図面 (/)

技術 活性成分の持続放出のための錠剤の製造方法

出願人 ガットフォース・ソシエテ・アノニムエティファーム
発明者 ヨーゼフ・ヨアキームパスカル・プランディールナビル・ファラー
出願日 1999年6月16日 (21年6ヶ月経過) 出願番号 2000-554351
公開日 2002年6月25日 (18年6ヶ月経過) 公開番号 2002-518320
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード 液化気体 被膜粒子 疎水性構成成分 回転パドル 気体速度 放出割合 熱皮膜 平均硬度
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2002年6月25日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (12)

課題・解決手段

以下の工程:−水中油型液体エマルションを調製すること;− かくして得られたエマルションを、少なくとも活性成分を含む粉体混合物スプレー処理すること;− かくして処理された粉体を、錠剤化工程にかけ、錠剤を得ること;を含む、活性成分の時速放出のための錠剤の製造方法の提供。

概要

背景

概要

以下の工程:−水中油型液体エマルションを調製すること;− かくして得られたエマルションを、少なくとも活性成分を含む粉体混合物スプレー処理すること;− かくして処理された粉体を、錠剤化工程にかけ、錠剤を得ること;を含む、活性成分の時速放出のための錠剤の製造方法の提供。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

以下の工程:−水中油型液体エマルションを調製すること;− かくして得られたエマルションを、少なくとも活性成分を含む粉体混合物スプレー処理すること;− かくして処理された粉体を、錠剤化工程にかけ、錠剤を得ること;を含む、活性成分の持続放出のための錠剤の製造方法。

請求項2

スプレー処理気体温度が、20℃から60℃の間であることを特徴とする、請求項1記載の方法。

請求項3

水中油型液体エマルションが、5から35重量%の脂肪物質を含むことを特徴とする、請求項1または2記載の方法。

請求項4

脂肪物質が、脂肪酸水素化油グリセリン若しくはポリオール脂肪酸エステル、並びに天然ワックスを含む群から選択されることを特徴とする、請求項3記載の方法。

請求項5

脂肪物質が、ベヘン酸グリセリルであることを特徴とする、請求項4記載の方法。

請求項6

脂肪物質が、パルミトステアリン酸グリセリルであることを特徴とする、請求項4記載の方法。

請求項7

水中油型液体エマルションが、非イオン性及び/またはイオン性界面活性剤の群から選択される乳化剤をも含むことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項記載の方法。

請求項8

乳化剤が、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール4000であることを特徴とする、請求項7記載の方法。

請求項9

水中油型液体エマルションが、10から70センチポアズの間の粘度を有することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項記載の方法。

請求項10

水中油型液体エマルションが、3から100重量%の割合で粉体混合物にスプレー処理されることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項記載の方法。

請求項11

請求項1から10のいずれか一項記載の方法によって得ることができる、活性成分の持続放出が可能な錠剤。

0001

本発明は、活性成分持続放出のための錠剤の製造方法、並びにかくして得られた錠剤に関する。

0002

以下の記載及び請求の範囲において、用語、「活性成分の持続放出のための錠剤」は、持続的な一定期間で、組織中または血液中に活性成分の治療上の効果を拡散できる錠剤を表す(特に"The Science and Practice of Pharmacy", 第19版, Remington 1975を参照)。

0003

このタイプの錠剤を製造するためのいくつかの方法が提案されている。

0004

かくして例えば文献FR-A-2 417 982及びHU-A-9960は、湿潤顆粒化による遅延機能性錠剤の製造のための方法を開示する。とりわけ、活性成分と各種のアジュバントを含む粉体混合物を、ステアリン酸のような疎水性構成成分と、ポリソルバートのような非イオン性親水性構成成分とに基づく水性エマルションより成る顆粒形成液と混合する。次いで、生じた湿った塊を乾燥し、その後それをスクリーンに通過させ、得られた顆粒をペレット化し、錠剤を得る。粉体混合物の混合、スクリーニング、乾燥及びペレット化の工程は、この方法を長く高価なものにする。

0005

同様に、文献WO 94/06416は、二重層皮膜されたコアより成る錠剤を開示し、それぞれ第一の層は、少なくとも一つの迅速放出若しくは調節放出活性成分を含み、第二の層は、活性成分の遅延放出のためのものであり、並びに低透過性のさらなる層を含んでもよい。比較的長い方法によって、複雑な構造を有し、活性成分の放出速度論が製造の間で予め決定された錠剤が、かくして得られる。

0006

さらに、文献WO 87/04070は、ワックス若しくは水素化油に基づく乾燥脂質エマルションを、水中に再溶解することによって得られる水性分散物を、錠剤にスプレー処理するための方法を開示する。

0007

文献JP-A-53 062 821は、水相中に溶解された脂溶性物質乳化し、次いで脂溶性物質の溶解温度以上の上昇した温度でこのエマルションでスプレー処理することによって製薬学的調製物を皮膜することを含む方法を開示する(ドライ−スプレー処理として周知の技術)。皮膜された製薬学的調製物の性質に関して何も指摘されていないことに加えて、この方法は、スプレー処理の間に水相の蒸発を生じ、かくして皮膜条件の修正を生ずるという欠点を有する。

0008

文献WO 98/14176は、脂質マトリックス試薬熱皮膜された顆粒を錠剤化することによって得られた、活性成分の持続放出のための錠剤の製造方法を開示する。熱皮膜法は、さらなるエネルギー消費を生ずるという欠点だけでなく、標準的な装置の適用を必要とするという欠点を有する。

0009

かくして本発明が解決しようとする問題は、活性成分の持続放出のための錠剤を開発する際のものであり、本発明の製造方法は実施が単純であり、従来技術で提案された方法よりも、潜在的に短く、従って安価である。

0010

これを実施するために、本発明は、以下の工程:
水中油型液体エマルションを調製すること;
− かくして得られたエマルションを、少なくとも活性成分を含む粉体混合物にスプレー処理すること;
− かくして処理された粉体を、錠剤化工程にかけ、錠剤を得ること;
を含む、活性成分の時速放出のための錠剤の製造方法を提供する。

0011

特に、全く驚くべきことに、皮膜粒子持続放出特性を有さないが、これらの粒子を錠剤化する後の従来の工程により、時速放出の特徴を有する錠剤が生産されることが見出された。

0012

本発明の一つの有利な実施態様において、粉体混合物は、活性成分だけでなく製剤化賦形剤をも含む。

0013

用語、「製剤化賦形剤」は、所望の提供形態を製剤化するために必要な賦形剤を表す。

0014

同様に、錠剤化工程は、上記錠剤化を促進することを企図したいずれかの周知の賦形剤を使用して実施できる。

0015

本発明の第一の特徴に従って、スプレー処理気体温度は、20℃から60℃の間、有利には25℃であり、エマルションの温度は、20℃から25℃の間で準備される。

0016

60℃以上の温度では、該方法は経済的により実行不可能となる。さらに、熱感受性活性成分の分解の顕著な危険が指摘される。

0017

言い換えると、この方法は持続放出錠剤を得ることを可能にするという事実以外に、室温で実施できるという利点を有し(スプレー処理気体及びエマルションの温度は、有利には25℃に等しい)、かくしてより安価である。

0018

一つの特異的な実施態様として、最初の粉体混合物は、顆粒を得るために事前顆粒化工程にかけられる。

0019

粉体混合物へのエマルションのスプレー処理を容易にするために、上記エマルションは有利には相転換によって調製され、粒子サイズの分散が調節され、かくして粒子サイズ及びそれによってエマルションの粘度が減少可能となる。

0020

本発明の別の重要な特徴に従って、水中油型液体エマルションは、5から35重量%の脂肪物質を含む。

0021

5%より低い温度では、脂肪物質の濃度は、活性成分の持続放出を確保するのに不十分である。

0022

35%より高い濃度では、液体エマルションを得るのには粘性が高すぎる。さらに、錠剤化工程が困難である。

0023

さらに、粒子の錠剤化を可能とするために、上記粒子は、3から100重量%、有利には10から60重量%の液体エマルションの割合で皮膜される。

0024

3%より低い皮膜では、粒子の部分的な皮膜のみが観察される。

0025

同様に、100%より高い皮膜では、錠剤は適切な提供形態とするにはあまりに大きくなる。

0026

活性成分の持続放出を得るために、脂肪物質は、脂肪酸、水素化油、グリセリン若しくはポリオール脂肪酸エステル、並びに天然ワックスを含む群から選択される。

0027

第一の実施態様に従って、脂肪物質は、Compritol(登録商標)888 Atoの商標名で、本出願人によって販売されているベヘン酸グリセリルである。

0028

本発明の別の実施態様に従って、脂肪物質は、Precirol(登録商標)Ato 5の商標名で、本出願人によって販売されているパルミトステアリン酸グリセリルである。

0029

室温で液体エマルションを調製するために、エマルションはまた、乳化剤若しくは界面活性剤を含む。

0030

使用される界面活性剤は、非イオン性及び/またはイオン性界面活性剤から選択される。

0031

とりわけ乳化剤は、液体エマルションを安定にし、且つ気泡の形成が存在しないことを確保するように選択されるであろう。さらに乳化剤は、製薬学的許容可能でなければならない。

0032

有利に選択される乳化剤は、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール4000である。

0033

別の実施態様に従って、乳化剤は、エマルションの重量に対して0.5から1%の割合で使用されるラウリル硫酸ナトリウムである。1%を越えると、エマルションの改良が得られなくなり、気泡の形成が観察される。

0034

同様に、スプレー処理機械のチューブ及びノズルを塞がないように、水中油型液体エマルションの粘度は、10から70センチポアズでセットされる。

0035

本発明はまた、上述の方法によって得ることができる、活性成分の持続放出のための錠剤に関する。

0036

本発明及びそれから生ずる利点は、添付された図面の補助の下で、以下の説明的な実施例からより明白となるであろう。

0037

以下の実施例1及び2において、活性成分の溶解速度論がゼロのオーダーであると称される錠剤を、本発明の方法に従って製造した。

0038

用語、「ゼロのオーダーの溶解速度論」は、時間の関数として、活性成分が一定で均一に放出されることを表す。この放出は、以下の等式:dQ/dt=kによって表される曲線の形態で図式的に表すことができ、ここでQは溶液の量に対応し、kは速度論定数である(図1参照)。

0039

これに対して、第一のオーダーの速度論は、考慮される提供形態において、残存する量に対する放出割合に対応し、それは時間と共に指数関数的に減少する(図2参照)。

0040

実施例1及び2において、活性成分のin-vitro放出速度論を、European and US pharmacopeasに従って、pH1.2で溶解計(Sotaxの従来品)において測定する。パドルスピン速度は、100rpmである。
実施例1

0041

この実施例は、25℃または60℃のスプレー処理気体温度で、二つの異なる脂肪物質、特にCompritol(登録商標)888及びPrecirol(登録商標)Ato 5での錠剤化の前後の、本発明の方法に従って皮膜されたテオフィリン顆粒の放出プロフィールを比較する。
1−顆粒の調製

0042

以下の処方に対応する顆粒を調製する:
−テオフィリン一水和物: 30グラム
ラクトース: 41グラム
コムギデンプン: 16グラム
カルボキシメチルセルロースナトリウム: 1グラム
マイクロクリスタリンセルロース: 12グラム

0043

顆粒を、以下の工程を実施して、回転パドルGueduミキサーグラニュレーターにおける湿潤顆粒化により製造する:
−テオフィリン一水和物の予備スクリーニング
− 3分間のミキサー中の全ての構成成分の混合;
初期混合物の5キロ当たり1500mlの蒸留水での5分間の混合;
− 1.25mmのメッシュサイズでのスクリーンを使用する半分湿った顆粒の較正
− 50℃での最終オーブン乾燥
2−エマルションの調製

0044

以下のものを含む液体エマルションを調製する:
− 10から30%の脂肪物質;
− 4%のステアリル4000(界面活性剤);
残余の100%までの蒸留水

0045

Compritol(登録商標)888またはPrecirol(登録商標)Ato 5を、脂肪物質として使用する。

0046

脂肪物質及び界面活性剤を、それらが完全に溶解するまで加熱する。同じ温度に加熱した蒸留水を、攪拌しながらゆっくりと加える。水の添加により、初期油中水型エマルションが、水中油型エマルションにしだいに転換する。次いでエマルションをPolytronホモゲナイザーで3分間ホモゲナイズし、油滴のサイズを減少且つホモゲナイズする。

0047

しかしながら、ラウリル硫酸ナトリウムを界面活性剤として使用する場合、それは水相中で加熱して溶解される。
3−事前に得られた顆粒へのエマルションのスプレー処理

0048

液化気体フローを備えた機械を使用し、その液化気体温度を25℃または60℃にセットする。液化圧を約1.5バールにセットする。同様に、スプレー処理速度を1分当たり10グラムに調節する。

0049

上述のように、添付された図3及び4は、25℃(図3)または60℃(図4)のスプレー処理気体温度について、Compritol(登録商標)888に基づく脂質エマルションで皮膜されたテオフィリン顆粒の放出プロフィールを表す。Compritiol(登録商標)888の割合は、使用された固体の重量に対して10から30%の間の範囲である。

0050

これら二つの図面が示すように、スプレー処理気体温度に関わらず、80から90%の間の活性成分が、取り込まれた30分以内で溶解する。このことから、顆粒は持続放出特性を有していないことが結論付けられる。

0051

図5及び6は、使用されるエマルションがPrecirol(登録商標)Ato 5に基づく場合の、迅速な放出プロフィールを表す。

0052

上述のように、被膜顆粒に含まれる80から90%の間の活性成分が、30分以内で放出されることが見出される。
4−錠剤化工程

0053

次いでCompritol(登録商標)で皮膜された顆粒を、参考サイズD10-R10のパンチを有するFrogeraisOA改変錠剤化機械を使用して、錠剤化の工程にかける。タルクステアリン酸マグネシウムの混合物で、それぞれ顆粒の全重量に対して1重量%を占めるものを、錠剤化賦形剤として使用する。得られた錠剤は、402mgの平均重量、及び5.7kgの平均硬度を有する。

0054

図7及び8に示されているように、25℃(図7)または60℃(図8)のスプレー処理温度で製造された顆粒から得られた錠剤は、30%のエマルション中のCompritio(登録商標)濃度についてゼロのオーダーの速度論を示す。

0055

さらに、本発明の方法は、約25℃のみのスプレー処理気体速度で実施することが可能であるという利点を有し、そのことは各種の操作を容易にするだけでなく、特に消費エネルギーの点で製造コストを減少する。
実施例2−ジクロフェナク錠剤
1−顆粒の調製

0056

ジクロフェナクリン酸二カルシウム混合物を50/50の割合で開始して、ジクロフェナク粒子を実施例1のものと同様の条件の下で調製する。
2及び3−エマルションの調製とスプレー処理

0057

かくして、使用される脂質物質の性質及び濃度を変化させながら、25℃のスプレー処理気体温度で、実施例1のものと同様の条件の下で、顆粒をエマルションで皮膜する。使用される固体の重量に対して、20または30%の割合のPrecirol(登録商標)Atoまたは30%の割合のCompritol(登録商標)を使用する。
4−錠剤化工程

0058

皮膜顆粒の錠剤化の工程を、上述の同様の錠剤化機械で実施する。錠剤化特性及び得られた錠剤の特徴が、以下の表に示されている。

0059

図9に示されているように、ゼロのオーダーの速度論が、3種の場合で得られる。

0060

最後に図10は、40℃で75%の相対湿度で12ヶ月の安定化の前後での、20%のCompritol(登録商標)888 Atoまたは20%のPrecirol(登録商標)Ato 5を含む脂質エマルションで皮膜されたジクロフェナク錠剤の放出プロフィールを表す(加速された安定性)。

0061

活性成分は安定性を維持し、ジクロフェナク錠剤についての溶解速度論の非常に満足な安定性が保存されていることが見出される。
実施例3−ジクロフェナク錠剤

0062

実施例2とは対照的に、従来の活性成分の顆粒化が、この実施例で実施される。
1−液体エマルションの調製

0063

実施例1及び2で使用されたものと同じ条件の下で、10%の同一の脂肪物質を含む液体エマルションを調製する。
2−スプレー処理

0064

次いでジクロフェナク/リン酸二カルシウムの50/50の割合での混合物より成る粉体混合物を皮膜し、良好な錠剤化特性を有する皮膜粒子を得る。

0065

エマルションを、約25℃のスプレー処理気体温度で、実施例1のものと同様な条件の下で粒子にスプレー処理する。
3−錠剤化工程

0066

被膜粒子の錠剤化の工程を、工業的回転錠剤化機械で実施する。錠剤化特性及び得られた錠剤の特徴は、以下のものである:
−皮膜粒子92%
圧縮剤(Encompress) 6%
−タルク1%
−ステアリン酸マグネシウム1%
− 錠剤の平均重量280mg
硬度33ニュートン

0067

図11は、使用される固体の重量に対するPrecirol(登録商標)Ato 5の割合が20%であるジクロフェナク錠剤の放出プロフィールを表す。

0068

ジクロフェナクのin-vitro放出速度論を、US pharmacopea, 第XXIII版の規定しに従って、pH6.8で、European, US and Japanese pharmacopeasに沿った溶解計で評価する。パドルのスピン速度は、50rpmである。

0069

図11に示されるように、同じバッチで実施された二つの試験により、12時間に亘る活性成分の持続放出のプロフィールが示される。

0070

本発明の利点は、本記載から明白である。

0071

本発明の方法は、12時間に亘る持続放出を有する錠剤を得ることを可能にし、それは一日二回の取り込みに適合する投与量を許容する。

0072

20℃から60℃の間の範囲の温度で脂質エマルションをスプレー処理することを含み、操作のエネルギーコストの減少に貢献する、本方法の手段の容易性は、さらに注意が向けられるであろう。

0073

最後に、得られた錠剤は、非常に満足な長期的安定性を有することが見出される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ