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技術 経口投与可能な吸収促進剤を含む即時遊離且つ延長遊離剤形およびこの吸収促進剤の使用

出願人 メルクパテントゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
発明者 サスロウスキー,オリビエギー,フィリップミシェル,ドミニクウロ,ティエリー
出願日 1999年2月16日 (21年0ヶ月経過) 出願番号 2000-532103
公開日 2002年2月5日 (18年0ヶ月経過) 公開番号 2002-503686
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード メッシュ穴 抵抗性フィルム 湿潤液体 マスフラグメント 出発脂肪 撹拌システム 延長型 高分子重量
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課題・解決手段

本発明は、生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分胃腸管における経膜的またはパラセルラー経路によって改善された吸収を可能にさせる経口的に投与できる剤形に関するものであって、少なくとも1つの活性成分、8よりも大きいHLBをもつ吸収促進剤を1または2以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含み、該吸収促進剤がポリソルベートポリオキシエチレンアルキルとのエーテル;ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステル;脂肪酸;脂肪酸アルコール胆汁酸および医薬的に許容されるカチオンとのそれらの塩;C1−C6アルカノールの脂肪酸とのエステル;ポリオールの脂肪酸とのエステルで、該ポリオールは2から6個のヒドロキシ官能基を含む;およびポリグリコール化グリセリドから選択される1または2以上の脂質物質からなり; カプトピリルを含む医薬形態は除かれる。

概要

背景

概要

本発明は、生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分胃腸管における経膜的またはパラセルラー経路によって改善された吸収を可能にさせる経口的に投与できる剤形に関するものであって、少なくとも1つの活性成分、8よりも大きいHLBをもつ吸収促進剤を1または2以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含み、該吸収促進剤がポリソルベートポリオキシエチレンアルキルとのエーテル;ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステル;脂肪酸;脂肪酸アルコール胆汁酸および医薬的に許容されるカチオンとのそれらの塩;C1−C6アルカノールの脂肪酸とのエステル;ポリオールの脂肪酸とのエステルで、該ポリオールは2から6個のヒドロキシ官能基を含む;およびポリグリコール化グリセリドから選択される1または2以上の脂質物質からなり; カプトピリルを含む医薬形態は除かれる。

目的

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請求項1

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分胃腸管における経膜的又はパラセルラー経路による改善された吸収を可能にする経口的に投与できる剤形であって、少なくとも1つの活性成分、8よりも大きいHLBをもつ吸収促進剤であって、−ポリソルベートポリオキシエチレンアルキルとのエーテル;ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステル;脂肪酸;脂肪酸アルコール胆汁酸およびそれらの医薬的に許容されるカチオンとの塩;C1−C6アルカノールの脂肪酸とのエステル;ポリオールの脂肪酸とのエステルであって、ポリオールが2から6個のヒドロキシ官能基を含む上記エステル;およびポリグリコール化グリセリド;から選択される1又は2以上の脂質物質を1または2以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせてなる上記吸収促進剤を含み、カプトピリルを含む医薬投与形態を除く、前記剤形。

請求項2

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が、カルボン酸スルホン酸ホスホン酸リン酸ホスフィン酸、およびフェノール官能基から選択される少なくとも1つの官能基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含むことを特徴とする、請求項1に記載の剤形。

請求項3

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、およびホスフィン酸の官能基から選択される少なくとも1つの官能基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含むことを特徴とする、請求項2に記載の剤形。

請求項4

カルシウム塩の形態で、活性成分を含むことを特徴とする、請求項1に記載の剤形。

請求項5

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が、グアニジン又はグアニジルグアニジンであることを特徴とする、請求項1に記載の剤形。

請求項6

遊離の、又は生理的媒体中に存在するカチオン又はアニオンとのイオン化された形態の活性成分が、100g/lより大きい、好ましくは250g/lより大きい溶解度をもつことを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の剤形。

請求項7

遊離の、又は生理的媒体中に存在するカチオン又はアニオンとのイオン化の形態の活性成分が、相関関係log10D<−0.5、好ましくはlog10D<−20に対応する分配係数D(オクタノール/水)を有することを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の剤形。

請求項8

活性成分が、式:

請求項

ID=000003HE=042 WI=078 LX=0665 LY=0980(式中、Xは、

請求項

ID=000004HE=034 WI=096 LX=0575 LY=1660(式中、RはC1−C7アルキルである。)から選択され、R1、R2、R3は水素およびC1−C7アルキル基から選択され、Aは式、

請求項

ID=000005HE=034 WI=043 LX=0840 LY=2425(式中、vとwは、0、1、2である。)又は式

請求項

ID=000006HE=025 WI=033 LX=0890 LY=0555(式中、R5、R6は互いに独立して、水素、C1−C7アルキル基、6から14個の炭素原子を有するアリール基、およびフリルチエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基から選択され、ただし、アリール基およびヘテロアリール基はC1−C7アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される1から3個の置換基をもつことができ、t=1−3である)の基を表し、R4は、水素、C1−C7アルキル基、CF3基、6から14個の炭素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基であって、アリール基およびヘテロアリール基がC1−C7アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される1から3個の置換基をもつことができる上記ヘテロアリール基から選択され、Mは、1価の金属(Na、K、Li)または2価の金属(Ca、Mg、Sr、Zn)を表わし、m=1または2でありp=1−2かつq=1−2である、pおよびqは塩の電気的中性が確保されるものである。)の化合物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の剤形。

請求項9

活性成分が、

請求項

ID=000007HE=042 WI=025 LX=0930 LY=0300である式(I)を有することを特徴とする、請求項8に記載の剤形。

請求項10

活性成分が、

請求項

ID=000008HE=034 WI=023 LX=0940 LY=0980である式(I)を有することを特徴とする、請求項8に記載の剤形。

請求項11

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が、カルシウムアカムプロサートであることを特徴とする、請求項8に記載の剤形。

請求項12

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が、メトホルミン又はその医薬的に許容される塩の1つ、特にその塩酸塩であることを特徴とする、請求項5に記載の剤形。

請求項13

吸収促進剤が、10より大きく、好ましくは12と16の間のHLBを有することを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の剤形。

請求項14

脂肪酸とのポリオールエステルが、グリコールのエステル、ポリグリセロールのエステル、およびソルビトール及びその無水物のエステルから選択されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の剤形。

請求項15

吸収促進剤が、少なくとも1つのポリグリコール化グリセリド、好ましくは12と16の間のHLBを有するポリグリコール化グリセリドを含むことを特徴とする、請求項1〜14のいずれかに記載の剤形。

請求項16

吸収促進剤が、少なくとも1つのポリグリコール化グリセリド、および一般的に1又は2以上の脂肪酸とのソルビタンエステルを含むことを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の剤形。

請求項17

吸収促進剤が、1又は2以上のポリグリコール化グリセリドおよび一般的に飽和又は不飽和C8-C22脂肪酸、好ましくはC10-C14脂肪酸とのソルビタンエステルの混合物からなることを特徴とする、請求項16に記載の剤形。

請求項18

吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0.001と10の間であることを特徴とする、請求項1〜17のいずれかに記載の剤形。

請求項19

吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、1と10の間である錠剤であることを特徴とする、請求項18に記載の剤形。

請求項20

吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0. 1と2の間であるゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項18に記載の剤形。

請求項21

さらに、グリセロールパルミトステアレート、グリセロールベヘナート、水素化ひまし油、およびそれらの混合物から選ばれる活性成分の遊離のキネティックスの制御を可能にする薬剤を含むことを特徴とする、請求項1〜20のいずれかに記載の剤形。

請求項22

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分の胃腸管における経膜的またはパラセルラー経路による吸収を改善するための、経口的に投与できる医薬投与形態の製造における吸収促進剤の使用であって、吸収促進剤が請求項1および12〜16のいずれかに定義されるものであることを特徴とする、前記使用。

請求項23

生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が、請求項2〜10のいずれかに定義されるものであることを特徴とする、請求項22に記載の使用。

請求項24

吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0.01と10の間であることを特徴とする、請求項22および23のいずれかに記載の使用。

請求項25

(i)湿潤ルートによって、活性物質および種々の賦形剤の粉末性混合物から活性物質の顆粒を製造する第1の工程、および(ii)圧縮を行う第2の工程を含む、錠剤の形態を有する請求項1から19および21のいずれかに記載の剤形を製造する方法であって、吸収促進剤を工程(i)において湿潤液体として使用することを特徴とする、前記方法。

0001

本発明は、生理的媒体中で親水性又はイオン化される1または2以上の活性成分を1又は2以上の賦形剤と組み合わせて含む経口的に投与可能な剤形に関する。これらの剤形は好ましくは、錠剤またはゼラチンカプセル等の固形である。本発明の製剤成分は、生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収を、その特別な賦形剤組成のために経膜的またはパラセルラー(paracellular)経路によって改善させることで特に有利である。

0002

経口的に投与される活性成分の吸収は本質的に、胃腸管粘膜のレベルで経膜的又はパラセルラー経路によって起る。生理的媒体中で親水性又はイオン化される1又は2以上の活性成分の場合、吸収は主にパラセルラー経路で起る。このため、このタイプの活性成分のバイオアベイラビリティーは非常に低く、吸収のキネティックスは非常に遅い。多くの著者が、活性成分の吸収のキネティックスをカルシウム塩の形で研究し、パラセルラー経路によるこれらの物質輸送が非常に限られることを観察している、即ちカルシウム塩は、パラセルラー経路による輸送をもたらす細胞間に存在するチャネルを再び閉じる効果を有しているようである。例えば、P. Artursson and C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990およびS. G. Milton and V. P. Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498, 1990に触れることができる。

0003

活性成分の吸収を促進するための、半合成グリセリド等の液体化合物または両親媒性化合物を含む種々の賦形剤システムの使用は、当技術において多く例示されてきた。これに関して、以下の技術状態の書類を挙げることができる:WO 93/00891, EP 670166, WO 95/08983, WO 94/23733およびWO 96/21439。しかし、す
べての先行技術処方物は、親油性活性物質のバイオアベイラビリティーを改善することに向けられている。さらに、錠剤、顆粒剤または微細顆粒剤の場合に提供される処方物は必ずしも遊離キネティックスの制御をしない。

0004

これは血漿濃度の激しい上昇となり、それが次いでしばしば、短い半減期をもつ化合物の場合には、治療閾値より低い値となるレベルへ急激に減少する。服薬回数の増加が従って、投薬治療効果を維持するために必要である。

0005

しかし、胃腸管のレベルで活性成分の吸収の制御は、使用される治療の効果を確かにするであろう。さらに、遊離の調節(最適吸収を保持しながら)は、よりよい治療保護を確かにし、且つ耐性およびコンプライアンスを改善する。従って、投薬の服薬回数を減少すること、およびそれによって治療に応じることを確かにする。これは長期、または慢性でさえある疾患または疾病の治療の場合においては基本的である。

0006

本発明の剤形は、生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収における改善、遊離のキネティックスの制御および吸収率の維持を可能にし、これがまた、錠剤、ゼラチンカプセルまたは微細顆粒等の固形医薬形態の場合においてである。

0007

本発明の剤形は、生理的媒体中で親水性および/またはイオン化される活性物質の投与に適切であるが、それらはまた、親油性物質の投与にも適当である。

0008

本発明の医薬投与形態が結果の再現性を保証し、一方活性成分の長くされた遊離の相での遊離速度の制御を増すことも注目できる。本発明の医薬投与形態を使用することによって、活性成分の被験者の耐性および活性成分の薬動力学および代謝のプロフィールの両方を考慮して、体内における活性成分のバイオアベイラビリティーを最適にすることが可能になる。

0009

本発明の錠剤は、賦形剤の慎重な選択が活性成分の高濃度を有する錠剤へと導くから、活性成分の処方の観点からさらに有利である。

0010

本発明はより正確には、生理的媒体中で親水性および/またはイオン化される活性成分、8よりも大きいHLB(親水性/親油性バランス値)をもつ吸収促進剤、およぼ1又は2以上の医薬的に許容される賦形剤を含む経口的に投与できる剤形を提供する。

0011

活性成分としてカプトプリルを含む剤形は本発明の課題から除かれるものと理解されるべきである。

0012

本発明によれば、吸収促進剤が、即ち
ポリソルベートポリオキシエチレンアルキルとのエーテル;ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステル;脂肪酸;脂肪酸アルコール胆汁酸および医薬的に許容されるカチオンとのそれらの塩; C1−C6アルカノールの脂肪酸とのエ
テルポリオールの脂肪酸とのエステルで、該ポリオールは2から6個のヒドロキシ官能基を含む;ポリグリコール化グリセリドから選択される1又は2以上の脂質物質からなる。

0013

これらの脂質物質は自然または合成の起源のものであるか、または代って半合成によって得られる。これらの多くは商業的に入手可能か、または容易に市販品から製造される。

0014

本発明者は作用の機構に制限されるつもりはないが、生物学的流体表面張力に作用して、これらの物質が胃腸粘膜の細胞レベルでの膜接触に作用すると考えられる。いずれにしても、吸収促進剤が修飾された親油性をもつ環境をその場につくると考えられる。

0015

ポリソルベートは、ポリエトキシル化ソルビタンの脂肪酸のエステルである。ポリエトキシル化ソルビタンは、ポリエトキシル化ソルビトールとポリエトキシル化ソルビトール無水物を提供する。“ポリソルベート”という表現は、脂肪酸のモノエステルおよびポリエステルの両方を意味する。好ましくは、本発明によって使用されるポリソルベートは、飽和または不飽和の脂肪酸のモノエステル、ジエステルまたはトリエステルであり、脂肪酸は好ましくは、C8-C22、一層よくはC12-C18である。より特別にはモノラウリン酸塩モノパルミチン酸塩、モノ
およびトリステアリン酸塩、モノオレイン酸塩、およびモノイソステアリン酸塩を挙げることができる。

0016

好ましくは、使用されるポリソルベートは、ソルビトール分子またはその無水物の1つとエチレンオキシドの3から30分子の共重合体と脂肪酸のエステル化反応生成物である。

0017

一例として、モノエステルおよびトリエステルの構造式が下に与えられる:
式中、Rは脂肪酸の残基であり、およびx、y、zおよびwは整数であり、その
和が3から30の間、好ましくは4から20の間で変わる。

0018

一般的に、分子量が450から2000の間、一層よくは500から1900の間で変わるポリソルベートが使用されよう。

0019

そのようなソルベートは、特に商標名Tween(登録商標)で商業的に入手でき
る。

0020

ポリオキシエチレンとアルキルとのエーテルは一般式
CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH
[式中、xは8と22の間、好ましくは12と18の間の整数であり、およびyは10から60の整数である]を有する。これらの化合物の中で、ポリエチレングリコールのモノセチルエーテル、ポリエチレングリコールのモノラウリルエーテル、ポリエチレングリコールのモノオレイルエーテル、およびポリエチレングリコールのモノステアリルエーテルを挙げることができる。これらの化合物は、特に商標名Brij(登録商標)で商業的に入手できる。

0021

ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルは一般式:
RCO−(OCH2CH2)n−OH
[式中、Rは脂肪酸の残基を表わし、nはポリエトキシル化された鎖の重合度合を表わす]の脂肪酸モノエステルであるか、
又は式:
RCO−(OCH2CH2)n−OCOR
[式中、Rおよびnは上に定義されたものである]の脂肪酸ジエステル
又はこれらのモノエステルおよびこれらのジエステルの混合物である。これらの混合物は、普通対応する脂肪酸およびポリエチレングリコールから製造される。

0022

原料として使用されるポリエチレングリコールは、100から7000の間、好ましくは150から6000の間の変化する平均分子量を有す。出発脂肪酸は、飽和または不飽和であり、一般的に8から22の炭素原子、一層よくは12から18の炭素原子を有す。ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルは特に、AKZO-NOBEL社によって販売されている。

0023

本発明によって使用できる脂肪酸アルコールは、飽和または不飽和であり、好ましくは8から22の炭素原子、一層よくは12から18の炭素原子を有す。

0024

脂肪酸は飽和または不飽和であり、好ましくは8から22の炭素原子、一層よくは12から18の炭素原子を有す。

0025

胆汁酸は当業者によく知られている。好ましい胆汁酸としてグリココール酸およびタウデオキシコール酸を挙げることができる。本発明の範囲において、促進剤は胆汁酸塩を含むことができ、この酸を医薬的に許容される塩基と反応することによって得られる。グリココール酸ナトリウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が特に有利である。

0026

脂肪酸とC1-C6アルカノールのエステルがまた、吸収促進剤として使用できる
。好ましくは、これらのエステルになる脂肪酸は上に定義されたようなものである。

0027

ポリオールエステルは、上に定義されたように1または2以上の脂肪酸を2から6個のヒドロキシル官能基を含むポリオールとの縮合することによって得られる。これらのエステルの中で、グリコールポリグリセロール、ソルビトールまたはその無水物のエステル化によって得られたものが特に好ましい。グリコールとして、プロピレングリコールを挙げることができる。

0028

ソルビトールまたはその無水物の1または2以上の脂肪酸とのエステルは、特に商標名SpanRで販売されるソルビタンの脂肪酸エステルである。

0029

ポリグリコール化グリセリドは、脂肪酸のグリセリドとポリオキシエチレンの脂肪酸とのエステルの混合物である。これらの混合物において、脂肪酸は飽和または不飽和のC8-C22、例えばC8-C12またはC16-C20である。グリセリドは、モノ
グリセリド、ビグリセリドまたはトリグリセリド、またはどのような割合でもよいそれらの混合物である。ポリグリコール化グリセリドは特に、商標名Labrasol(登録商標)、LabrasolおよびGelucire(登録商標)でGattefosse社によって販売されている。

0030

本発明によれば、吸収促進剤は8よりも大きいHLBを有する。好ましくは、 HLBは10より大きく;一層よくは12と16の間で変わる。吸収促進剤が
いくつかの脂肪物質の混合物からなるとき、8よりも大きいHLBをもつべきこれらの物質の混合物である。

0031

本発明の好ましい剤形は、吸収促進剤が少なくとも1つのポリグリコール化グリセリド、特に12と16の間のHLBをもつ少なくとも1つのポリグリコール化グリセリドを含むものである。

0032

有利には、吸収促進剤は、1または2以上のポリグリコール化グリセリドと組み合わせて、ソルビタンの1または2以上の脂肪酸とのエステルを含む。実例として、吸収促進剤は、1または2以上のポリグリコール化グリセリドおよびC8-C
22脂肪酸、好ましくは又12と16の間のHLBをもつC16-C20脂肪酸とのソル
タンエステルの混合物からなる。好ましいソルビタンエステルの中で、ソルビタンモノラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノイソステアレートソルビタンモノパルミテートソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレアートソルビタントリオレアートおよびソルビタントリステアレートを挙げることができる。

0033

特に有利な例は、即ち

0034

Gelucire(登録商標)44/14からなる吸収促進剤;

0035

Gelucire(登録商標)44/14およびLabrasol(登録商標)の混合物からなる吸
収促進剤;

0036

Gelucire(登録商標)44/14、Labrasol(登録商標)、およびソルビタントリ
オレアートのようなソルビタンのC16-C20不飽和脂肪酸とのエステルの混合物か
らなる吸収促進剤である。

0037

吸収促進剤を構成する脂肪物質はまた、滑沢剤湿潤剤粘稠化剤または可塑剤役割もはたすことに注目すべきである。

0038

従って、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルパルミトステアレートは、よい滑沢力を有す。グリセリルモノオレアートおよびポリエトキシル化
ソルビタンの脂肪酸エステルが湿潤剤の役割をはたし、そしてC16-C20脂肪酸ア
ルコールおよび脂肪酸(ステアリン酸セチルアルコール)、グリセロールパルミトステアレート、およびより一般的にはモノグリセリドジグリセリドおよびトリグリセリド中のいくつかの脂肪酸グリセリドがまた増粘剤でもある。同じようにして、中鎖または短鎖のトリグリセリドが可塑剤として働く。

0039

最後に、脂肪酸およびソルビタン(例えば名称Span(登録商標)で販売される)およびポリエトキシル化ソルビタンの脂肪酸エステル(例えば名称Tween(登
録商標)で販売される)は、ゼラチンカプセルを充填するための半固体マトリックスに組み込むことのできる添加剤として使用できる。

0040

本発明の剤形はより特に、以下の定義の少なくとも1つに対応する生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収促進を改善することを意図されており、即ち

0041

(A)カルボン酸スルホン酸リン酸ホスホン酸ホスフィン酸、およびフェノール官能基から選択される少なくとも1つおよび一般的には2つの官能基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含む活性成分;

0042

(B)スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、およびホスフィン酸の官能基から選択される少なくとも1つおよび一般的には2つの官能基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含む活性成分;

0043

(C)カルシウム塩の形態の活性成分;

0044

(D)式(I)
式中、
Xは、
RはC1−C7アルキルである、
から選択され、
R1、R2、R3は水素およびC1−C7アルキル基から選択され、
Aは式、
vとwは、0、1、2の基、
又は式
R5、R6は互いに独立して、水素、C1−C7アルキル基、6から14個の炭素原子を有するアリール基、およびフリルチエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基から選択され、アリール基およびヘテロアリール基がC
1−C7アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される1から3の置換基もつことが可能であり、およびt=1−3、
R4は、水素、C1−C7アルキル基、CF3基、6から14個の炭素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基から選択され、アリール基およびヘテロアリール基がC1−C7アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される1から3の置換基もつことが可能である、
を表わし、
Mは、1価の金属(Na、K、Li)または2価の金属(Ca、Mg、Sr、Zn)を表わし、
m=1または2、
p=1−2およびq=1−2、pおよびqは塩の電気的中性が確保されるものである、
をもつ活性成分、

0045

これらのうち以下のものが特に好ましく、即ち
xが
のもの、
xが
のもの、

0046

以下の化合物:
3−アセチルアミノ−1−プロパンスルホン酸カルシウム(カルシウムアカムプロサート(calcium acamprosate))
3−(2−(メチルプロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
3−(2−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
3−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
3−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
3−(アセチルアミノ)ペンタンスルホン酸カルシウム
3−(ペンタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
3−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
3−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
3−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム
3−(2−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸亜鉛
3−(2−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム
3−(3−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
3−(3−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
3−(2,2−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
3−(2,2−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム
3−(アセチルアミノ)−2−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
3−(アセチルアミノ)−3−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
3−(アセチルアミノ)−3−メチルプロパンスルホン酸マグネシウム
3−(アセチルアミノ)−1−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
3−(アセチルアミノ)−2−フェニルプロパンスルホン酸カルシウム
2−(2−アセチルアミノメチル)フェニルメタンスルホン酸カルシウム
N−(メチル−3−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム
(3−(アセチルアミノ)プロピルエチルホスフィン酸カルシウム
3−(アセチルアミノ)−2−ジメチルプロパンスルホン酸カルシウム
3−(トリフルオロメチルカルボニル)プロパンスルホン酸カルシウム;

0047

(E)メトホルミン又はその医薬的に許容される塩のいずれか、および特にメトホルミン塩酸塩等のグアニジンまたはグアニルグアニジンである活性成分;

0048

(F)1級アミン、2級アミンおよび3級アミンの、例えば塩酸塩臭化水素酸塩マレイン酸塩酢酸塩コハク酸塩プロピオン酸塩フマール酸塩およびシュウ酸塩等の薬理学的に許容される塩である活性成分;

0049

(G)遊離の形態、または生理的媒体中に存在する薬理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとのイオン化の形態で、1リットルあたり100gより大きい、好ましくは250gより大きい溶解度をもつ活性成分;

0050

(H)遊離の形態、または生理的媒体中に存在する薬理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとのイオン化の形態で、相関関係log10D<0、好まし
くはlog10D<−0.5、一層よくはlog10D<−20に対応する分配係数D(オクタノール/水)を有する活性成分。

0051

分配係数Dは、“フラスコを振る”手法を使用する通常の方法で決定される。

0052

ある知られた量の製品を同部のオクタノールと水(水100ml;オクタノール100ml;活性成分の量は約10−3M)を含む容器へ入れられる。混合物を、製品が2つの相の間で平衡状態に達するまで撹拌する。相を次いで分離する。製品を、活性成分の性質に合った種々の既知の方法(分光法クロマトグラフィー法)によって両方の相で定量する。

0053

分配係数Dは、式:

0054

Log D=log (Coct/Caq)
式中、Coct:オクタノール相における活性成分の濃度;
Caq:水相における活性成分の濃度。

0055

特に好ましい活性成分として、述べられたメトホルミンおよびアカムプロサート、並びにそれらの薬理学的に許容される塩を挙げることができる。

0056

薬理学的に許容される塩は、当技術で普通に使用されるものである。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が例である。

0057

本発明の剤形に存在する活性成分の量は、0.001から95重量%、好ましくは0.01から90重量%、一層よくは0. 1から90重量%の間で変わる。

0058

所望の効果に基づいて、本発明の製剤成分へ、多い又は少ない量の吸収促進剤を入れるであろう。一般の場合、吸収促進剤に対する活性成分の比は、0.001と10の間、例えば0.01と10の間である。

0059

本発明の剤形は、錠剤またはゼラチンラプセルのタイプの固体形態で提供できる。剤形が錠剤のとき、吸収促進剤に対する活性成分の比は1と10の間である。

0060

剤形がゼラチンラプセルのとき、吸収促進剤に対する活性成分の比は0.1と2の間である。

0061

本発明に記載の錠剤は、吸収促進剤、単相または多相の錠剤を得るために1または2以上の付加的賦形剤と組み合わせって含んでもよい。当業者は、所望の最終的な性質、考えられる適用に従って、または錠剤を製造する方法に結び付く不利を克服するためにこれらの賦形剤を選ぶであろう。

0062

これらの賦形剤は特に、以下のカテゴリーの中で存在する、即ち希釈剤結合剤、滑沢剤、抗酸化剤着色料甘味剤矯味剤酸味剤、湿潤剤、ソルビトールおよびシクロデキストリン等の親水化剤マンニトール等の浸透圧剤pH調節剤トレハロースおよびマンニトール等の安定化剤吸着剤キレート剤および封鎖剤、およびセルロースアセチルフタレートおよびポリメタクリレートを含むタイプの抵抗性フィルムコーティング賦形剤。

0063

1例として、以下の希釈剤またはその組み合わせいずれかを選択できる、即ち炭酸カルシウム硫酸カルシウムシュクロース、デキストラート、デキストリンデキストロースリン酸二カルシウム二水和物カオリン炭酸マグネシウム酸化マグネシウムマルトデキストリン、セルロース、微晶質セルロース、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、タルクリン酸三カルシウムおよびラクトース

0064

結合剤の中で、アラビアゴムトラガントゴム、グアゴム、アルギン酸アルギン酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース液体グルコースケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウム、マルトデキストリン、ポビドン(povidone)、予めゼラチン化されたデンプン、デンプン、およびゼ
インを挙げることができる。

0065

滑沢剤は、すべり剤(無水コロイドケイ酸塩、トリケイ酸マグネシウム、セルロース、デンプン、タルク、またはリン酸三カルシウム)または代って、抗摩擦剤ステアリン酸カルシウム水素化植物油パラフィンステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウムラウリル硫酸ナトリウム、フマール酸、ステアリン酸またはステアリン酸亜鉛、およびタルク)である。

0066

抗酸化剤の例として、当業者は以下の化合物のいずれかを選ぶことができる、即ちアスコルビン酸アスコルビルパルミテート、フマール酸、プロピルガレートアスコルビン酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムアルファートコフェロールリンゴ酸ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)。

0067

好ましい湿潤剤は、即ち
アニオン界面活性剤であるナトリウムドクサート(sodium docusate)およびラウリル硫酸ナトリウム;
カチオン界面活性剤である塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム、およびセトリミド
非イオン界面活性剤であるポリビニールアルコールおよびソルビタン
である。
pH調節剤の中で、クエン酸塩酸乳酸酒石酸を含むタイプの酸性化剤
、並びにモノエタノールアミンジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンクエン酸カリウム重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム二水和物を挙げることができる。
吸着剤の例は、ベントナイト無水コロイド状シリカ、ラオリン、ケイ酸
グネシウムおよびケイ酸アルミニウム、微晶質セルロースおよびセルロースである。

0068

キレート剤および封鎖剤として、クエン酸一水和物エデト酸リン酸二ナトリウムリン酸一ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸、およびクエン酸ナトリウム二水和物を使用してもよい。
これらの添加剤の量は、当技術で普通に使用されるものである。一般に、結
合剤は、錠剤の0.5から25重量%、一層よくは2から5重量%を表わすことができ
る。

0069

滑沢剤は、好ましくは0.01から10重量%の量でこの錠剤に入れられる。
手引きとして、胃抵抗性フィルムコーティング賦形剤は、錠剤重量の0.5から9%の間で変わる。
これらの錠剤は、はだかであってもよいが、好ましくはフィルム被覆される
。考えられるフィルムコーティングは、味をマスクすることをもたらすことによって、不快な味をさけることを可能にするであろう。それは活性成分および/または促進剤の遊離を修飾することに関与する。胃抵抗性フィルムコーティングは、胃でのいかなる遊離をも避けることを可能にするであろう;より疎水性且つpH変化に感受性のないフィルムコーティング溶解のキネティックスを延ばす方向へより寄与するであろう。フィルムコーティングに帰せられる役割に従って、当業者は以下のカテゴリーの中からフィルムコーティング剤を選ぶことができるであろう、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)等のセルロース誘導体エチルセルロース、セルロースアセトフタラート、セルロースアセトプロピオナート、セルローストリメリアート、メタクリル酸およびその誘導体ポリマーおよび共重合体。フィルム形成剤は、即ち
・可塑剤(高分子重量のポリエチレングリコール、クエン酸またはフタール酸等のポリ酸のエステル等)
充填剤(タルク、酸化チタニウム等の金属酸化物
・医薬工業および食品工業で使用でき且つ許可されているものから選ばれた着色剤
本発明の錠剤は、造粒次いで圧縮の工程を含む方法によって通常製造される
。より詳しくは、本発明の課題である製造の方法は、即ち
a)活性物質の顆粒を、吸収促進剤、好ましくは液体形態で、溶解のキネティックスを修飾する試剤、結合剤、および当業者が必要と判断するであろう他の賦形剤が加えられるであろう活性物質の粉末の混合物から製造すること;
b)適宜、例えば凝集剤、すべり剤、滑沢剤を含む外の相という粉末の混合物を製造すること;
c)混合することによって内の相と外の相を結合すること。外の相のすべての成分を加え、圧縮される状態の顆粒の製造の間に内の相の賦形剤と混合できることに注目すべきである。
d)混合物を圧縮することによって錠剤を形成すること;
からなる工程を含む。
工程(a)は、非晶質粒子または結晶粒子の粉末の造粒を含む。この造粒は
、それ自体知られている方法、例えば湿潤造粒法によって行なわれる。

0070

造粒法は、5つの基本工程、即ち(i)種々の成分の乾燥混合、(ii)湿潤させること、(iii)実際の造粒、(iv)乾燥、および(v)サイズをつくることを含む。

0071

乾燥混合は、顆粒の組成に入る粉末性賦形剤を混合することからなる。

0072

湿潤させることは、粉末性混合物に種々の成分、水、または結合剤の水溶液または有機溶液、またはアルコールであってもよい湿潤液体を加えることからなる。これは、惑星タイプ、ローラータイプ、射影タイプまたは回転タイプの混合練混ぜ機、または迅速タイプの混合造粒機で行なわれる。

0073

工程(a)において、適した湿潤液体は、当技術で一般的に薦められている水、またはアルコール、または結合剤の水溶液または有機の溶液である。

0074

好ましい態様によれば、吸収促進剤は造粒の湿潤液体として使用される。

0075

乾燥は、オーブン、または流動化空気乾燥機、またはマイクロ波で行なってもよい。

0076

本発明の好ましい態様によれば、サイズをつくることは、0.5と1.5mmの間、好ましくは0.8と1.5mmの間のメッシュ穴のあるスクリーンを通して行なわれる。

0077

好ましいメッシュ穴の値は、1.25mmである。

0078

しかし、本発明は、湿潤造粒の使用になんら制限されるものではない。従って、当業者はまた、乾燥造粒法等の他の存在する造粒法を使用できるであろう。

0079

交互または回転の機械での圧縮の最後の工程(工程d)が、錠剤の形成へ導く。

0080

本発明の剤形は、ゼラチンカプセル、またはモノリシック、単相または多相であってもよい他の置換材料の形態で提供できる。ゼラチンカプセルの内容は、半固体タイプのマトリックスである。このマトリックス中に、活性成分が溶かされた形態または代りに懸濁で存在してもよい。固体マトリックスは、製剤に所望の性質を与えるため、またはゼラチンカプセルを製造する方法に関連する不利を克服するため、上記の吸収促進剤、活性成分、および任意に、下記から選ばれる1または2以上の付加的賦形剤を含む。

0081

吸収促進剤の混合物と組み合わせて半固体マトリックスへ入れることのできる付加的賦形剤は、以下のカテゴリーのものである。
天然レシチンまたは精製レシチンの名でよく知られているホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンの誘導体等のリン脂質である湿潤剤。
アルキルスルホン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクサート等)、4級アンモニウム等のカチオン界面活性剤(塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウム、またはセトリミド等)。
・ 脂質タイプの粘稠化剤、その中に植物油綿実油、セサミ油およびグラウンドナッツ油)およびこれらの油の誘導体(水素化ひまし油、グリセロールベヘナート等の水素化油)がある。
天然カルナウバろうまたは天然の蜜ろうセチルエステルろう等の合成ワックスのようなワックスタイプの粘稠化剤。
・エチレンオキシドのポリマー(4000と100000の間の高分子量のポリエチレングリコール)、またはプロピレンおよびエチレンオキシド共重合体(ポロキサマー)等の両親媒性タイプの粘稠化剤。
・セルロースタイプ(高分子量且つ高粘性のセルロースの半合成誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゴム)またはアルギン酸等の他の多糖類の増粘剤。
アクリル酸ポリマーカルボマー等)等のポリマータイプの粘稠化剤。
コロイド状シリカ、ベントナイト等のミネラルタイプの粘稠化剤。
・アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤。

0082

粘稠化剤は吸収促進剤の混合物に1に対して0.1から、1に対して10の量で加えることができると言えよう。吸収促進剤の混合物と粘稠化剤の混合物の間に存在する比が、同じ活性成分に対して直接的にその溶解のキネティックスを決定する。

0083

本発明のモノリシックゼラチンカプセルは、通常半固体マトリックスを製造し、次いでゼラチンカプセルへそそぐ相をふくむ方法によって製造される。

0084

より詳しくは、半固体マトリックスが、撹拌しながら活性成分を種々の賦形剤の混合物へ分散させることによって製造される。混合物の容器の続く加熱の使用が、ゼラチンカプセルへそそぐ相までこの賦形剤の混合物を液体または半ペースト状に保つために必要であろう。

0085

さらに、活性成分および/または賦形組成物の互いに異なるいくつかの半固体マトリックスを続いて同じゼラチンカプセルへそそぐことが考えられ、従って薬動学的基準に従って調整できる即時型または延長型の遊離を可能にする。

0086

最後に、製造方法は、適宜ゼラチンカプセルをバンドローリングまたは他の同等のシステムによって閉じることによって完成できる。

0087

また、ゼラチンカプセル形態は、ソフトゼラチンカプセルまたは他の置換材料によって置き換えることができると言える。ゼラチンカプセルに対して上に挙げられたすべての情報は、半固体マトリックスの組成および製造の両方について、この場合に適用される。

0088

本発明の剤形は、ゼラチンカプセル、カシェーまたはサシェー、またはバイアルさえ単位用量に包装できる微細顆粒の形態で提供できる。この場合、微細顆粒は、活性成分と吸収促進剤を以下のカテゴリーから選択される1または2以上の賦形剤と組み合わすことによって得られる。即ち、
・炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、シュクロース、ラクトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム二水和物、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、タルク、リン酸三カルシウム等の希釈剤。
・ 脂質タイプの粘稠化剤、その中に植物油(綿実油、セサミ油およびグラウンドナッツ油)およびこれらの油の誘導体(水素化ひまし油、グリセロールベヘナート等の水素化油)がある。
・天然のカルナウバろうまたは天然の蜜ろう、セチルエステルろう等の合成ワックスのようなワックスタイプの粘稠化剤。
・エチレンオキシドのポリマー(4000と100000の間の高分子量のポリエチレングリコール)、またはプロピレンおよびエチレンオキシド共重合体(ポロキサマー)等の両親媒性タイプの粘稠化剤。
・セルロースタイプ(高分子量且つ高粘性のセルロースの半合成誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゴム)またはアルギン酸等の他の多糖類の増粘剤。
・アクリル酸ポリマー(カルボマー等)等のポリマータイプの粘稠化剤。
・コロイド状シリカ、ベントナイト等のミネラルタイプの粘稠化剤。
・アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤。
発泡性混合物は、微細顆粒の中に入れることのできるいくつかの試剤である。これらの混合物は、一方で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、またはグリシン炭酸ナトリウム、および他方、クエン酸または酒石酸等の有機酸からなる。セルロースタイプのポリマー(高分子量で高粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース)またはアルギン酸等の他の多糖類、またはポリアクリル酸タイプ(カルボマー)のポリマーをまた、組み合わせて使用してもよい。この組み合わせは、生物媒体においてよい浮動性をもつ微細顆粒を得ることを可能にする。

0089

これらの微細顆粒は、はだかであってもよいが、好ましくはフィルム被覆される。考えられるフィルムコーティングは、味をマスクすることもたらすことによって、不快な味をさけることを可能にするであろう。それは活性成分および/または促進剤の遊離を修飾することに関与する。胃抵抗性フィルムコーティングは、胃でのいかなる遊離をも避けることを可能にするであろう;より疎水性且つpH変化に感受性のないフィルムコーティング溶解のキネティックスを延ばす方向へより寄与するであろう。フィルムコーティングに帰せられる役割に従って、当業者は以下のカテゴリーの中からフィルムコーティング剤を選ぶことができるであろう、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセトフタレート、セルロースアセトプロピオナート、セルローストリメリアート等のセルロース誘導体、メタクリル酸およびその誘導体のポリマーおよび共重合体。フィルム形成剤は、即ち
・可塑剤(高分子重量のポリエチレングリコール、クエン酸またはフタール酸等のポリ酸のエステル等)
・充填剤(タルク、酸化チタニウム等の金属酸化物)
・医薬工業および食品工業で使用でき且つ許可されているものから選ばれた着色剤。

0090

フィルムコーティングの度合は、はだかの微細顆粒の2から25重量%、好ましくは4から20重量%、そしてより好ましくは5から20重量%に変化する。

0091

さらに、同じゼラチンカプセルを、活性成分および/または吸収促進剤、および/または賦形組成物によって互いに異なる違ったタイプの微細顆粒で充たすこと、またはさらに、はだかとフィルム被覆の微細顆粒を組み合わせて、活性成分の遊離のキネティックスを調節することを可能にすることが考えられる。

0092

微細顆粒は通常、吸収促進剤の混合物の他の賦形剤と活性成分の粉末性混合物と共に高速ミキサーへの導入、次いで核形成膨潤および球状化を含む方法によって製造される。

0093

フィルムコーティング相に関して、それは通常、フィルム形成剤および添加剤のタービン中、またはより有利には流動化空気床装置中で動く微細顆粒の塊にスプレーすることによって行なわれる。

0094

微細顆粒またはそれらの混合物を充填装置を使用して通常の方法でゼラチンカプセルの中に置く。後の操作のため、すべり剤、滑沢剤、または希釈剤等の添加剤を入れることが必要となろう。当業者は、上の対応するパラグラフに挙げられた賦形剤の中からこれらの化合物のいずれかを選ぶことができるであろう。

0095

微細顆粒は、0.1と3mmの間、好ましくは0.2と2mmの間、そしてより好ましくは0.3と1.5mmの間のサイズをもつことができる。

0096

さらに、先の微細顆粒から錠剤の生産を考えることができる。この場合、錠剤の凝集力は、他の微細顆粒、またはこの目的のために通常使用される賦形剤と共に通常の方法で製造される顆粒の添加のおかげで保証できる。

0097

活性成分の遊離のキネティックスを容易に制御するために、以下の成分の1または2以上を本発明の剤形に入れることが望ましい。即ち、
−グリセロールパルミトステアレート;
−水素化ひまし油;
− グリセロールベヘナート;または
−ステアリン酸。

0098

重合誘導体の添加はまた、この目的のために考えられる。

0099

適当な重合物質として、高分子量の半合成セルロース、ポリアクリル酸等のカルボマー、メタクリル酸とその誘導体のポリマーまたは共重合体を挙げることができる。

0100

本文の残りで提供される例は、本発明をより詳しく説明する。これは図1−9を参照してなされるであろう。

0101

簡単のため、下に記載されるすべての処方物は活性成分500mg量を有する。

0102

以下の例において、活性成分は、続く本文でACAと示されるカルシウムアカムプロサート(またはアセチルホモタウリン酸カルシウム)である。
Precirol(登録商標)およびPrecirol AT05(登録商標)は、Gattefosse社のよ
って販売されているグリセロールパルミトステアレートである。

0103

Compritol(登録商標)は、Gattefosse社のよって販売されているグリセロ
ルベヘナートである。

0104

Methocel K15M(登録商標)は、Colorcon社のよって販売されているヒドロキ
シプロピルセルロースである。

0105

Eudragit RS 30D(登録商標)は、Rohm社から入手できる低い含量のアンモ
ウム基を含有するアクリル酸エステルメタクリル酸エステルとの共重合体である。
例1

0106

活性成分の即時遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル

0107

即時遊離の半固体マトリックスの製造のための成分は、以下の割合で使用された(重量による):
・ ACA 54%
・ Gelucire44/14(登録商標) 45%
大豆レシチン1%

0108

賦形剤は、それらの融点より高い温度で溶かされ、混合物を均一にされ、次いで活性成分が入れられる。混合物をサイズ00のゼラチンカプセルに十分な量でそそぐ。
例2

0109

例1の方法で製造されたゼラチンカプセルの溶解プロフィール

0110

前の例で製造されたゼラチンカプセルの溶解プロフィールは、高速液体クロマトクラフィーによる定量で決定された。

0111

試験されるゼラチンカプセルを、37℃で、各々前もって蒸留水1リットルで満たされ、温度制御システムおよび効果的な撹拌システムを備えた反応器へ導入する。

0112

実験の間、反応器を37℃で撹拌を続ける。

0113

一定時間間隔tで、反応器に含有される媒体サンプルを集め、多孔度0.45μmの膜(MillexHA、セルロースアセテート)で濾過し、UV分光測定による検出
で高速液体クロマトクラフィー(HPLC)によって分析する。

0114

HPLCによる分析の条件。
・ 長さ10cmと内径4.6mmを有し、オクタデシルシリル化シリカの5μm粒子で充
填されたカラム
移動相:水/アセトニトリル95/5混合物の1000ml中の341.9mgのテ
トラブチルパークロラート溶液
・ 検出は200nmでUV分光測定によって行なわれる。

0115

サンプル中に存在する活性成分の量qは、知られた濃度の対照溶液と、同じ条件で得られるピーク面積を比較して決定される。簡単な計算が、その瞬間tでの反応器に放出された活性成分の全量を見い出すことを可能にする。

0116

ゼラチンカプセルの溶解プロフィールが、活性成分の計算された量(表示量のパーセントで表わされる)を時間の関数としてカーブプロットすることによって得られる(図1参照)。
例3

0117

活性成分の即時遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル

0118

下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える

0119

方法は例1のものと同じである。
例4

0120

活性成分の延長遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル

0121

下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える

0122

方法は例1のものと同じである。
例5

0123

活性成分の延長遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル

0124

下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える

0125

方法は例1のものと同じである。例2の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールが図2に示される。
例6

0126

活性成分の延長および即時遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル

0127

ゼラチンカプセルを例1によって得られるマトリックスと例4によって得られるマトリックスとの両方で充填した、ゼラチンカプセル4.5。例1のマトリック
スと例4のマトリックスとの比は1:2。
例7

0128

活性成分の即時遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0129

即時遊離微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された:
組成ゼラチンゼラチン ゼラチン
カプセル7.1 カプセル7.2 カプセル7.3
ACA 50% 75% 85%
Gelucire44/14 16% 14% 15%
(登録商標)
ラクトース34% 11% −

0130

粉末性活性成分および賦形剤を迅速タイプのミキサーへ導入する。賦形剤の溶融の相および次の核化、次いで顆粒の膨潤の後、球状化する。

0131

例2の分析方法を適用してゼラチンカプセル7.2に対して得られた溶解プロフィールは図3に示される。
例8

0132

活性成分の即時遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0133

即時遊離微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された(重量で):
・ ACA 85%
・ Gelucire50/13(登録商標) 15%

0134

例7の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。
例9

0135

活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0136

即時遊離微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された(重量で):
・ ACA 25%
・ Precirol(登録商標) 18%
・ラクトース57%

0137

例7の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。

0138

例2の分析方法を適用してこのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図4に示される。
例10

0139

活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0140

延長遊離微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された:

0141

例7の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。

0142

例2の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図5に示される。
例11

0143

高い浮動性をもつ微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0144

これらの微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された:
・ ACA 50%
・ Gelucire44/14(登録商標) 9%
・ PrecilrolATO5(登録商標) 9%
・ Methocel K15 M(登録商標) 15%
・クエン酸4%
・重炭酸ナトリウム8%
・ラクトース5%

0145

例7の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。
例12

0146

活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0147

延長遊離微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された:
・ ACA 74%
・ Gelucire44/14(登録商標) 13%
・ Eudragit RS 30D(登録商標) 9%
・タルク3%
クエン酸トリエチル1%

0148

製造は2つのステージに分けることができる:

0149

例7.3で得られた微細顆粒を、フィルム形成剤の以下の懸濁液を使用してフィルム被覆した、
・ Eudragit RS 30D(登録商標)の懸濁液 250g
・タルク22.50g
・クエン酸トリエチル11.25g
・蒸留水260g

0150

フィルムコーティング操作は、流動化空気床装置で行なわれる。
例13

0151

活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0152

延長遊離微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された:

0153

製造は2つのステージに分けることができる:

0154

例7.3で得られた微細顆粒を、フィルム形成剤の以下の懸濁液を使用してフィルム被覆した、
・ Surelease(登録商標) (エチルセルロースの水性懸濁液) 300g
・蒸留水200g

0155

フィルムコーティング操作は、流動化空気床装置で行なわれる。

0156

例2の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図6に示される。
例14

0157

活性成分の即時遊離および延長遊離のための2つのタイプの微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル

0158

即時遊離および延長遊離の微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された:
ACA 74%
Gelucire44/14(登録商標) 13%
エチルセルロース8%

0159

ゼラチンカプセルを、はだかの微細顆粒(例7.3で得られた)とフィルム被覆微細顆粒(例13.2で得られた)の混合物で充填することによって製造した。例7.3の微細顆粒と例13.2の微細顆粒との重量比は、40:60である。

0160

例2の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図7に示される。
例15

0161

活性成分の即時遊離および延長遊離のための錠剤

0162

即時遊離および延長遊離のための錠剤の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された:

0163

活性成分を迅速混合造粒機へ導入し、溶融したGelucireを撹拌しながらくわえる。

0164

Compritol(登録商標)、ポビドン、および微晶質セルロースを次いで、撹拌
されているこの粉末性混合物に加える。湿潤液精製水を次いで、よい形の顆粒および集塊が得られるまで加える。

0165

全体を次いで、乾燥し(オーブンまたは流動化空気床)、そして1.25mmもメッシュ穴をもつスクリーンでふるいにかける。

0166

乾燥顆粒を迅速混合造粒機へ導入し、次いでステアリン酸マグネシウムを加える。

0167

滑沢化された顆粒を、例えば長方形金型のついた回転機で圧縮する。

0168

例2の分析方法を適用してこれらの錠剤に対して得られた溶解プロフィールは図8に示される。
例16

0169

活性成分の即時遊離および延長遊離のための錠剤

0170

これらの錠剤の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された:

0171

組成
はだか核

0172

ACA 50%

0173

Gelucire44/14(登録商標) 10%

0174

Compritol(登録商標) 10%

0175

微晶性セルロース19%

0176

ポビドン10%

0177

ステアリン酸マグネシウム1%
フィルムコーティング

0178

HMPC 64%

0179

PEG4000 15%

0180

タルク21%

0181

製造方法は2つのステージを含む。

0182

はだか核の製造は例15のように行なわれ;次いで懸濁液をスプレーすることによってタービン中のフィルムコーティングをする。
例17

0183

活性成分の即時遊離および延長遊離のための錠剤

0184

これらの錠剤の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された:

0185

組成
はだか核

0186

ACA 47.5%

0187

Gelucire44/14(登録商標) 9.5%

0188

Compritol(登録商標) 9.5%

0189

微晶性セルロース18%

0190

ポビドン9.5%

0191

ステアリン酸マグネシウム1%

0192

タルク5%
フィルムコーティング

0193

HMPC 64%

0194

PEG4000 15%

0195

タルク21%

0196

製造方法は2つのステージを含む。

0197

はだか核の製造は例15のように行なわれ;次いで懸濁液をスプレーすることによってタービン中でフィルムコーティングをする。

0198

例2の分析方法を適用してこの錠剤に対して得られた溶解プロフィールは図9に示される。
例18

0199

Caco-2細胞モデルにおける、種々の促進剤または促進剤の混合物のアセチルホモタウリン酸カルシウムの透過性への作用

0200

知られた濃度の炭素14標識アカムプロサートの溶液をGrass Sweetanaタイプの拡散チャンバーアピカルコンパートメント(apical compartment)に置き、
それはヒト大腸腺癌内皮上皮細胞Caco-2ライン単細胞コンフルエント培養を支持する挿入物によって第1のものから分離された第2の所謂バソラテラルコンパートメント(basolateral compartment)を含む。

0201

サンプルを第2のバソラテラルコンパートメントから一定の間隔で集める。
アカムプロサート濃度をシンチグラフィーで決める。簡単な計算で、見かけ透過係数(Papp)を得ることを可能にする。アカムプロサート溶液を、種々の条件下、種々の促進剤または促進剤の混合物を補充する。見かけの透過係数(Papp)に対するこれらの試剤の影響が測定された。実験結果は、見かけの透過係数(Papp)がcm/sで表現される以下の表にまとめられる。
吸収促進剤の作用:
見かけの透過係数
例19
即時遊離経口形態によるビーグル犬におけるアセチルホモタウリンカル
ウムのバイオアベイラビリティーの増加

0202

アセチルホモタウリン酸カルシウムの相対的バイオアベイラビリティーを、種々の即時遊離経口処方物の投与の後、および対照処方物との比較において決定した:333mgの胃抵抗性錠剤。
プロトコール

0203

研究を5匹の同種ビーグル犬(Beagle breed)で行なった。投与の日、その前
日からを与えられていないは、以下の剤形の1つを経口ルートで1週の間隔で連続して受けた:
(1)対照表1のユニット組

・アカムプロサート 333mg
クロスポビドン10mg
・微晶性セルロース100mg
・ケイ酸マグネシウム30mg
・デンプングリコラート10mg
・コロイド状シリカ3mg
・ステアリン酸マグネシウム7mg
フィルムコーティング
・ Eudragit L 30D 27.9mg
・タルク6.5mg
・プロピレングリコール4.2mg
(2)グリココール酸ナトリウム2で補充された錠剤のユニット組成

・ アカムプロサート 333mg
・ グリココール酸ナトリウム 100mg
・ クロスポビドン 10mg
・ 微晶性セルロース 100mg
・ ケイ酸マグネシウム 30mg
・ デンプングリコラート 10mg
・ コロイド状シリカ 3mg
・ ステアリン酸マグネシウム 7mg
フィルムコーティング
・ Eudragit L 30D 27.9mg
・ タルク 6.5mg
・ プロピレングリコール 4.2mg
(3)500mgのフロティング錠剤のユニット組成
・ アカムプロサート 500mg
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース550mg
・ポビドン80mg
・ 微晶性セルロース 80mg
・ ケイ酸マグネシウム 30mg
・重炭酸ナトリウム250mg
・ タルク 7mg
・ ステアリン酸マグネシウム 6mg

0204

液サンプルを投与直前、次いで投与後0.5;1;2;3;4;5;6;8および24時間に採取した。これらのサンプルを使用して、血漿アカムプロサートをガスクロマトグラフィーマススペクトロメトリーGC/MS)によって定量した。以下の薬動学的を次いで各投与形態に対して決定した:

0205

血漿アカムプロサートの最大値(Cmax)、血中濃度下面積(AUC)、式によってもたらされる試験された経口形態の相対的バイオアベイラビリティー(F):
用量(対照)×AUC(試験)

0206

F=用量(試験)×AUC(対照)

0207

試験された形態の各々に対して観察された平均の薬動学的パラメターを以下の表に示す:
表1:対照形態に対する種々の即時遊離剤形の単回投与後のビーグル犬で観察されたアカムプロサートの平均の薬動学的パラメター。
結論
例1の半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセルおよび例7.1の微細顆粒で充填された即時遊離ゼラチンカプセルは、アセチルホモタウリン酸カルシウムの相対的バイオアベイラビリティーにおいて約40%の上昇をさせる。
例20
延長遊離経口剤形によるビーグル犬におけるアセチルホモタウリン酸カルシ
ウムのバイオアベイラビリティーの増加

0208

アセチルホモタウリン酸カルシウムの相対的バイオアベイラビリティーを、種々の延長遊離経口処方物の投与の後、および対照処方物との比較において決定した:500mgの胃抵抗性錠剤および即時遊離ゼラチンカプセルの形態の処方物(例1)。さらに、6時間および24時間での血漿レベルの比較を試験されたすべての形態に対して行なった。
プロトコール:研究を6匹の同種ビーグル犬で行なった。投与の日、その前日から餌を与えられていない犬は、以下の剤形の1つを経口ルートで1週の間隔で連続して受けた:
(1)胃抵抗性500mg錠剤のユニット組成

・アカムプロサート 500mg
・クロスポビドン15mg
・微晶性セルロース150mg
・ケイ酸マグネシウム45mg
・デンプングリコラート15mg
・コロイド状シリカ4.5mg
・ステアリン酸マグネシウム10.5mg
フィルムコーティング
・ Eudragit L 30D 31.1mg
・タルク7.2mg
・プロピレングリコール4.5mg

0209

血液サンプルを投与直前、次いで投与後0.5;1;2;3;4;5;6;8および24時間に採取した。これらのサンプルを使用して、血漿アカムプロサートをLC/MS法によって定量した。以下の薬動学的を次いで各投与形態に対して決定した:

0210

血漿アカムプロサートの最大値(Cmax)、6時間(C(6h))および24時間(C(24h))での血漿レベル、血中濃度下面積(AUC)、式によってもたらされる試験された経口形態の相対的バイオアベイラビリティー(F):
用量(対照)×AUC(試験)

0211

F=用量(試験)×AUC(対照)

0212

結果:

0213

試験された形態の各々に対して観察された平均の薬動学的パラメターを以下の表に示す:
表2:即時形態に対する種々の修飾された遊離剤形の単回投与後のビーグル犬で観察されたアカムプロサートの平均の薬動学的パラメター。
結論:
マトリックス錠剤形態(例15.3)および半固体ゼラチンカプセル形態(例4.1)は、アカムプロサートの相対的バイオアベイラビリティーを維持または上昇さえさせることを可能にし、且つ6時間および24時間でそれぞれ観察されるレベルが対照ゼラチンカプセル:例1に対して観察されるものよりも大きい。
例21
経口ルートによる単回投与後の対照形態(2×500mg)に対する2つの
形態のアカムプロサートの相対的バイオアベイラビリティー、薬動学的パラメターおよび耐性の評価。18名の健常男性ボランティアーにおけるオープンおよびクロスオバー試験。

0214

アセチルホモタウリン酸カルシウム500mgを含有する2つの剤形の相対的バイオアベイラビリティーを、また500mgを含有し、2ユニット量を投与した対照処方と比較して、男性において評価した。

0215

試験のまとめ:

0216

以下の製品を、白人男性、18から45の18名の健常者ランダムに投与した:
対照製品R:500mg量を含有する2つの即時胃抵抗性錠剤(空腹で)
・ 500mg量を含有する所謂“フロティング”錠剤F(空腹ではなく)
・ 500mg量を含有する半固体マトリックスをもつゼラチンカプセルG:例

0217

1(空腹で)

0218

胃抵抗性錠剤500mgのユニット組成:R

・アカムプロサート 500mg
・クロスポビドン15mg
・微晶性セルロース150mg
・ケイ酸マグネシウム450mg
・デンプングリコラート15mg
・コロイド状シリカ4.5mg
・ステアリン酸マグネシウム10.5mg
フィルムコーティング
・ Eudragit L 30D 31.1mg
・タルク7.2mg
・プロピレングリコール4.5mg

0219

フロティング錠剤500mgのユニット組成:F
・アカムプロサート 500mg
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース550mg
・ポビドン80mg
・微晶性セルロース80mg
・重炭酸ナトリウム250mg
・クエン酸100mg
・タルク7mg
・コロイド状シリカ3.2mg
・ステアリン酸マグネシウム6mg

0220

血液サンプルは以下の時間に採取された:
0−0.5−1−1.5−2−3−4−5−6−8−10−12−14−16−24−36−48−および72時間。

0221

サンプルは、マスフラグメントメトリーによる検出でマススペクトロメトリーと一緒になったガス−液体クロマトグラフィーによる方法によって測定された。

0222

得られた血漿値を使用して、以下の変数を計算した:
・血中濃度下面積(AUC)
最大血漿濃度(Cmax)
・アカムプロサートの最大血漿濃度を得るための時間(Tmax)
・ 以下の式を使用して得られる相対的バイオアベイラビリティー(F):
用量(対照)×AUC(試験)

0223

F=用量(試験)×AUC(対照)

0224

結果:

0225

平均の動学的な値に対するすべての薬動学的パラメターを表3に示す:
表3:アカムプロサートの種々の即時経口形態の16名の若い健常ボランティアーへの1回経口投与後に観察された平均薬動学的パラメター。

0226

結論:

0227

半固体マトリックスをもつゼラチンカプセルの形態の処方は、吸収の促進を示すより大きい血漿ピークを得ることを可能にし、それによって通常の胃抵抗性錠剤の形態の処方に比べて、2.74のファクターバイオベイラビリテイーの上昇をさせる。

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