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技術 N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物

出願人 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー
発明者 アレン、ダグラス・ジョン・メルドラムノリス、ティモシーラゴン、ジェフリー・ウイリアムサンタフィアノス、ディノス・ポールシャンカー、ラビ・マイソア
出願日 1999年4月8日 (22年6ヶ月経過) 出願番号 2000-545843
公開日 2002年5月8日 (19年5ヶ月経過) 公開番号 2002-513009
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 確認済 近赤外分光 スラリー混合物 濁水溶液 変換時間 バナジン酸塩 活性化合物量 高増殖性疾患
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、無水物及び水和物の形態にあるN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)4−キナゾリンアミンメシレートに関する。また本発明は、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートを含む薬剤組成物、及びN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートを投与することによる、癌のような高増殖性疾患治療方法に関する。

概要

背景

概要

本発明は、無水物及び水和物の形態にあるN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)4−キナゾリンアミンメシレートに関する。また本発明は、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートを含む薬剤組成物、及びN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートを投与することによる、癌のような高増殖性疾患治療方法に関する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート無水物の形態および水和物の形態から選択される化合物

請求項2

前記化合物が、N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートの無水物の形態である請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記化合物が、X線粉末回折パターンにおいて下記のピークを特徴とする多形Aである請求項2に記載の化合物:

請求項

ID=000003HE=042 WI=151 LX=0300 LY=1150

請求項4

前記化合物が、X線粉末回折パターンにおいて下記のピークを特徴とする多形Bである請求項2に記載の化合物:

請求項

ID=000004HE=059 WI=151 LX=0300 LY=1830

請求項5

前記化合物が、X線粉末回折パターンにおいて下記のピークを特徴とする多形Cである請求項2に記載の化合物:

請求項

ID=000005HE=042 WI=153 LX=0290 LY=0300

請求項6

前記化合物が、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート・一水和物である請求項1に記載の化合物。

請求項7

哺乳類における高増殖性疾患治療のための薬剤組成物であって、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリアを含有する薬剤組成物。

請求項8

前記高増殖性疾患が、脳癌、肺癌扁平上皮細胞癌膀胱癌胃癌膵臓癌乳癌、頭部癌、頸部癌腎癌又は腎臓癌卵巣癌、前立線癌、大腸癌食道癌婦人科系の癌及び甲状腺癌から選択される癌である請求項7に記載の薬剤組成物。

請求項9

哺乳類における高増殖性疾患の治療方法であって、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を該哺乳類に投与することを含んでなる方法。

請求項10

前記方法が、脳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立線癌、大腸癌、肺癌、腎癌又は腎臓癌、卵巣癌、婦人科系の癌及び甲状腺癌から選択される癌の治療方法である請求項9に記載の方法。

請求項11

哺乳類における高増殖性疾患の治療方法であって、有糸分裂阻害剤アルキル化剤代謝拮抗物質インターカレート抗生物質成長因子阻害剤細胞周期阻害剤酵素トポイソメラーゼ阻害剤生物学的応答修飾剤抗ホルモン剤及び抗男性ホルモン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を該哺乳類に投与することを含んでなる方法。

0001

本発明は、新規無水物及び水和物の形態にあるN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートに関する。これらの化合物は、哺乳類において、癌のような高増殖性疾患治療に有用である。

0002

米国特許出願第08/653,788号(これは1996年5月28日に出願され、本明細書の一部をなす参照として、本明細書に組み込まれている)は、[6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−キナゾリン−4−イル]−(3−エチニルフェニル)アミン塩酸塩に関し、該特許出願は、該化合物が上皮増殖因子受容体(EGFR)のようなerbB類の癌遺伝子及びプロト癌遺伝子のチロシンキナーゼタンパク質阻害剤であり、従って哺乳類において、癌のような増殖性疾患の治療に有用であることを開示している。同様に、本発明のメシレート化合物は、増殖性疾患の治療に有用であり、また上述の塩酸塩化合物よりも、明確な利点を有する。1つの利点は、本発明の化合物が、上述の塩酸塩化合物よりも水性組成物により溶け易いことであり、従って、本発明の化合物は、非経口投与方法に従って容易に輸送されることである。

0003

本発明は、無水物及び水和物の形態にあるN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートに関する。

0004

本発明の特定の態様は、無水物の形態にあるN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートを含む。特に、該無水物の形態は、以下に示すX線回折パターンを有する多形A、B及びCを含む。

0005

本発明の別の特定な態様において、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート・一水和物を含む。

0006

また本発明は、治療に有効な量のN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における高増殖性疾患の治療のための薬剤組成物に関する。ある態様において、該薬剤組成物は、脳癌、肺癌扁平上皮細胞癌膀胱癌胃癌膵臓癌乳癌、頭部癌、頸部癌腎癌腎臓癌のような)、卵巣癌、前立線癌、大腸癌食道癌婦人科系の癌及び甲状腺癌のような癌の治療用である。別の態様において、該薬剤組成物は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)又は前立腺の良性過形成(例えば、良性前立腺肥大(BPH))のような非癌性高増殖性疾患の治療用である。

0007

また本発明は、治療に有効な量のN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における膵臓炎又は腎臓疾患増殖性糸球体腎炎及び糖尿病を引き起こす腎臓疾患を含む)の治療のための薬剤組成物に関する。

0008

また本発明は、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における未分化胚芽細胞着床(blastocyte implantation)の予防のための薬剤組成物に関する。

0009

また本発明は、治療に有効な量のN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における脈管形成又は新脈管形成に関連する疾患の治療のための薬剤組成物に関する。ある態様において、該薬剤組成物は、腫瘍新脈管形成、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患アテローム硬化症、乾癬、エクセマ(excema)及び強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症早熟網膜症加齢性黄斑変性血管腫神経膠腫黒色腫カポージ肉腫及び卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立線癌、結腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。

0010

また本発明は、哺乳類における高増殖性疾患の治療方法に関し、該方法は、治療に有効な量のN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートを該哺乳類に投与することを含む。ある態様において、該方法は、脳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立線癌、大腸癌、肺癌、腎癌(腎臓癌のような)、卵巣癌、婦人科系の癌及び甲状腺癌のような癌の治療方法に関する。別の態様において、該方法は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)又は前立腺の良性過形成(例えば、良性前立腺肥大(BPH))のような非癌性高増殖性疾患の治療に関する。

0011

また本発明は、哺乳類における高増殖性疾患の治療方法に関し、該方法は、有糸分裂阻害剤アルキル化剤代謝拮抗物質インターカレート抗生物質成長因子阻害剤細胞周期阻害剤酵素トポイソメラーゼ阻害剤生物学的応答修飾剤抗ホルモン剤及び抗男性ホルモン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、治療に有効な量のN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートを該哺乳類に投与することを含む。

0012

本発明の方法に従って、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートで治療される患者は、例えば、乾癬、BPH、肺癌、骨組織癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚若しくは眼内の黒色腫、卵巣癌、直腸癌肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科系の癌(例えば、子宮肉腫ファローピウス管癌、子宮内膜癌子宮頸癌癌又は外陰部癌)、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌(例えば、甲状腺癌、上皮小体癌又は副腎癌)、軟部組織肉腫尿道癌、陰茎癌、前立線癌、慢性白血病若しくは急性白血病小児期固形腫瘍リンパ球リンパ腫(lymphomas)、膀胱癌、腎臓癌及び尿管癌(例えば、腎細胞癌腎盤癌)、又は中枢神経系の新生物(例えば、一次性CNSリンパ腫、脊髄軸(spinal axis)腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫)を有すると診断された患者を含む。

0013

N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートは、3つの異なる無水物の多形A、B及びCの形態並びに一水和物として存在することが見い出されている。3つの形態の関係を下記のスキームに例示する。

0014

N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩は、米国特許出願第08/653,788号(これは上述のように、1996年5月28日に出願された)に記載されるように調製することが可能である。N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート・一水和物は、酢酸エチル及び水中で、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩を攪拌し、混合物を温度約60〜70℃に加温し、水酸化ナトリウムを添加して10〜11の範囲内にpHを調整し、酢酸エチルの有機相を分離させ、次に該有機相にメタンスルホン酸を添加し、メシレート・一水和物を得ることにより調製することが可能である。

0015

多形Aとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、酢酸エチル又はイソプロパノール中で、上述のように調製されるメシレート・一水和物を攪拌し、混合物を還流温度にて約1日間加熱し、次に外気温にまで冷却し、結晶化させることにより調製することが可能である。

0016

多形Bとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、イソプロパノール中で該メシレート・一水和物を攪拌し、混合物を、約45〜55℃にて約5時間加熱することにより調製することが可能である。また多形Bとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、ジクロロメタン及び水中でN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩を攪拌し、有機相を分離させ、該有機相にイソプロパノールを添加し、該有機相にメタンスルホン酸を添加し、次に該メシレートの無水物の多形Bの種晶を添加し、多形Bの結晶化を行うことにより調製することが可能である。

0017

多形Cとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、イソプロパノール中で、上述のように調製される多形Bを、温度約60〜70℃にて18時間〜約3日間攪拌することで調製することが可能である。また多形Cとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、酢酸エチル及び水中でN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩を攪拌し、混合物を水酸化ナトリウムで処理して約8〜9にpHを上昇させ、有機相を分離させ、該有機相にイソプロパノールを添加し、該有機相にメタンスルホン酸を添加し、該混合物を、約70℃にて約16時間加熱し、次に該混合物を冷却して、多形Cの結晶化を行うことにより調製することが可能である。

0018

多形A、B及びCは、水で処理することにより一水和物に変換され得る。本発明の各メシレート化合物は、上述のN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩よりも、水性組成物により溶け易い。多形Cは、本質的に吸湿性であり、熱分解に対する抵抗力を有する。

0019

多形A、B及びCは、下記のX線粉末回折パターンに見られる主要ピークを特徴とする。

0020

本発明の化合物は、上皮増殖因子受容体(EGFR)、erbB2、HER3、又はHER4のようなerbB類の癌遺伝子及びプロト癌遺伝子のチロシンキナーゼタンパク質の強力な阻害剤であり、従って、その全てが哺乳類、特にヒトにおける抗高増殖性薬剤(例えば、抗癌剤)として治療に使用される。また本発明の化合物は、新脈管形成及び/又は脈管形成の阻害剤である。特に、本発明の化合物は、肝臓腎臓膀胱卵巣大腸、前立腺、膵臓、外陰部、甲状腺、頭部及び頸部の悪性腫瘍及び良性腫瘍肝臓癌、肉腫、神経膠母細胞腫、頭部及び頸部、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)及び前立腺の良性過形成(例えば、BPH)のようなその他の増殖性の病気のような様々なヒトの高増殖性疾患の予防及び治療に有用である。本発明の化合物は、白血病及びリンパ系悪性疾患の範囲に対して活性を有し得る。

0021

また本発明の化合物は、種々のチロシンキナーゼタンパク質に関連する異常発現リガンド受容体相互作用又は活性化又は信号伝達関与する付加的疾患の治療に有用である。そのような疾患には、erbBチロシンキナーゼの異常機能、発現、活性化又は信号伝達が関与する、神経疾患、神経膠疾患、神経膠星状細胞疾患、視床下部疾患、腺疾患マクロファージ疾患、上皮疾患、間質疾患又は胞胚腔疾患が含まれてもよい。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって抑制される確認済及び未確認のチロシンキナーゼの両方が関与する炎症性疾患脈管形成疾患及び免疫性疾患において、治療学的有用性を有することが可能である。

0022

チロシンキナーゼ受容体(従って連続した増殖性応答(例えば、癌)の阻害における本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の方法によって測定すればよい。

0023

本発明の化合物のインビトロ活性は、上皮増殖因子受容体キナーゼによる外因性基質(例えば、Lys3−ガストリン又はポリGluTyr(4:1)ランダム共重合(I.Posnerら、J.Biol.Chem.267(29),20638〜47(1992年))のチロシン上でのリン酸化の阻害量について、対照物と試験化合物を比較することで測定することができる。酵素学における方法(Methodsin Enzymology)、146、82〜88ページ(G.N.Gill,W.Weber,1987年)の手法に従って、A431細胞(アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)、Rockville、MD)からアフィニティ精製した可溶性ヒトEGF受容体(96ng)を得、それをリン酸化緩衝液バナジン酸塩(PBV:50mM ヘペス、pH7.4;125mM NaCl;24mM MgCl2;100μMオルソバナジン酸ナトリウム)のEGF(2μg/ml)とともに、ミクロ遠心(microfuge)チューブ内において、総容量10μlにて室温で20〜30分間、前インキュベートする。ジメチルスルホキシドDMSO)中に溶解させた試験化合物をPBV中で希釈し、その10μlをEGF受容体/EGFの混合物と混ぜ、30℃にて10〜30分間インキュベートする。EGFr/EGF混合物に、33P−ATP基質混合物(120μM Lys3−ガストリン(アミノ酸一文字コードの配列、KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)、50mM ヘペス(Hepes) pH7.4、40μM ATP、2μCiγ−[33P]−ATP)20μlを添加することにより、リン酸化反応が開始され、室温にて20分間インキュベートする。該反応は、停止溶液(0.5MEDTA、pH8;2mM ATP)10μl及び2N HCl6μlを添加することにより停止させる。該チューブを14,000RPMで、4℃にて10分間遠心分離する。各チューブの上澄み液35μlを、2.5cm円形のホワットマンP81ペーパー(Whatman P81 paper)の上にピペットで移し、一回の洗浄につき5%酢酸リットルを用いてバルクを4回洗浄し、続いて風乾する。その結果、洗浄により遊離のATPを失い、ペーパーに基質が結合する。液体シンチレーションカウンターにより、組み込まれた[33P]を測定する。バックグラウンドとして、基質(例えば、Lys3−ガストリン)の非存在下で組み込んだものを全ての値から減じ、阻害のパーセントは、試験化合物を用いない対照物と比較して計算する。試験化合物の投与量範囲で実行されるそのような分析により、EGFRキナーゼ活性のインビトロでの抑制における、おおよそのIC50値の測定が可能である。

0024

本発明の化合物の活性を測定する他の方法は、上記に参照される米国特許出願第08/653,786号に記載される。

0025

本発明の化合物(これ以降、「活性化合物」と称す)の投与は、活性部位への化合物の輸送を可能にする何れかの方法により行われる。これらの方法には、経口投与十二指腸内投与、非経口注射(静脈注射皮下注射筋肉内注射又は輸液を含む)、局部投与、及び直腸投与が含まれる。非経口投与がより好ましい。

0026

投与される活性化合物量は、治療される患者、疾患又は症状の重度投与速度及び処方する医師の判断に従うであろう。しかしながら、効果的な投薬は、一回量又は分割量において、一日に体重1kgにつき約0.001〜約100mg、好ましくは約1〜約35mg/kg/日である。70kgのヒトに関して、これは約0.05〜約7g/日、好ましくは約0.2〜約2.5g/日の量であろう。ある場合には、前述の範囲の下限未満の投薬量で十分満足がいく可能性があり、一方、他の場合においては、よりいっそう大きい用量でも、そのようなより大きい用量をまず幾つかの低用量に分割し、これを一日かけて投与するようにすれば、如何なる有害な副作用も伴うことなく用いることができる。

0027

活性化合物は、単独療法として使用されてもよく、又は1以上の他の抗腫瘍物質(例えば、ビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤;シスプラチンカルボプラチン及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤;5−フルオロウラシルシトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、又は例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸のような欧州特許出願第239362号に開示されているより好ましい代謝拮抗物質の1つような代謝拮抗物質;増殖因子阻害剤;細胞周期阻害剤;アドリアマイシン及びブレオマイシンのようなインターカレート抗生物質;インターフェロンのような酵素;及び抗エストロゲン(例えば、Nolvadex(登録商標)(タモキシフェン))、又は抗男性ホルモン剤(例えば、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチルプロピオンアニリド))のような抗ホルモン剤を伴ってもよい。そのような複合療法は、個々の治療成分の同時投薬、連続投薬又は別々の投薬によって行えばよい。

0028

薬剤組成物は、例えば、錠剤カプセル丸剤粉剤持続放出性製剤溶液、懸濁液のような経口投与に適した形態にあってもよく、無菌性溶液、懸濁液若しくはエマルジョンのような非経口注射用であってもよく、軟膏若しくはクリームのような局部投与用であってもよく、又は坐薬のような直腸投与用であってもよい。薬剤組成物は、正確な投与量の一回投与に適した単位投薬形態であってもよい。薬剤組成物は、従来の薬学的キャリア又は賦形剤及び有効成分として本発明に従った化合物を含むであろう。さらに、それは他の医薬品又は薬剤、キャリア、補助薬等を含んでもよい。

0029

典型的な非経口投与形態には、例えば水性プロピレングリコール又はブドウ糖溶液のような無菌水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液が含まれる。望ましければ、そのような投薬形態は、適切に緩衝液で処理することが可能である。

0030

適切な薬学的キャリアには、不活性な希釈剤または充填剤、水及び種々の有機溶媒が含まれる。望ましければ、薬剤組成物は、芳香剤結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含んでもよい。従って、経口投与において、クエン酸のような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプンアルギン酸及びある一定の複合ケイ酸塩(complex silicates)のような種々の錠剤分解物質とともに、及びショ糖ゼラチン及びアカシアのような結合剤とともに使用されてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウムラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、錠剤化工程においてしばしば有用である。また、同様のタイプの固形組成物は、柔軟及び硬質充填されたゼラチンカプセル内に用いられてもよい。従って、好ましい材料は乳糖(lactose or milk sugar)及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために、懸濁水溶液又はエリキシ剤が望ましい場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせのような希釈剤とともに、種々の甘味料又は香料着色剤又は染料、及び望ましければ、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせてもよい。

0031

特定量の活性化合物を有する種々の薬剤組成物の調製方法は、既知であるか、又は当業者にとって明確であろう。例えば、レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(マック出版社(Mack Publishing Company)、イースター(Easter)、PA.)第15版(1975年)を参照。

0032

以下の例及び調製は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに例示及び実証する。本発明の範囲は、以下の例及び調製の範囲によって、いかなる場合にも限定されないことが理解されるであろう。

0033

例1:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩一水和物の調製

0034

N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン(12.0g、27.91mmol)、酢酸エチル(200mL)及び水(50mL)を、機械的な攪拌によって混合し、60〜70℃に加温した。該攪拌混合物を、50%水酸化ナトリウム水溶液(〜14mL)で少しずつ処理し、水相のpHを、10〜11にした。該混合物を静置し、二つの透明な液体相に分離させた。水層を取り除き、透明な有機層残渣を加熱し、デーン・アンドスターク(Dean and Stark)装置にて還流させ、残った水を共沸させて取り除いた。この方法において、有機層の容量は、約60mL分減少した。熱い有機溶液を攪拌し、メタンスルホン酸(2.2mL、33.49mmol)でゆっくりと処理し、濁った溶液を得、それを室温にまで冷却すると、結晶のスラリーが得られた。該結晶のスラリーを温度0〜5℃にて1時間結晶を析出させ、濾過により結晶を分離し、冷やした酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、35℃にて、真空乾燥し、一水和物14.2g(収率100%、白色結晶固体、mp96〜100℃)を得た。

0035

該一水和物は、上記の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

0036

例2:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩多形Aの調製

0037

上述の例1の一水和物生成物(15.0g)及び酢酸エチル(150mL)の混合物を、2時間、デーン・アンド・スターク装置にて還流温度で沸騰させ、25時間かけて共沸させて水を取り除いた。加熱源取り去り、結晶のスラリーを室温にまで冷却し、24時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、38℃にて真空乾燥し、多形A14.04g(収率97%、淡黄色結晶性固体、mp161〜162℃)を得た。

0038

多形Aは、上記の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

0039

例3:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩多形Aの調製

0040

上述の例1の一水和物生成物(20.0g)及びイソプロパノール(120mL)の混合物を2時間、還流温度にて沸騰させた。加熱源を取り去り、結晶のスラリーを室温にまで冷却し、1時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、38℃にて真空乾燥し、多形A18.07g(収率93%、淡黄色結晶性固体、mp161〜162℃)を得た。

0041

多形Aは、上記の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

0042

例4:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩多形Bの調製

0043

上述の例1の一水和物生成物(10.0g)及びイソプロパノール(100mL)の混合物を、温度45〜55℃にて、5時間にかけて機械的に攪拌した。加熱源を取り去り、結晶性スラリーを外気温より高いで静置し、濾過により結晶性生成物を分離し、47℃にて真空乾燥し、多形B9.06g(収率94%、白色結晶性固体、mp142〜144℃)を得た。

0044

多形Bは、上記の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

0045

例5:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩多形Bの調製

0046

N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン(30.0g、69.79mmol)、ジクロロメタン(1125mL)及び水(300mL)を、機械的な攪拌によって混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で処理した。該混合物を静置し、二つの濁った液体相に分離させた。水層を取り除き、さらにジクロロメタン(300mL)で抽出した。有機層を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、分離させ、乾燥した硫酸マグネシウム(50g)で処理して乾燥させ、濾過して透明な有機層を得、約300mLの容量にまで蒸発させて濃縮した。得られた溶液を、イソプロパノール(450mL)で処理し、300mLまで蒸発させて濃縮し、スラリー混合物を得た。該スラリー混合物を、メタンスルホン酸(4.5mL、69.70mmol)でゆっくりと処理し、淡黄色溶液を得、それを室温まで冷却すると、ゴム状物が得られた。例4で調製される多形Bの種晶を添加すると、結晶のスラリーが形成した。該結晶のスラリーを該気温にて24時間結晶を析出させ、濾過により結晶を分離し、イソプロパノール(50ml)で洗浄し、45℃にて、真空乾燥し、多形B23.43g(収率69%、白色結晶性固体、mp142〜144℃)を得た。

0047

多形Bは、上記の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

0048

例6:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩多形Cの調製

0049

上述の例4又は5の多形B物生成物(10.0g)及びイソプロパノール(100mL)の混合物を、温度60〜63℃にて、3日間、機械的に攪拌した。加熱源を取り去り、濾過により結晶性生成物を分離し、47℃にて真空乾燥し、多形C8.08g(収率81%、白色結晶性固体、mp152〜154℃)を得た。

0050

多形Cは、上記の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

0051

例7:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩多形Cの調製

0052

上述の例4又は5の多形B物生成物(20.0g)及びイソプロパノール(300mL)の混合物を、温度65〜70℃にて、22時間、機械的に攪拌した。変換の時間は一様でなく、示した条件では典型的には18〜24時間であった。多形Bの多形Cへの変換は、Norris, Aldridge and Sekulic, Analyst,1997, 122, 549の方法に従った近赤外分光学を用いてモニターしてもよい。この方法において、各別個の実行について正確な変換時間を測定することができる。加熱源を取り去り、該混合物を室温にまで冷却し、1時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、36℃にて真空乾燥し、多形C19.42g(収率97%、白色結晶性固体、mp153〜155℃)を得た。

0053

多形Cは、上記の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

0054

例8:N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレート塩多形Cの調製

0055

N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンの塩酸塩(100.0g、0.223モル)、酢酸エチル(2000mL)及び水(500mL)を、機械的な攪拌により混合し、40〜45℃に加温した。該攪拌混合物を、50%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)で少しずつ処理し、水相のpHを8〜9にした。該混合物を静置し、二つの透明な液体相に分離した。水相を取り除き、有機相を水(300mL)で洗浄した。得られた淡黄色有機溶液を濾過し、透明な溶液を得、それを大気圧における蒸留により濃縮し、溶媒1Lを取り除いた。得られた濃縮物を40℃に冷却し、メタンスルホン酸(15.1mL、0.223モル)で処理し、結晶化させた。結晶のスラリーを62℃にて、18時間、加温した。Norris, Aldridge and Sekulic, Analyst,1997, 122, 549の方法に従った近赤外分光学を用いてモニターすると、多形Cへの変換が起こっていないことがわかった。温度を70℃に上昇させ、16時間後に上述の近赤外モニターをすると、変換が完了していることがわかった。加熱源を取り去り、該混合物を0〜5℃に冷却し、1時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、イソプロパノール(50mL)で洗浄し、33℃にて真空乾燥し、多形C105.63g(収率93%、白色結晶性固体、mp153〜156℃)を得た。

0056

多形Cは、上述の粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。

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