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技術 ノイラミニダーゼインヒビターとしてのシクロヘキセンカルボキシレート

出願人 ギリアードサイエンシーズ,インコーポレイテッド
発明者 キム,チョウンユー.リュー,ウィラード
出願日 1998年12月10日 (21年2ヶ月経過) 出願番号 2000-538977
公開日 2002年3月19日 (17年11ヶ月経過) 公開番号 2002-508347
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 分離可能性 化学的要素 可塑性物 編集長 低圧液体 空気サンプル 人工材料 乾燥パウダー
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2002年3月19日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

式(I)の新規化合物が記載される。R1、R2、R3、R4、R5およびR6が本明細書中で記載される。合成中間体および本発明のインヒビターを含有する薬学的組成物もまた記載される。ノイラミニダーゼを含有すると疑われるサンプル中で、ノイラミニダーゼを阻害する方法もまた記載される。ノイラミニダーゼ活性を検出するアッセイ法もまた記載される。

概要

背景

概要

式(I)の新規化合物が記載される。R1、R2、R3、R4、R5およびR6が本明細書中で記載される。合成中間体および本発明のインヒビターを含有する薬学的組成物もまた記載される。ノイラミニダーゼを含有すると疑われるサンプル中で、ノイラミニダーゼを阻害する方法もまた記載される。ノイラミニダーゼ活性を検出するアッセイ法もまた記載される。

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請求項1

式(I)の化合物

請求項

ID=000003HE=068 WI=153 LX=0290 LY=0555ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーであり、ここで:R1がHであり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである;R1がHであり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1がHであり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;R1がHであり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH3であり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである;R1が−CH3であり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2Phであり、そしてR3がHである;R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2Phであり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH3であり、R2が−(シクロヘキシル)であり、そしてR3がHである;R1が−CH3であり、R2が−(シクロヘキシル)であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2(シクロプロピル)であり、そしてR3がHである;R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2(シクロプロピル)であり、そしてR3が−CH2CH3である;R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR3がHである;R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2−を形成し、R3が−CH2CH3である;R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR3がHである;R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR3が−CH2CH3である;R1およびR2が一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−を形成し、そしてR3がHである;またはR1およびR2が一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−を形成し、そしてR3が−CH2CH3である、化合物ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。

請求項2

R1がHであり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1がHであり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1がHであり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R1がHであり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項6

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項7

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項10

R1が−CH3であり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項11

R1が−CH3であり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項12

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項13

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項14

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2Phであり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項15

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2Phであり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項16

R1が−CH3であり、R2が−(シクロヘキシル)であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項17

R1が−CH3であり、R2が−(シクロヘキシル)であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項18

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項19

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項20

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項21

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項22

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項23

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項24

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2(シクロプロピル)であり、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項25

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2(シクロプロピル)であり、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項26

R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項27

R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項28

R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項29

R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項30

R1およびR2が一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−を形成し、そしてR3がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項31

R1およびR2が一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−を形成し、そしてR3が−CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項32

式(II)の化合物

請求項

ID=000004HE=068 WI=153 LX=0290 LY=1745ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーであり、ここで:R4が−OHであり、R5が−NH2であり、そしてR6が−N3である;R4が−OC(O)CH3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N3である;R4が−N(CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH3)(CH(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH2Ph)、−N(CH3)(シクロヘキシル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2(シクロプロピル)、−(1−C4H8N)、−(1−C5H10N)または−(1−C4H8NO)であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N3である;R4が−N(CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH3)(CH(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH2Ph)、−N(CH3)(シクロヘキシル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2(シクロプロピル))、−(1−C4H8N)、−(1−C5H10N)または−(1−C4H8NO)であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−NH2である;R4が−OC(O)CH3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−NH2である;R4が−OC(O)CH3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;R4が−N3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;R4が−NH2であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;R4が−N(H)(CH2CH2CH3)または−N(H)(CH(CH2CH3)2)であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;R4が−N(H)(CH2CH2CH3)または−N(H)(CH(CH2CH3)2)であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−NH2である;またはR4が−OCH2OCH3であり、R5が−NH2であり、そしてR6が−N3である、化合物ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。

請求項33

R7が−OHまたは−OMsである、以下の式(III)の化合物

請求項

ID=000005HE=068 WI=153 LX=0290 LY=0980ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。

請求項34

以下の式(IV)の化合物

請求項

ID=000006HE=068 WI=153 LX=0290 LY=1915ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。

請求項35

R8が−OHまたは−OCH2OCH3である、以下の式(V)の化合物

請求項

ID=000007HE=068 WI=153 LX=0290 LY=0470ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。

請求項36

以下の式(VI)の化合物

請求項

ID=000008HE=068 WI=153 LX=0290 LY=1405ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。

請求項37

以下の式(VII)の化合物

請求項

ID=000009HE=068 WI=153 LX=0290 LY=0300ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーであって、ここで、R9が−OHであり、R10が−OHであり、そしてR11が−OMsである;R9が−OCH2OCH3であり、R10が−OHであり、そしてR11が−N3である;またはR9が−OCH2OCH3であり、R10が−OMsであり、そしてR11が−N3である、化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエナンチオマー。

請求項38

薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項1に記載の化合物。

請求項39

ノイラミニダーゼを含有する疑いのあるサンプルと請求項1に記載の化合物を接触させる工程を包含する、ノイラミニダーゼの活性阻害する方法。

請求項40

ノイラミニダーゼがインビボインフルエンザノイラミニダーゼである、請求項39に記載の方法。

請求項41

請求項1に記載の化合物の治療的有効量を宿主投与する工程を包含する、宿主におけるインフルエンザ感染処置または予防する方法。

請求項42

前記化合物が薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項41に記載の方法。

0001

(発明の背景

0002

(発明の分野)

0003

ノイラミニダーゼシアリダーゼアシノイラミニルヒドロラーゼ、およびEC3.2.1.18としてもまた公知である)は、動物および多くの微生物の間に共通の酵素である。末端のα−ケト連結したシアル酸を、糖蛋白糖脂質およびオリゴ糖から切断するのが、グリコヒドロラーゼである。ノイラミニダーゼを含有する微生物の多くは、ヒトならびに動物(トリウマブタおよびアザラシを含む)に対して病原性である。これらの病原性生物インフルエンザウイルスを含む。

0004

ノイラミニダーゼはインフルエンザウイルスの病原性と関係していると見なされてきた。これは、感染細胞から新たに合成されたウイルス様体溶出を促進し、そしてウイルス(このヒドロラーゼ活性を介する)が気道粘液を通じて移動するのを補助すると考えられる。

0005

(関連分野の簡単な説明)

0006

von Itzstein,M.ら;「Nature」、363(6428):418〜423(1993)は、インフルエンザウイルス複製のシアリダーゼベースインヒビターの合理的な設計を開示する。

0007

Colman,P.M.ら;国際特許公開番号WO92/06691(国際出願番号PCT/AU90/00501,公開日1992年4月30日)、Itzstein,L.M.vonら;欧州特許公開第0 539 204 A1(欧州出願番号92309684.6、公開日1993年4月28日)、およびvon Itzstein,M.ら;国際公開番号WO91/16320号(国際出願番号PCT/AU91/00161、公開日1991年10月31日)は、ノイラミニダーゼに結合し、インビボ抗ウイルス活性を示す化合物を開示する。

0008

Bischofberger,N.ら;国際特許公開番号WO96/26933(公開日1996年9月6日)および同時係属出願U.S.S.N.08/606,624はウイルス性または細菌性ノイラミニダーゼの新規の選択的インヒビターを記載する。

0009

(発明の目的)

0010

本発明の第1の目的は、ウイルス、特にインフルエンザウイルスの阻害である。特に、目的は、ノイラミニダーゼのような解糖酵素の阻害、特にウイルス性または細菌性ノイラミニダーゼの選択的阻害である。

0011

本発明のさらなる目的は、遅延された速度の尿排泄を有し、全身循環からまたは肺分泌物入り治療的に有効である十分な経口バイオアベイラビリティを有し、上昇した効力を有し、臨床的受容可能な毒性プロフィールを示し、そして他の所望の薬理学的特性を有する、ノイラミニダーゼインヒビターを提供することである。

0012

これらおよび他の目的は、全体的に本発明を考慮すると業者に容易に明らかである。

0013

(発明の要旨)

0014

本発明は式(I)の化合物
ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、
ここで:

0015

R1がHであり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである;

0016

R1がHであり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2C
H3である;

0017

R1がHであり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;

0018

R1がHであり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;

0019

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである

0020

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;

0021

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;

0022

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;

0023

R1が−CH3であり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHで
ある;

0024

R1が−CH3であり、R2が−CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−C
H2CH3である;

0025

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH(CH2CH3)2であり、そしてR3がHである;

0026

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH(CH2CH3)2であり、そしてR3が−CH2CH3である;

0027

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2Phであり、そしてR3がHである;

0028

R1が−CH3であり、R2が−CH2CH2Phであり、そしてR3が−CH2C
H3である;

0029

R1が−CH3であり、R2が−(シクロヘキシル)であり、そしてR3がHである;

0030

R1が−CH3であり、R2が−(シクロヘキシル)であり、そしてR3が−CH
2CH3である;

0031

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3がHである;

0032

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3が−CH2CH3である;

0033

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3
がHである;

0034

R1が−CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH2CH3であり、そしてR3
が−CH2CH3である;

0035

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3
がHである;

0036

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2CH2CH3であり、そしてR3
が−CH2CH3である;

0037

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2(シクロプロピル)であり、そしてR3がHである;

0038

R1が−CH2CH2CH3であり、R2が−CH2(シクロプロピル)であり、そしてR3が−CH2CH3である;

0039

R1およびはR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR
3がHである;

0040

R1およびはR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2−を形成し、そしてR
3が−CH2CH3である;

0041

R1およびはR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2CH2−を形成し、そ
してR3がHである;

0042

R1およびはR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2CH2−を形成し、そ
してR3が−CH2CH3である;

0043

R1およびはR2が一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−を形成し、そしてR3がHである;または

0044

R1およびはR2が一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−を形成し、そしてR3が−CH2CH3である。

0045

本発明はまた、式(II)の化合物
ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、
ここで:

0046

R4が−OHであり、R5が−NH2であり、そしてR6が−N3である;

0047

R4が−OC(O)CH3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N3である;

0048

R4が−N(CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH3)(CH2CH2CH2
CH3)、−N(CH3)(CH(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH
(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH2Ph)、−N(CH3)(シク
ヘキシル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH3)
(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2(シクロプロピル))、−(1−C4H8N)、−(1−C5H10N)または−(1−C4H8NO)であり;

0049

R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N3である;

0050

R4が−N(CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH3)(CH2CH2CH2
CH3)、−N(CH3)(CH(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH
(CH2CH3)2)、−N(CH3)(CH2CH2Ph)、−N(CH3)(シク
ロヘキシル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH3)
(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2CH3)(CH2(シクロプロピル))、−(1−C4H8N)、−(1−C5H10N)または−(1−C4H8NO)であり;

0051

R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−NH2である;

0052

R4が−OC(O)CH3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−NH2である;

0053

R4が−OC(O)CH3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;

0054

R4が−N3であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が
−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;

0055

R4が−NH2であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6
が−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;

0056

R4が−N(H)(CH2CH2CH3)または−N(H)(CH(CH2CH3)
2)であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−N(H)(C(O)OC(CH3)3)である;

0057

R4が−N(H)(CH2CH2CH3)または−N(H)(CH(CH2CH3)
2)であり、R5が−N(H)(C(O)CH3)であり、そしてR6が−NH2で
ある;あるいは

0058

R4が−OCH2OCH3であり、R5が−NH2であり、そしてR6が−N3であ
る。

0059

本発明はまた、式(III)の化合物:
ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、
ここで、R7は−OHまたは−OMsである。

0060

本発明はまた、式(IV)の化合物:
ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関する。

0061

本発明はまた、式(v)の化合物:
ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、
ここで、R8が−OHまたは−OCH2OCH3である。

0062

本発明はまた式(VI)の化合物:
ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関する。

0063

本発明はまた、式(VII)の化合物:
ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、
ここで、

0064

R9が−OHであり、R10が−OHであり、そしてR11が−OMsである;

0065

R9が−OCH2OCH3であり、R10が−OHであり、そしてR11が−N3である;または

0066

R9が−OCH2OCH3であり、R10が−OMsであり、そしてR11が−N3である。

0067

(詳細な説明)

0068

(本発明の組成物

0069

本発明の組成物は、上記、発明の要旨で記載される。

0070

「Ph」はフェニル(−C6H5)を表し、従って、例えば「−CH2CH2Ph」は形態:
の基を表す。

0071

「シクロヘキシル」はシクロヘキサン環置換基(−C6H11)を表し、従って
、例えば「−(シクロヘキシル)」は形態:
の基を表す。

0072

「シクロプロピル」はシクロプロパン環置換基(−C3H5)を表し、従って、例えば「−CH2(シクロプロピル)」は形態:
の基を表す。

0073

「R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2−を形成する」はR1
およびR2が組み合わされて、窒素原子に結合した2価の置換基を形成すること
を表す。従って、例えば、R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2
−を形成し、R3が−CH2CH3である式(I)の化合物は、式:
を有する化合物を表す。
同様に、R1およびR2が一緒になって−CH2CH2CH2CH2CH2−を形成し
、R3がHである式(I)の化合物は、式:
を有する化合物を表す;および
R1およびR2が一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−を形成し、R3が−C
H2CH3である式(I)の化合物は、式:
を有する化合物を表す。

0074

置換基「−(1−C4H8N)」は式:
の基である。

0075

置換基「−(1−C5H10N)」は式:
の基である。

0076

置換基「−(1−C4H8NO)」は式:
の基である。

0077

置換基「−N(H)(C(O)CH3)」は式:
の基である。

0078

置換基「−N(H)(C(O)OC(CH3)3」は式:
の基である。

0079

置換基「−OMs」は式:
の基である。

0080

(塩および水和物)

0081

本発明の組成物は必要に応じて、本明細書中の化合物の塩、特に、例えばNa
+、Li+、K+、Ca++およびMg++を含有する薬学的に受容可能な非毒性の塩
包含する。このような塩には、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオンおよび4級アミノイオンのような適切なカチオンカルボン酸との組み合わせによって誘導される塩が挙げられ得る。水溶性の塩が望ましい場合、1価の塩が好ましい。

0082

金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Li+、Na+およびK+
を含む塩である。難溶性の金属塩は、適切な金属化合物を添加することによってより可溶性の塩の溶液から沈殿され得る。

0083

さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸(例えば、HCl、HBr、H2S
O4、H3PO4、または有機スルホン酸)の塩基性中心(典型的には、アミン
への酸付加によって形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、イオン化されていない、ならびに双極性イオン形態の、および水和物におけるような化学量論的な量の水を有する混合物で、本発明の化合物を包含することが理解されるべきである。

0084

1種以上のアミノ酸を有する親化合物の塩もまた、本発明の範囲に含まれる。任意のアミノ酸が適切であり、アミノ酸は典型的に、塩基性基または酸性基(例えば、リジンアルギニンまたはグルタミン酸)、あるいは中性基(例えば、グリシンセリントレオニンアラニンイソロイシンまたはロイシン)を有する側鎖を保有するものであるが、特にタンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸が適切である。

0085

(ノイラミニダーゼの阻害方法

0086

本発明の別の局面は、ノイラミニダーゼを含む疑いのあるサンプルを本発明の化合物で処理する工程を包含する、ノイラミニダーゼの活性の阻害方法に関する。

0087

本発明の組成物はノイラミニダーゼのインヒビターとして、またはこのようなインヒビターの中間体として働く。このインヒビターは表面上またはノイラミニダーゼに特有の構造を有するノイラミニダーゼの空洞内の位置に結合する。ノイラミニダーゼを結合する組成物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合するこれらの化合物は、本発明のこの方法において使用するのに理想的な候補である。典型的な実施態様において、組成物はノイラミダーゼを、10-4M未満、より典型的には10-6M未満、さらにより典型的には10-8Mの結合係数で結合する。

0088

本発明の状況において、ノイラミニダーゼを含む疑いのあるサンプルは、天然または人工物質(例えば、生存生物体;組織または細胞培養物生物学的材料サンプルのような生物学的サンプル(血液、血清、尿、脳脊髄液唾液、組織サンプルなど);実験室用サンプル;食物、水または空気サンプル生体産物サンプル(例えば、細胞、特に所望の糖蛋白質を合成する組み換え細胞抽出物)などを包含する。典型的に、このサンプルはノイラミニダーゼを産生する生物、しばしばウイルスのような病原性生物体を含む恐れがある。サンプルは、水および有機溶媒水混合物を含む任意の媒体中に含有され得る。サンプルは生存生物体(例えば、ヒト)および人工材料(例えば、細胞培養物)を包含する。

0089

本発明の処理工程は、サンプルに本発明の組成物を添加する工程を包含するか、またはサンプルに組成物の前駆体を添加する工程を包含する。添加工程は、上記に記載されたような任意の投与法を含む。

0090

所望するなら、組成物を適用した後のノイラミニダーゼの活性は、ノイラミニダーゼ活性を検出する直接的および間接的方法を含む任意の方法によって観測され得る。ノイラミニダーゼ活性を決定する定量的、定性的、および半定量的な方法の全てが意図される。典型的には、上記に記載のスクリーニング法の1つが適用される。しかし、生存生物の生理学的特性の観察のような、他の方法が適用可能である。

0091

ノイラミニダーゼを含有する生物には、細菌(Vibrio cholerae、Clostridium perfringens、Streptococcus pneumoniaeおよびArthrobacter sialophilus)ならびにウイルス(特に、オルトミクソウイルスまたはパラミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルスAおよびB、パラインフルエンザウイルス流行性耳下腺炎ウイルスニューカッスル病ウイルス家禽ペストウイルスおよびセンダイウイルス))が挙げられる。これらの生物から得られるか、またはこれらの生物内で見出されるノイラミニダーゼ活性の阻害は、本発明の目的内である。インフルエンザウイルスのウイルス学は、「Fundamental Virology」(Raven Press、New York、1986)、第24章に記載される。本発明の化合物は、動物(例えば、カモ、齧歯動物またはブタ)あるいはヒトにおけるこのような感染症処置または予防に有用である。

0092

(ノイラミニダーゼインヒビターのスクリーニング

0093

本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の従来の技術によって、ノイラミニダーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の状況内において、典型的には、組成物は最初に、インビトロでノイラミニダーゼの阻害についてスクリーニングされ、次いで阻害活性を示す組成物はインビボで活性についてスクリーニングされる。インビトロでKi(阻害定数)が約5×10-6
M未満、典型的には、約1×10-7M未満、そして好ましくは約5×10-8M未満である組成物が、インビボでの使用に好ましい。

0094

有用なインビトロスクリーニングは詳細に記載されてきたので、ここでは詳しく述べていない。しかし、von Itzstein,M.ら;「Nature」、363(6428):418〜423(1993)、特に420頁、カラム2、3段落全体〜421頁、カラム2、第1の一部の段落は、Potier,M.ら;「Analyt.Biochem.」、94:287〜296(1979)(Chong,A.K.J.ら;「Biochem.Biophys.Acta」、1077:65〜71(1991)によって改変された)の適切なインビトロアッセイを記載し、そして、Colman,P.M.ら;国際公開番号WO92/06691(国際出願番号PCT/AU90/00501、公開日1992年4月30日)34頁、13行目〜35頁16行目は別の有用なインビトロスクリーニングを記載する。

0095

インビボスクリーニングはまた詳細に記載されてきた。von Itzstein,M.ら;前掲、特に421頁、カラム2、全第1段落〜423頁
、カラム2、第1の一部の段落、およびColman,P.M.ら;前掲、36頁、1〜38行を参照のこと。

0096

薬学的処方物および投与経路

0097

本発明の化合物は、従来的なキャリアおよび賦形剤とともに処方され、これは従来の慣例に従って選択される。錠剤は、賦形剤、滑沢剤(glidant)、充填剤結合剤などを含む。水性処方物無菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に等張性である。全ての処方物は必要に応じて、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)に示されたような賦形剤を含む。賦形剤は、アスコルビン酸および他の酸化防止剤キレート剤(例えば、EDTA)、炭水化物(例えば、デキストリン)、ヒドロキシアルキルセルロースヒドロキシアルキルメチルセルロースステアリン酸などを含む。処方物のpHは約3〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10である。

0098

本発明の1種以上の化合物(本明細書中で活性成分と称される)は、処置される状態に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路は、経口、経直腸経鼻局所(経頬粘膜および下を含む)、ならびに非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む)などを含む。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に伴って変化することが認識される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的利用能があり、そして経口で服用され得ることである;それらを肺内または鼻内経路によって投与する必要はない。驚くべきことに(特に、Bamford,M.J.,「J.Enzyme Inhibition」10:1〜6(1995)、特に15頁、第1段落全てを考慮して)、WO91/16320、WO92/06691および米国特許第5,360,817号の抗インフルエンザ化合物は、経口または腹腔内経路によってうまく投与される。以下の実施例161を参照のこと。

0099

活性成分は単独で投与され得るが、それらを薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。動物での使用およびヒトでの使用の両方のための、本発明の処方物は、上記に定義されたような少なくとも1種の活性成分を、そのための1つ以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む。キャリア(単数または複数)は、処方物の他の成分と適合し、それらのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければいけない。

0100

処方物は先述の投与経路に適切である処方物を含む。通常、処方物は単位容量形態で提供され得、薬学分野に周知の任意の方法で調製され得る。技術および処方物は一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中で見出される。このような方法は、活性成分と1種以上の補助的成分を構成するキャリアとを合わせる工程を含む。一般に、処方物は、活性成分と液体キャリアあるいは微細に分割された固体キャリアまたはその両方を、均一かつ念入りに合わせ、次いで、必要ならば生成物成形することによって調製される。

0101

経口投与に適切な本発明の処方物は、個別のユニット(例えば、それぞれが活性成分の所定量を含有するカプセルカシェ剤または錠剤)として;散剤または顆粒剤として;水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として;あるいは水中油(oil−in−water)液体エマルジョンまたは油中水(water−in−oil)液体エマルジョンとして調製される。活性成分はまた、ボーラス舐剤またはパスタとして調製され得る。

0102

錠剤は、必要に応じて1種以上の補助的成分とともに圧縮または成形することによって製作される。圧縮された錠剤は、適切な機械で活性成分を流動可能な(free flowing)形態(例えば、散剤または顆粒剤(必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤保存薬界面活性剤または分散剤が混合される))に圧縮されることによって調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械で不活性な液状希釈剤で湿らされた粉末状の活性成分の混合物を成形することによって製造され得る。錠剤は必要に応じてコートされるかまたは刻み目を入れられ得、必要に応じて、活性成分のそこからの遅延型、または制御放出が提供されるように処方される。1つの実施態様において、この医薬酸加水分解は、腸溶性コーティングを使用することによって防止される。

0103

目または他の外部組織(例えば、口および皮膚)の感染ために、処方物は好ましくは、活性成分(単数または複数)を例えば、0.075〜20%w/wの量(活性成分(単数または複数)を0.1%〜20%の範囲で0.1%w/wの増分(例えば、0.6%w/w、0.7%w/wなど)で含む)、好ましくは0.2〜15%w/w、そして最も好ましくは0.5〜10%w/wで含有する局所用軟膏剤またはクリームとして適用される。軟膏剤で処方された場合、活性成分にはパラフィン性または水混和性軟膏ベースのいずれかとともに用いられ得る。あるいは、活性成分は水中油クリームベースのクリームで処方され得る。

0104

所望される場合、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール(すなわち、プロピレングリコールブタン1,3−ジオールマンニトールソルビトールグリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)のような2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールおよびそれらの混合物)を含み得る。望ましくは、局所用処方物は、皮膚または他の羅患領域を通して活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含み得る。このような皮膚の浸透促進因子の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。

0105

本発明の乳濁液油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は、1つの乳化剤(emulsifier)(他に乳化剤(emulgent)として公知)のみを含むことが可能であるが、望ましくは、脂肪もしくは油または脂肪と油との両方を伴う、少なくとも1つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性の乳化剤を、安定化剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含む。油と脂肪との両方を含むこともまた好まれる。安定化剤を伴うまたは伴わない乳化剤は、ともに、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてこのワックスは油および脂肪とともに、いわゆる乳化軟膏ベース(これは、クリーム処方物の油分分散相を形成する)を構成する。

0106

本発明の処方物の使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコールベンジルアルコールミリスチルアルコールモノ−ステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

0107

処方物に対して適切な油または脂肪の選択は、所望の美容的性質を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏れを避けるために適切な一貫性を備える、べとべとせず(non−greasy)、染色せず(non−staining)、そして洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性アルキルエステル(例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチルココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステルミリスチン酸イソプロピルオレイン酸デシルパルミチン酸イソプロピルステアリン酸ブチルパルミチン酸2−エチルヘキシルまたはCrodamolCAPとして公知の分枝鎖エステルブレンド)が使用され得、最後の3つが好まれるエステルである。これらは、必要とされる性質に依存して、単独または組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点の脂質(例えば、白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィンあるいは他の鉱油)が使用される。

0108

目への局所的な投与に適する処方物にはまた、活性成分を適切なキャリア(特に、活性な成分のための水性溶媒)中に溶解または懸濁する点眼液が挙げられる。活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、0.5〜20%、有利には、0.5〜10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在する。

0109

口内に局所的に投与することに適した処方物には、風味をつけられたベース(通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含むロゼンジ;不活性ベース(例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア)中に活性成分を含む錠剤(pastille);および適切な液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。

0110

直腸投与に対する処方物は、適切なベース(例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む)での座薬として提示され得る。

0111

肺内または鼻への投与に適する処方物は、例えば、0.1〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する(例えば0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどの増分ミクロンで、0.1ミクロンと500ミクロンとの間の範囲の粒子サイズを含む)。これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通して迅速な吸入によってまたは口を通る吸入によって投与される。適切な処方物には、活性成分の水性溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥パウダーの投与に適する処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療薬(例えば、以下に記載されるようにインフルエンザAまたはB感染の処置または予防にこれまでに使用された化合物)とともに送達され得る。

0112

膣投与に適する処方物は、活性成分に加えて、適切な当該分野で公知であるようなキャリアを含む、ペッサリータンポン、クリーム、ゲルペースト泡状物またはスプレー処方物として示され得る。

0113

非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤緩衝剤静菌剤、および処方物に意図したレシピエントの血液に対する等張性を与える溶質を含み得る、水性および非水滅菌注射溶液;ならびに懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。

0114

処方物は、単位用量または多用量の容器(例えば、封をされたアンプルおよびバイアル)内に与えられ、そして使用する直前に滅菌された液体キャリア(例えば注射用水)の添加のみを必要とする、凍結乾燥した(freeze−dried(凍結乾燥した(lyophilized))状態で貯蔵され得る。即時注射溶液および懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌された散剤、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位用量処方物は、活性成分の一日用量または単位一日サブ用量(本明細書中、上記)あるいはそれらの適切な画分を含むものである。

0115

特に上に記載した成分に加えて、本発明の処方物は、当該分野において従来の、問題の処方物のタイプを考慮して含まれる他の薬剤を含み得る(例えば、経口投与に対して適切なものには、矯味矯臭剤が含まれ得る)。

0116

本発明はさらに、上に規定した少なくとも1つの活性成分を含む獣医学的組成物を、そのための獣医学的なキャリアとともに与える。

0117

獣医学的キャリアは、組成物の投与という目的に有用な物質であり、そして獣医学の分野で別の不活性または受容可能な固体液体またはガス状物質であり得、そしてこれは活性な成分に適合する。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的または任意の他の所望の経路によって投与され得る。

0118

本発明の化合物は、1以上の本発明の化合物を活性成分として含む制御放出性薬学的処方物(「制御放出処方物」)を与えるために利用される。ここで、化合物の放出は、より頻度の低い投薬を可能にするかまたは薬物速度論的もしくは化合物の毒性のプロフィールを改善するために制御および調節される。

0119

この化合物の効果的な用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的(より低い用量)に使用されるのかまたは活性なインフルエンザ感染に対して使用されるのかということ、送達する方法、および薬学的処方物に依存し、そして従来の用量増加研究(dose escalation studies)を用いて、臨床医によって決定される。一日につき約0.0001〜約100mg/kg体重であることが予期され得る。典型的には、一日につき約0.01〜約10mg/kg体重、通常は、一日につき約0.01〜約5mg/kg体重、そしてより典型的には、一日につき約0.05〜約0.5mg/kg体重。例えば、体重約70kgの成人の一日の候補(candidate)用量は、1mg〜1000mg、好ましくは、5mgと500mgとの間におよび、そして単回または複数回の投薬の形式を取り得る。

0120

本発明の治療的化合物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。このような組み合わせは、処置される状態、成分の交差反応性および組み合わせの薬理特性に基づいて選択される。例えば、呼吸器系のウイルス感染(特に、インフルエンザ感染)を処置する場合、本発明の組成物は、抗ウイルス剤(例えば、アマンジン(amantidine)、リマンタジンおよびリバビリン)、粘液溶解剤去痰薬気管支拡張薬抗生物質解熱薬、または鎮痛薬と組み合わされる。通常、抗生物質、解熱薬、および鎮痛薬は、本発明の化合物と一緒に、または同じ治療の過程で投与される。

0121

(本発明の化合物の代謝産物

0122

本明細書中に記載された化合物のインビボ代謝生成物もまた、このような生成物が、先行技術に対して新規であり、自明ではない程度で、本発明の範囲内にある。このような生成物は、例えば、主に酵素的なプロセスのために、投与された化合物の酸化還元加水分解アミド化エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝生成物を産生するのに十分な時間の間、哺乳動物に接触させる工程を包含するプロセスによって産生される、新規で自明ではない化合物を含む。このような生成物は、典型的には、本発明の放射標識(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、これを非経口的に検出可能用量(
例えば、約0.5mg/kgよりも多く)でラットマウスモルモットサルのような動物、またはヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間(典型的には、約30秒〜30時間)をおき、そして尿、血液または他の生物学的サンプルから転換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される(他は、代謝産物中に残存するエピトープを結合し得る抗体の使用によって単離される)。代謝物の構造は、従来の方法(例えばMSまたはNMR分析)によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法でなされる。転換生成物は、それらがインビボで他に見出されない限り、たとえそれらがそれら自身のノイラミニダーゼ阻害活性を有さないとしても、本発明の化合物の治療的投薬に対する診断的アッセイに有用である。

0123

(本発明の化合物を作製する例示的な方法)

0124

本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。この組成物は、任意の適用可能な有機合成技術によって調製される。多くのそのような技術が当該分野で周知である。しかし、公知の技術の多くは、以下に詳しく記載される。「Compendium of Organic Synthetic Methods」(John Wiley & Sons、New York)、第1巻、Ian T.HarrisonおよびShuyen Harrison、1971;第2巻、Ian T.HarrisonおよびShuyen Harrison、1974;第3巻、Louis S.HegedusおよびLeroy Wade、1977;第4巻、Leroy G.Wade,jr.、1980;第5巻、Leroy G.Wade,Jr.、1984;および第6巻、Michael B.Smith;およびMarch,J.、「Advanced Organic Chemistry、第3版」、(John Wiley & Sons、New York、1985)、「Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity、Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes」、Barry M.Trost、編集長(Pergamon Press、New York、1993印刷)。

0125

本発明の組成物の調製についての例示的な方法の多くは、以下に与えられる。これらの方法は、このような調製の性質が適用可能な方法の範囲を限定することを意図しないことを説明することが意図される。

0126

一般的に、温度、反応時間、溶媒後処理手順などの反応条件は、実施される特定の反応に対して当該分野で通例なものである。記載される参考資料は、そこに記載される資料と共に、このような条件の詳細な説明を含む。典型的には、温度は−100℃から200℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は10秒〜10日である。後処理は、典型的には、任意の未反応の試薬クエンチし、続いて水/有機相系の間で分配し(抽出)、生成物を含む層を分離する工程からなる。

0127

酸化および還元反応は、典型的には、室温近くの温度(約20℃)で実行されるが、金属水素化物還元に対しては、頻繁に、温度は0℃〜−100℃に下げられ、溶媒は、典型的には、還元に対しては非プロトン性であり、酸化に対してはプロトン性かまたは非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の転換に達するために調整される。

0128

縮合反応は、典型的には、室温近くの温度で実行されるが、非平衡な、動力学的に制御される縮合に対しては、下げられた温度(0℃〜−100℃)がまた通例である。溶媒は、プロトン性(平衡反応で通例)かまたは非プロトン性(動力学的に制御された反応で通例)のいずれかであり得る。

0129

反応副生成物共沸除去および無水の反応条件(例えば、不活性ガス環境)の使用などの標準的な合成技術は、当該分野で通例であり、適用可能な場合に適用される。

0130

本発明の化合物を調製する例示的な方法は、以下のスキーム1〜5に示される。この方法の詳細な説明は、以下の実験項に見出される。

0131

これらの例示的な方法の一般的な局面は、以下および実施例に記載される。次のプロセスの生成物の各々は、引き続くプロセスに使用する前に、必要に応じて分離され、単離され、および/または精製される。

0132

用語「処理される(treated)」、「処理する(treating)」、「処理(treatment)」などは、接触する工程、混合する工程、反応する工程、反応させる工程、接触させる工程、および1以上の化学的要素がこのような様式で1以上の他の化学要素に転換するように処理されることを示すことに対して当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、以下のことを意味する。「化合物1を化合物2で処理する工程」は、「化合物1を化合物2と反応させる工程」、「化合物1を化合物2と接触させる工程」、「化合物1を化合物2と反応させる工程」、および化合物1が化合物2と「処理された」、「反応させられた」、「反応させられた」などを合理的に示すことに対して有機合成の当該分野で通例の他の表現同義である。

0133

「処理する」は、有機化合物が反応され得る合理的な、通常の方法を示す。通常の濃度(0.01M〜10M、典型的には0.1M〜1M)、温度(−100℃〜250℃、典型的には、−78℃〜150℃、より典型的には、−78℃〜100℃、さらになお典型的には、0℃〜100℃)、反応容器(典型的には、ガラス可塑性物、金属)、溶媒、圧力、雰囲気(典型的には、酸素および水に鈍感な反応に対しては空気あるいは酸素または水に敏感なものに対しては窒素またはアルゴン)などが、他に示されない限り、意図される。有機合成の当該分野で公知の類似の反応の知識は、所定のプロセスで「処理する工程」に対して条件および装置を選択することに使用される。特に、有機合成の当業者は、当該分野の知識に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を首尾よく実行することを合理的に期待される条件および装置を選択する。

0134

上の例示的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を互いおよび/または出発物質から分離することは利点があり得る。それぞれの工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野で通常の技術によって所望の程度の均質性に分離および/または精製(この後に分離される)される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留昇華、またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーには、例えば以下のものを含む、かなり多数の方法が挙げられ得る:サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィー高圧中圧、または低圧液体クロマトグラフィー、小規模および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模の薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術。

0135

別の種類の分離方法には、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかまたは別の分離可能性を与えるように選択された試薬と、混合物を処理する工程が挙げられる。このような試薬には、活性炭モレキュラーシーブイオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸であり、酸性物質の場合には塩基であり、抗体のような結合試薬結合タンパク質クラウンエーテルのような選択的なキレート剤、液体/液体イオン抽出試薬(LIX)などがあり得る。

0136

分離の適切な方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒体での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成するために最も有望な技術を適用する。

0137

上に引用した全ての文献および特許は、本明細書によってそれらの引用の場所で参考として明確に援用される。詳細に上に引用された著作物の引用された部分または頁は、特に参考として援用される。本発明は、当業者が先の請求項の内容を作製および使用できるように十分に詳細に記載した。先の請求項の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および意図の内でなされ得ることは明らかである。

0138

(実施例)

0139

(一般)

0140

次の実施例はスキームに関する。

0141

いくつかの実施例は、複数回実施された。繰り返される実施例において、時間、温度、濃度などの反応条件および収率は、通常の実験の範囲内であった。有意な改変がなされた繰り返される実施例では、これらは、結果が記載されたものと有意に変更されたところが記載された。異なる出発物質が使用された実施例では、これらが記載された。繰り返される実施例が化合物の「対応する」類似物(例えば、「対応するエチルエステル」)を記載する場合、別の存在する基(この場合、典型的にはメチルエステル)が、示されるのと同じ改変される基であるとされることを意図する。例えば、「化合物1の対応する酢酸エステル」は、化合物2である。

0142

(実施例1)

0143

化合物21:アセトン(1.1L)中の20(キナ酸、300g、1.56mole)の溶液に、2,2−ジメトキシプロパン(600mL、4.88mole)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(3.0g、15.8mmol)を加えた。この混合物をロータリーエバポレーターに60〜65℃、大気圧、3時間置いた。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートして白色固体として21を得た(2
60g、78%)。

0144

(実施例2)

0145

化合物22:無水エタノール(1.34L)中の21(259g、1.21mole)の溶液に、エタノール(5.9mL、16mmol)中、20%のナトリウムエトキシドを加えた。この溶液を周囲温度で2時間攪拌した。酢酸(1mL、18mmol)を加え、そしてこの溶媒を真空で蒸留した。酢酸エチル(600mL)を加え、そしてこの反応物を乾燥近くまで濃縮した。固体残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、白色結晶固体として、22:21の約4.4:1の混合物(264g、84%)を得、これは、そのままで次の反応に使用した。

0146

(実施例3)

0147

化合物23:−10〜0℃に冷却された、ジクロロメタン(815mL)中の、先の反応からの22および21の混合物(263g、1.01mole)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(78mL、1.01mole)およびトリエチルアミン(195mL、1.4mole)を加えた。ジクロロメタン(200mL)中のさらなる部分のメタンスルホニルクロリド(8mL、0.10mole)を加えた。−10〜0℃で2時間後、別の部分のメタンスルホニルクロリド(5mL、0.06mole)を加えた。さらに−10〜0℃で1時間の後に、水(140mL)および3%塩酸(154mL)を加えた。この有機層を水で洗浄し、エバポレートした。この残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして−10℃〜−20℃に2時間冷却した。その後、化合物24は結晶化し、濾過により分離し、そして冷たい酢酸エチルで洗浄された。この濾過液を濃縮し、橙色の樹脂として23を得た(304g、89%)。

0148

(実施例4)

0149

化合物25:−30〜−40℃に冷却された、ピリジン(300mL)およびジクロロメタン(1100mL)中の23(303g、0.895mole)の溶液に、スルフリルクロリド(109mL、1.36mole)を滴下した。この混合物を−20〜−30℃で1時間攪拌し、続いて−30℃〜−40℃でメタノール(53mL)を滴下した。この反応混合物を室温まで加温し、そして周囲温度で一晩攪拌した。酢酸(8mL)を加え、続いてヘキサン(800mL)を加え、次いで濾過した。この濾液をエバポレートし、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカゲルパッドを通して
濾過し、そして濃縮した。残渣は酢酸エチルおよびヘキサンから沈澱し、赤色固体として25(189g、66%)を得、これは、約20%の対応するオレフィン位置異性体を含む。

0150

(実施例5)

0151

化合物26:エタノール(362mL)中の、先の反応からの25の混合物(188g、0.587mole)を3.5時間に渡って、蒸留によって溶媒を連続的に除去しながら、90〜95℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、固体残渣を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させ、白色固体として26を得た(99g、60%)。

0152

(実施例6)

0153

化合物27:0℃で、無水THF(750mL)中の26(96.5g、0.344mole)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(54mL、0.361mole)を滴下した。この混合物を0℃で2時間、そして次いで室温で一晩攪拌した。酢酸(1.2g)を加え、そしてこの反応混合物を濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)に溶解させ、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。この濾液を濃縮し、そして酢酸エチルおよびヘキサンから沈澱させ、白色固体として27を得た(58g、91%)。

0154

(実施例7)

0155

化合物28:ジクロロメタン(654mL)中の27(56.6g、0.307mole)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(161mL、0.923mole)およびクロロメチルメチルエーテル(46.7mL、0.615mole)を加えた。この混合物を3時間還流し、エバポレートし、そして酢酸エチルと水との間で分配した。この水層を分離し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し
、そしてエバポレートして、黄色油状物として28を得た(70.2g、100%)。

0156

(実施例8)

0157

化合物29:エタノール(1.09L)および水(218mL)中の28(70.2g、0.307mole)の溶液に、アジ化ナトリウム(100g、1.54mole)および塩化アンモニウム(36.2g、0.677mole)を加えた。この混合物を2時間穏やかに還流し、続いて水(200mL)を加えた。揮発性物質減圧下で除去し、続いて酢酸エチルでこの水層を抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃
縮して、黄色油状物として29を得た(82g、98%)。

0158

(実施例9)

0159

化合物30:0℃に冷却された、ジクロロメタン(690mL)中の29(81.7g、0.301mole)の溶液に、トリエチルアミン(58.8mL、0.422mole)およびメタンスルホニルクロリド(28mL、0.362mole)を加えた。この溶液を0℃で2時間、そして次いで周囲温度で30分間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。この水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせて、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物として粗生成物
30を得た(109g)。

0160

(実施例10)

0161

化合物31:15〜20℃に冷却された、無水のTHF(570mL)中の粗生成物30(109g、0.301mole)の溶液に、無水THF(120mL)中のトリフェニルホスフィン(86.9g、0.331mole)を滴下した。この混合物を周囲温度で4.5時間攪拌し、続いてトリエチルアミン(50.4mL、0.362mole)および水(12mL)を加えた。この溶液を周囲温度で一晩攪拌し、エバポレートし、そして酢酸エチルと水との間で分配した。この水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。エーテルおよびヘキサンを用いて粗生成物から沈澱させたトリフェニルホスフィンオキシドを、濾過により分離した。この濾液を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル/メタノールで溶出する、シリカゲルの短いカラムを通して濾過により精製し、黄色油状物として31を得た(55.2g、81%)。

0162

(実施例11)

0163

化合物32:N,N−ジメチルホルムアミド(560mL)中の31(55g、0.242mole)の溶液に、アジ化ナトリウム(78.7g、1.21mole)および塩化アンモニウム(25.9g、0.484mole)を加えた。この混合物を65℃で18時間攪拌し、冷却し、ジクロロメタン(500mL)で希釈し、そして濾過した。この濾液を濃縮し、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過し、黄色油状物として32を得た(59.2g、91%)。

0164

(実施例12)

0165

化合物1:32(59.2g、0.22mole)およびHCl/エタノール(6.2%w/w、520mL)の混合物を、周囲温度で8時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣をエーテルから沈澱させ、褐色の固体として1を得た(50.2g、87%)。

0166

(実施例13)

0167

化合物2:周囲温度で、乾燥ピリジン(25mL)中のアルコール1(2.0g、7.61mmol)の溶液に、触媒の4−ジメチルアミノピリジン(約50mg)および無水酢酸(3.0mL、31.8mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で24時間攪拌し、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。この有機層を分離し、そして順次、1N HCl、水、飽和NaHCO3
、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。真空下で濃縮して固体を
得、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、オフホワイト色の固体として2を1.9g(81%)で得た。

0168

(実施例14)

0169

化合物3c:乾燥THF(4.8mL)中の2(360mg、1.16mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(67.0mg、0.058mmol)およびN−メチル(1−エチルプロピル)アミン(294mg、2.90mmol)を加えた。この混合物を4時間還流し、濃縮し、そして酢酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶出するクロマトグラフィーによって精製し、橙色油状物として3cを得た(153mg、38%)。

0170

(実施例15)

0171

化合物4c:THF(6.5mL)中のアジド3c(153mg、0.435mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(172mg、0.656mmol)および水(783μL)を加えた。この溶液を50℃で10時間加熱し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチルで希釈し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。酢酸エチル/メタノール(7:3)で溶出するクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、4cを得た(75mg、53%)。HRMS(FAB)C17H32N3O3(MH+)に対する計算値326.2443
実測値326.2443。

0172

(実施例16)

0173

化合物5c:THF(1.48mL)中の4c(59mg、0.181mmol)の溶液に、0.974Nの水酸化カリウム(186μL、0.181mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を水で溶出するC18クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、オフホワイト色の固体として5cを得た(50mg、83%)。
HRMS(FAB)C15H27KN3O3(MH+)に対する計算値336.168
9、実測値336.1698。

0174

(実施例17)

0175

化合物5a、5b、5d、5e、5f、5g、5h、5i、5j、5k、5l、5m:5cについて記載された方法と同様な方法によって2から調製した。

0176

(実施例18)

0177

化合物6:THF(49mL)中の2(1.02g、3.28mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.29g、4.9mmol)および水(5.9mL)を加えた。この混合物を50℃で10時間加熱した。溶媒をエバポレートし、そして、この残渣を酢酸エチルで希釈し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル/メタノール(4:1)で溶出するクロマトグラフィーで精製し、6を得た。HRMS(FAB)C13H21N
2O5(MH+)に対する計算値285.1450、実測値285.1452。

0178

(実施例19)

0179

化合物7:乾燥アセトニトリル(19mL)中の6(920mg、3.24mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルカルボネート(884mg、4.05mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で2.5時間攪拌し、そして濃縮して残渣を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから沈澱させ、無色固体として7を得た(1.25g、100%)。HRMS(FAB)C18H29N2O7(MH
+)に対する計算値385.1974、実測値385.1981。

0180

(実施例20)

0181

化合物8:THF(6.6mL)および水(2.3mL)中の7(1.0g、2.60mmmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(91mg、0.079mmol)およびアジ化ナトリウム(190mg、2.92mmmol)を加えた。この溶液を75℃で3時間加熱し、そして次いで、エチルエーテルで抽出した。この合わせた有機抽出物を2N HCl、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、
そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル/ヘキサン(4:6)で溶出するクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色の固体として8を得た(610mg、64%)。HRMS(FAB)C16H26N5O5(MH+)に対する
計算値368.1934、実測値368.1927。

0182

(実施例21)

0183

化合物9:THF(26mL)中のアジド8(650mg、1.77mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(697mg、2.66mmol)および水(3.25mL)を加えた。この溶液を50℃で10時間加熱した。溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルで希釈し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル/メタノール(4:1)で溶出するクロマトグラフィーで精製し、9を得た(551mg、91%)。HRMS(FAB)C16H28N3O5(MH+)に対する計算値342.2029
、実測値342.2031。

0184

(実施例22)

0185

化合物10a:無水メタノール(1.7mL)中の9(200mg、0.586mmol)の溶液に、3−ペンタノン(119μL、1.17mmol)を加え、続いて無水メタノール(1.7mL)中のNaCNBH3(74mg、1.
17mmol)およびZnCl2(80mg、0.587mmol)の溶液を加
えた。この混合物を周囲温度で26時間攪拌し、そして飽和塩アンモニウムでクエンチした。揮発物を減圧下で除き、続いて、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2
SO4)、シリカゲルの薄いパッドを通して濾過し、そしてエバポレートして、
無色固体として、10aを得た(168mg、70%)。HRMS(FAB)C
21H38N3O5(MH+)に対する計算値412.2811、実測値412.2801。

0186

(実施例23)

0187

化合物11a:化合物10a(161mg、0.391mmol)をトリフルオロ酢酸(CH2Cl2中10%、8.8mL)中に溶解させた。この混合物を周囲温度で2.5時間攪拌し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル/メタノール(6:4)で溶出するクロマトグラフィーで精製し、11aを得た(107mg、86%)。HRMS(FAB)C16H30N3O3(MH+)に対する計算値312.2287
、実測値312.2290。

0188

(実施例24)

0189

化合物12a:THF(1.32mL)中の11a(50mg、0.161mmol)の溶液に、0.974N水酸化カリウム(165μL、0.161mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で21時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣を水で溶出するC18クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、オフホワイト色の固体として12aを得た(40mg、77%)。
HRMS(FAB)C14H25KN3O3(MH+)に対する計算値322.153
3、実測値322.1532。

0190

(実施例25)

0191

化合物12b:表題化合物を、化合物12aについて記載された方法と同様の方法によって、アミン9から収率33%で調製した。

0192

(実施例26)

0193

酵素阻害:上に記載したインビトロ活性をスクリーニングする方法を使用して、次の活性を観測した:

0194

上に引用した全ての文献および特許は、本明細書によってそれらの引用の場所で参考としてそのままで明確に援用される。上に引用された著作物の具体的に引用された節または頁は、詳細に参考として援用される。本発明は、当業者が先の特許請求の範囲の内容を作製および使用するために十分に詳細に記載された。先の特許請求の範囲の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および精神の内でなされ得ることは明らかである。

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