a)1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0273

アセトニトリル(500mL)中、60℃で、α,α'−ジブロモ−p−キシレン(36.0g、136mmol)を、溶解するまで撹拌した。炭酸カリウム(3.5g、25.3mmol)を添加し、次いで、1,4,8−トリ−(t−ブチルオキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(B. Boitrel et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4995)(6.0g、11.98mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液を滴下した。該混合物を6時間撹拌し、冷却し、部分蒸発させた。過剰のジブロモキシレンを濾去し、母液を真空蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、50%ジクロロメタン/ヘキサン〜2%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物を泡沫体として得た(7.4g、90%)。MS(ES+)m/e 683および685 [M+H]+。

0274

b)1−(4−{ビス[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノメチル}フェニルメチル)−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0275

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(279mg、0.408mmol)、N,N,N',N'−テトラエチルジエチレントリアミン(211uL、0.820mmol)および無水炭酸カリウム(100mg、0.724mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を一緒に、50℃で1時間、強く撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して標記化合物を油状物として得た(210mg、63%)。

0276

MS(ES+)m/e 818 [M+H]+。

0277

c)1−(4−{ビス[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノメチル}フェニルメチル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩

0278

1−(4−{ビス[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノメチル}フェニルメチル)−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(200mg、0.244mmol)の1,4−ジオキサン(2.0mL)中溶液に塩化水素のジエチルエーテル中4M溶液(1.5mL)を添加した。該混合物を一夜放置し、固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで連続的に洗浄した。

0279

吸湿性固体を真空乾燥させて(80℃)、標記化合物(100mg、53%)を得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO/D2O)δ 7.6(m,4H)、4.0−2.9(br m,24H)、2.2(br s,4H)、1.11(m,12H)、1.07(t,12H)。

0280

実施例18

0281

1−{4−[(2−アミノエチル)(3−アミノプロピル)アミノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩

0282

a)(2−フタルイミドエチル)(3−フタルイミドプロパ−1−イル)アミン

0283

N−(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン(10.0mL、79.2mmol)、無水フタル酸(24.6g、166mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.0g、5.26mmol)のトルエン(500mL)中混合物を撹拌し、ディーン・スタークヘッド(Dean & Stark head)を使用して還流させながら5時間加熱した。該混合物を冷却し、ヘキサンで希釈した。固体を回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を薄黄色の固体として得た(21g、72%)。MS(ES+)m/e 378 [M+H]+。

0284

b)1−[4−{[(2−フタルイミドエチル)(3−フタルイミドプロパ−1−イル)アミノ]メチル}フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0285

N,N,N',N'−テトラエチルジエチレントリアミンの代わりに(2−フタルイミドエチル)(3−フタルイミドプロパ−1−イル)アミンを使用した以外は実施例1(a)−1(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率58%)。MS(ES+)m/e 341 [M+2H]2+。

0286

c)1−(4−{[(2−アミノエチル)(3−アミノプロピル)アミノ]メチル}フェニルメチル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・七塩酸塩

0287

エタノール(5mL)中の1−[4−{[(2−フタルイミドエチル)(3−フタルイミドプロパ−1−イル)アミノ]メチル}フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩(200mg、0.234mmol)をヒドラジン・水和物(2.0mL、64.2mmol)で処理し、60℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を炭酸カリウムを含有するジエチルエーテル中でスラリー化した。該混合物を濾過し、濾液をHClの1,4−ジオキサン中4M溶液で処理し、この混合物を一夜放置した。固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥させて(80℃)、標記化合物を得た(150mg、95%)。MS(ES+)m/e 456 [M+HCl+H]+。

0288

実施例19

0289

1−{4−[ジ−(2−ピリジル)アミノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0290

a)1−{4−[ジ−(2−ピリジル)アミノメチル]フェニルメチル}−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0291

2,2'−ジピリジルアミン(77mg、0.500mmol)を水素化ナトリウム鉱油中60%分散物18.8mg、0.470mmol)の無水DMF(10mL)中懸濁液に添加し、該混合物を、窒素下、25℃で1時間撹拌した。1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(292mg、0.427mmol)の無水DMF中溶液を添加し、該混合物を一夜撹拌した。水を添加し、該混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、次いで酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(無水炭酸カリウム)、黄色ガム状物に蒸発させ、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して標記化合物を油状物として得た(100mg、30%)。MS(ES+)m/e 774 [M+H]+。

0292

b)1−{4−[ジ−(2−ピリジル)アミノメチル]フェニルメチル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0293

1−(4−{ビス[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノメチル}フェニルメチル)−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの代わりに1−{4−[ジ−(2−ピリジル)アミノメチル]フェニルメチル}−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを使用した以外は実施例1(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率94%)。MS(ES+)m/e 474 [M+H]+。

0294

実施例20

0295

1−[4−(2−チアゾリルアミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0296

N,N,N',N'−テトラエチルジエチレントリアミンの代わりに2−アミノチアゾールを使用した以外は実施例17(a)−1(c)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率19%)。MS(ES+)m/e 202 [M+2H]2
+。

0297

実施例21

0298

1,4−ビス[2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−4−オキソ−5H−イミダゾリン−3−イルメチル]ベンゼン,ビス−トリフルオロ酢酸塩

0299

a)2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−5H−イミダゾリン−4−オン

0300

2,2'−ピリジル(15.8g、74.4mmol)および2−グアニジノベンゾイミダゾール(19.5g、111.7mmol)のメタノール(440mL)中混合物を水酸化ナトリウム(2.97g、74.4mmol)の水(74mL)中溶液で処理し、得られた混合物を室温で4時間放置した。結晶物質を濾過し、母液を3週間放置した。沈澱した固体を濾過し、真空乾燥させて標記化合物をそのナトリウム塩として得た(10.5g、36%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 11.55(br s,1H)、10.05(br s,1H)、8.47(m,2H)、7.76(m,2H)、7.68(m,2H)、7.25(m,4H)、6.90(m,2H)。さらに母液をゆっくりと濃縮して第3の固体を得、これを濾過し、真空乾燥させて標記化合物を固体として得た(1.25g、5%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 11.8(br s,2H)、10.5(br s,1H)、8.64(m,2H)、7.89(m,2H)、7.53(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(m,4H)、7.07(m,2H)。

0301

b)1,4−ビス[2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−4−オキソ−4H−イミダゾリン−3−イルメチル]ベンゼン,ビス−トリフルオロ酢酸塩

0302

室温での2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−5H−イミダゾリン−4−オン(390mg、1.00mmol)のDMF(1mL)中溶液にα,α'−ジブロモ−p−キシレン(120mg、0.45mmol)を一度に添加した。該反応物を室温で12時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残留物をDMSO(5mL)に溶解し、逆相HPLC[ODS,0〜90%CH3CN/H2O(0.1%TFA)]により精製して標記化合物を黄色固体として得た(240mg、50%)。MS(ES+)m/e 841 [M+H]+

0303

実施例22

0304

2,6−ビス[2−(2−ベンゾイミダゾリルアミノ)−5,5−ジ(2−ピリジル)−4−オキソ−5H−イミダゾリン−3−イルメチル]ピリジン,ビス−トリフルオロ酢酸塩

0305

α,α'−ジブロモ−p−キシレンの代わりに2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンを使用した以外は実施例21(a)−1(b)の方法に従って、標記化合物を調製した(全収率2%)。MS(ES+)m/e 842 [M+H]+。

0306

実施例23

0307

1,4−ビス{[1−(2−ベンゾイミダゾリル)−1−グアニジノ]メチル}ベンゼン

0308

0℃での2−グアニジノベンゾイミダゾール(350mg、2.0mmol)のDMF中溶液にNaH(鉱油中60%分散物88mg、2.2mmol)を数回に分けて5分間にわたって添加した。該溶液を室温に加温し、45分間撹拌した。該溶液を0℃に冷却し、α,α'−ジブロモ−p−キシレン(264mg、1.0mmol)を数回に分けて1時間にわたって添加した。該溶液をさらに1時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解した。該有機溶液水性NH4Cl、NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製して標記化合物を白色粉末として得た(350mg、77%)。MS(ES+)m/e 453 [M+H]+。

0309

実施例24

0310

1−[3−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩の調製

0311

a) 1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0312

アセトニトリル(350mL)中、60℃で、α,α'−ジブロモ−m−キシレン(22.0g、83.3mmol)を、溶解するまで撹拌した。炭酸カリウム(2.0g、14.5mmol)を添加し、次いで、1,4,8−トリ−(t−ブチルオキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(B. Boitrel et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4995)(4.0g、7.99mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液を滴下した。該混合物を6時間撹拌し、冷却し、部分蒸発させた。過剰のジブロモキシレンを濾去し、母液を減圧蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、50%ジクロロメタン/ヘキサン〜2%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物を泡沫体として得た(4.55g、83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30−7.19(m,4H)、4.49(s,2H)、3.51(s,2H)、3.45−3.20(m,12H)、2.62(m,2H)、2.38(m,2H)、1.91(m,2H)、1.68(m,2H)、1.47−1.43(m,27H)。

0313

b) 1−[3−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0314

1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(293mg、0.43mmol)、2−グアニジノベンゾイミダゾール(225mg、1.287mmol)および炭酸カリウム(100mg、0.724mmol)の混合物をアセトニトリル(5mL)中で一緒に、還流させながら1時間、強く撹拌しながら加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン〜4%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物を黄色ガム状物として得た(115mg、34%)。MS(ES+)m/e 778 [M+H]+。

0315

c)1−[3−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0316

1−[3−(2−グアニジノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(70mg、0.090mmol)のエタノール(2mL)中溶液をジオキサン中のHCl(4M、2.0mL、8.0mmol)で処理し、一夜放置した。固体を濾過し、ジオキサン、エーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を赤色固体として得た(50mg、84%)。MS(ES+)m/e 478 [M+H]+。

0317

実施例25

0318

1−[4−(2−アミノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0319

a)1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0320

アセトニトリル(500mL)中、60℃で、α,α'−ジブロモ−p−キシレン(36.0g、136mmol)を、溶解するまで撹拌した。炭酸カリウム(3.5g、25.3mmol)を添加し、次いで、1,4,8−トリ−(t−ブチルオキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(B. Boitrel et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4995)(6.0g、11.98mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液を滴下した。該混合物を6時間撹拌し、冷却し、部分蒸発させた。過剰のジブロモキシレンを濾去し、母液を真空蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、50%ジクロロメタン/ヘキサン〜2%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物を泡沫体として得た(7.4g、90%)。MS(ES+)m/e 683および685 [M+H]+。

0321

b)1−[4−(2−アミノベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0322

2−グアニジノベンゾイミダゾールの代わりに2−アミノベンゾイミダゾールを使用し、1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの代わりに1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを使用して、実施例24bおよび1cに記載の方法を行なって、標記化合物を固体として得た。MS(ES+)m/e 219 [M+2H]2+。

0323

実施例26

0324

1,8−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩

0325

a) 4,11−ビス(p−トルエンスルホニル)−1,8−ビス−[4−(4,8,11−トリス{p−トルエンスルホニル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0326

僅かに不純物を含む4,8,11−トリス−(p−トルエンスルホニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(590mg、0.890mmol)(M.Ciampolini et al., Inorg. Chem., 1987, 26, 3527)、α,α'−ジブロモ−p−キシレン(117mg、0.445mmol)、炭酸カリウム(369mg、2.67mmol)およびアセトニトリル(10mL)の混合物を80℃で18時間加熱し、次いで、冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配させた。抽出物を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗製物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、50〜100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで、5%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物を非晶質固体として得た(35mg、8%)。MS(ES+)m/e 1019 [M+2H]2+。

0327

b)1,8−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩

0328

4,11−ビス(p−トルエンスルホニル)−1,8−ビス−[4−(4,8,11−トリス{p−トルエンスルホニル}−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(35mg、0.017mmol)を48%水性HBr/酢酸(2:3、2.5mL)中で還流させながら18時間加熱した。冷却した後、固体を濾過し、洗浄し(酢酸、ジクロロメタン、エーテル)、乾燥させて(真空下、60℃)、標記化合物をピンク色の固体として得た(26mg、87%)。MS(ES+)m/e 403 [M+2H]2+。

0329

実施例27

0330

1,11−ビス−[4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・十二臭化水素酸塩

0331

実施例26に記載した方法により標記化合物を固体として得た(8mg、2%)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.57(d,4H,J=7.9Hz)、7.47(d,4H,J=7.9Hz)、4.29(s,4H)、4.03(s,4H)、3.39−2.94(m,48H)、2.13(m,8H)、1.97(m,4H)。

0332

実施例28

0333

1−[4−(N−{3−(メチルアミノ)プロピル}−N−メチルアミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・六塩酸塩

0334

2−グアニジノベンゾイミダゾールの代わりにN,N'−ジメチル−1,3−プロパンジアミンを使用し、1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの代わりに1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを使用して、実施例24bおよび1cに記載した方法を行なって、標記化合物を固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO/D2O)δ 7.8(m,4H)、4.4(m,4H)、3.6(s,6H)、3.4−2.9(m,14H)、2.65(m,4H)、2.15(m,8H)。

0335

実施例29

0336

1−[4−(N−{3,4−メチレンジオキシフェニルメチル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0337

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(61mg、0.089mmol)および3,4−メチレンジオキシベンジルアミン(40mg、0.267mmol)のエタノール(3mL)中混合物を80〜90℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMSOに再溶解し、分取HPLC(20−80%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によりクロマトグラフィーに付した。得られた精製トリ−(t−ブトキシカルボニル)中間体をエタノール(2.5mL)に溶解し、ジオキサン中のHCl(4.0M、2.0mL、8mmol)を添加した。該混合物を24時間放置し、次いで、蒸発させて標記化合物を得た。MS(ES+)m/e 454 [M+H]+。

0338

実施例30〜34

0339

適当なアミンを使用して、実施例29に記載した方法に従って、以下の化合物を調製した。

0340

1−[4−(N−{3,5−ジフルオロフェニルメチル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 446 [M+H]+。

0341

1−[4−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 502 [M+H]+。

0342

1−[4−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 476 [M+H]+。

0343

1−[4−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 536 [M+H]+。

0344

1−[4−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 536 [M+H]+。

0345

実施例35

0346

1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0347

a)1−[3−(ブロモメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0348

α,α'−ジブロモ−m−キシレンの代わりに1,3−ビス(ブロモメチル)−5−ニトロベンゼンを使用して、実施例1に記載した方法を行なって標記化合物を泡沫体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.12(m,2H)、7.65(s,1H)、4.53(s,2H)、3.63(s,2H)、3.5−3.2(m,12H)、2.65(m,2H)、2.40(m,2H)、1.92(m,2H)、1.70(m,2H)、1.55−1.30(m,27H)。

0349

b)1−[5−ニトロ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0350

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの代わりに1−[3−(ブロモメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを使用し、3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの代わりに5−アミノ−3−(2−チエニル)ピラゾールを使用して、実施例29に記載した方法を行なって、標記化合物を固体として得た。MS(ES+)m/e 513 [M+H]+。

0351

実施例36〜39

0352

適当なアミンを使用して実施例35に記載した方法に従って以下の化合物を調製した。

0353

1−[5−ニトロ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 547 [M+H]+。

0354

1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 521 [M+H]+。

0355

1−[3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 581 [M+H]+。

0356

1−[3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 581 [M+H]+。

0357

実施例40

0358

1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0359

a) 1−[5−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0360

α,α'−ジブロモ−m−キシレンの代わりに5−ブロモ−1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1aに記載した方法を行なって標記化合物を泡沫体として得た。MS(ES+)m/e 761、763、765 [M+H]+

0361

b)1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0362

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの代わりに1−[5−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを使用し、3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの代わりに5−アミノ−3−(2−チエニル)ピラゾールを使用して、実施例29に記載の方法を行なって、標記化合物を固体として得た。MS(ES+)m/e 546、548 [M+H]+。

0363

実施例41〜44

0364

適当なアミンを使用して実施例40に記載した方法に従って以下の化合物を調製した。

0365

1−[5−ブロモ−3−(フェノチアジン−10−イルメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 580、582 [M+H]+。

0366

1−[3−(N−{4−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル}アミノメチル)−5−ブロモフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 554、556 [M+H]+。

0367

1−[5−ブロモ−3−(N−{4−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 614、616 [M+H]+。

0368

1−[5−ブロモ−3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 614、616 [M+H]+。

0369

実施例45

0370

1−[3−(N−{6−メチル−2−ニトロフェニル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0371

1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの代わりに1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを使用し、3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの代わりに6−メチル−2−ニトロアニリンを使用して、実施例29に記載した方法を行なって標記化合物を固体として得た。MS(ES+)m/e 455 [M+H]+。

0372

実施例46

0373

適当なアミンを使用して実施例45に記載した方法に従って以下の化合物を調製した。

0374

1−[3−(N−{3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。MS(ES+)m/e 468 [M+H]+。

0375

実施例47

0376

1−[4−(N−{1−メチル−3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0377

a)1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0378

アセトニトリル(500mL)中、60℃で、α,α'−ジブロモ−p−キシレン(36.0g、136mmol)を、溶解するまで撹拌した。炭酸カリウム(3.5g、25.3mmol)を添加し、次いで、1,4,8−トリ−(t−ブチルオキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(B. Boitrel et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4995)(6.0g、11.98mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液を滴下した。該混合物を6時間撹拌し、冷却し、部分蒸発させた。過剰のジブロモキシレンを濾去し、母液を減圧蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、50%ジクロロメタン/ヘキサン〜2%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物を泡沫体として得た(7.4g、90%)。MS(ES+)m/e 683および685 [M+H]+。

0379

b)1−[4−(N−{1−メチル−3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0380

5−アミノ−1−メチル−3−(2−チエニル)ピラゾール(300mg、1.67mmol)、1−[4−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(379mg、0.555mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を還流させながら3時間加熱し、次いで、冷却した。溶媒を真空除去し、残留物を分取HPLC(ODS,10〜90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)により精製した。得られた保護中間体の4M HCl/ジオキサン(2mL、8mmol)およびジクロロメタン(4mL)中溶液を18時間放置し、次いで、濾過した。残留物をジクロロメタンおよびエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて標記化合物を固体として得た(20mg、5%)。LCMS m/z 482 [M+H]+。

0381

実施例48〜50

0382

適当なアミンを使用して実施例47に記載した方法に従って以下の化合物を調製した。

0383

1−[4−(N−{3−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。LCMS m/z 400 [M+H]+。

0384

1−[4−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。LCMS m/z 476 [M+H]+。

0385

1−[4−(N−{3−(2−フリル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩。LCMS m/z 452 [M+H]+。

0386

実施例51

0387

1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0388

a)1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0389

アセトニトリル(350mL)中、60℃で、α,α'−ジブロモ−m−キシレン(22.0g、83.3mmol)を溶解するまで撹拌した。炭酸カリウム(2.0g、14.5mmol)を添加し、次いで、1,4,8−トリ−(t−ブチルオキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(B. Boitrel et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4995)(4.0g、7.99mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液を滴下した。該混合物を6時間撹拌し、冷却し、部分蒸発させた。過剰のジブロモキシレンを濾去し、母液を真空蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、50%ジクロロメタン/ヘキサン〜2%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物を泡沫体として得た(4.55g、83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30−7.19(m,4H)、4.49(s,2H)、3.51(s,2H)、3.45−3.20(m,12H)、2.62(m,2H)、2.38(m,2H)、1.91(m,2H)、1.68(m,2H)、1.47−1.43(m,27H)。

0390

b)1−[3−(N−{3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩

0391

5−アミノ−3−(4−メチルフェニル)ピラゾール(217mg、1.25mmol)、1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(779mg、1.14mmol)、炭酸カリウム(473mg、3.42mmol)およびアセトニトリル(11mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌し、次いで、冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させた。抽出物を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、次いで、10%メタノール/ジクロロメタン+0.5%アンモニア水)に付した。得られた保護中間体30mgの4M HCl/ジオキサン(1mL、4mmol)およびジクロロメタン(2mL)中溶液を18時間放置し、次いで、濾過した。残留物をジクロロメタンおよびエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて標記化合物を固体として得た(25mg、26%)。MS(ES+)m/e 476 [M+H]+。

0392

実施例52

0393

1−[3−(N−{1−メチル−3−フェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン

0394

5−アミノ−1−メチル−3−フェニルピラゾール(51mg、0.292mmol)および1−[3−(ブロモメチル)フェニルメチル]−4,8,11−トリ−(t−ブトキシカルボニル)−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(100mg、0.146mmol)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を18時間振盪し、次いで、0.1M水性炭酸カリウムと酢酸エチルとの間で分配させた。有機抽出物を減圧蒸発させ、残留物をRP分取HPLC(ODS、10〜90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)により精製した。得られた保護中間体の4M HCl/ジオキサン(1mL、4mmol)およびジクロロメタン(3mL)中溶液を72時間放置し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。水層を1M水性NaOHとジクロロメタンとの間で分配させた。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させて標記化合物を非晶質固体として得た(3mg、4%)。LCMS m/z 476 [M+H]+。

0395

実施例53〜55

0396

適当なアミンを使用して実施例52に記載した方法に従って以下の化合物を調製した。

0397

1−[3−(N−{3−(4−クロロフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン。LCMS m/z 510、512 [M+H]+。

0398

1−[3−(N−{1,3−ジフェニルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン。LCMS m/z 538 [M+H]+。

0399

1−[3−(N−{3−(4−t−ブチルフェニル)−1−メチルピラゾール−5−イル}アミノメチル)フェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン。LCMS m/z 532 [M+H]+。

0400

本発明の化合物を配合した医薬用製剤は、種々の剤形で非常に多くの賦形剤を用いて調製することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。

0401

実施例56

0402

吸入製剤

0403

式IまたはIIで示される化合物(1mg〜100mg)を定量型吸入器からエアロゾル化して、1回の使用につき所望の量の薬物を送達させる。

0404

実施例57

0405

錠剤製剤

0406

錠剤製剤の製法

0407

成分1、2、3および4を適当なミキサーブレンダー中でブレンドする。該ブレンドの塊がコンシステンシーを有するまで、該ブレンドに十分な水を滴下して(各添加後に注意深く混合しながら)、湿顆粒に変える。湿った塊を、No.8メッシュ(2.38mm)スクリーンを使用して振動式グラニュレーターに通すことによって顆粒に変える。次いで、湿顆粒を、140°F(60℃)のオーブン中で乾燥するまで乾燥させる。乾燥顆粒を成分5で減摩し、減摩した顆粒を適当な錠剤プレス器で打錠する。

0408

実施例58

0409

非経口製剤

0410

非経口投与用医薬組成物は、ポリエチレングリコールに適当な量の式IまたはIIで示される化合物を加熱しながら溶解することにより調製される。次いで、この溶液を注射用液(欧州薬局方)で希釈する(100mlまで)。次いで、該溶液を0.22ミクロン膜フィルターで濾過することにより滅菌し、無菌容器中に密封する。

0411

本発明の化合物を配合した医薬用製剤の詳細な実施例を以下に記載する。

0412

実施例59 −カプセル剤組成物

0413

本発明の化合物を投与するための経口投与製剤を、下記表2に示す割合の成分を標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに充填することにより調製する。

0414

実施例60 −注射用非経口組成物

0415

本発明のTPO受容体アゴニストを投与するための注射用製剤を、水中10容量%のプロピレングリコール中1.5重量%の1−[3−(N−{3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル)フェニル}アミノメチル)−5−ニトロフェニルメチル]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・五塩酸塩(実施例39の化合物)を撹拌することにより調製する。

0416

実施例61 − 錠剤組成物

0417

下記表3に示すスクロース硫酸カルシウム二水和物および本発明のTPO受容体アゴニストを混合し、10%ゼラチン溶液と一緒に所定の割合で顆粒化する。湿顆粒を篩分けし、乾燥させ、デンプンタルクおよびステアリン酸と混合し、篩分けし、錠剤に打錠する。

0418

本発明の化合物のうち、以下の実施例の化合物が好ましい:実施例2 − CXCR4、実施例7 − CXCR4、実施例34 −TPO、実施例39 − TPO、実施例40 − TPO、実施例44 − TPOおよび実施例51 − TPO。

0419

本発明の化合物のうち、以下の実施例の化合物がより好ましい:実施例13 − CXCR4、実施例33 −TPO、実施例35 − TPO、実施例43 −
TPO、実施例46 − TPOおよび実施例49 − TPO、実施例53 − TPO。

0420

以上、本発明の好ましい実施態様を例示したが、本発明は本明細書に記載した教示そのものに限定されず、請求の範囲の範囲内となる全ての変更に関する権利が保有されると解すべきである。

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