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技術 Xa因子阻害剤としてのN—(アミジノフェニル)—N’—(置換)—3H—2,4—ベンゾジアゼピン—3—オン誘導体

出願人 デュポンファーマシューティカルズカンパニー
発明者 マダスキー,トーマス,ピーター,ジュニア.ガレッモ,ロバート,アンソニー,ジュニア.ドミンゲス,セリア.クゥワン,ミミ,ライフェン.ロッシ,カレン,アニータ.ストーテン,ペトラス,フレデリカス,ウィルヘルマス.ソン,ユン,ヒュイ.ウェルズ,ブライアン,ロイド.
出願日 1997年4月17日 (23年10ヶ月経過) 出願番号 1997-537374
公開日 2002年1月29日 (19年0ヶ月経過) 公開番号 2002-503207
状態 未査定
技術分野 複数複素環系化合物 ジアゼピン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 亜硝酸根 残留塩化水素 保護バージョン 無極性非プロトン性溶媒 選択溶媒 出発構造 環状尿素誘導体 塩素化アルカン
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、Xa因子阻害薬として有用な、構造式(I)のN−(アミジノフェニルシクロ尿素類似体について記載するものである。

概要

背景

概要

本発明は、Xa因子阻害薬として有用な、構造式(I)のN−(アミジノフェニルシクロ尿素類似体について記載するものである。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
1件

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請求項1

下記の構造式Iの化合物あるいはその立体異性体または薬剤学的許容可能な塩であり、ID=000004HE=042 WI=055 LX=0785 LY=0555式中、DおよびD’の一方は、CN、C(=NR11)NR12R13、NHC(=NR11)NR12R13、NR12CH(=NR11)、C(O)NR12R13、および(CH2)tNR12R13から選択され、他方はHであり、R1は、H、(CH2)rOR3、ハロ、C1-4アルキル、(CH2)rNR4R4'、(CH2)rCO2H、(CH2)rC(=O)R4、(CH2)rNR4C(=O)R4、(CH2)rSO2R5、および(CH2)rNR4SO2R5から選択され、R2は、H、=O、0個、1個、または2個のR7で置換されたC1-4アルキル、0個、1個、または2個のR7で置換されたC2-6アルケニル、(CH2)rOR3、(CH2)rC(O)R4、(CH2)rOC(O)R4、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rNR3C(O)R4、(CH2)rSO2R5、(CH2)rNR3SO2R5、0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基、および0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系から選択され、R2aは存在せず、あるいは、R2およびR2aは、隣接した炭素原子上に存在し、0個〜2個のR10で置換されたベンゼン環、または0個〜2個のR10aで置換されたNとOとSとからなる群から選択された0個〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族複素環を形成するように結合することができ、R3およびR3'は、H、C1-4アルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択され、R3およびR3'は、0個〜2個のR6で置換された5または6員環を形成するように結合することができ、R4およびR4'は、H、OR3、C1-4アルキル、フェニル、およびNR3R3'から独立に選択され、R5は、C1-4アルキル、フェニル、およびNR3R3'から選択され、Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)2NR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)2OC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、(CH2)2OC(O)O(CH2)r、(CH2)2OC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)O(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)2NR3SO2(CH2)r、および(CH2)2NR3SO2NR3(CH2)rから選択され、Aは、0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、Bは、X−Yと、NR3R3'と、C(O)NR3R3'と、SO2NR3R3'と、0個〜2個のR6で置換されたベンジルと、0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3'−、−CR3R3'C(O)−、−C(O)O−、−C(O)OCR3R3'−、−CR3R3'C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)CR3R3'−、−CR3R3'OC(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−CR3R3'S(O)p-、−S(O)2NR3−、−NR3S(O)2−、−NR3S(O)2CR3R3'−、−CR3R3'S(O)2NR3−、−NR3S(O)2NR3−、−C(O)NR3−、NR3C(O)−、−C(O)NR3CR3R3'−、−NR3C(O)CR3R3'−、−CR3R3'C(O)NR3−、CR3R3'NR3C(O)−、−NR3C(O)O−、−OC(O)NR3−、−NR3C(O)NR3−、−NR3−、−NR3CR3R3'−、−CR3R3'NR3−、O、−CR3R3'O−、−OCR3R3'−、S、−CR3R3'S−、および−SCR3R3'−から選択され、Yは、0個〜2個のR6で置換されたC1-4アルキルと、0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、R6は、H、OH、CF3、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、NR3C(O)NR3R3'、SO2NR3R3'、NR3SO2NR3R3'、NR3SO2−C1-4アルキル、SO2−フェニル、およびNR3SO2R8から選択され、R7は、0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、R8は、0個〜2個のR9で置換されたC3-10炭素環残基と、0個〜2個のR9で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、R9は、H、OH、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、NR3C(O)NR3R3'、SO2NR3R3'、NR3SO2NR3R3'、およびNR3SO2−C1-4アルキルから選択され、R10は、H、OR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、NR3R3'、NR3C(O)R3'、NR3C(O)OR3'、NR3SO2−フェニル、およびNR3SO2−C1-4アルキルから選択され、R10aが窒素上の置換基である場合は、HおよびC1-4アルキルから選択され、R10aが炭素上の置換基である場合は、H、C1-4アルキル、NR3R3'、NR3C(O)R3'、NR3C(O)OR3'、NR3SO2−フェニル、およびNR3SO2−C1-4アルキルから選択され、R11は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C6-10アリールオキシ、C6-10アリールオキシカルボニル、C6-10アリールメチルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシC1-4アルコキシカルボニル、C6-10アリールカルボニルオキシC1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル、およびフェニルC1-4アルコキシカルボニルから選択され、R12は、H、C1-6アルキル、および(CH2)n−フェニルから選択され、R13は、H、C1-6アルキルおよび、(CH2)n−フェニルから選択され、nは0、1、2、および3から選択され、mは0および1から選択され、pは0、1、および2から選択され、qは1、2、3、4、および5から選択され、rは0、1、および2から選択されることを特徴とする化合物あるいはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩。

請求項2

請求項1に記載の化合物であり、ここで、DはC(=NH)NH2であり、D’はHであり、R1は、H、(CH2)rOR3、ハロ、(CH2)rNR4R4'、(CH2)rCO2H、(CH2)rC(=O)R4、(CH2)rNR4C(=O)R4、(CH2)rSO2R5、および(CH2)rNHSO2R5から選択され、R2は、H、=O、(CH2)rOR3、(CH2)rC(O)R4、(CH2)rOC(O)R4、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rNR3C(O)R4、(CH2)rSO2R5、(CH2)rNR5SO2R5、0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基、および0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系から選択され、R4およびR4'は、H、OR3、C1-4アルキル、およびNR3R3から独立に選択され、R5はC1-4アルキルおよびNR3R3'から選択され、Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、(CH2)2OC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)O(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)2NR3SO2(CH2)r、および(CH2)2NR3SO2NR3(CH2)rから選択され、Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3'−、−CR3R3'C(O)−、−C(O)O−、−C(O)OCR3R3'−、−CR3R3'C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)CR3R3'−、−CR3R3'OC(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−CR3R3'S(O)p−、−S(O)2NR3−、−C(O)NR3−、−NR3C(O)−、−NR3C(O)O−、−OC(O)NR3−、−NR3C(O)NR3−、−NR3−、−NR3CR3R3'−、−CR3R3'NR3−、O、−CR3R3'O−、および−OCR3R3'−から選択されることを特徴とする化合物。

請求項3

請求項2に記載の化合物であり、ここで、R1は、H、OR3、(CH2)OR3、ハロ、NR4R4'、(CH2)NR4R4'、C(=O)R4、(CH2)C(=O)R4、NHC(=O)R4、(CH2)NHC(=O)R4、SO2R5、(CH2)SO2R5、NHSO2R5、および(CH2)NHSO2R5から選択され、R2は、H、=O、OR3、C(O)R4、(CH2)C(O)R4、OC(O)R4、NR4R4'、NR3C(O)R4、およびNR4SO2R5から選択され、Aは、0個〜1個のR6で置換されたC5-6炭素環残基と、0個〜1個のR6で置換されたNとOとからなる群から選択された1個〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系とから選択され、Bは、Y、X−Y、およびNR2R2aから選択され、Yは、0個〜2個のR4aで置換された、以下のフェニル、ピペリジニルピペラジニルピリジルピリミジルフラニルチオフェニル、ピロリル、オキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルピラゾリルイミダゾリルオキサジアゾールチアジアゾールトリアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,5−トリアゾール、1,3,4−トリアゾール、ベンゾフランベンゾチオフランインドールベンゾオキサゾールベンゾチアゾールインダゾールベンゾイソオキサゾールベンゾイソチアゾールイソインダゾール、およびベンゾチアジアゾールを含む、炭素環系および複素環系から選択され、Yは、以下の複環式ヘテロアリール環系から選択することもでき、ID=000005HE=042 WI=135 LX=0385 LY=0300Kは、O、S、NH、およびNから選択され、Xは、−CH2−、−C(O)−、−C(O)CHR3−、−CHR3C(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−CHR3S(O)p−、−S(O)2NR3−、−C(O)NR3−、−NR3C(O)−、−NR3−、−NR3CHR3−、および−CHR3NR3から選択され、R6は、H、OH、CF3、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、SO2NR3R3'、SO2−フェニル、NR3SO2−C1-4アルキル、およびNR3SO2R8から選択され、R8は、0個〜2個のR9で置換されたC5-6炭素環残基と、0個〜2個のR9で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系とから選択され、R9は、H、OH、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、NR3C(O)NR3R3'、SO2NR3R3'、NR3SO2NR3R3'、およびNR3SO2−C1-4アルキルから選択され、pは2であることを特徴とする化合物。

請求項4

請求項3に記載の化合物であり、ここで、Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)r、および(CH2)rS(CH2)rから選択され、Xは、−CH2−、−C(O)−、−C(O)CHR3−、−CHR3C(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−CHR3S(O)p−、−S(O)2NR3−、−C(O)NR3−、および−NR3C(O)−から選択され、R6は、H、OH、CF3、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、SO2NR3R3'、SO2−フェニル、およびNR3SO2−C1-4アルキルから選択され、mは1であり、rは0および1から選択されることを特徴とする化合物。

請求項5

請求項4に記載の化合物であり、ここで、R3およびR3'は、HおよびC1-4アルキルから独立に選択され、Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、および(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)rから選択され、Aは、0個〜1個のR6で置換されたフェニルと、1個のN原子と0個〜1個のO原子とを含み0個〜1個のR6で置換された6員複素環系とから選択され、Xは、−CH2−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−S(O)2NR3−、−C(O)NR3−から選択され、Yは、それぞれ、0個〜2個のR6で置換された、フェニル、i−プロピルキノリニルと、チアジアゾリルと、ベンゾチアジアゾリル、チオフェニル、ピリジル、シクロヘキシル、およびナフチルから選択され、nは0、1、2から選択されることを特徴とする化合物。

請求項6

請求項5に記載の化合物であり、ここで、R3およびR3'はHおよびメチルから独立に選択され、Zは、結合、CH2、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、および−CH2CH2CH2CH2−から選択され、Aは、0個〜1個のR6で置換されたフェニルと、0個〜1個のR6で置換されたピペリジニルとから選択され、nは2であることを特徴とする化合物。

請求項7

下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項6に記載の化合物、N−(3−アミジノフェニル)−N’−((4−((2−スルホンアミド)フェニル)フェニル)−メチル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(ピコリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(ピコリン−3−イル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(ピコリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(α−フェネチル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((フェニル)メタン)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(フェニル)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(キノリン−8−イル)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(2−フルオロフェニル)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(4−アセトアミドフェニル)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(2−アミノフェニル)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(3−アミノフェニル)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(4−アミノフェニル)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((2−アミノフェニル)メタン)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((2−アセトアミド−フェニル)メタン)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((チオフェン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−クロロチオフェン−2−イル)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−カルボメトキシチオフェン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((シクロヘキシル)スルアミド)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((イソプロピル)スルフアミド)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((フェニル)スルフアミド)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((イソプロピル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−アミノ−4−メチルチアゾール−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−アセトアミド−4−メチルチアゾール−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((6−カルボメトキシフェニル−スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(2−アミジノフェニル)−N’−(2−ピリジルメチル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(3−ピリジルメチル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−ピリジルメチル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(フェニル−N''−メチルスルファミド)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−((4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−ピリジルメチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−フルオロベンジルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(2−ピリジルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(2−フェニルイソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−((1−((フェニル)−1,1−ジメチル)メタン)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(メチル((フェニル−メタン)カルバミド)モルホリン−3−イル))シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(メチル((チオフェン−2−イル)スルホニル)モルホリン−3−イル))シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(メチル((フェニル−メタン)スルホニル)モルホリン−3−イル))シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−((N−ベンジル)ピペリジン−3−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−((N−(ベンジル)スルホニル)−ピペリジン−3−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−((N−(チオフェン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−3−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−(2−スルホンアミドフェニル)フェニル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(5−(2−スルホンアミドフェニル)ピペリジン−2−イル)シクロヘプチル尿素N−(3−アミジノフェニル)−N’−(メチル(4−(2−スルホンアミドフェニル)フェニル))シクロヘプチル尿素あるいは上記化合物の立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩形態

請求項8

請求項1に記載の化合物であり、ここで、nが2であり、R2およびR2aが、隣接した炭素原子上に存在し、0個〜2個のR10で置換されたベンゼン環、または0個〜2個のR10aで置換されたNとOとSとからなる群から選択された0個〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族複素環を形成するように結合されることを特徴とする化合物。

請求項9

請求項8に記載の以下の構造式IIの化合物であり、ID=000006HE=042 WI=059 LX=0765 LY=0725式中、環Nは、0個〜2個のN原子を含み、0個〜2個のR10で置換され、Dは、CN、C(=NR11)NR12R13、NHC(=NR11)NR12R13、NR12CH(=NR11)、C(O)NR12R13、および(CH2)tNR12R13から選択されることを特徴とする化合物。

請求項10

請求項9に記載の化合物であり、ここで、DはC(=NH)NH2であり、R1は、H、(CH2)rOR3、ハロ、(CH2)rNR4R4'、(CH2)rCO2H、(CH2)rC(=O)R4、(CH2)rNR4C(=O)R4、(CH2)rSO2R5、および(CH2)rNHSO2R5から選択され、R4およびR4'は、H、OR3、C1-4アルキル、およびNR3R3'から独立に選択され、R5は、C1-4アルキルおよびNR3R3'から選択され、Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、(CH2)2OC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)O(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、および(CH2)rSO2NR3(CH2)rから選択され、Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3'−、−CR3R3'C(O)−、−C(O)O−、−C(O)OCR3R3'−、−CR3R3'C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)CR3R3'−、−CR3R3'OC(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−CR3R3'S(O)p−、−C(O)NR3−、NR3C(O)−、−NR3C(O)O−、−OC(O)NR3−、−NR3C(O)NR3−、−NR3−、−NR3CR3R3'−、−CR3R3'NR3−、O、−CR3R3'O−、および−OCR3R3'−から選択されることを特徴とする化合物。

請求項11

請求項10に記載の化合物であり、ここで、Zは、結合、C1-4アルキレン、C(O)NR3(CH2)r、S(O)2、S(O)2CH2、および(CH2)rSO2NR3(CH2)rから選択され、Aは、0個〜1個のR6で置換されたフェニルと、1個のNを含み0個〜1個のR6で置換された6員複素環系とから選択され、Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3'−、−CR3R3'C(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−C(O)NR3−、および−NR3−から選択されることを特徴とする化合物。

請求項12

下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項11に記載の化合物。

請求項1

,2,4,5−テトラヒドロ−2−((フェニル)メタン)−スルホニル)ピペリジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン1,2,4,5−テトラヒドロ−2−((チオフェン)−2−イル)−スルホニル)ピペリジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン1,2,4,5−テトラヒドロ−2−((フェニル)メタン)−スルホニル)ピペリジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−7,8−ジメトキシ−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン1,2,4,5−テトラヒドロ−2−(チオフェン−2−イル)−スルホニル)ピペリジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−7,8−ジメトキシ−3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン13.薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物

請求項14

薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項15

薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項3に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項16

薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項9に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項17

治療上有効な量の請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、血栓塞栓症を治療または予防する必要のある患者投与することを含むことを特徴とする血栓塞栓症を治療または予防する方法。

請求項18

治療上有効な量の請求項2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、血栓塞栓症を治療または予防する必要のある患者に投与することを含むことを特徴とする血栓塞栓症を治療または予防する方法。

請求項19

治療上有効な量の請求項3に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、血栓塞栓症を治療または予防する必要のある患者に投与することを含むことを特徴とする、血栓塞栓症を治療または予防する方法。

請求項20

治療上有効な量の請求項9に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、血栓塞栓症を治療または予防する必要のある患者に投与することを含むことを特徴とする、血栓塞栓症を治療または予防する方法。

--

0001

Xa因子阻害剤としてのN−(アミジノフェニル)−N’−(置換)−
3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン誘導体
発明の分野
本発明は、全般的には、Xa因子阻害剤であるN−(アミジノフェニル)シク
尿素類似体、この類似体を含む医薬組成物、ならびにこの類似体を抗凝血剤
して治療および血栓塞栓症の予防に使用する方法に関する。

背景技術

0002

Bovy他の米国特許第5430043号は、以下の構造式フェニルアミジン
ついて記載しており、
このフェニルアミジンは血小板凝集阻害剤として報告されている。しかし、Xa
因子の阻害については述べられていない。

0003

Himmelsbach他のCA第2105934号は、以下の構造式の環状尿素を記載
しており、
上式中、多くの選択肢のなかで、特にXはカルボニルであることができ、YはC
2-4アルキレンであることができ、RaはA−B−C−であることができ、Rbは
−D−E−Fであることができる。基Fは、−CO2R、ホスホノ、テト
ラゾリルおよびR8CO−O−CHR9−O−CO−から選択される。上記の構造
式によって化合物は、凝集抑制特性および/またはフィブリノーゲン結合特性を
有すると述べられている。Xa因子の阻害については論じられていない。

0004

Lam他のWO第94/19329号は、環状カルボニル、たとえば以下の構造
式の環状尿素を報告しており、
上式で、R4、R4a、R7、およびR7aのうちの少なくとも1個は水素以外である
。この種の化合物は、HIVプロテアーゼ阻害剤として有用であると言われてい
る。N−(アミジノフェニル)シクロ尿素はXa因子阻害剤として提案されていな
い。

0005

Currie他のWO第96/36639号は、以下の構造式のアミジン誘導体
ついて開示しており、
上式で、Aは、抗血小板凝集阻害剤として有用な6員環状尿素でよい。しかし、
Yは、硝酸根亜硝酸根酸化窒素供与基である。これに対して本発明の化合物
は、WO第96/36639号の酸化窒素供与基を含まない。

0006

Klinger他のWO第94/21607号は以下の構造式の複素環式化合物を示
していおり、
上式で、変数の適切な選択として、Z1はカルボニルであることができ、AはN
R1であることができ、R1はアミジノ置換フェニルであることができ、Bおよ
びZ2はそれぞれ、CH2であることができる。しかし、本発明の化合物は、上記
に示した右側鎖を含まない。

0007

Mohan他のWO第96/38421号は、以下の構造式のN,N−ジ(アリール
メチル)環状尿素誘導体について記載しており、
上式で、R7とR8を結合してベンゼン環を形成することができ、式中の二重結合
は存在しなくてもよく、この化合物はXa因子阻害剤として有用であるかもしれ
ない。これらの化合物は好ましくは、ビスアミジノ置換される。しかし、本発明
で請求する化合物はビスベンジル置換体でなく、ビスアミジノ置換体でもない。

0008

Chakravarty他のWO第95/03044号は、以下の構造式のベンゾイミダゾ
ールで置換されたフェノキシフェニル酢酸について論じており、
上式で、R12は置換アリール基である。しかし、同公報ではアミジノフェニル基
は考慮していない。さらに、本発明化合物は、カルボニル基スルホニル基、ま
たはホスホリル基として定義された上記の変数Zを含まない。

0009

活性化因子Xaは、主要な実際的な役割プロトロンビンの限定タンパク質分
解によってトロンビンを生成することであり、最終的な共通の血液凝固経路にお
いて内因性活性機序外因性活性化機序を結合する中心的位置を保持する。フ
イブリン塊を生成する経路内の最終セリンプロテアーゼであるトロンビン、その
前駆物質からの生成は、プロトロンビナーゼ複合体(Xa因子、V因子、Ca2+
、およびリン脂質)を形成することによって増幅される。計算上、Xa因子の1個
分子が138個のトロンビン分子を生成することができる(Elodi,S.、Varadi
,K.、IXa因子−VIII因子複合体の触媒効果最適条件:血液凝固の増幅
における複合体の推定される役割(Optimization of conditions for the catal
ytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex:Probable role of the c
omplex in the amplification of blood coagulation)、Thromb.Res.、197
9年、第15巻、617〜629ページ)ので、Xa因子の抑制は、トロンビン
不活性化して血液凝固系を妨害することよりも効率的である。

0010

したがって、血栓塞栓症を治療するのに潜在的に有用な治療剤としてXa因子
の有効で特異的な阻害剤が必要である。したがって、新規のXa因子阻害剤を発
見することが望ましい。
発明の要約

0011

したがって、本発明の一目的は、新規のN−(アミジノフェニル)シクロ尿素X
a因子阻害剤、あるいはこの阻害剤の薬剤学的許容可能な塩またはプロドラ
グを提供することである。

0012

本発明の他の目的は、薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効な量の本発明
の少なくとも1種の化合物、またはこの化合物の薬剤学的に許容可能な塩形態
たはプロドラッグ形態とを含む医薬組成物を提供することである。

0013

本発明の他の目的は、治療上有効な量の本発明の少なくとも1個の化合物、ま
たはこの化合物の薬剤学的に許容可能な塩形態またはプロドラッグ形態を、血栓
塞栓症の治療を必要とするホストに投与することを含む、血栓塞栓症を治療する
方法を提供することである。

0014

これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明で明らかになるが、以下の構
造式(I)の化合物
またはこの化合物の薬剤学的に許容可能な塩形態またはプロドラッグ形態(上式
のA、B、R1、R2、m、nについては以下で定義する)が有効なXa因子阻害
剤であることを本発明者が発見したことによって達成される。
好ましい実施態様の詳細な説明
[1]したがって、第1の実施態様では、本発明は以下の構造式Iの新規の化合
物、
あるいはこの化合物の立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩形態を提供し、
上式で、

0015

DおよびD’の一方は、CN、C(=NR11)NR12R13、NHC(=NR11)N
R12R13、NR12CH(=NR11)、C(O)NR12R13、および(CH2)tNR12R
13から選択され、他方はHであり、

0016

R1は、H、(CH2)rOR3、ハロ、C1-4アルキル、(CH2)rNR4R4'、(C
H2)rCO2H、(CH2)rC(=O)R4、(CH2)rNR4C(=O)R4、(CH2)rS
O2R5、および
(CH2)rNR4SO2R5から選択され、

0017

R2は、H、=O、0個、1個、または2個のR7で置換されたC1-4アルキル
、0個、1個、または2個のR7で置換されたC2-6アルケニル、(CH2)rOR3
、(CH2)rC(O)R4、(CH2)rOC(O)R4、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rN
R3C(O)R4、(CH2)rSO2R5、(CH2)rNR3SO2R5、0個〜2個のR6で
置換されたC3-10炭素環残基、および0個〜2個のR6で置換されたNとOとS
とからなる群から選択された1個〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環
から選択され、

0018

R2aは存在せず、

0019

あるいは、R2およびR2aは、隣接した炭素原子上に存在し、0個〜2個のR1
0で置換されたベンゼン環、または0個〜2個のR10aで置換されたNとOとSと
からなる群から選択された0個〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族複素環
を形成するように結合することができ、

0020

R3およびR3'は、H、C1-4アルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に
選択され、

0021

R3およびR3'は、0個〜2個のR6で置換された5または6員環を形成するよ
うに結合することができ、

0022

R4およびR4'は、H、OR3、C1-4アルキル、フェニル、およびNR3R3'か
ら独立に選択され、

0023

R5は、C1-4アルキル、フェニル、およびNR3R3'から選択され、

0024

Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rO(CH2)r、
(CH2)2NR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、
(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)2OC()(CH2)r、
(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、
(CH2)2OC(O)O(CH2)r、(CH2)2OC(O)NR3(CH2)r、
(CH2)2NR3C(O)O(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)r、
(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、
(CH2)2NR3SO2(CH2)r、および(CH2)2NR3SO2NR3(CH2)r
から選択され、

0025

Aは、

0026

0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、

0027

0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜
3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、

0028

Bは、

0029

X−Yと、NR3R3'と、C(O)NR3R3'と、SO2NR3R3'と、

0030

0個〜2個のR6で置換されたベンジルと、

0031

0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、

0032

0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜
3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、

0033

Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3−、
−CR3R3'C(O)−、−C(O)O−、−C(O)OCR3R3'−、
−CR3R3'C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)CR3R3'−、
−CR3R3'OC(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、
−CR3R3'S(O)p−、−S(O)2NR3−、-NR3S(O)2−、
−NR3S(O)2CR3R3'−、−CR3R3'S(O)2NR3−、
−NR3S(O)2NR3−、−C(O)NR3−、NR3C(O)−、
−C(O)NR3CR3R3'−、−NR3C(O)CR3R3'−、
−CR3R3'C(O)NR3−、CR3R3'NR3C(O)−、−NR3C(O)O−、
−OC(O)NR3−、−NR3C(O)NR3−、−NR3−、−NR3CR3R3'−、
−CR3R3'NR3−、O、−CR3R3O−、−OCR3R3'−、S、
−CR3R3'S−、および−SCR3R3'−から選択され、

0034

Yは、

0035

0個〜2個のR6で置換されたC1-4アルキルと、

0036

0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、

0037

0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜
3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、

0038

R6は、H、OH、CF3、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、
NO2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、
NR3C(O)NR3R3'、SO2NR3R3'、NR3SO2NR3R3'、
NR3SO2−C1-4アルキル、SO2−フェニル、およびNR3SO2R8から選択
され、

0039

R7は、

0040

0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基と、

0041

0個〜2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜
3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、

0042

R8は、

0043

0個〜2個のR9で置換されたC3-10炭素環残基と、

0044

0個〜2個のR9で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜
3個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環系とから選択され、

0045

R9は、H、OH、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、(C
H2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、NR3C(O)NR3R3'
、SO2NR3R3'、NR3SO2NR3R3'、およびNR3SO2−C1-4アルキルか
ら選択され、

0046

R10は、H、OR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、NR3R3'、NR3
C(O)R3'、NR3C(O)OR3'、NR3SO2−フェニル、およびNR3SO2−
C1-4アルキルから選択され、

0047

R10aが窒素上の置換基である場合は、HおよびC1-4アルキルから選択され、

0048

R10aが炭素上の置換基である場合は、H、C1-4アルキル、NR3R3'、NR3
C(O)R3'、NR3C(O)OR3'、NR3SO2−フェニル、およびNR3SO2−
C1-4アルキルから選択され、

0049

R11は、H11OH、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコ
キシ、C1-4アルコキシカルボニル、C6-10アリールオキシ、C6-10アリールオ
シカルボニル、C6-10アリールメチルカルボニル、C1-4アルキルカルボニル
オキシC1-4アルコキシカルボニル、
C6-10アリールカルボニルオキシC1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルア
ミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルC1-4アルコキシ
カルボニルから選択され、

0050

R12は、H、C1-6アルキル、および(CH2)n−フェニルから選択され、

0051

R13は、H、C1-6アルキルおよび、(CH2)n−フェニルから選択され、

0052

nは0、1、2、および3から選択され、

0053

mは0および1から選択され、

0054

pは0、1、および2から選択され、

0055

qは1、2、3、4、および5から選択され、
rは0、1、および2から選択される。
[2]好ましい実施態様では、本発明は構造式Iの化合物を提供し、この場合、

0056

DはC(=NH)NH2であり、

0057

D’はHであり、

0058

R1は、H、(CH2)rOR3、ハロ、(CH2)rNR4R4'、(CH2)rCO2H、(
CH2)rC(=O)R4、(CH2)rNR4C(=O)R4、(CH2)rSO2R5、および(
CH2)rNHSO2R5から選択され、

0059

R2は、H、=O、(CH2)rOR3、(CH2)rC(O)R4、(CH2)rOC(O)R4
、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rNR3C(O)R4、(CH2)rSO2R5、(CH2)r
NR3SO2R5、0個〜2個のR6で置換されたC3-10炭素環残基、および0個〜
2個のR6で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜3個のヘ
テロ原子を含む5〜10員複素環系から選択され、

0060

R4およびR4'は、H、OR3、C1-4アルキル、およびNR3R3から独立に選
択され、

0061

R5はC1-4アルキルおよびNR3R3'から選択され、

0062

Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)(CH2)r、
(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、
(CH2)2OC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)O(CH2)r、
(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、
(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)2NR3SO2(CH2)r、および(CH2)2N
R3SO2NR3(CH2)rから選択され、

0063

Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3'−、
−CR3R3'C(O)−、−C(O)O−、−C(O)OCR3R3'−、
−CR3R3'C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)CR3R3'−、
−CR3R3'OC(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、
−CR3R3'S(O)p−、−S(O)2NR3−、−C(O)NR3−、−NR3C(O)−

−NR3C(O)O−、−OC(O)NR3−、−NR3C(O)NR3−、−NR3−、
−NR3CR3R3'−、−CR3R3'NR3−、O、−CR3R3'O−、および
−OCR3R3'−から選択される。
[3]より好ましい実施態様では、本発明は構造式Iの化合物を提供し、この場
合、

0064

R1は、H、OR3、(CH2)OR3、ハロ、NR4R4'、(CH2)NR4R4'、C(
=O)R4、(CH2)C(=O)R4、NHC(=O)R4、(CH2)NHC(=O)R4、
SO2R5、(CH2)SO2R5、NHSO2R5、および(CH2)NHSO2R5から選
択され、

0065

R2は、H、=O、OR3、C(O)R4、(CH2)C(O)R4、OC(O)R4、NR
4R4'、NR3C(O)R4、およびNR4SO2R5から選択され、

0066

Aは、0個〜1個のR6で置換されたC5-6炭素環残基と、

0067

0個〜1個のR6で置換されたNとOとからなる群から選択された1個〜2個
のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系とから選択され、

0068

Bは、Y、X−Y、およびNR2R2aから選択され、

0069

Yは、0個〜2個のR4aで置換された、以下のフェニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、ピリジルピリミジルフラニルチオフェニル、ピロリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルピラゾリル、イミダ
ゾリル、オキサジアゾールチアジアゾールトリアゾール、1,2,3−オキ
サジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール
、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−
チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、
1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,5−トリアゾ
ール、1,3,4−トリアゾール、ベンゾフランベンゾチオフランインド
ル、ベンゾオキサゾールベンゾチアゾールインダゾールベンゾイソオキサ
ゾール、
ベンゾイソチアゾール、イソインダゾール、およびベンゾチアジアゾールを含む
、炭素環系および複素環系から選択され、

0070

Yは、以下の複環式ヘテロアリール環系から選択することもでき、

0071

Kは、O、S、NH、およびNから選択され、

0072

Xは、−CH2−、−C(O)−、−C(O)CHR3−、−CHR3C(O)−、
−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−CHR3S(O)p−、−S(O)2NR3−

−C(O)NR3−、−NR3C(O)−、−NR3−、−NR3CHR3−、および
−CHR3NR3から選択され、

0073

R6は、H、OH、CF3、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、
NO2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、
SO2NR3R3'、SO2−フェニル、NR3SO2−C1-4アルキル、および
NR3SO2R8から選択され、

0074

R8は、

0075

0個〜2個のR9で置換されたC5-6炭素環残基と、

0076

0個〜2個のR9で置換されたNとOとSとからなる群から選択された1個〜
3個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環系とから選択され、

0077

R9は、H、OH、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO2、(C
H2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、NR3C(O)NR3R3'
、SO2NR3R3'、NR3SO2NR3R3'、およびNR3SO2−C1-4アルキルか
ら選択され、

0078

pは2である。
[4]さらにより好ましい実施態様では、本発明は構造式Iの化合物を提供し、
この場合、

0079

Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)N
R3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2
)r、および(CH2)rS(CH2)rから選択され、

0080

Xは、−CH2−、−C(O)−、−C(O)CHR3−、−CHR3C(O)−、−
S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−CHR3S(O)p−、−S(O)2NR3−、−
C(O)NR3−、および−NR3C(O)−から選択され、

0081

R6は、H、OH、CF3、(CH2)nOR3、ハロ、C1-4アルキル、CN、NO
2、(CH2)rNR3R3'、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3'、SO2NR3R3'
、SO2−フェニル、およびNR3SO2−C1-4アルキルから選択され、

0082

mは1であり、

0083

rは0および1から選択される。
[5]なお一層好ましい実施態様では、本発明は、構造式Iの化合物を提供し、
この場合、

0084

R3およびR3'は、HおよびC1-4アルキルから独立に選択され、

0085

Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR
3C(O)(CH2)r、および(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)rから選択され、

0086

Aは、0個〜1個のR6で置換されたフェニルと、1個のN原子と0個〜1個
のO原子とを含み0個〜1個のR6で置換された6員複素環系とから選択され、

0087

Xは、−CH2−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−S(O)2NR3−、
−C(O)NR3−から選択され、

0088

Yは、それぞれ、0個〜2個のR6で置換された、フェニル、i−プロピル
キノリニルと、チアジアゾリルと、ベンゾチアジアゾリル、チオフェニル、ピリ
ジル、シクロヘキシル、およびナフチルから選択され、

0089

nは0、1、2から選択される。
[6]さらになお一層好ましい実施態様では、本発明は、構造式Iの化合物を提
供し、この場合、

0090

R3およびR3'はHおよびメチルから独立に選択され、

0091

Zは、結合、CH2、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、および−CH2
CH2CH2CH2−から選択され、

0092

Aは、0個〜1個のR6で置換されたフェニルと、0個〜1個のR6で置換され
たピペリジニルとから選択され、

0093

nは2である。
[7]特に好ましい実施態様では、本発明は下記の化合物群から選択された化合
物を提供する。

0094

N−(3−アミジノフェニル)−N’−((4−((2−スルホンアミド)フェニル)
フェニル)−メチル)シクロヘプチル尿素

0095

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シ
クロヘプチル尿素

0096

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(ピコリン−2−イル)ピペリジン
−4−イル)シクロヘプチル尿素

0097

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(ピコリン−3−イル)ピペリジン
−4−イル)シクロヘプチル尿素

0098

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(ピコリン−4−イル)ピペリジン
−4−イル)シクロヘプチル尿素

0099

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(α−フェネチル)ピペリジン−4
−イル)シクロヘプチル尿素

0100

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((フェニル)メタン)スルホニル)−
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0101

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(フェニル)スルホニルピペリジン
−4−イル)シクロヘプチル尿素

0102

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(キノリン−8−イル)スルホニル
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0103

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(2−フルオロフェニル)スルホ
ルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0104

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(4−アセトアミドフェニル)スル
ホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0105

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(2−アミノフェニル)スルホニル
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0106

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(3−アミノフェニル)スルホニル
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0107

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−(4−アミノフェニル)スルホニル
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0108

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((2−アミノフェニル)メタン)ス
ルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0109

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((2−アセトアミド−フェニル)メ
タン)スルホニルピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0110

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((チオフェン−2−イル)スルホニ
ル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0111

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−クロロチオフェン−2−イ
ル)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0112

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−カルボメトキシチオフェン
−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0113

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((ベンゾ−2,1,3−チアジア
ゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0114

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((シクロヘキシル)スルフアミド)
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0115

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((イソプロピル)スルフアミド)ピ
ペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0116

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((フェニル)スルフアミド)ピペリ
ジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0117

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((イソプロピル)スルホニル)ピペ
リジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0118

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−アミノ−4−メチルチアゾ
ール−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0119

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((5−アセトアミド−4−メチル
チアゾール−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0120

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−((6−カルボメトキシフェニル−
スルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0121

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(2−ピリジルメチル)ピペリジン−4−
イル)シクロヘプチル尿素

0122

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(3−ピリジルメチル)ピペリジン−4−
イル)シクロヘプチル尿素

0123

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−ピリジルメチル)ピペリジン−4−
イル)シクロヘプチル尿素

0124

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(フェニル−N''−メチルスルファミド)
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0125

N−(3−アミジノフェニル)−N’−((4−フェニルスルホニルチオフェン−
2−イル)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0126

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−ピリジルメチルスルホニル)ピペ
リジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0127

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピ
ペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0128

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−フルオロベンジルスルホニル)ピ
ペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0129

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(2−ピリジルスルホニル)ピペリジン
−4−イル)シクロヘプチル尿素

0130

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(2−トリフルオロメチル−フェニルス
ルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0131

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(2−フェニルイソプロピルスルホニル)
ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0132

N−(3−アミジノフェニル)−N’−((1−((フェニル)−1,1−ジメチル)
メタン)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)シクロヘプチル尿素

0133

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(メチル((フェニル−メタン)カルバミド
)モルホリン−3−イル))シクロヘプチル尿素

0134

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(メチル((チオフェン−2−イル)スルホ
ニル)モルホリン−3−イル))シクロヘプチル尿素

0135

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(メチル((フェニル−メタン)スルホニ
ル)モルホリン−3−イル))シクロヘプチル尿素

0136

N−(3−アミジノフェニル)−N’−((N−ベンジル)ピペリジン−3−イル)
シクロヘプチル尿素

0137

N−(3−アミジノフェニル)−N’−((N−(ベンジル)スルホニル)−ピペリ
ジン−3−イル)シクロヘプチル尿素

0138

N−(3−アミジノフェニル)−N’−((N−(チオフェン−2−イル)スルホニ
ル)ピペリジン−3−イル)シクロヘプチル尿素

0139

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−(2−スルホンアミドフェニル)フ
ェニル)シクロヘプチル尿素

0140

N−(3−アミジノフェニル)−N’−(5−(2−スルホンアミドフェニル)ピ
ペリジン−2−イル)シクロヘプチル尿素

0141

N−(3−アミジノフェニル)−N'−(メチル(4−(2−スルホンアミドフェニ
ル)フェニル))シクロヘプチル尿素
あるいは上記化合物の立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩形態。
[8]他の好ましい実施形態では、本発明は、

0142

nが2であり、

0143

R2およびR2aが、隣接した炭素原子上に存在し、0個〜2個のR10で置換さ
れたベンゼン環、または0個〜2個のR10aで置換されたNとOとSとからなる
群から選択された0個〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族複素環を形成す
るように結合される化合物を提供する。
[9]他のより好ましい実施形態では、本発明は、以下の構造式11の新規の化
合物
あるいはこの化合物の立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩を提供し、この
場合、

0144

環Nは、0個〜2個のN原子を含み、0個〜2個のR10で置換され、

0145

Dは、CN、C(=NR11)NR12R13、NHC(=NR11)NR12R13、NR12
CH(=NR11)、C(O)NR12R13、および(CH2)tNR12R13から選択される

[10]他のさらにより好ましい実施形態では、本発明は、構造式11の化合物
を提供し、この場合、

0146

DはC(=NH)NH2であり、

0147

R1は、H、(CH2)rOR3、ハロ、(CH2)rNR4R4'、(CH2)rCO2H、
(CH2)rC(=O)R4、(CH2)rNR4C(=O)R4、(CH2)rSO2R5、およ
び(CH2)rNHSO2R5から選択され、

0148

R4およびR4'は、H、OR3、C1-4アルキル、およびNR3R3'から独立に選
択され、

0149

R5は、C1-4アルキルおよびNR3R3'から選択され、

0150

Zは、結合、C1-4アルキレン、(CH2)rC(O)(CH2)r、
(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)(CH2)r、
(CH2)2OC(O)NR3(CH2)r、(CH2)2NR3C(O)O(CH2)r、
(CH2)2NR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、および
(CH2)rSO2NR3(CH2)rから選択され、

0151

Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3'−、
−CR3R3'C(O)−、−C(O)O−、−C(O)OCR3R3'−、
−CR3R3'C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)CR3R3'−、
−CR3R3'OC(O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、
−CR3R3'S(O)p−、−C(O)NR3−、NR3C(O)−、−NR3C(O)O−

−OC(O)NR3−、−NR3C(O)NR3−、−NR3−、−NR3CR3R3'−、
−CR3R3'NR3−、O、−CR3R3'O−、および−OCR3R3'−から選択さ
れる。
[11]他のさらになお一層好ましい実施態様では、本発明は構造式IIの化合
物を提供し、この場合、

0152

Zは、結合、C1-4アルキレン、C(O)NR3(CH2)r、S(O)2、S(O)2CH
2、および(CH2)rSO2NR3(CH2)rから選択され、

0153

Aは、0個〜1個のR6で置換されたフェニルと、1個のNを含み0個〜1個
のR6で置換された6員複素環系とから選択され、

0154

Xは、C1-4アルキレン、−C(O)−、−C(O)CR3R3'−、−CR3R3'C(
O)−、−S(O)p−、−S(O)pCR3R3'−、−C(O)NR3−、および−NR3
−から選択される。
[12]他のさらになお一層好ましい実施態様では、本発明は下記の化合物群か
ら選択される化合物を提供する。

0155

1,2,4,5−テトラヒドロ−2−((フェニル)メタン)−スルホニル)ピペ
リジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−3H−2,4−ベンゾジア
ピン−3−オン

0156

1,2,4,5−テトラヒドロ−2−((チオフェン)−2−イル)−スルホニル
)ピペリジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−3H−2,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−オン

0157

1,2,4,5−テトラヒドロ−2−((フェニル)メタン)−スルホニル)ピペ
リジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−7,8−ジメトキシ−3H
−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン

0158

1,2,4,5−テトラヒドロ−2−(チオフェン−2−イル)−スルホニル)
ピペリジン−4−イル)−4−(3−アミジノフェニル)−7,8−ジメトキシ−
3H−2,4−ベンゾジアゼピン−3−オン

0159

第2の実施態様では、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効な
量の構造式(I)の化合物、あるいはこの化合物の薬剤学的に許容可能な塩形態ま
たはプロドラッグ形態とを含む新規の医薬組成物を提供する。

0160

第3の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の構造式(I)の化合物、ある
いはこの化合物の薬剤学的に許容可能な塩形態またはプロドラッグ形態を、血栓
塞栓症の治療を必要とする患者に投与することを含む、血栓塞栓症を治療または
予防する新規の方法を提供する。
定義

0161

本明細書に記載する化合物は不斉中心を有することができる。不斉置換された
原子を含む本発明の化合物は、光学活性体として、またはラセミ体として分離す
ることができる。ラセミ体の分割によるか、または光学活性出発材料からの合
成によるなど、光学活性体を調製する方法は当技術分野では良く知られている。
本明細書で説明する化合物にはオレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何
性体も存在することができ、本発明ではすべてのそのような安定な異性体が企図
される。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体について説
明するが、このような異性体は、異性体の混合物として、または分離された異性
体として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示
されるのでないかぎり、すべてのキラルジアステレオマー、ラセミ体、および
すべての幾何異性体構造が意図される。

0162

「置換」の語は本明細書では、指定された原子上の1個または複数の水素が、
指示された群から選択されたもので置きかえられることを意味する。ただし、指
定された原子の正常な原子価を超えて置換されることはなく、置換の結果として
安定な化合物が得られるものとする。置換基がケトであるとき(すなわち、=O)
、原子上の2個の水素が置きかえられる。

0163

化合物の組成または構造式中のいずれかの変数(たとえば、R6)が複数回発生
するとき、各発生時のその変数の定義は、他のあらゆる発生時のその変数の定義
から独立したものになる。したがって、たとえば、ある基が0個〜2個のR6で
置換することが示されている場合、この基は任意選択で、最大で2個のR6基で
置換することができ、各発生時のR6は、R6の定義から独立に選択される。また
、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せの結果として安定な
化合物が得られる場合にのみ許容される。

0164

ある置換基との結合が、環中の2個の原子を接続する結合を横切ることが示さ
れているとき、そのような置換基はその環上の任意の原子と結合することができ
る。ある置換基がある原子を介して所定の構造式の化合物の残りの部分と結合さ
れる場合にその原子を示さずにそのような置換基がリストされているとき、その
ような置換基は、それ自体中の任意の原子を介して結合することができる。置換
基および/または変数の組合せは、そのような組合せの結果として安定な化合物
が得られる場合にのみ許容される。

0165

本明細書では、「C1-6アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分枝鎖およ
び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、たとえば、メチル、
エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルを含むが、これらに限らない。「アルケニ
ル」は、直鎖または分枝鎖構造のどちらかの炭化水素鎖と、鎖に沿った任意の安
定な点で発生する1個または複数の不飽和炭素炭素結合とを含むことが意図さ
れ、エテニルプロペニルなどを含む。

0166

「ハロ」または「ハロゲン」は本明細書では、フルオロ、クロロ、ブロモ、お
よびヨードを指し、「対イオン」は、塩化物イオン臭化物イオン水酸化物
オン酢酸イオン硫酸イオンなど小さな負に荷電した種を表すために使用され
る。

0167

本明細書では、「炭素環」または「炭素環残基」は、任意の安定な3から7員
の単環または二環、あるいは7から13員の二環または三環を意味することが意
図され、これらの環はすべて、飽和しているか、あるいは部分的に不飽和である
か、あるいは芳香族である。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル
シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノ
ナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオク
タン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、または
テトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限らない。

0168

本明細書では、「複素環」または「複素環系」は、安定な5から7員の単環ま
たは二環複素環、あるいは7から10員二環複素環を意味することが意図され、
これらの環は、飽和しているか、あるいは部分的に不飽和であるか、あるいは不
飽和(芳香族)であり、環はNとOとSとからなる群から独立に選択される1個
から4個のヘテロ原子と炭素原子とからなり、上記で定義した複素環がベンゼン
環に縮合した二環基を含む。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択
酸化することができる。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で複素環
ペンダント基に付着させることができ、その結果として安定な構造が得られる
。本明細書で説明する複素環は、結果として得られる化合物が安定な場合には、
炭素原子または窒素原子上で置換することができる。特に明示されている場合、
複素環中の窒素を任意選択で4級化することができる。複素環中のS原子および
O原子の総数が1を超えるときは、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないこと
が好ましい。本明細書では、「芳香族複素環系」の語は、安定な5から7員単環
または二環の複素環芳香族環、あるいは7から10員の二環複素環芳香族環を意
味することを意図し、これらの環は、NとOとSとからなる群から独立に選択さ
れる1個から4個のヘテロ原子と炭素原子とからなる。複素環中のS原子および
O原子の総数は1以下であることが好ましい。

0169

複素環の例には、1H−インダゾール、2−ピロリドニル、2H,6H−1,
5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−ピペリドニル
、4aH−カルバゾール、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジ
ニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル
ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾチアジアゾリル、カルバゾリル
、4aH−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニルシン
リニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒ
ドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル
、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロ
マニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニ
ル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル
ナフチリジニルオクタヒドロイソキノリニルオキサジアゾリル、1,2,
3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジ
アゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニルオキサゾリル
オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フ
ナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、
フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、プテリジニル、プリ
ニル、ピラニル、ピラジニルピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピ
リダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピ
リジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キ
ナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニ
ル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テト
ヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジ
アゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3
,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニルチエノチアゾ
リル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル
、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリア
ゾリル、1,3,4−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限ら
ない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル
、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシイ
ドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに
限らない。例えば上記の複素環を含むような、縮合環およびスピロ化合物も含ま
れる。

0170

「薬剤学的に許容可能な」の旬は本明細書では、健全医学的判断の範囲内に
おいて、過度の毒性、刺激アレルギー反応、あるいはその他の問題または合併
症なしに、それに見合う妥当な利益/危険比で、ヒトおよび動物組織に接触さ
せて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。

0171

「薬剤学的に許容可能な塩」は本明細書では、親化合物がその酸または塩基
を生成することによって修飾された開示された化合物の誘導体を指す。薬剤学的
に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基鉱酸塩または有機酸塩、カ
ボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに
限らない。薬剤学的に許容可能な塩には、たとえば、無毒無機酸または有機酸
から形成された親化合物の慣用の無毒塩または4級アンモニウム塩が含まれる。
たとえば、そのような慣用の無毒塩には、塩酸臭化水素酸硫酸スルファ
ン酸、リン酸硝酸などの無機酸と、酢酸、プロピオン酸コハク酸グリコー
ル酸、ステアリン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸、パ
ム酸(pamoic acid)、マレイン酸ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸サリチル酸スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸
フマル酸トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンジスルホン酸、シ
ュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。

0172

本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合
物から慣用の化学的方法によって合成することができる。一般的にそのような塩
は、遊離酸形態または塩基形態のこれらの化合物を、水または有機溶媒中、ある
いはそれらの2種の混合物中において、化学量論的量の適切な塩基または酸と反
応させることによって調製することができ、一般には、エーテル酢酸エチル
エタノールイソプロパノールアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
適切な塩のリストは、レミントンの医薬品化学(Remington、Pharmaceutical Sc
iences)、第17版、Mack Publishing Company、ペンシルニアイースト
、1985年、1418ページに記載されており、この文献の開示は参照によっ
て本明細書に組み込まれている。

0173

「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類被験体に投与された
ときに、インビボで構造式(I)による活性親薬剤を放出する共有結合性担体を
含むことが意図される。構造式(I)の化合物のプロドラッグは、日常の処理ま
たはインビボで修飾部分が切断されて親化合物になるように化合物中に存在する
官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、構造式(I)の
プロドラッグまたは化合物が哺類の被験体に投与されたときに、切断されてそれ
ぞれ、遊離ヒドロキシル基遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成
する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基が結合した構造式(
I)の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、構造式(I)の化合物中のアル
コール官能基およびアミン官能基酢酸誘導体ギ酸誘導体安息香酸誘導体
どが含まれるが、これらに限らない。好ましいプロドラッグは、DがC(=NR1
1)NH2であり、R11がOH、C1-4アルコキシ、C6-10アリ
ルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C6-10アリールオキシカルボニル
C6-10アリールメチルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシC1-4アルコ
キシカルボニル、およびC6-10アリールカルボニルオキシC1-4アルコキシカル
ボニルから選択されるアミジン・プロドラッグである。より好ましいプロドラッ
グでは、R11がOH、メトキシエトキシベンジルオキシカルボニルメト
シカルボニル、およびメチルカルボニルオキシメトキシカルボニルである。

0174

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への分
離および有効な治療剤としての処方に耐えられるほど頑な化合物を示すもので
ある。
合成

0175

本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に良く知られているいくつかの方法
で調製することができる。本発明の化合物は、有機合成化学分野で知られている
合成方法、または当業者によって理解されるそのような合成方法の変形例と共に
後述の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、後述の方法が含
まれるが、これに限らない。以下の各引用文献は、引用によって本明細書に組み
込まれる。本明細書では、すべての温度は摂氏温度で報告される。

0176

構造式1の化合物は、後述の反応および技法を使用して調製することができる
。このような反応は、使用する試薬および材料に適切であり、実施する変換に適
した溶媒中で行われる。有機合成分野の当業者には、分子上に存在する官能基が
、提案された変換に整合すべきであることが理解されよう。この場合、本発明の
所望の化合物を得るために合成ステップ順序修正するか、あるいはある特定
の工程スキームを選択するための判断が必要になることがある。この分野で合成
ルートを計画する際に考慮すべき他の重要な点が、本発明に記載された化合物に
存在する反応性官能基を保護するために用いられる保護基を適切に選択すること
であることも認識されよう。熟達せる当業者に向けて多くの代替法を記載した権
威ある文献にはGreeneおよびWuts(有機合成における保護基(Protective Group
s In Organic Synthesis)、Wiley and Sons、1991年)がある。

0177

本発明の環状尿素を調製するには2つの一般的な手法を用いることができる。
第1の方法では、スキームIに概略的に示したように環状尿素の2分子環化を含
み、第2の方法ではスキームIIの1分子環化が用いられる。
スキームI:式1に対する環状尿素前記物質への2分子環化ルート

0178

スキームIのルートAは、両末端がハロゲンやスルホン酸エステルなどの適切
脱離基(L.G.)で置換されたアルカンでのN,N’−二置換尿素のビスアル
キル化を示す。この手法の融通性によって、やはり両末端が適切な脱離基(L.
G.)で置換されたアルケンまたはR2−置換アルカンでのビスアルキル化が可能
になる。そのようなアルキル化剤は、たとえば、1,4−ジブロモブタンおよび
文献に記載されたその下位同族体、たとえば、1,4−ジヨード−2,3−ジヒ
ロキシブタンイソプロピリデンエーテル(DelucaおよびMagnus、J.Chem.Soc
.(Perkin Trans.I)、2661ページ(1991)、HoyeおよびSuhadolnik、Tet
rahedron、第42巻(11)号、2855ページ(1986))のように市販され
ているか、あるいは標準的な化学的方法を用いて当業者が調製することができる

0179

N,N’−二置換尿素は2種の一級アミンから生成することができる。このう
ちの一つはQ,R1−置換アニリンでなければならず、この場合、Qは、ニトリ
ルなど、アミジンを容易に生成することのできる官能基であり、ある種の特殊な
場合には、Qは、モノまたはジアシルまたはカルバモイル保護アミジンが許容さ
れる。2つめの一級アミンH2N−Z−A−Bは、構造式1の範囲内で適切とみ
なされる任意のアミンでよい。このアミンは、たとえば、文献に記載された1−
ベンジル−4−アミノピペリジン、たとえば、1−t−ブトキシカルボニル−4
−アミノピペリジン(Mach他、J.Med.Chem.、第36巻(23)号、3707ペー
ジ(1993))のように市販されているか、あるいは標準的な化学的方法を用
いて当業者が調製することができる。

0180

前述の2種の一級アミンは、一方の一級アミンを選択して、トリアルキルアミ
ン塩基と乾燥非プロトン性溶媒ジメチルホルムアミドジオキサン、ベンゼン
、または塩素化アルカンなど)の存在下、ホスゲンまたはホスゲンの相当物(ク
ロロギ酸トリクロロメチルまたはクロロギ酸p−ニトロフェニルなど)と共に攪
拌してin situで対応するイソシアナートへと変換することにより、所望のN,
N’−二置換尿素に組み立てることができる。この反応の温度は、−10℃から
溶媒の還流点まで変化させることができる(タケダ他、Tetrahedron Lett.、第2
4巻(4
2)号、4569ページ(1983)、Cortez他、Synth.Commun.、第21巻(2)
号、285ページ(1991))。あるいは、所望のイソシアナートは、3−シア
フェニルイソシアナートのように市販されていることもあり、その場合は、こ
の物質を使用した方が好都合である。事前に形成されたイソシアナートの直接反
応条件は、前述の条件と類似している。ただし、ホスゲン相当物が必要であり、
トリアルキルアミン塩基を省略することができる(Shiau他、J.Heterocyclic Ch
em.、第26号、595ページ(1989))。

0181

ルートAにおける環形成は、前述のジハロゲン化(Curtis、Aust.J.Chem.、第
41巻、585ページ(1988)、Htay他、Tetrahedron Lett.、79ページ(1
976)、Sulsky他、Synth.Commun.第19巻、1871ページ(1989))また
ジスルホン化(Ayyana他、Chem.Ind.(ロンドン)、599ページ(1988))
されたアルキル化剤を用いてN,N’−二置換尿素をアルキル化することによって
行われる。通常、テトラヒドロフランや、ジメチルホルムアミドや、t−ブタ
ールや、トルエンや、スルホン酸ジメチルなどの適切な無水溶媒中の水素化ナト
リウムや、カリウムt−ブトキシドや、アルキルリチウムなどの強塩基の少なく
とも2つの相当物の混合物に周囲温度以下で二置換尿素が添加される。脱プロト
ン化完了後、選択溶媒中のアルキル化剤溶液を周囲温度以下で二置換尿素に徐々
に添加し、この添加が完了したときに、アルキル化剤/二置換尿素対の反応性
よび当業者の根気に応じて、反応を周囲温度以下で継続するか、あるいはその溶
媒の還流温度まで加熱する。

0182

スキームIのルートBは、適切に置換されたジアミンとホスゲンまたはその相
当物とを用いて構造式1に対する環状尿素前駆物質の製造方法を示す。必要なジ
アミンは2つの手法によって製造することができる。第一の手法はQ,R1−置
アニリンを使用し、これをN−アシルまたはN−カルバモイル保護二級アミン
と結合させ、この場合、Gは、Q,R1−置換アニリンの標準的アルキル化のた
めのハロゲンまたはスルホン酸エステル脱離基であるか、あるいはGはQ,R1
−置換アニリンの還元的アルキル化に適したアルデヒドであることができる。ジ
アミン形成の第2の手法では、N−アシルまたはN−カルバモイル保護N−アル
キル化Q,R1−置換アニリン(Gは、上記と同様である)を一級アミン
H2N−Z−A−Bと標準的アルキル化または還元的アルキル化によって結合さ
せる。

0183

両方の保護された二級アミンは同様な化学反応によって得ることができる。選
択されたアニリンまたは一級アミンH2N−Z−A−Bは、GreeneおよびWutsで
指定された方法に従ってN−アシル保護基またはN−カルバモイル保護基で保護
され、この応用例ではN−t−ブトキシカルバモイルが有用である。次いで、ル
ートAに関して推奨されているジハロゲン化またはジスルホン化されたアルキル
化剤(Reed他、Tetrahedron Lett.、第79巻(45)号、5725ページ(198
8))を用いて、この保護されたアミンをまさにモノアルキル化することができ
る。別法として、保護されたハロアルコールを用いて保護アミンをモノアルキル
化することができる。2つのアルキル化は共に、強塩基(水素化ナトリウム、カ
リウムt−ブトキシド、またはアルキルリチウムなど)を用いて、無水非プロト
ン性溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメ
チルスルホキシドなど)中で、−78℃から選択された溶媒の還流温度までの範
囲の温度で容易に行われる。Gが保護アルコールである場合、保護基が除去され
、Moffatt酸化(PfitznerおよびMoffatt、J.Amer.Chem.Soc.、第87巻、566
1ページ(1965))によるか、あるいはクロロクロム酸ピリジニウム(Coreyお
よびSuggs、Tetrahedron Lett.、2647ページ(1975))またはジクロロ
タン中のジクロム酸ピリジニウム(CoatesおよびCorrigan、Chem.Ind.(ロンドン
)、1594ページ(1969))を使用することによってアルデヒドが生成され
る。

0184

次いで、一級アミン成分そのままで、またはトルエンや、テトラヒドロフラン
や、ジメチルホルムアミドや、スルホン酸ジメチルなどの非プロトン性溶媒中の
一級アミン成分と共にアルキル剤攪拌することによって必要なジアミンを調製
することができる。この反応の温度は、−78℃から、選択された溶媒の還流温
度までの範囲である。2つの成分の反応性に応じて、水素化ナトリウム、カリ
ムt−ブトキシド、またはアルキルリチウムなどの強塩基、あるいはより弱いト
リアルキルアミン塩基を使用することができる。代替策として、Gがアルデヒド
であるときに、一級アミン成分の還元的アルキル化が可能である。この直接的な
方法では、アルコール溶媒中のアルデヒドとアミンの混合物中で、ボロハイド
イド還元剤、最も好ましくはナトリウムシアノボハイドライドまたはリチウム
シアノボロハイドライドが使用される(Borch他、J.Amer.Chem.Soc.、第93巻
、2897ページ(1971))。段階的な方法では、還流温度でベンゼンなどの
適切な溶媒中のアルデヒドと一級アミン成分との加熱混合物から水を共沸留去す
ることによってイミンエナミン中間体が生成される。次いで、イミン/エナミ
ン中間体を分離し、水素ガス雰囲気の下で大気圧以上でパラジウム触媒によって
還元するか、あるいは直接方法において好ましい条件と同様な条件下でボロハイ
ドライド試薬によって還元するすることができる。必要なジアミンは、Greeneお
よびWutsで推奨された方法に従って保護基を除去することによって生成される。

0185

上記で形成されたジアミンを、過剰のトリアルキルアミン塩基と乾燥非プロト
ン性溶媒(ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、または塩
素化アルカンなど)の存在下、ホスゲンまたはホスゲンの相当物(クロロギ酸ト
クロロメチルまたはクロロギ酸p−ニトロフェニルなど)と反応させて、構造
式1に対する環状尿素前駆物質を形成する。この反応の温度は、−10℃から溶
媒の還流点までの範囲でよい。
スキームII:式1に対する環状尿素前記物質への1分子環化ルート

0186

1分子環化方法による構造式1に対する前駆物質を調製するための2つの代替
策、すなわちルートCおよびルートDをスキームIIに概略的に示す。ルートC
ではまず、そのままの、あるいは無水溶媒(ジメチルホルムアミド、ベンゼン、
テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホトリアミド、またはジメチルスルホ
キシドなど)中のハロゲン化アルキルアルコール(例えば、4−ブロモブタン−
1−オール)またはその同族体、あるいはその保護バージョン(たとえば、4−
ブロモブタン−1−オールのメトキシメチルエーテルなど)を用いてQ,R1−
置換アニリンをアルキル化する。混合物を溶媒の還流点まで加熱することによっ
てこの反応を促進することができる。物質の反応性に応じて、塩基なしで、また
は水素化ナトリウムや、カリウムt−ブトキシドや、アルキルリチウムなどの強
塩基、または炭酸カリウムやトリアルキルアミンなどの弱塩基が必要になる。次
いで、上記のスキームIのルートAで記載したのと同じ方法によって、アミンN
H2−Z−A−Bから生成させたイソシアンナートOCN−Z−A−Bをアルキ
化生成物と反応させ、生成物のアルコールまたは保護されたアルコールを与え
る。この生成物のアルコールまたは保護されたアルコールを、構造式1に対する
環状尿素前駆物質へと環化させるためのハロゲン化またはスルホニルエステル類
似体に変換することができる。

0187

(必要に応じて)GreeneおよびWutsに記載された適切な方法に従って保護基を
除去した後に、そのままの塩化チオニルや、四塩化炭素中のトリフェニルスフ
ィン(LeeおよびDownie、Tetrahedron、第23巻、359ページ(1967))や
、ジメチルホルムアミド中のN−クロロスクシンイミドまたはN−ブロモスク
イミドと共にトリフェニルホスフィンなど様々な試薬を用いて一級アルコール
をハロゲン化することができる。代替スルホニルエステルはまた、任意選択によ
り冷却し、かつ任意選択でトリアルキルアミン塩基を使用することにより、様々
な無水非プロトン性溶媒(ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、または塩
化炭化水素など)中で、市販のp−トルエンスルホニルクロリドやメタンスル
ホニルクロリドなどの適切なスルホニルクロリドから容易に調製される。

0188

構造式1への環状尿素前駆物質の閉環は、いくつかの事例では自然に起こるこ
とが観測されているが、ジメチルホルムアミドや、ベンゼンや、テトラヒドロフ
ランや、ヘキサメチルホスホロトリアミドや、ジメチルスルホキシドなどの無水
溶媒中で、混合物を溶媒の還流点まで加熱することによって促進することができ
る。物質の反応性に応じて、無塩基、または水素化ナトリウムや、カリウムt−
ブトキシドや、アルキルリチウムなどの強塩基、または炭酸カリウムやトリアル
キルアミンなどの弱塩基が必要になる。

0189

スキームIIのルートDは、NH2−Z−A−B成分用の市販の1−ベンジル
−4−アミノピペリジン、ハロアルコール成分用の2−ブロモエタノール、イソ
シアナート成分用の3−シアノフェニルイソシアナートなどの出発物質を使用で
きるので、ルートCよりも有利である。なお、ルートCに記載された化学反応は
、使用する特定の材料に適切な修飾を加えたうえでルートDの類似反応に適用す
ることができる。

0190

構造式1で、基Zは環状尿素構造と基A−Bとの間に挿入された連結基として
働く。この議論の目的上、Z=結合またはC1-4アルキレンまたは定義された連
結部の一部である場合に、合成に関してはAの置換基として取り込むのが最も良
いZの変形例があることを認識されたい。また、この議論の目的上、全体にわた
って使用されるAの類似体に、提案された化学反応に適合するオルト保護基(or
thogonal protecting group)を含めることができると仮定する。さらに、この
保護基を除去して、基Xを生成するために使用できる置換基を露出させることが
できる。
スキームIII:Z=−CH2CH2−O−官能基である場合の
H2N−Z−Aの調製法

0191

スキームIIIに概略的に示したZの調製は、2−アミノエタノールのO−保
護誘導体から出発する。この目的にはt−ブチルジメチルシリル類似体が推奨さ
れており、かつ文献で知られている(WO第9504277号およびWO第92
05186号参照)。しかし、当業者には、本明細書で論じる手法が2−アミノ
エタノールのこの特定の類似体には限らないことが認識されよう。この場合、O
−保護基2−アミノエタノールをN−t−ブトキシカルボニル類似体として保護
し、GreeneおよびWutsに記載された手順に従ってO−保護基を選択的に除去する
ことができる。次いで、この結果得られた2−(N−t−ブトキシカルバモイル)
エタノール(1)をAの様々な類似体と反応させ、所望の基Zを与えることができ
る。

0192

生成物2は、任意選択でトリアルキルアミン塩基を使用して、−78℃から周
囲温度の範囲の温度で、クロロカーボンや、テトラヒドロフランや、ピリジンな
ど様々な非プロトン性溶媒中の1とAのクロロカーボネート類似体を反応させた
結果として得られる。Aの塩化カルボニル類似体(A(CH2)rOC(O)Cl)は
、任意選択でトリアルキルアミン塩基を使用して、−78℃から周囲温度の範囲
の温度で、クロロカーボンや、テトラヒドロフランや、ピリジンなど様々な非プ
トン性溶媒中のホスゲンまたはその相当物のうちの1つをAの適切なアルコー
ル類似体と反応させることによって得られる。

0193

生成物3は、Aの適切な酸類似体の酸塩化物を、任意選択でトリアルキルアミ
ン塩基を使用して−78℃から周囲温度の範囲の温度で、様々な非プロトン性
媒(クロロカーボン、テトラヒドロフラン、またはピリジンなど)中の1を反応
させた結果として得られる。酸塩化物は、Aの酸類似体を任意選択でクロロカー
ボンや、ベンゼンや、トルエンなどの無極性非プロトン性溶媒を使用して、0℃
から溶媒またはそのままの試薬の還流点までの範囲の温度で、オキシ塩化リン
五塩化リン、塩化チオニル、または塩化オキサリルを反応させることによって得
ることができる。

0194

生成物4は、任意選択でトリアルキルアミン塩基を使用して、−78℃から周
囲温度の範囲の温度で、クロロカーボンや、テトラヒドロフランや、ピリジンな
ど様々な非プロトン性溶媒中の1とAの塩化カルバモイル類似体を反応させるこ
とにより調製される。Aの塩化カルバモイル類似体(A(CH2)rNR3C(O)Cl
)は、任意選択でトリアルキルアミン塩基を使用して、−78℃から周囲温度の
範囲の温度で、クロロカーボンや、テトラヒドロフランや、ピリジンなど様々な
非プロトン性溶媒中のホスゲンまたはその相当物のうちの1つをAの適切なアミ
ン類似体と反応させることによって得られる。

0195

生成物5は、2をジメチルホルムアミドや、テトラヒドロフランや、ジメチル
スルホキシドなどの非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ムまたはタリウムアルコキシドなどの強塩基で、0℃から120℃の範囲の温度
で処理することによって2から生成されたアルコキシドと、適切な脱離基で置換
されたAの類似体を反応させることによって得られる。Aの脱離基はAの適切な
アルコール類似体から最も好都合に生成される。アルコール官能基を使用して、
トリアルキルアミン塩基と共にクロロカーボン溶媒中のスルホニルクロリドから
、あるいはピリジン中のスルホニルクロリドからスルホン酸エステルを調整する
ことができ、別法として、一例を挙げればトリフェニルホスフィンと四臭化炭素
五臭化リンまたは塩化リン、および塩化チオニルなど様々な試薬からハロゲン
を生成することができる。
スキームIV:Z=−CH2CH2−NR3−官能基である場合の
H2N−Z−Aの調製法

0196

スキームIV内の一連の類似体をスキームIIIに記載したいくつかの方法と
同様な方法によって、保護アミノアルコール6から調製し、生成物7から12を
得る。化合物6を一級アミンを様々な方法で還元的アミノ化することによって2
−アミノ−(O−t−ブチルジメチル−シリル)エタノールから調製する。一級
ミンを脱水条件の下でアルデヒドまたはケトンと反応させイミンまたはエナミン
中間体を形成することができ、次いで、適切な溶媒中の水素の雰囲気の下でパラ
ジウム触媒を用いてこの中間体をN−アルキル誘導体に還元する。別法として、
溶媒としてのメタノールまたはエタノール中のリチウムシアノボロハイドライド
またはナトリウムシアノボロハイドライドを用いて、ケトンまたはアルデヒドと
アミンの混合物によって還元的アルキル化を行うこともできる。

0197

生成物7から12では、この段階で、あるいは基Bとの合成の後に、保護され
酸素末端を一級アミンに変換させる必要があることを理解されたい。これは好
都合には、一次アルコールの保護基を除去することによって行うことができる。
次いで、アルコール官能基を使用して、トリアルキルアミン塩基を用いてクロロ
カーボン溶媒中のスルホニルクロリドから、あるいはピリジン中のスルホニルク
ロリドからスルホン酸エステルを調整することができ、別法として、一例を挙げ
ればトリフェニルホスフィンと四臭化炭素、五臭化リンまたは塩化リン、および
塩化チオニルなど様々な試薬からハロゲンを生成することができる。次いで、温
度を上昇させ、アジ化ナトリウムとジメチルホルムアミドの混合物を用いて、上
記の結果得られた脱離基を置換し、一級アジドを形成する。次いで、大気圧から
65psiまでの範囲の圧力での水素ガスの雰囲気の下で、パラジウム触媒を用
いて、アルコール溶媒中の接触水素化によって、このアジドをアミンに還元する
。この変換を行うための代替方法では、ベンゼンまたはトルエン中のトリフェニ
ホスフィンを用いてアジド中間体を還流させ、その結果得られた中間体を酸水
溶液を用いて加水分解する。

0198

スキームIVの生成物7は、任意選択でトリアルキルアミン塩基を使用して、
−78℃から周囲温度の範囲の温度で、クロロカーボンや、テトラヒドロフラン
や、ピリジンなど様々な非プロトン性溶媒中の6をAのクロロカーボン類似体と
反応させた結果として得られる。生成物8は、任意選択でトリアルキルアミン塩
基を使用して、−78℃から周囲温度の範囲の温度で、クロロカーボンや、テト
ヒドロフランや、ピリジンなど様々な非プロトン性溶媒中の6をAの適切な酸
類似体の酸塩化物と反応させた結果として得られる。生成物9は、任意選択でト
リアルキルアミン塩基を使用して、−78℃から周囲温度の範囲の温度で、クロ
ロカーボンや、テトラヒドロフランや、ピリジンなど様々な非プロトン性溶媒中
の6をAの塩化カルバモイル類似体と反応させた結果として得られる。

0199

生成物10は、2つのルート、すなわち、慣用のアルキル化または還元的アル
キル化によって7から得ることができる。6が一級アミンである場合は還元的ア
ルキル化が推奨される。脱水条件の下で一級アミン6をAのアルデヒド類似体ま
たはケトン類似体と反応させイミン中間体またはエナミン中間体を形成すること
ができ、この中間体は次いで、適切な溶媒中の水素の雰囲気の下でパラジウム
媒を使用してN−アルキル誘導体に還元される。別法として、溶媒としてのメタ
ノールまたはエタノール中のリチウムシアノボロハイドライドまたはナトリウム
シアノボロハイドライドを用いて、ケトンまたはアルデヒドとアミンの混合物に
よって還元的アルキル化を行うこともできる。Aのアルデヒド類似体またはケト
ン類似体は、Swern酸化、Moffat酸化、またはJones酸化によって適切なアルコー
ルから容易に得ることができる。6が二級アミンである場合、ジメチルホルムア
ミドや、アセトンや、テトラヒドロフランや、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン性溶媒中のトリアルキルアミンや固体炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム
などの弱塩基が存在する状態で、0℃から120℃の範囲の温度で、適切な脱離
基で置換されたAの類似体を7と反応させることによって得られる。

0200

生成物11は、任意選択でトリアルキルアミン塩基を使用して、−78℃から
周囲温度の範囲の温度で、クロロカーボンや、テトラヒドロフランや、ピリジン
など様々な非プロトン性溶媒中の6をAの適切な類似体のスルホニルクロリドと
反応させた結果として得られる。Aのスルホニルクロリド類似体は、亜硫酸ナト
リウム水溶液中のAのハロゲン類似体を加熱することによって調整できるAのス
ホン酸を介して得ることができる。Aのスルホニルクロリドは、任意選択でク
ロロカーボンや、ベンゼンや、トルエンなどの無極性非プロトン性溶媒を使用し
て、0℃から溶媒またはそのままの試薬の還流点までの範囲の温度で、オキシ塩
化リン、五塩化リン、塩化チオニル、または塩化オキサリルをスルホン酸と反応
させることによって得ることができる。生成物12は、任意選択でトリアルキル
アミン塩基を使用して、−78℃から周囲温度の範囲の温度で、クロロカーボン
や、テトラヒドロフランや、ピリジンなど様々な非プロトン性溶媒中の6をAの
適切な類似体のスルファモイルクロリドと反応させることによって調製する。
スキームV:Z=−(CH2)1-2C(O)−O(CH2)r−、−(CH2)1-2C(O)−
NR3(CH2)r−および−(CH2)2SO2−NR3(CH2)r−である場合の式1の
調製法

0201

スキームVは、スキームIIIおよびIVの方法では容易に調製されないZの
変形例の調整法を概略的に示すものである。化合物13は、O−t−ブチルジメ
ルシリル−2−アミノエタノールまたはそのプロパノール同族体で一級アミン
NH2ZABを置換することにより、スキームIおよびIIで確立されるルート
によって得ることができる。13をJones酸化することによって、対応するカル

ン酸が与えられ、このカルボン酸が、上記の議論で概略的に説明した方法のうち
の1つによって酸塩化物14に変換される。エステル15は、スキームIIIの
エステル2の調製に関して詳述したのと条件と同様な条件の下でAのアルコール
誘導体と14を反応させることによって調製する。アミド16は、スキームIV
に記載したアミド8の調製に使用したのと同様な条件下でAから誘導されたアミ
ンと14を反応させることによって得られる。スキームVのスルホニルクロリド
17は、スキームIVのスルホニル類似体に関して論じたアルコールから、ハロ
ゲン化物、スルホン酸を経てスルホニルクロリドヘ至るルートによって調製され
る。スキームIVのIIの調製に使用した条件の下でAのアミン誘導体と17を
反応させると、スキームVのスルホンアミド18が得られる。
スキームVI:B=X−YであるBを組み込む方法

0202

スキームVIには、基Bを組込むための2つの手法が概略的に示されており、
それぞれの場合に、以下の化学反応に対処するために出発構造が適切に保護され
るものと仮定する。2つの手法が等価ではなく、以下の化学反応との適合性のた
めに、一方の手法が他方の手法に勝る利点を有しうることも理解されたい。さら
に、意図された化学反応に適した官能基を含むAおよびBの誘導体として基Aお
よびBが選択されているものと仮定する。基AおよびBは、文献で知られている
商業的な供給源を通して得るか、あるいは有機合成の分野の当業者に知られてい
る標準的な手順を使用することによって容易に合成することができる。Aおよび
Bの類似体に付加される必要な反応性官能基も、文献で知られている商業的な供
給源を通して得るか、あるいは有機合成の分野の当業者に知られている標準的な
手順を使用することによって容易に合成することができる。以下の表には、Aを
Bに結合するのに必要な化学反応が概略的に示されている。

0203

表1の化学反応は、クロロカーボン、ピリジン、ベンゼン、トルエンなどの非
プロトン性溶媒中で、任意選択でトリアルキルアミン塩基を用いても用いなくと
も、−20℃から溶媒の還流点までの温度で実施することができる。

0204

表2の結合化学反応は、様々な方法によって実施することができる。0℃から
溶媒の還流点で、乾燥エーテル、ジメトキシエタン、またはテトラヒドロフラン
中のYのハロゲン類似体から、Yに必要なGrignard試薬を調製する。このGrigna
rd試薬は、非常に制御された条件下すなわち、低温(−20℃以下)で、大過剰の
酸塩化物、または溶媒としてのジメチルスルフィド中の触媒量または化学量論
量の臭化銅・ジメチルスルフィド複合体、またはその変種を含む、直接反応させ
ることができる。利用可能な他の方法には、Grignard試薬からカドミウム試薬へ
の変換、CarsonおよびProut(Org.Syn.Col.、第3巻、(1955)601ペー
ジ)の手順に従った結合、またはFiandanese他(Tetrahedron Lett.、(198
4)4805ページ)に従ってFe(acac)3を媒介として行われる結合、ま
たはマンガン(II)触媒を媒介とする結合(CahiezおよびLaboue、Tetrahedron
Lett.、第33巻(31)号、(1992)4437ページ)が含まれる。

0205

表3のエーテルおよびチオエーテル結合は、アセトン、ジメチルホルムアミド
、またはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム
、水素化ナトリウム、またはカリウムt−ブトキシドなどの塩基の存在下、周囲
温度から使用中の溶媒の還流点までの範囲の温度で調製することができる。

0206

表3のチオエーテルは、表4のスルホキシド類似体およびスルホン類似体を調
製するための好都合な出発物質として働く。湿潤アルミナオキソンを組み合わ
せると、チオエーテルを酸化してスルホキシドを得るための信頼できる試薬が得
られ、一方m−クロロ過安息香酸による酸化ではスルホンが得られる。
スキームVII:Z=−C(O)−または−SO2−である類似体の調製

0207

スキーム1に概略的に示した化学反応を使用することによって、Z=−C(O)
−または−SO2−である類似体を調製するのに適した構造式1の環状尿素前駆
物質を合成することができる。スキームVIIの手法は、N−ヒドラジノ−アル
キルブロミドアニリン誘導体のアルキル化剤として使用する。次いで、Greene
およびwuttsによって規定された方法に従ってアルキル化生成物から保護基を除
去し、結果として得られるジアミンをホスゲンまたはその相当物の1つで処理す
ることによってこの生成物を閉環する。この結果得られた環状尿素は、ジメチル
ルミアミド、ジメチルスルホキシド、またはトルエンなどの非プロトン性溶媒
中で水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドなどの強塩基で処理することが
できる。A−Bの酸塩化物またはスルホニルクロリドを用いて、−78℃から溶
媒の還流点までの範囲の温度でこの混合物をクエンチする。
スキームVIII:Z=CNである環状尿素前駆物質を式1に変換するPinner法

0208

スキームIからVIIで調製された構造式1の環状尿素前駆物質を最終的に構
造式1への変換する方法をスキームVIIIに概略的に示す。この好ましい方法
は最初、PinnerおよびKleinにより記載され(Ber,、第10巻、1889ページ(
1877)、最近の文献についてはDecroix、J.Chem.Res.、134ページ(197
8)を参照されたい)。この方法では、無水アルコール、あるいはアルコール1当
量以上とクロル炭化水素などの無水非プロトン性共溶媒(co-solvent)または選
択されたアルコールの酢酸エステル(すなわち、メチルアルコールでは酢酸メチ
ル)との混合物にニトリルを溶解させる。通常、この混合物を周囲温度よりも低
い温度に冷却し、溶媒が飽和するまで反応混合物に徐々に乾燥塩化水素ガスを添
加する。この飽和溶液を周囲温度以下で密閉して撹拌して、イミダート中間体を
形成し、これを分離して同定する。次いで、イミダートを乾燥アルコール溶媒に
溶解させ、気
体の形態の過剰のアンモニア標準化アンモニア/アルコール溶液固体酢酸ア
ンモニウムまたは炭酸アンモニウムを添加する。この粗化合物逆相HPLC
たは再結晶化によって精製して、構造式1で定義された環状尿素を与えると好都
合である。

0209

スキームIXは、構造式IIの5−員アリール縮合例または5員ヘテロアリ
ル縮合例を調製するための一般的なルートを概略的に示す。ビアリール(biaryl
)アミン中間体の調製は、Louie他(J.Org.Chem.1997、第62巻、1268ペー
ジ〜1273ページ)の方法に従って置換アニリンをトリフラートエステルにパ
ラジウム触媒下で結合させることによって行うことができる。
スキームIX: 式IIの5員環ヘテロアリール縮合例の調製

0210

次いで、アニリン窒素をカルバメートとして保護し、ニトロ基をアミンに還元
することができる。このアミンをZ−A−B基と結合することができる。この場
合、Zはアルデヒドなどのカルボニル基を組み込んでおり、新たに生成されたア
ミンを還元的アルキル化する際にこのカルボニル基を反応性パートナーとして用
いることができる。次いで、この結果得られた中間体を、スキームIのルートB
に関して説明した技法に従って処理することができる。
スキームX:式IIの6員環アリールまたは6員環ヘテロアリール縮合例の調製

0211

構造式IIの6員環アリール縮合または6員環ヘテロアリール縮合例の両方の
異性体をレギオコントロール下で調製するのに用いることのできるステップをス
キームXのルートAおよびBに概略的に示す。ルートAにおいて、Louie他によ
って開発された化学反応をサリチル酸エステルのトリフラートに適用することに
よって、一方のレギオ異性体を得ることができる。この結果得られたビアリール
アミンを保護した後、リチウムボロハイドライドまたは他のある種の適合するハ
イドライド還元剤によってエステルを還元し、次いで、さらにスキームIのルー
トBに概略的に示したようにエステルを処理することができる。

0212

本発明によって意図される構造式IIの代替レギオ異性体は、スキームXのル
ートBに従って調製することができる。H2N−Z−A−B基をトリフラートサ
リチル酸エステルとパラジウム触媒下で結合させる場合、WolfeおよびBuchwald
によって報告された条件(Pd(OAc)2、BiNAP、NaO−t−Bu、トル
エン、J.Org.Chem.1997、第62号、1264ページ〜1267
ページ)が最適である。その場合、アミン結合生成物が適切にN−保護され、エ

テル官能基がベンジルアルコールに還元される。次いで、この中間体をさらに、
スキームIのルートBに概略的に示した方法に従って処理する。
スキームXI:式IIの7員環アリールまたは7員環ヘテロアリール縮合例の調
製法

0213

スキームXIは、構造式IIの7員環アリール縮合または7員環ヘテロアリー
ル縮合例の1つのレギオ異性体の前駆物質を調製するために使用されるルートを
表す。出発点は通常、2−シアノ置換したアリールエステルまたはヘテロアリー
ルエステルである。これらの化合物のリチウムアルミニウムハイドライド還元に
よって、対応するアミノアルコールが得られ、シリル保護基、好ましくはt−ブ
チルジメチルシリル基でこのアミノアルコールを選択的にO−保護することがで
きる。次いで、この材料をZ−A−B基によって還元的アルキル化することがで
き、この場合、Z−は、アルデヒドやケトンや環状ケトンなどのカルボニル化
物を含む。本出願人の経験では、この変換を最もうまく行うには、テトラヒドロ
フラン溶媒中でナトリウムシアノボロハイドライドと塩化亜鉛の混合物を使用す
ることができる。還元的アルキル化の後で、結果として得られた二級アミンを、
ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中でアリールイソシアナートと反応させ
る。次いで、イソシアナート付加生成物からO−脱保護し、クロロホルムまたは
ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルトリエチルアミンの混合物を用いて
、ベンジルアルコールを塩化ベンジル転換することができる。次いで、ジメチ
ホルムアミド中の水素化ナトリウムを用いて、0℃で、塩化ベンジルを閉環し
構造式IIの7員環前駆物質を得る。
スキームXII:式IIの7員環アリールまたは7員環ヘテロアリール縮合例の
代替レギオ異性体への前駆物質の調製法

0214

構造式IIの7員環アリール縮合例または7員環ヘテロアリール縮合例の代替
レギオ異性体を得るためのルートをスキームXIIに示す。ルートAでは、Loui
e他の手順に従ってフェネチルニトロトリフラートをアニリン類似体とパラジウ
ム触媒下で結合させることができる。次いで、結合生成物を、通常はカルバメー
トまたはアミドとしてN−保護し、次いで、接触水素化により、あるいは水性
媒またはアルコール溶媒中の塩化スズ(II)を用いてニトロ基をアミンに還元す
る。次いで、Z−にカルボニル官能基が組み込まれたZ−A−B基を、前述の条
件での一級アミン官能基を用いた還元的アルキル化のパートナーとして使用する
ことができる。次いで、この中間体をスキームIのルートBで説明した化学反応
にかけ、構造式IIの化合物を得る。ルートBは、WolfeおよひBuchwaldによっ
て推奨された条件の下での、保護されたフェネエチルアルコールトリフラートと
、Z−A−B基を含むアミンとの結合を表す。次いで、この生成物を適切なカル
バメートまたはアミンとしてN−保護し、次いでスキームIのルートBで説明し
た化学反応によって処理する。

0215

本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施態様における説明において明らかに
なろう。これらの実施態様は、本発明を例示するためのものであり、本発明の制
限を意図するものではない。
実施例

0216

以下に、本発明による代表的な化合物の合成について、具体的ではあるが非制
限的な以下の例を参照して詳しく説明する。

0217

これらの例で使用される略語は以下のように定義される。「℃」は摂氏温度を
表す。「d」は二重線を表す。「dd」は二重線の二重線を表す。「DAST
は三フッ化ジエチルアミノイオウを表す。「eq」は当量を表す。「g」はグラ
ムを表す。「mg」はミリグラムを表す。「mL」はミリリットルを表す。「H
」は水素を表す。「hr」は時間を表す。「m」は多重線を表す。「M」はモル
を表す。「min」は分を表す。「MHz」はメガヘルツを表す。「MS」は質
スペクトルを表す。「nmr」または「NMR」は核磁気共鳴スペクトルを表
す。「t」はトリプレットを表す。「TLC」は薄層クロマトグラフィを表す。
実施例1
N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シク
ロペンチル尿素の調製
4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−1−ベンジルピペリジン:4−アミノ−1
−ベンジルピペリジン(1.0g、5.3mmol、1.1mL)およびブロモ
エタノール(0.662g、5.3mmol、0.375mL)をN2雰囲気下
で周囲温度で18時間攪拌した。この材料を次のステップで直接使用した(1.
82g)。LRMS(M+H)+m/z 235。
N−(3−シアノフェニル)−N’−(2−ヒドロキシエチル)−N’−(1−ベン
ジルピペリジン−4−イル)尿素:4−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ−1−
ベンジルピペリジン(1.82g)とトリエチルアミン(0.789g、7.8
mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に3−シアノフェニルイソシアネート(1
.12g、7.8mmol)を添加した。この混合物をN2雰囲気下で60℃で1
8時間加熱した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で
乾燥させ、濾過および濃縮して所望の生成物、N−(3−シアノフェニル)−N'
−(2−ヒドロキシエチル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)尿素(
2.04g、5.3mmol)を得た。LRMS(M+H)+m/z 379。
N−(3−シアノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シクロ
ペンチル尿素:−10℃でN−(3−シアノフェニル)−N’−(2−ヒドロキシ
エチル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)尿素(2.04g、5.3
mmol)のクロロホルム撹拌溶液に数滴のピリジンを添加し、その後で塩化チ
オニル(0.702g、5.9mmol)を添加した。この混合物を2時間攪拌し
、次いで1時間にわたって還流しながら加熱した。混合物を真空中で濃縮し、エ
タノール(50mL)に溶解させ、水酸化カリウム(10%)のエタノール溶液(1
5mL)を添加し2時間還流させた。混合物を冷却し、次いで蒸発させ、酢酸エ
チルに溶解させ、水およびブライン洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。
溶媒を除去した後、酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルクロマトグラ
フィによって残渣を精製した。0.59gのN−(3−シアノフェニル)−N’−
(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シクロペンチル尿素が得られた。
LRMS(M+H)+m/z 361。
N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シク
ロペンチル0尿素:N−(3−シアノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジ
ン−4−イル)シクロペンチル尿素(56mg)の攪拌無水メタノール溶液(10m
l)を0℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスで飽和させた。この混合物の容器に密に
栓をして、周囲温度で18時間攪拌した。この溶液を蒸発乾燥させ、イミダート
塩を18時間にわたってポンプ排気することによって残留塩化水素ガスを除去し
た。イミダートを無水メタノール(10ml)に溶解させ酢酸アンモニウ
ム(100mg)を添加した。この混合物を周囲温度で24時間攪拌し、次いで
蒸発させて55mgの粗生成物を得た。逆相HPLCによってこの材料を精製す
ることにより、26mgのN−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)シクロペンチル尿素がビストリフルオロ酢酸塩として得
られた。HRMS計算値378.229386、実測値378.229774。
実施例2
N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シク
ロヘキシル尿素の調製
4−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ−1−ベンジルピペリジン:この材料は、
2−ブロモエタノールでなく3−ブロモプロパノールを使用して、材料自体の下
級同族体4−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−1−ベンジルピペリジンと同様に
調製された。
N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)シク
ロヘキル−尿素:この材料は、N−(3−アミジノフェニル)−N’−(1−ベン
ジルピペリジン−4−イル)シクロペンチル尿素の合成で使用したのと同じルー
トによって4−(3−ヒドロキシプロピル)−アミノ−1−ベンジルピペリジンか
ら調製された。逆相HPLCによる精製の後で、26mgの所望の生成物がビス
トリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例3
N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−アミジノフェニル)シクロ
ヘプチル尿素の調製
N−(3−シアノフェニル)−N’−(4−シアノフェニル)尿素:m−シアノアニ
リン(0.5g、3.38mmol)およびp−シアノフェニルイソシアネート(
0.49g、3.38mmol)をジメチルホルムアミド(8ml)およびトリエ
ルアミン(1ml)に溶解させた。この反応物を窒素雰囲気下で周囲温度で24
時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水(3
×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して無定形固体を得た。
エチルエーテルを用いてこの固体を粉砕結晶性白色固体を得た。この固体を濾
過しエーテルで洗浄し、N−(3−シアノフェニル)−N’−(4−シアノフェニ
ル)尿素を白色粉末(0.92g、mp183〜185℃)として得た。
N−(3−シアノフェニル)−N’−(4−シアノフェニル)シクロヘプチル尿素:
N−(3−シアノフェニル)−N’−(4−シアノフェニル)尿素(0.25g、0
.95mmol)をDMF(2ml)に溶解させ、窒素雰囲気下で、ジメチルホル
ムアミド(25ml)中の水素化ナトリウム(0.80g、2.0mmol、ヘキ
サン洗浄して鉱油を除去してある)の冷却スラリーに添加した。15分間攪拌
た後、1,4−ジブロモブタン(0.25g、0.95mmol)を徐々に添加し
た。この反応物を0℃で1時間攪拌し、次いで75℃で3時間暖めた。反応物に
追加の水素化ナトリウムを添加し、反応物をさらに6時間にわたって75℃に加
熱した。反応物を周囲温度に冷却し、1N HClに注ぎ込み、酢酸エチルで抽
出した。この有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮
して粘性オイルを得た。95:5の塩化メチレン:酢酸エチルを溶離液としてシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィによってこのオイルを精製し、N
−(3−シアノフェニル)−N’−(4−シアノフェニル)シクロヘプチル尿素をオ
イルとして
得た(0.075gm、0.24mmol)。
N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−アミジノフェニル)シクロヘプチル尿
素:窒素雰囲気下で、N−(3−シアノフェニル)−N’−(4−シアノフェニル)
シクロヘプチル−尿素(0.065g、0.21mmol)の氷冷した無水エタノ
ール溶液(5ml)に、窒素雰囲気下で15分間乾燥塩化水素ガス通気した。こ
の反応物の容器に栓をして、周囲温度に暖め、一晩攪拌した。反応物を真空中で
濃縮し白色無定形固体を得た。この固体を無水エタノール(5ml)に溶解させ、
炭酸アンモニア(0.118g、1.23mmol)を添加した。この反応物を窒
素雰囲気下で周囲温度で一晩中攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し白色
固体を得た。溶媒混合物A(アセトニトリル:水:TFA80:20:0.3)
および溶媒混合物B(水:TFA 99.7:0.3)を溶離液として、A:Bが
3:97から始まり20分後に70:30に変化する勾配を使用して、Vydec(登
商標)C−18カラム上でのHPLCによってこの生成物を精製した。主要な
分画を濃縮し、N−(3−アミジノフェニル)−N’−(4−アミジノフェニル)シ
クロヘプチル尿素を白色固体(mp204〜206℃)として得た。
実施例4
N−(3−アミジノフェニル)N’−((4−アミジノフェニル)メチル)
シクロヘプチル尿素の調製
N−(3−シアノフェニル)−N’−((4−シアノフェニル)メチル)尿素:ジメチ
ルホルムアミド(30ml)中のm−シアノフェニルイソシアネート(2.0g、
13.9mmol)およびトリエチルアミン(3.09g、30.5mmol)を
0℃に冷却し、ジメチルホルムアミド(10ml)中のp−シアノベンジルアミ
ン塩酸(2.3g、13.9mmol)を一滴ずつ添加した。反応物を周囲温度に
加熱して融解し、18時間攪拌した。反応物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出
した。この酢酸エチル抽出物を1N HClおよびブラインで洗浄し、乾燥させ
(Na2SO4)蒸発させた。1:1のヘキサン:酢酸エチルを溶離液としてシリ
カゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、0
.54gの純粋なN−(3−シアノフェニル)−N’−((4−シアノフェニル)メ
チル)尿素を得た。LRMS(M+H)+m/z 294。
N−(3−シアノフェニル)−N’−((4−シアノフェニル)メチル)シクロヘプチ
ル尿素:周囲温度でジメチルホルムアミド(45ml)中の水素化ナトリウム(0
.29gの60%鉱油懸濁液、7.28mmol)懸濁液に、N−(3−シアノ
フェニル)−N’−((4−シアノフェニル)−メチル)尿素(0.67g、2.43
mmol)のジメチルホルムアミド溶液(5ml)を添加した。この混合物を30
分間攪拌し、その後でジメチルホルムアミド(10ml)中の1,4−ジブロモ
タン(1.05g、4.85mmol)を20分かけて添加した。次いで、この反
応物を70℃で1時間加熱した後、薄層クロマトグラフィ(1:2 ヘキサン:
酢酸エチル)によって分析したところ、すべての出発物質の尿素が消費されてい
ることがわかった。冷却した反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出
した。この抽出物を1N HClおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(N
a2SO4)、そして蒸発させた。1:1のヘキサン:酢酸エチルを溶離液として
用いたシリカゲル・カラム上でのフラッシュ・クロマトグラフィによってこの粗
生成物を精製した。0.47gの純粋なN−(3−シアノフェニル)−N’−((4
−シアノフェニル)メチル)シクロヘプチル尿素が得られた。LRMS:(M+H)
+m/z 331。
N−(3−アミジノフェニル)−N’−((4−アミジノフェニル)メチル)シクロヘ
プチル−尿素:N−(3−シアノフェニル)−N’−((4−シアノフェニル)メチ
ル)シクロヘプチル尿素(0.47g、1.42mmol)を無水クロロホルム(2
5ml)と無水メタノール(10ml)の混合物に溶解させた。この溶液を0℃
に冷却し、この溶液に乾燥塩化水素ガスを徐々に飽和させた。反応容器にかたく
栓をし、この容器を冷蔵庫内に18時間貯蔵した。溶媒を真空除去し、0.59
gのイミダートを塩酸塩として得た。LRMS:(M+H)+m/z 396。

0218

上記で調製したイミダート(0.59g)を炭酸アンモニウム(0.72g、7
.49mmol)と共に無水メタノール(25ml)中で撹拌した。72時間後に
、溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解させた。この水溶液をエチルエーテル

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