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技術 動物における節足動物の制御

出願人 メリアル・リミテツド
発明者 リベル,イーブフーバー,スコツト・ケビンマコーム,スーザン・マリーマーラスカ,マイケル・ジエイムズチオウ,デイビツドペレス・ド・レオン,アダルベルト
出願日 1999年12月10日 (21年2ヶ月経過) 出願番号 2000-588146
公開日 2002年10月2日 (18年4ヶ月経過) 公開番号 2002-532477
状態 特許登録済
技術分野 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 1,2―ジアゾール系化合物
主要キーワード 内部外 希釈液体 ヒドリドイオン ツェツェバエ属 ツツガムシ科 ネズミノミ属 ブユ属 アブ属
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図面 (1)

課題・解決手段

寄生生物に有効な、実質的に非催吐性の1−アリールピラゾール動物投与することを含んでなる、動物体内または表面の寄生生物を制御する方法。

概要

背景

概要

寄生生物に有効な、実質的に非催吐性の1−アリールピラゾール動物投与することを含んでなる、動物体内または表面の寄生生物を制御する方法。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
6件

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請求項1

寄生生物に有効な、実質的に非催吐性の量の式(I):

請求項

ID=000003HE=059 WI=112 LX=0495 LY=0555(式中:R1は、シアノ、アセチル、C(S)NH2、アルキルハロアルキル、C(=NOH)NH2またはC(=NNH2)NH2であり;R2は、S(O)nR3;C2〜C3アルケニル、C2〜C3ハロアルケニルシクロアルキルハロシクロアルキルまたはC2〜C3アルキニルであり;R3は、アルキルまたはハロアルキルであり;R4は、−N=C(R5)−Z−R6、−N=C(R5)−N(R7)−R8、または−N(R9)−C(R5)−NR6であり;R5は、水素;アルキル;もしくはハロゲンアルコキシハロアルコキシまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキルであり;R6およびR7は、各々独立に、水素、アルキル、C3〜C5アルケニル、C3〜C5アルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルキルアミノジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で各々が任意に置換されるフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを表わし;あるいはR6およびR7は、それらが結合されている窒素と共に、酸素、窒素または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;R8は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、R14CO−または−S(O)tR10であり;R9、R10およびR14は、アルキルまたはハロアルキルであり;R11およびR12は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;R13は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)qCF3、および−SF5から選択され;R15は、アルキルまたはハロアルキルであり;Xは、窒素およびC−R12から選択され;Zは、O、S(O)a;またはNR7であり;a、m、nおよびqは、0、1および2から独立に選択され;およびtは、0または2である)の1−アリールピラゾールおよび獣医薬として許容し得るその塩を動物経口投与することを含んでなる、動物体内または表面の寄生生物を制御する方法。

請求項2

殺寄生生物に有効な、実質的に非催吐性の量の式(XX):

請求項

ID=000004HE=068 WI=114 LX=0485 LY=1745(式中:R201は、シアノ、C(O)アルキル、C(S)NH2、アルキル、C(=NOH)NH2またはC(=NNH2)NH2であり;R202は、S(O)hR203、C2〜C3アルケニル、C2〜C3ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキルまたはC2〜C3アルキニルであり;R203は、アルキルまたはハロアルキルであり;R204は、−N(R205)C(O)CR206R207R208、−N(R205)C(O)アリール、または−N(R205)C(O)OR207であり;R205は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルハロアルコキシアルキル、C3〜C5アルケニル、C3〜C5ハロアルケニル、C3〜C5アルキニル、C3〜C5ハロアルキニルであり;R206は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ホルミルオキシアルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシアルキルチオハロアルキルチオアルキルスルフィニルハロアルキルスルフィニルアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シクロアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシアリールオキシ、またはアリールアルコキシであり;R207およびR208は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはハロシクロアルキルであり;あるいはR207およびR208は、それらが結合されている炭素と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;X1は、窒素およびC−R212から選択され;R211およびR212は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;R213は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)kCF3および−SF5から選択され;hおよびkは、0、1および2から独立に選択される)の1−アリールピラゾールおよび獣医薬として許容し得るその塩を動物に経口投与することを含んでなる、動物体内または表面の寄生生物を制御する方法。

請求項3

式(I)の化合物が式中:R1は、シアノまたはアルキルであり;R2は、S(O)nR3であり;R3は、アルキルまたはハロアルキルであり;R4は、−N=C(R5)−Z−R6であり;R5は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;Zは、O、S(O)a、またはNR7であり;R6およびR7は、水素および非置換または置換アルキルから各々独立に選択され;あるいはR6およびR7は、それらが結合されている窒素と共に、酸素、窒素または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;Xは、窒素およびC−R12から選択され;R11およびR12は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;R13は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)qCF3、および−SF5から選択され;a、nおよびqは、0、1および2から独立に選択される化合物である、請求項1に記載の方法。

請求項4

式(XX)の化合物が式中:R201は、シアノであり;R202は、S(O)hR203であり;R203は、アルキルまたはハロアルキルであり;R204は、−N(R205)C(O)CR206R207R208であり;R205は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロシクロアルキルアルキルであり;R206は、アルコキシ、ハロアルコキシ、または水素であり;R207およびR208は、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;あるいはR207およびR208は、それらが結合されている炭素と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;X1は、窒素およびC−R212から選択され;R211およびR212は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;R213は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)kCF3および−SF5から選択され;およびhおよびkは、0、1および2から独立に選択される化合物である、請求項2に記載の方法。

請求項5

式(II):

請求項

ID=000005HE=059 WI=110 LX=0505 LY=1490(式中:R21は、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アセチルまたは−C(=S)NH2、C(=NOH)NH2またはC(=NNH2)NH2であり;R22は、S(O)mR23であり;R23は、アルキルまたはハロアルキルであり;R24は、−N=C(R25)N(R26)(R27)または−N=C(R25)−N(R27)−R28であり;R25は、水素またはアルキル;もしくは一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシまたは−S(O)mR35によって置換さたアルキルを表わし;R26およびR27は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;もしくは一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR35によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルであり;この場合、R35は、アルキルまたはハロアルキルであり、およびmは、0、1または2であり;Xは、窒素およびC−R32から選択され;R28は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−S(O)tR30であり;R30は、アルキルまたはハロアルキルであり;R31およびR32は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;R33は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)rCF3および−SF5から選択され;mおよびrは、0、1および2から独立に選択され;tは、0または2である)化合物であるが、式中のR21がシアノであり;R22が−SCF2CH3であり;R25が水素であり;XがC−R32であり;R26およびR27がメチルであり;R31およびR32が塩素であり;且つ、R33がトリフルオロメチルである化合物は除く化合物、ならびに獣医薬として許容し得るその塩。

請求項6

化合物が3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−(N−エトキシカルボニル−N−メチル)アミノ−4−トリフルオロメチルチオピラゾールではないことを条件とする、請求項2に記載の式(XX)の化合物またはその塩。

請求項7

殺寄生生物に有効な、実質的に非催吐性の量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩もしくは請求項2に記載の式(XX)の化合物またはその塩および許容し得る担体を含んでなる組成物

請求項8

動物が家畜、好ましくはイヌまたはネコである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

1−アリールピラゾールが、一回に、一般に0.1〜500mg/kgの投与量範囲で動物に経口投与される、請求項1、2、3、4または8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

1−アリールピラゾールが週に約一回から年に約一回の処置頻度で投与される、請求項1、2、3、4、8または9のいずれか一項に記載の方法。

0001

本発明は、動物における寄生生物制御方法、前記制御に有効な化合物を含んでなる組成物、および寄生生物に対して有効な新規化合物に関する。

0002

害虫、特に節足動物哺乳類、特に家畜(domestic animalおよび/またはlivestock)を襲ったり、攻撃したりしようとする時に、それらを制御するために有効な手段を有することは、一般に、農学者および獣医師目標である。こうした害虫を制御する古典的な方法では、攻撃を受けている家畜の表面または体内局所的なおよび/または全身性殺虫剤を用いられてきた。一般に、有効な処置には、ルフェヌロンなどの昆虫成長調節剤もしくはイベルメクチンまたはアベルメクチンなどの対蠕虫化合物の経口投与、あるいは殺虫剤フィプロニル局所適用が挙げられる。殺虫剤を経口で動物に適用して、ヒトまたは周囲環境予想される汚染を予防することが有利である。

0003

本発明の目的は、家畜に用いることができる新規の殺虫剤を提供することである。

0004

本発明のもう一つの目的は、家畜に対してより安全な殺虫剤を提供することである。

0005

本発明のもう一つの目的は、既存の殺虫剤より少ない投与量で用いることができる家畜用の新規殺虫剤を提供することである。

0006

これらの目的は、本発明によって完全にもしくは一部が果たされる。

0007

本発明は、殺寄生生物に有効な、実質的に非催吐性の量の式(I):
(式中:

0008

R1は、シアノ、アセチル、C(S)NH2、アルキルハロアルキル、C(=NOH)NH2またはC(=NNH2)NH2であり;

0009

R2は、S(O)nR3;C2〜C3アルケニル、C2〜C3ハロアルケニルシクロアルキルハロシクロアルキルまたはC2〜C3アルキニルであり;

0010

R3は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0011

R4は、−N=C(R5)−Z−R6、−N=C(R5)−N(R7)−R8
、または−N(R9)−C(R5)−NR6であり;

0012

R5は、水素;アルキル;もしくはハロゲンアルコキシハロアルコキシまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキルであり;

0013

R6およびR7は、各々独立に、水素、アルキル、C3〜C5アルケニル、C
3〜C5アルキニル;または

0014

一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルキルアミノジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で各々が任意に置換されるフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを表わし;あるいは

0015

R6およびR7は、それらが結合されている窒素と共に、酸素、窒素または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;

0016

R8は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、R14CO−または−S(O)tR10であり;

0017

R9、R10およびR14は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0018

R11およびR12は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;

0019

R13は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)qCF3、および−SF5から選択され;

0020

R15は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0021

Xは、窒素およびC−R12から選択され;

0022

Zは、O、S(O)a;またはNR7であり;

0023

a、m、nおよびqは、0、1および2から独立に選択され;および

0024

tは、0または2である)
の1−アリールピラゾールおよび獣医薬として許容し得るその塩を動物に経口投与することを含んでなる、動物体内または表面の寄生生物を制御する方法を提供する。

0025

もう一つの態様において、本発明は、殺寄生生物に有効な、実質的に非催吐性の量の式(XX):
(式中:

0026

R201は、シアノ、C(O)アルキル、C(S)NH2、アルキル、C(=NOH)NH2またはC(=NNH2)NH2であり;

0027

R202は、S(O)hR203、C2〜C3アルケニル、C2〜C3ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキルまたはC2〜C3アルキニルであり;

0028

R203は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0029

R204は、−N(R205)C(O)CR206R207R208、−N(R205)C(O)アリール、または−N(R205)C(O)OR207であり;

0030

R205は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルハロアルコキシアルキル、C3〜C5アルケニル、C3〜C5ハロアルケニル、C3〜C5アルキニル、C3〜C5ハロアルキニルであり;

0031

R206は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ホルミルオキシアルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシアルキルチオハロアルキルチオアルキルスルフィニルハロアルキルスルフィニルアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シクロアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシアリールオキシ、またはアリールアルコキシであり;

0032

R207およびR208は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはハロシクロアルキルであり;あるいはR207およびR208
は、それらが結合されている炭素と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;

0033

X1は、窒素およびC−R212から選択され;

0034

R211およびR212は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;

0035

R213は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)kCF3
および−SF5から選択され;

0036

hおよびkは、0、1および2から独立に選択される)
の1−アリールピラゾールおよび獣医薬として許容し得るその塩を動物に経口投与することを含んでなる、動物体内または表面の寄生生物を制御する方法を提供する。

0037

「獣医薬として許容し得る塩」という用語は、そのアニオンが獣医使用の塩の生成用に当該技術分野において既知であり、許容される塩を意味する。例えば、アミノ基などの塩基性窒素原子を含む式(I)および(XX)の化合物によって形成されるものなどの適する酸付加塩には、無機酸との塩、例えば、塩酸塩硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩、ならびに有機酸、例えば酢酸との塩が挙げられる。

0038

別に規定しない限り、アルキルおよびアルコキシ基は、一般に、低級アルキルおよびアルコキシ基であり、これらは1〜6個の炭素原子、好ましく1〜4個の炭素原子を有する。一般に、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアルキルアミノ基は、1〜4個の炭素原子を有する。ハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、1個以上のハロゲン原子を有することができ、このタイプの好ましい基には、−CF3および−OCF3が挙げられる。シクロアルキル基は、一般には3〜6個の炭素原子、好ましくは3〜5個の炭素原子を有し、1個以上のハロゲン原子によって置換されてもよい。アルケニル、ハロアルケニル、アルキニルおよびハロアルキニル基は、3〜5個の炭素原子を一般に含む。「アリール」という用語は、一般に、フェニル、ピリジル、フリルおよびチオフェニルを意味し、これら各々は、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって任意に置換される。式(I)の化合物において、「置換アルキル」という用語は、一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくは各々がハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを意味し、この場合、R15は、アルキルまたはハロアルキルであり、mは、0、1または2である。好ましくは、式(I)の化合物において、アルキル基は、1〜5個のハロゲン原子、好ましくは1〜3個のハロゲン原子によって一般に置換される。塩素およびフッ素原子が好ましい。

0039

式中のR4が−N=C(R5)−Z−R6であり、ZがNR7であり、R6が水素原子を表わす式(I)の化合物は、互変異性二重結合異性体型−NH−C(R5)=N−R7として存在することができる。両方のこうした型が本発明により包含されることは理解されるはずである。

0040

式(XX)の化合物における基について、以下の例を提供する:

0041

シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチルである;

0042

シクロアルコキシの例は、シクロプロピルオキシである;

0043

アルコキシアルキルの例は、CH3OCH2−である;

0044

アルコキシアルコキシの例は、CH3OCH2O−である;

0045

アルコキシアルコキシアルコキシの例は、CH3OCH2OCH2O−である;

0046

アリールオキシの例は、フェノキシ基である;および

0048

一般に、ジアルキルアミノまたはジ(ハロアルキル)アミノ基において、窒素上のアルキルおよびハロアルキル基は、互いに独立に選択することができる。

0049

式(I)および(XX)の化合物およびそれえらの塩のエナンチオマー型およびジアステレオマー型が本発明に包含されることは、理解されるはずである。式(I)の化合物は、既知の方法、例えば、欧州特許出願第511845号に記載の方法または化学合成に関する当業者の知識によるその他の方法に従って、一般に調製することができる。

0050

「非催吐性」という用語は、保護する、予防するまたは清潔にする用量を動物に投与しても、その動物に対して、一般に、嘔吐を誘発しない化合物を意味する。「嘔吐」という用語は、吐くことを意味する。一般に、催吐性物質は、投与後24時間未満、好ましくは8時間未満、さらに好ましくは2時間未満で前記嘔吐を誘発する。一般に、本発明の化合物を動物の固体群に投与した時、70%を超える、好ましくは80%を超える、最も好ましくは90%を超える動物が嘔吐を催さない。

0051

動物における寄生生物の制御に用いるために好ましい種類の式(I)の化合物は、式中:

0052

R1は、シアノまたはアルキルであり;

0053

R2は、S(O)nR3であり;

0054

R3は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0055

R4は、−N=C(R5)−Z−R6であり;

0056

R5は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;

0057

Zは、O、S(O)a、またはNR7であり;

0058

R6およびR7は、水素および非置換または置換アルキルから各々独立に選択され;あるいは

0059

R6およびR7は、それらが結合されている窒素と共に、酸素、窒素または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;

0060

Xは、窒素およびC−R12から選択され;

0061

R11およびR12は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;

0062

R13は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)qCF3、および−SF5から選択され;

0063

a、nおよびqは、0、1および2から独立に選択される化合物である。

0064

好ましくは、R6は、一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフィドスルホキシドスルホン、もしくはフェニルまたはピリジル部分によって置換されているアルキルであり、この各フェニルまたはピリジル部分は、ハロ、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で任意に置換されている。

0065

好ましくは、本発明の方法は、以下の特徴のうちの一つ以上を有する:

0066

R1は、シアノである;

0067

R4は、−N=C(R5)−Z−R6であり、Zは、−NR7である;

0068

Xは、C−R12であり;R11およびR12は、塩素原子を表わし;およびR13は、CF3、OCF3または−SF5である;

0069

R12は、−S(O)nCF3であり、nは、0、1または2である。

0070

動物における寄生生物の制御に用いるためにさらに好ましい種類の式(I)の化合物は、式中:

0071

R1は、シアノまたはアルキルであり;

0072

R4は、−N=C(R5)−Z−R6であり;

0073

R5は、水素またはC1〜C3アルキルである化合物である。

0074

動物における寄生生物の制御に用いるための式(I)の化合物は、好ましくは以下の特徴のうちの一つ以上を有する:

0075

R1は、シアノまたはメチルである;

0076

R3は、ハロメチル(好ましくはCF3)である;

0077

R11およびR12は、各々独立にハロゲン原子を表わす;

0078

Xは、C−R12である;

0079

R13は、ハロアルキル(好ましくはCF3)、ハロアルコキシ(好ましくはOCF3)、または−SF5である;または

0080

nは、0、1または2(好ましくは0または1)である。

0081

動物における寄生生物の制御に用いるためにさらに好ましい種類の式(I)の化合物は、式中:

0082

R1は、シアノであり;

0083

R2は、S(O)nR3であり;

0084

R3は、ハロメチルであり;

0085

R4は、−N=C(R5)−Z−R6であり;

0086

Zは、NR7であり;

0087

R5は、水素またはアルキルであり;

0088

R6およびR7は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを表わし;

0089

Xは、窒素およびC−R12から選択され;

0090

R11およびR12は、各々独立にハロゲン原子を表わし;

0091

R13は、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび−SF5から選択され;

0092

R15は、アルキルまたはハロアルキルであり;および

0093

mおよびnは、0、1および2から独立に選択される化合物である。

0094

動物における寄生生物の制御に用いるためにさらに好ましい種類の式(I)の化合物は、式中:

0095

R1は、シアノであり;

0096

R2は、S(O)nCF3であり;

0097

R4は、−N=C(R5)−Z−R6または−N=C(R5)−N(R7)−R8であり;

0098

Zは、NR7であり;

0099

R5は、水素またはアルキルであり;

0100

R6およびR7は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを表わし;

0101

R8は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−S(O)tR10であり;

0102

Xは、窒素およびC−R12から選択され;

0103

R10およびR15は、アルキルまたはハロアルキルを独立に表わし;

0104

R11およびR12は、各々、塩素原子を表わし;

0105

R13は、CF3または−SF5であり;および

0106

mおよびnは、0、1および2であり;ならびにtは、0または2である化合物である。

0107

動物における寄生生物の制御に用いるためにさらに好ましい種類の式(I)の化合物は、式中:

0108

R1は、シアノであり;

0109

R2は、S(O)nCF3であり;

0110

R4は、−N=C(R5)−Z−R6であり;

0111

Zは、NR7であり;

0112

R5は、水素またはアルキルであり;

0113

R6およびR7は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを表わし;

0114

Xは、C−R12であり;

0115

R11およびR12は、各々、塩素原子を表わし;

0116

R13は、CF3または−SF5であり;

0117

R15は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0118

mは、0、1または2であり;および

0119

nは、0または1である化合物である。

0120

動物における寄生生物の制御に用いるためにさらに好ましい種類の式(I)の化合物は、式中:

0121

R1は、シアノであり;

0122

R2は、S(O)nCF3であり;

0123

R4は、−N=C(R5)−Z−R6であり;

0124

Zは、NR7であり;

0125

R5およびR7は、各々、水素原子を表わし;

0126

R6は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0127

Xは、C−R12であり;

0128

R11およびR12は、各々、塩素原子を表わし;

0129

R13は、CF3または−SF5であり;および

0130

nは、0である化合物である。

0131

本発明に従って好ましい式(XX)の化合物は、式中:

0132

R201は、シアノであり;

0133

R202は、S(O)hR203であり;

0134

R203は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0135

R204は、−N(R205)C(O)CR206R207R208であり;

0136

R205は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロシクロアルキルアルキルであり;

0137

R206は、アルコキシ、ハロアルコキシ、または水素であり;

0138

R207およびR208は、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;あるいは

0139

R207およびR208は、それらが結合されている炭素と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を追加的に含むことができる3〜7員環を形成することができ;

0140

X1は、窒素およびC−R212から選択され;

0141

R211およびR212は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;

0142

R213は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)kCF3
および−SF5から選択され;および

0143

hおよびkは、0、1および2から独立に選択される化合物である

0144

好ましい群の式(XX)の化合物は、式中のR207およびR208によって形成される環に一つ以上のヘテロ原子、より好ましくは一つの酸素原子割り込んでいる化合物である。

0145

本発明の式(I)の化合物は、好ましくは以下の特徴のうちの一つ以上を有する:

0146

R201は、シアノである;

0147

R203は、ハロメチル、好ましくはCF3である;

0148

R211およびR212は、独立にハロゲンである;

0149

X1は、C−R212である;

0150

R213は、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−SF5である;または

0151

hは、0または1もしくは2、好ましくは0または1である。

0152

好ましい種類の化合物は、式中のR204がN(R205)C(O)CR20
6R207R208である化合物である。

0153

もう一つの好ましい種類の化合物は、式中のR204がN(R205)C(O)アリールである化合物である。

0154

もう一つの好ましい種類の化合物は、式中のR204がN(R205)C(O)OR207である化合物である。

0155

好ましくは、R205は、C1〜C4アルキル、さらに好ましくはC1〜C2
アルキル、最も好ましくはメチルである。

0156

好ましくは、R206は、アルコキシ、最も好ましくはメトキシエトキシまたはプロポキシである。

0157

好ましくは、R207およびR208は、両方とも水素である。

0158

本発明に用いることができる化合物のうち、一部は新規であり、従って、本発明のもう一つの態様では、式(II):
(式中:

0159

R21は、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アセチルまたは−C(=S)NH2、C(=NOH)NH2またはC(=NNH2)NH2であり;

0160

R22は、S(O)mR23であり;

0161

R23は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0162

R24は、−N=C(R25)N(R26)(R27)または−N=C(R2
5)−N(R27)−R28であり;

0163

R25は、水素またはアルキル;もしくは一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシまたは−S(O)mR35によって置換されたアルキルを表わし;

0164

R26およびR27は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR35によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを表わし;この場合、R35は、アルキルまたはハロアルキルであると共に、mは、0、1または2であり;

0165

Xは、窒素およびC−R32から選択され;

0166

R28は、アルコキシ、ハロルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−S(O)tR30であり;

0167

R30は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0168

R31およびR32は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;

0169

R33は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)rCF3および−SF5から選択され;

0170

mおよびrは、0、1および2から独立に選択され;tは、0または2である)の化合物であるが、式中のR21がシアノであり;R22が−SCF2CH3
であり;R25が水素であり;XがC−R32であり;R26およびR27がメチルであり;R31およびR32が塩素であり;およびR33がトリフルオロメチルである化合物は除く化合物、ならびに獣医薬として許容し得るその塩を提供する。

0171

さらなる種類の式(II)の新規化合物は、式中:

0172

R21は、シアノまたはメチルであり;

0173

R22は、S(O)mR23であり;

0174

R23は、ハロアルキルであり;

0175

R24は、−N=C(R25)N(R26)(R27)であり;

0176

R25およびR27は、水素もしくは非置換または置換アルキルであり;

0177

R26は、ハロアルキルであり;

0178

Xは、窒素およびC−R32から選択され;

0179

R31およびR32は、ハロゲン、水素、CNおよびNO2から独立に選択され;

0180

R33は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−S(O)rCF3および−SF5から選択され;

0181

mおよびrは、0、1および2から独立に選択される)化合物であるが、式中のR21がシアノであり;R22が−SCF2CH3であり;R25が水素であり;XがC−R32であり;R26およびR27がメチルであり;R31およびR32が塩素であり;且つ、R33がトリフルオロメチルである化合物は除く。

0182

好ましい種類の式(II)の新規化合物は、式中:

0183

R21は、シアノであり;

0184

R22は、S(O)mR23であり;

0185

R23は、ハロメチルであり;

0186

R24は、−N=C(R25)N(R26)(R27)であり;

0187

R25は、水素またはアルキルであり;

0188

R26およびR27は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたアルキルを表わし、この場合、R15は、アルキルまたはハロアルキルであると共に、mは、0、1または2であり;

0189

Xは、窒素およびC−R32から選択され;

0190

R31およびR32は、各々、塩素原子を表わし;

0191

R33は、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび−SF5から選択され;

0192

mは、0、1および2から選択される化合物である。

0193

さらに好ましい種類の式(II)の新規化合物は、式中:

0194

R21は、シアノであり;

0195

R22は、S(O)mCF3であり;

0196

R24は、−N=C(R25)N(R26)(R27);または−N=C(R
25)−N(R27)−R28であり;

0197

R25は、水素またはアルキルであり;

0198

R26およびR27は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたメチルを表わし、この場合、R15は、アルキルまたはハロアルキルであると共に、mは、0、1または2であり;

0199

R28は、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはS(O)tR30であり;

0200

Xは、窒素およびC−R32から選択され;

0201

R30は、アルキルまたはハロアルキルであり;

0202

R31およびR32は、各々、塩素原子を表わし;

0203

R33は、CF3または−SF5であり;および

0204

mは、0、1および2であり;ならびにtは、0または2である化合物である。

0205

さらに好ましい種類の式(II)の新規化合物は、式中:

0206

R21は、シアノであり;

0207

R22は、S(O)mCF3であり;

0208

R24は、−N=C(R25)N(R26)(R27)であり;

0209

R25およびR27は、各々独立に、水素またはメチルを表わし;

0210

R26は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニル;または一つ以上のハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたは−S(O)mR15によって置換されたアルキル;もしくはハロゲン、ニトロおよびアルキルから選択される一つ以上の基で環が任意に置換されているフェニルまたはピリジルによって置換されたメチルを表わし、この場合、R15は、アルキルまたはハロアルキルであると共に、mは、0、1または2であり;

0211

Xは、窒素およびC−R32から選択され;

0212

R31およびR32は、各々、塩素原子を表わし;

0213

R33は、CF3または−SF5であり;および

0214

mは、0、1および2である化合物である。

0215

特に好ましい種類の式(II)の新規化合物は、式中:

0216

R21は、シアノであり;

0217

R22は、S(O)mCF3であり;

0218

R24は、−N=C(R25)N(R26)(R27)であり;

0219

R25およびR27は、各々、水素原子を表わし;

0220

R26は、アルキルまたは(好ましくは)ハロアルキルであり;

0221

Xは、C−R32であり;

0222

R31およびR32は、各々、塩素原子を表わし;

0223

R33は、CF3または−SF5であり;および

0224

mは、0である化合物である。

0225

本発明のもう一つの態様において、式(XX)の化合物または本明細書中で後に定義するその塩を提供するが、化合物が3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−(N−エトキシカルボニル−N−メチル)アミノ−4−トリフルオロメチルチオピラゾールでないことを条件とする。

0226

最も好ましくは、本発明によると、表1〜13に列挙するような以下の式(I)および(XX)の化合物が好ましい。化合物番号は、識別目的のみのためのものである。次の記号を本明細書により定義する:Meは、メチルを意味し;Etは、エチルを意味し;n−Prは、n−プロピルを意味し;i−Prは、イソプロピルを意味し;n−Buは、n−ブチルを意味し、およびn−Pentは、n−ペンチルを意味し;Cyは、シクロプロピルを意味する。
表 1

0227

式中のR1がシアノであり;R2がSCF3であり;R11がClであり、XがC−Clであり、R4が−N=C(R5)ZR6であり、ZがNR7であり、R7がHであり、およびR13がCF3またはSF5である式(I)の化合物
表 2

0228

式中のR1がシアノであり;R11がClであり;R4が−N=C(R5)ZR6であり、およびZがNR7である式(I)の化合物
註:化合物番号232は酢酸塩であり、化合物番号233はクエン酸塩である。
表 3

0229

式中のR1がシアノであり;R11がClであり;R4が−N=C(R5)−N(R7)−R8である式(I)の化合物

0230

本発明によると、表4〜12に列挙するような式(XX)の以下の化合物が好ましい。
表 4

0231

式中のR201がシアノであり;R202がSCF3であり;R204が−N(R205)C(O)CR206R207R208であり;R207およびR2
08がHであり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR21
3がCF3またはSF5である式(XX)の化合物
表 5

0232

式中のR201がシアノであり;R202がS(O)CF3であり;R204
が−N(R205)C(O)CR206R207R208であり;R207およびR208がHであり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物

0233

化合物3−3は、そのエナンチオマーであるR3−3およびS3−3に分離した。
表 6

0234

式中のR201がシアノであり;R202がS(O)2CF3であり;R20
4が−N(R205)C(O)CR206R207R208であり;R207およびR208がHであり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物
表 7

0235

式中のR201がシアノであり;R202がSCF3であり;R204がN(R205)C(O)CR206R207R208であり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物

0236

化合物1−7も、そのエタンチオマー((R)1−7および(S)1−7と呼ぶ)に分離した。
表 8

0237

式中のR201がシアノであり;R202がS(O)CF3であり;R204
がN(R205)C(O)CR206R207R208であり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物

0238

化合物1−9は、そのジアステレオマー、(R,R)1−9、(S,R)1−9、(S,S)1−9、(R,S)1−9に分離した。絶対配置の第一名称は、スルホキシド部分の立体配置を指し、第二名称は、キラル炭素を指す。
表 9

0239

式中のR201がシアノであり;R202がS(O)2CF3であり;R20
4がN(R205)C(O)CR206R207R208であり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物

0240

化合物1−11も、そのジアステレオマー、(R)1−11および(S)1−11に分離した。
表 10

0241

式中のR201がシアノであり;R204がN(R205)C(O)CR20
6R207R208であり;R207およびR208がHであり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物
表 11

0242

式中のR201がシアノであり;R204が−N(R205)C(O)OR2
07であり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物
表 12

0243

式中のR201がシアノであり;R202がS(O)hCF3であり;R20
4がN(R205)C(O)CR206R207R208であり;R211がClであり、X1がC−Clであり、およびR213がCF3またはSF5である式(XX)の化合物
表 13

0244

式中のR201がシアノであり;R202がS(O)hCF3であり;R20
4がN(R205)C(O)アリールであり;R211がClであり、X1がC−Clであり、R205がCH3であり;およびR213がCF3またはSF5
である式(XX)の化合物。この表内における次の記号を定義する:

0245

Phは、フェニルを意味し、Fuは、フリルを意味する。

0246

Thは、チオフェン基を意味する。

0247

Pyrは、ピリジルを意味する。

0248

本発明は、殺寄生生物に効果的な、実質的に催吐性の量の式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩および許容し得る担体にも関する。化合物を使用するために許容し得る担体は、一般に、動物、特に家畜、最も好ましくはイヌまたはネコにおける害虫制御に関する当業者に知られている。

0249

本発明に用いることができる組成物は、一般には約0.001〜95%の式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩を含むことができる。100%までの組成物の残りの部分は、担体ならびに一般には種々の添加物を含んでなる。本明細書および添付のクレームにおける百分率は、重量百分率である。

0250

希釈液体製剤は、一般に、約0.001〜約3%、好ましくは約0.1〜約0.5%の式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩を含んでなる。

0251

固体製剤は、一般に、約0.1〜約8%、好ましくは約0.5〜約1.5%の式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩を含んでなる。

0252

経口投与用の組成物は、一つ以上の一般式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩を獣医薬として許容し得る担体またはコーティング一緒に含んでなり、またこれらには、例えば、タブレットピル剤、カプセルゲル剤水薬、薬入り飼料、薬入り飲料水、薬入り食餌サプリメント胃腸管内に保持されるように設計された徐放性ボーラスまたはその他の徐放性ディバイスが挙げられる。これらのいずれもに、マイクロカプセル内に収容されているか、あるいは酸に不安定な、またはアルカリに不安定な、もしくはその他の医薬品として許容し得る腸溶コーティング被覆された有効成分を配合することができる。動物が摂取するための薬入り飼料、飲料水またはその他の材料の調製に用いるために、本発明の化合物を含有する飼料プレミックスまたは濃縮物を用いることもできる。非常に好ましい実施態様において、組成物は、食後、好ましくは食事直後から食後2時間までに投与する。

0253

非常に好ましい実施態様において、動物によって容易に咀嚼される製品であり、動物にこの製品をに手で与える際に、製品によってヒトが汚染されない製品を提供する。

0254

一般式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩は、食事の前、間または後に投与することができる。一般式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩は、担体および/または食料品と混合することができる。

0255

本発明によると、式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩は、一回に、動物の体重1キログラムあたり式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩(mg/kg)を一般には0.1〜500mg/kg、好ましくは1〜100mg/kg、さらに好ましくは1〜50mg/kg、なおさらに好ましくは2〜25mg/kg、最も好ましくは3〜15mg/kgの投与量範囲で動物に経口投与する。

0256

本発明によると、式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩によって処置されるべき動物、好ましくは家畜の処置頻度は、一般には週約一回から年約一回、好ましくは二週間ごとに約一回から六ヶ月ごとに約一回、さらに好ましくは二週間ごとに約一回から三週間ごとに一回、および最も好ましくは二週間ごとに約一回から六週間ごとに約一回である。

0257

一般に、処置される動物は、家畜、好ましくは家庭内友人的動物である。さらに好ましくは、処置されるべき動物は、イヌおよび/またはネコである。

0258

本発明の化合物は、最も有利には、内部寄生生物撲滅薬、および/または外部寄生生物撲滅薬、および/または内部外部寄生生物撲滅薬などの殺寄生生物に有効な別の材料とともに投与することができる。例えば、こうした化合物には、アベルメクチンまたはミルミシン、例えばイベルメクチンなどの大環状ラクトンピランテル(一般に、パモ酸ピラテルとして投与される)、もしくはルフェヌロンまたはメトプレンなどの昆虫成長調節剤をが挙げられる。

0259

本明細書および特許請求の範囲において用いられる「寄生生物」という用語は、温血動物の内部寄生生物および外部寄生生物、特に外部寄生生物を意味する。好ましくは、ノミおよび/またはダニが本発明の方法によって制御される。

0260

本発明の方法によって制御することができる多様な宿主動物の特定の寄生生物の例には、以下ものなどの節足動物が挙げられる:

0261

ダニ:中気門亜目種(Mesositigmata spp.)、例えば、ニワトリダニ(Dermanyssus gallinae)などの中気門亜目類;ヒゼンダニ科種(Sarcoptidae spp.)などの疥癬または瘡蓋虫、例えば、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei);ショクヒヒゼンダニ(Corioptes bovis)およびキョウセンヒゼンダニ(Psoroptes ovis)を含むキュウセンヒゼンダニ科種(Psoroptidae spp.)などのカイセンダニ;ツツガムシ科種(Trombiculidae spp.)などのツツガムシ、例えば、アメリカツツガムシ、アメリカツツガムシ(Trombicula alfreddugesi);

0262

マダニ:例えば、ヒメダニ科種(Argasidae spp.)を含む軟体マダニ、例えば、ナガヒメダニ属種(Argas spp.)およびカズキダニ属種(Ornithodors spp.);マダニ科種(Ixodidae spp.)を含む硬体マダニ、例えば、クリイロコイタマダニ(Rhipicephalus sanguineus)およびウシマダニ種(Boophilus spp.);

0263

シラミ吸血性シラミ、例えば、タンカクハジラミ属種(Menopon spp.)およびボビコーラ属種(Bovicola spp.);ハジラミ類、例えば、ブラジレ属種(Heamatopinus spp.)、ケモノホソジラミ属種(Linognathus spp.)およびソレノポテス種(Solenopotes spp.);

0264

ノミ:例えば、イヌノミ(Ctenocephalides canis)およびネコノミ(Ctenocephalides felis)などのイヌノミ属種(Ctenocephalides spp.);ケオプスネズミノミ[Xenopsylla cheopis]などのネズミノミ属種(Xenopsylla spp.);およびヒトノミ[Pulex irritans]などのヒトノミ属種(Pulex spp.);

0265

ナンキンムシ:例えば、トコジラミ科(Cimicidae)、または一般のナンキンムシ(Cimex lectularius)を包含する;オオサシガメ(kissing bugs)としても知られているオオサシガメ(triatomid bugs)を含むオオサシガメ亜科種(Triatominae spp.);例えば、ロドニウス・プロリクス(Rhodnius prolixus)およびサシガメ属種(Triatoma spp.);

0266

吸血ノミ成虫:例えば、ツノサシバエ[Haematobia irritans]、アブアブ属種(Tabanus spp.)]、サシバエ[Stomoxys calcitrans]、黒バエブユ属種(Simulium spp.)]、メクラアブ[メクラアブ属種(Chrysops spp.)]、シラミバエヒツジシラミバエ(Melophagus ovinus)]、ツェツェバエツェツェバエ属種(Glossina spp.)]、イエカ属種(Culex spp.)、ハマダラカ属種(Anopheles spp.)、およびヤブカ属種(Aedes spp.)];および

0267

寄生バエのウジ:例えば、ウシバエヒツジバエ(Oestrus ovis)およびウサギヒフバエ種(Cuterebra spp.)]、アオバエ[ヒロズキンバエ種(Phaenicia spp.)]、ラセンウジバエ[コクリオイヤ・ホミニボラクス(Cochliomyia hominivorax)]、ウシバエ[ウシバエ属種(Hypoderma spp.)]、フリースワーム(fleeceworm)。

0268

本発明は、好ましくは動物、さらに好ましくは家畜のための治療薬として、本明細書中、前記の式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩を使用することにも関する。

0269

獣医薬組成物は、滅菌したものでもよいし、滅菌していないものでもよい。それは、液体(例えば、水性の)組成物であってもよいし、または固体(例えば、乾燥した)組成物、特に、水または別の液体を添加することによって経口投与に有効な溶液を調製することができる凍結乾燥組成物であってもよい。

0270

本発明は、動物体内または表面の寄生生物制御用の獣医薬組成物を製造するための、本明細書上文中で定義した式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩の使用にも関する。

0271

本発明は、動物に対して本明細書上文中で定義したような、動物への式(I)の化合物またはその塩もしくは式(XX)の化合物またはその塩の適用を含んでなる良好な健康状態の動物を清潔にする方法にも関する。

0272

動物を清潔にする方法は、動物の身体自体を治療することによる処置法ではない。なぜならば、

0273

(a)動物が良好な健康状態にあり、健康状態の不全を癒すために実質的な処置を必要としないからであり;

0274

(b)動物のを清潔にすることを、動物病院職員が行うのではなく、動物を清潔にしたい人々が行うことを意図しているからであり;

0275

(c)こうした清潔にすることの目的は、ヒトおよびヒトが住む環境にとって不快な状態を避けて、動物によって運ばれる節足動物がヒトに寄生しないようにすることにあるからである。

0276

「担体」とは、天然であっても合成であってもよく、化合物に随伴し、動物への適用を助長する有機または無機材料を意味する。担体は、固体(例えば、クレーケイ酸塩シリカ樹脂)であってもよいし、液体(例えば、水、アルコールケトン油溶媒、極性非プロトン性溶媒)であってもよい。油溶媒の例は、トウモロコシ油である。極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルスルホキシドである。

0277

より具体的な説明(INCORPORER)式中のR21、R22、R24、R31、R33およびXが上で定義したとおりの式(II)の化合物は、式(III):
(式中、R21、R22、R31、R33およびXは、上で定義したとおりである)
の化合物から、欧州特許公報05511845または0659745に記載されている方法を用いて調製することができる。

0278

本発明の特徴によると、式中のR21、R22、R31、R33およびXが上で定義したとおりであり、R24が−N=C(R25)−NR26R27(式中、R25、R26およびR27は、上で定義したとおりである)である式(II)の化合物は、式(III)の化合物を式(IV):
(式中、R25、R26およびR27は、上で定義したとおりであり、R100
は、一般にはアルキル基である)
の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、無機または有機酸(例えば、塩化水素酸)などの触媒の存在下で、一般には1〜100当量の(IV)を用いて、好ましくは1〜10当量の(IV)を用いて任意に行われ、好ましくは、テトラヒドロフラントルエンまたはN,N−ジメチルフォルムアミドなどの有機溶媒中で、0℃〜150℃の温度で行う。乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム炭酸カリウムまたはモレキュラーシーブ)などの追加のアジュバンドも反応に有利であろう。式(IV)の化合物は既知であり、既知の手順によって調製することができる。

0279

本発明の特徴によると、式中のR21、R22、R31、R33およびXが上で定義したとおりであり、R24が−N=C(R25)−NR26R27(式中、R25、R26およびR27は、上で定義したとおりである)である式(II)の化合物は、式(V):
(式中、R21、R22、R25、R31、R33、XおよびR100は、上で定義したとおりである)の化合物を、式(VI):
(式中、R26およびR27は、上で定義したとおりである)
の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、一般に、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させることによって式(II)の化合物を調製するために用いたものと同じ条件を用いて行う。

0280

本発明の特徴によると、式中のR24が−N=C(R25)−NR27R28
であり、R21、R22、R25、R27、R31、R33およびXが上で定義したとおりであり、R28がCOR34(式中、R34は、上で定義したとおり)である式(II)の化合物は、式中のR24が−N=C(R25)−NR27
Hである式(II)の対応する化合物を、式(VII):
R34COCl (VII)
(式中、R34は、上で定義したとおりである)
酸塩化物と反応させることによって調製することができる。反応は、一般に、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中、0℃〜50℃の温度で行う。

0281

本発明の特徴によると、式中のR24が−N=C(R25)−NR27R28
であり、R21、R22、R25、R27、R31、R33およびXが上で定義したとおりであり、R28が−S(O)tR30である式(II)の化合物は、式中のR24が−N=C(R25)−NR27Hである式(II)の対応する化合物を、式(VIII):
R30S(O)tCl (VIII)
塩化スルホニルと反応させることによって調製することができる。

0282

反応は、一般に、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、またはピリジンなどの弱塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中、0℃〜50℃の温度で行う。

0283

式(VI)、(VII)および(VIII)の化合物は既知であり、または既知の手順によって調製することができる。

0284

式(III)および(V)の化合物は、既知の方法、例えば、国際特許公開WO87/3781、WO93/6089、WO94/21606、WO97/07102、WO98/24767、WO98/28277、WO98/28278およびWO98/28279、欧州特許出願第295117号、第846686号、および米国特許第5232940号に記載されているような手順に従って、一般に、調製することができる。

0285

本発明のもう一つの態様において、式中のR204が−N(R205)C(O)CR206R207R208、N(R205)C(O)アリールまたはN(R
205)C(O)OR207である式(XX)の化合物は、式(XXI):
の化合物から、それぞれ、式X2C(O)CR206R207R208、X2C(O)アリールまたは式X2C(O)OR207のハロゲン化物との反応によって一般に調製され、この場合、R201、R202、R205、R206、R2
07、R208、R211、R213およびX1は、上で定義した通りであり、X2は、ハロゲン原子である。反応は、塩基の存在下で、一般には1〜10モル当量のハロゲン物を用いて一般に行われ、好ましくは、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどの有機溶媒の存在下、0℃〜150℃の温度で行われる。

0286

式(XXI)の化合物は、式(XXII):
の化合物から、式(XXIII):
X2R205 (XXIII)
の化合物との反応によって調製することができ、この場合、R201、R202
、R205、R211、R213、X1およびX2は、上で定義した通りである。式(XXIII)の化合物は、当該技術分野においてハロゲン化アルキルまたは置換ハロゲン化アルキルとして一般に知られている。式(XXII)の化合物は、国際特許公開WO87/3781、WO93/6089、WO94/21606、WO97/07102、WO98/24767、WO98/28277、WO98/28278およびWO98/28279、欧州特許出願第295117号、第659745号、第846686号、および米国特許第523940号に記載されている方法、または当業者に知られているその他の方法によって調製することができる。

0287

あるいは、式(XXI)の化合物は、式(XXIV):
(式中、R201、R202、R211、R213およびX1は、上で定義した通りである)
の化合物の還元によって調製することができる。還元は、一般に、標準ヒドリドイオン供与体、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノホウ水素ナトリウムを用いることによって達成される。反応は、一般に、エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中で、一般には1〜10モル当量の水素化物を用いて達成され、好ましくは−100℃〜150℃の温度で行われる。

0288

式(XXIV)の化合物は、EP295117、WO97/22593に記載されている方法、または当業者に知られているその他の方法を用いて調製することができる。

0289

本発明のもう一つの態様において、本発明に従って使用するための化合物を調製するために有用な中間体である3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−エトキシメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールおよび3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールを提供する。

0290

生物学的実施例

0291

化合物1−1、2−1、3−1、4−1、11−1、13−1、28−1、31−1、32−1、36−1、37−1、38−1、1−3、2−3、3−3、4−3、6−3、41−3、1−5、2−5、3−5、6−5、11−5、27−5、28−5、1−7、3−7、5−7、1−9、1−11、6−11、7−11、1−12、11−12、13−12、67−1、68−1、69−1、70−1、72−1、75−1、76−1、77−1、78−1、79−1、80−1、81−1、82−1、115−1、116−1、117−1、118−1、119−1、120−1、121−1、122−1、123−1、124−1、211−1、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、R3−3、S3−3、R1−7、S1−7、(R,S)1−9、(R,R)1−9、(S,R)1−9、(S,S)1−9、S1−11,R1−11,126−1、127−1および130−1は、ジメチルスルホキシドとトウモロコシ油の1:1(体積/体積)溶液中の30mg/mLの製剤として処方した。この製剤を用いて、処置されるイヌの体重1kgあたり10mgの化合物の比率(mg/kg)および処置されるネコに対して20mg/kgの比率で、混血種のイヌおよびネコを処置した。動物は、処置の前の少なくとも8時間は絶食させ、処置直前に一日分の糧食の半量を与えて、その後、処置直後に一日分の糧食の残りに手が届くようにした。

0292

すべてのイヌは、化合物の投与の1日前に、ネコノミ(Ctenocephalides felis)およびマダニ(Rhipicephalus sanguineus(クロイロコイタマダニ))を寄生させた。ネコには、ノミだけを寄生させた。最初のノミおよびマダニの計数は、化合物の投与の1日後に行った。処置の7、14、21および28日後に、イヌに再びマダニを寄生させ、処置の8、15、22および29日後に、イヌおよびネコに再びノミを寄生させた。処置の1、9、16、23および30日後に、ジメチルスルホキシドとトウモロコシ油の1:1(体積/体積)溶液から成るプラシーボを摂取した寄生されたイヌおよびネコの群に対して、処置されたイヌおよびネコにおけるノミおよびマダニの対照を決定した。化合物の有効性を決定するために、節足動物を動物からすき取って、計数した。

0293

上記化合物で処置された動物に関しては、2、8および24時間後に、実質的に嘔吐は無かった。一般に、ノミおよびマダニの長期制御がイヌにもたらされた。処置されたネコの場合、処置後少なくとも1日の間、ノミの制御は商業的に許容し得るものであった。

0294

この実施例の結果は、先行技術化合物、例えばフィプロニルで得られるものより優れていた。

0295

以下の非限定的合成例は、式(I)の化合物の調製を説明するものであり、参照例は、それらの合成に用いる中間体の調製を説明するものである。

0296

合成例1

0297

N,N−ジメチルホルムアミド中の5−アミノ−3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−トリフルオロメチルチオピラゾール(1g)の溶液を50℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させることによって、3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−N’−ジメチルアミノメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルチオピラゾール、融点141℃を得た。

0298

類似の方法で手順を進めることによって、以下の化合物も調製した:

0299

3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−N’−ジメチルアミノメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルスルホニルピラゾール、融点209℃;および

0300

3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−N’−ジメチルアミノメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール、融点207℃。

0301

合成例2

0302

エタノール中の3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−エトキシメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルチオピラゾール(5g)の溶液をベンジルアミン(11.4ml)で処理し、一晩撹拌して、蒸発させ、逆相カラムクロマトグラフィー(MeOH/水で溶離するC−18固定相カラム)によって精製して、5−N’−ベンジルアミノメチリデンアミノ−3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−トリフルオロメチルチオピラゾール(1.18g)、融点113℃を得た。

0303

類似の方法で手順を進めることによって、表4に示す、式中のR21がCNであり;R24が−N=CH−NHR26であり;R31がClであり;XがC−Clであり;R33がCF3である式(II)の化合物も調製した。

0304

参照例1

0305

オルト蟻酸トリエチル中の5−アミノ−3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−トリフルオロメチルチオピラゾール(500g)の溶液を濃塩酸(10ml)で処理し、50℃で加熱した。8時間後、反応混合物を蒸発させて、固体を得、これを洗浄し(ヘプタン)、空気乾燥させて、3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−エトキシメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルチオピラゾール(217g)、融点68℃を得た。

0306

類似の方法で手順を進めることによって、以下の中間体も調製した:

0307

3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−エトキシメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール、融点63℃;および3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−エトキシメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルスルホニルピラゾール、融点118℃。

0308

合成例3

0309

3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール(111.55g、0.247mol)、トリエチルアミン(62.45g、0.618mol)、4−ジメチルアミノピリジン(3g、0.0247mol)およびテトラヒドロフラン(700ml)を混合した。得られた溶液を45℃に加熱し、塩化エトキシアセチル(45.2g、0.37mmol)を10分間かけて一滴ずつ添加した。1時間後、その混合物を蒸発させて、褐色残留物とし、これを500mlの酢酸エチルに溶解して、2x300mlの水で洗浄した。橙色相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、濾過し、蒸発させて、褐色油にした。この油を1Lの熱シクロヘキサンを用いて磨砕した。得られた固体を濾過によって回収して、500mlの熱シクロヘキサンで洗浄し、その後、空気乾燥して、ベージュ色粉末として化合物3−3を生じた(116.7g)。母液を蒸発させることによって、化合物3−3の第二収量を生じた(8.4g)。

0310

類似の方法で、または当業者に知られている方法による変法によって、以下の化合物を調製した。左の欄の化合物番号は、上で挙げた表を参照する。

0311

参照例2:

0312

段階A:3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−エトキシメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの調製

0313

オーバーヘッド撹拌機加熱マントルコンデンサを備える水分離器(例えば、ディーンシュタルク(Dean Stark)トラップ)を装着した12−Lの三つ首フラスコ窒素雰囲気下に配置し、1.475kg(3.37mol)のフィプロニルおよび6Lのオルト蟻酸トリエチルを充填した。この懸濁液を加熱して2.5時間にわたって還流し、その後、留出物を回収および除去しながら3時間還流した。この混合物を室温に冷却した後、減圧下で、60〜80℃の浴温、その後、50℃の浴温で一晩蒸発させた。得られたベージュ色の固体、1.717kg(HPLCにより95.8%、3.335mol、純度99%の回収量)は、さらに精製することなく用いた。(融点約63℃)

0314

段階B:3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの調製

0315

50Lの反応器に3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−エトキシメチリデンアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール(1.645g、3.335mol)および無水エタノール(16L)を窒素下で充填した。この溶液を10℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(266g、7.03mol)を、温度が一般に35℃未満に維持されるようにゆっくりと添加した。6.75時間後、いくらかの追加の水素化ホウ素ナトリウム(25g、0.66mol)を添加し、一晩撹拌を続けた。酢酸(1.3L、22.7mol)を添加して反応を停止し、これに続いて16Lの水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、空気乾燥した。メタノールからの再結晶によって、3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルアミノ−4−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール(350g)をオフホワイトの固体として生じた。(融点約227℃)

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