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課題

本発明は蜂毒療法に関連するものであり、蜂毒液の製剤化、蜂毒液の製造方法及び用途を提供する。

解決手段

本発明の蜂毒と局所麻酔剤が混合された蜂毒注射剤注入すれば蜂毒治療を受けている患者らの痛みと不快感を劇的に緩和させる効果があることを特徴とする。

概要

背景

蜂産物の治療法(Apitherapy)とは蜜蜂が産生するいろいろな物質、すなわちハチミツ花粉(pollen)、プロポリス蜜蝋王乳ローヤルゼリー)及び蜂毒医学的な用法をいう。いろいろな研究により、蜂蜜が抗細菌、抗真菌抗炎症、抗増殖及び癌的用途を有してきたことがわかっている。例えば、中国では蜂蜜を火傷に対する鎮痛剤消毒剤として使用してきた。最近ではプロポリスに入っているカフェイン酸が、ネズミ大腸発ガン物質注入した際に前癌性変化(precancerous change)を防止する役割をすることが解かった。花粉が多く入っている蜜蜂のの片で作った製剤はアレルギー治療成功しただけでなく、優れた食品としても使われている。ここでは蜂毒を用いて慢性的炎症による痛みを伴う疾患を治療する研究に関するものを主とする。

実際に、古代から蜂産物治療のいろいろな形態が用いられてきた。古代の著者ら、すなわち、ヘシオドス(紀元前800年)、アリストファネス(紀元前450〜388年)、バロ(紀元前166〜27年)、コルメラ(紀元後1世紀)等広範囲な著者らが蜜蜂の巣の培養に対して記述している。医学のと呼ばれるヒポクラテス(紀元前460〜377年)も治療に使用し、「とても神秘な治療薬(Arcanum)」と命名した。実験生理学の父と呼ばれるガラン(紀元後131〜201年)は、彼の医学に関する論文集に記録を残した。シャルマニュ皇帝(紀元後742〜814年)は自身が蜂針で治療したと話したという。コーランの16章71節は蜂毒に関して次のように記述している。『それらの腹部から発生する内容物の液体は人にとって薬となる。』

蜂産物療法と蜜蜂に対しての科学的理解は、約100年前にオーストリア医者であるフィリップ・ターク(Phillip Terc)の研究論文である『蜂針とリューマチとの間の特異な相関関係に関する報告』が発表されてから本格的に始まった。

蜂産物治療の今日の支持者らは、蜂毒と他の蜂産物が慢性的な痛みと他の多くの疾患、すなわち連結組織退行と炎症を起こす疾患(いろいろな種類の関節炎)、神経性疾患偏頭痛末梢神経炎、慢性腰痛)、自家免疫性疾患多発性硬化症狼瘡(lupus))、皮膚性疾患(湿疹乾癬ヘルペス炎症)などの疾患に効き目があると主張する。これとは反対に、従来の医学は蜂の産物に関しては、まれに関心を示すのみで、上記の効き目とは関係がない次の二つの領域、すなわち(i)蜜蜂に刺された時発生しうるアナフィラクッティックショック(Anaphylactic shock)をはじめとする過敏反応の危険性、(ii)蜂針に刺されて現れるアレルギー反応、特に成人において生命が危篤なアナフィラクティック反応に対する免疫治療として蜂毒自体を使用すること、に関するものである。

代替医学界で蜂産物治療が有望とされているにもかかわらず、上記の理由は、また、標準化された蜂毒注射剤(standarized bee venompreparations)の欠如、蜂毒の効果的使用に対する制限のある処理手順等のために、蜂毒の臨床学的適用は医学の主流から押し出されて弱体化したことは事実である。先に記述したリスク以外にも、蜂毒療法はしばしば痛みを伴うということがある。生きた蜂を刺して蜂毒を注入する方法は危険で、調節することが難しい。この方法はまた、患者らが昆虫とこれに刺される嫌悪感を克服することも容易なことでない。鍼療法のように痛みが少ない技術を利用するにしても、蜂毒自体が独自のいくつかの痛み、焼けつくような痛みと刺激的な痛みを起こす。このような治療法により、治療自体が疾患よりさらに悪いのではないかという疑問を持たざるをえなくなる。先に記述した観点で見れば、標準化された蜂毒液の製剤化と、このような治療を必要とする患者らに注入する方法などが求められている。生きた蜂を使用せずに、特に蜂毒で治療時にその痛みを減らすような方法が要望される。本発明はこのような問題を本格的に解決するものである。

概要

本発明は蜂毒療法に関連するものであり、蜂毒液の製剤化、蜂毒液の製造方法及び用途を提供する。

本発明の蜂毒と局所麻酔剤が混合された蜂毒注射剤を注入すれば蜂毒治療を受けている患者らの痛みと不快感を劇的に緩和させる効果があることを特徴とする。

目的

本発明は前記のような問題点を解決するためのものであり、本発明の目的は、注射により注入するのに適切な標準化された蜂毒液製剤を提供することである。この蜂毒製剤は注射液の1mLに乾いた蜂毒の約0.1ないし約10mgを混ぜた注射液で構成されている。この製剤は、また、希薄液、防腐剤緩衝剤、粘度変性剤助溶剤(co−solvent)とその類似物質などのような賦形剤を含むことができる。好ましくは、蜂毒製剤は注射液の1mLに蜂毒が0.5ないし5mg入っているものを提供するものである。

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
5件

この技術が所属する分野

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請求項1

治療効果を期待することができる量の蜂毒と蜂毒の注入により現れる痛み(ひりひりした刺激)を減少させるのに充分な量の局所麻酔剤を同時に、または連続的に投与することができるように製剤化された蜂毒注射液

請求項2

局所麻酔剤が塩酸リドカインであり、蜂毒注射液は25μmのフィルターを通過したものであることを特徴とする請求項1に記載の蜂毒注射液。

請求項3

蜂毒と局所麻酔剤の比率重量比10:1ないし1:5であることを特徴とする請求項1または2に記載の蜂毒注射液。

請求項4

蜂毒と局所麻酔剤の比率が重量比3:1ないし1:1であることを特徴とする請求項3に記載の蜂毒注射液。

請求項5

蜂毒注射液の製剤化のために蜂毒注射液1mL当たり蜂毒の0.1mgないし10mgを提供できるように液状担体を含有させてなる請求項1または2に記載の蜂毒注射剤

請求項6

蜂毒注射液の製剤化のために蜂毒注射液1mL当たり蜂毒の0.5mgないし5mgを提供できるように液状担体を含有させてなる請求項5に記載の蜂毒注射剤。

請求項7

蜂毒注射液の製剤化のために蜂毒注射液1mL当たり蜂毒の1mgを提供できるように液状担体を含有させてなる請求項6に記載の蜂毒注射剤。

請求項8

前記蜂毒注射液がリューマチ様(Rheumatoid)関節炎骨関節炎痛風乾癬関節炎、強直性脊椎炎筋肉痛筋繊維炎、筋膜障害痛み症候群テニス肘ゴルフ五十肩滑液包炎(bursitis)、腱炎軟組織骨組織慢性外科的炎症、末梢神経炎、神経痛偏頭痛湿疹、乾癬、多発性硬化症狼瘡(lupus)の治療剤として使われるものであることを特徴とする請求項1または2に記載の蜂毒注射液。

請求項9

次の組成からなる蜂毒クリーム製剤:乾いた蜂毒1〜25%;メチルサリチルレイト1〜20%;精製されたカプサイシン0.01〜0.05%;アロエ抽出液メントール;カボマ940;セチルアルコールメチルパラベン香料精製水

請求項10

次の組成からなる蜂毒パッチ製剤:乾いた蜂毒1〜25%;メチルサリチルレイト1〜15%;精製したカプサイシン0.01〜1%;アロエ抽出液;メントール;ウィットグリセライド;メチルパラベン。

技術分野

0001

本発明は蜂毒療法に関するものであり、また、蜂毒液の製剤化、蜂毒液の製造方法及びその用途に関するものである。

背景技術

0002

蜂産物の治療法(Apitherapy)とは蜜蜂が産生するいろいろな物質、すなわちハチミツ花粉(pollen)、プロポリス蜜蝋王乳ローヤルゼリー)及び蜂毒の医学的な用法をいう。いろいろな研究により、蜂蜜が抗細菌、抗真菌抗炎症、抗増殖及び癌的用途を有してきたことがわかっている。例えば、中国では蜂蜜を火傷に対する鎮痛剤消毒剤として使用してきた。最近ではプロポリスに入っているカフェイン酸が、ネズミ大腸発ガン物質注入した際に前癌性変化(precancerous change)を防止する役割をすることが解かった。花粉が多く入っている蜜蜂のの片で作った製剤はアレルギー治療成功しただけでなく、優れた食品としても使われている。ここでは蜂毒を用いて慢性的炎症による痛みを伴う疾患を治療する研究に関するものを主とする。

0003

実際に、古代から蜂産物治療のいろいろな形態が用いられてきた。古代の著者ら、すなわち、ヘシオドス(紀元前800年)、アリストファネス(紀元前450〜388年)、バロ(紀元前166〜27年)、コルメラ(紀元後1世紀)等広範囲な著者らが蜜蜂の巣の培養に対して記述している。医学のと呼ばれるヒポクラテス(紀元前460〜377年)も治療に使用し、「とても神秘な治療薬(Arcanum)」と命名した。実験生理学の父と呼ばれるガラン(紀元後131〜201年)は、彼の医学に関する論文集に記録を残した。シャルマニュ皇帝(紀元後742〜814年)は自身が蜂針で治療したと話したという。コーランの16章71節は蜂毒に関して次のように記述している。『それらの腹部から発生する内容物の液体は人にとって薬となる。』

0004

蜂産物療法と蜜蜂に対しての科学的理解は、約100年前にオーストリア医者であるフィリップ・ターク(Phillip Terc)の研究論文である『蜂針とリューマチとの間の特異な相関関係に関する報告』が発表されてから本格的に始まった。

0005

蜂産物治療の今日の支持者らは、蜂毒と他の蜂産物が慢性的な痛みと他の多くの疾患、すなわち連結組織退行と炎症を起こす疾患(いろいろな種類の関節炎)、神経性疾患偏頭痛末梢神経炎、慢性腰痛)、自家免疫性疾患多発性硬化症狼瘡(lupus))、皮膚性疾患(湿疹乾癬ヘルペス炎症)などの疾患に効き目があると主張する。これとは反対に、従来の医学は蜂の産物に関しては、まれに関心を示すのみで、上記の効き目とは関係がない次の二つの領域、すなわち(i)蜜蜂に刺された時発生しうるアナフィラクッティックショック(Anaphylactic shock)をはじめとする過敏反応の危険性、(ii)蜂針に刺されて現れるアレルギー反応、特に成人において生命が危篤なアナフィラクティック反応に対する免疫治療として蜂毒自体を使用すること、に関するものである。

0006

代替医学界で蜂産物治療が有望とされているにもかかわらず、上記の理由は、また、標準化された蜂毒注射剤(standarized bee venompreparations)の欠如、蜂毒の効果的使用に対する制限のある処理手順等のために、蜂毒の臨床学的適用は医学の主流から押し出されて弱体化したことは事実である。先に記述したリスク以外にも、蜂毒療法はしばしば痛みを伴うということがある。生きた蜂を刺して蜂毒を注入する方法は危険で、調節することが難しい。この方法はまた、患者らが昆虫とこれに刺される嫌悪感を克服することも容易なことでない。鍼療法のように痛みが少ない技術を利用するにしても、蜂毒自体が独自のいくつかの痛み、焼けつくような痛みと刺激的な痛みを起こす。このような治療法により、治療自体が疾患よりさらに悪いのではないかという疑問を持たざるをえなくなる。先に記述した観点で見れば、標準化された蜂毒液の製剤化と、このような治療を必要とする患者らに注入する方法などが求められている。生きた蜂を使用せずに、特に蜂毒で治療時にその痛みを減らすような方法が要望される。本発明はこのような問題を本格的に解決するものである。

発明が解決しようとする課題

0007

本発明は前記のような問題点を解決するためのものであり、本発明の目的は、注射により注入するのに適切な標準化された蜂毒液製剤を提供することである。この蜂毒製剤は注射液の1mLに乾いた蜂毒の約0.1ないし約10mgを混ぜた注射液で構成されている。この製剤は、また、希薄液、防腐剤緩衝剤、粘度変性剤助溶剤(co−solvent)とその類似物質などのような賦形剤を含むことができる。好ましくは、蜂毒製剤は注射液の1mLに蜂毒が0.5ないし5mg入っているものを提供するものである。

課題を解決するための手段

0008

好ましくは、蜂毒注射剤はメリチン(melittin)が約0.01ないし約1mg入っていて蛋白質総量が約80ないし約9500μg入っている。最も好ましくは、蜂毒注射剤は注射液1mLにメリチンが約0.04ないし約0.05mg入っており、蛋白質総量は約800ないし約950μg入っているものである。

0009

好ましくは、本発明における標準化された蜂毒注射剤は25μmのフィルターを通じ細菌、細菌破片ウイルス及びその他の汚染物質がろ過されている。本発明の製剤は皮内、皮下、筋肉などの標準注射剤であり、安全で適切な治療を提供するのに充分に純粋である。これはいままで知られた他のどのような蜂毒製剤よりも最も純粋な注射剤である。それでも蜂毒の最も活性な成分をみな保持しており、産業利用可能な技術により得ることができる。したがって、この標準注射剤は安全性、有効性と、簡便さ、費用等との間に独自の歩み寄りを呈している。

0010

本発明のまた他の態様は、蜂毒療法時にしばしば伴う痛みをかなり減少するということである。普通、蜂毒療法は少量の蜂毒をいくつかの箇所に注射する治療法である。例えば、注射剤1mLに乾いた蜂毒が1mgが入っている蜂毒液は炎症やその周辺に50回程度も注入することができる。したがって、約0.1mgの乾いた蜂毒が入っている0.1mL注射液をそれぞれの注射ごとに注入するようになる。50回のそれぞれの注射は、痛み、焼けるような痛み、かゆみ、ひりひりした刺激的な痛みだけでなく蜂針に刺された時に正常に現れる腫れ上がりと炎症を伴うようになる。これらから、このような症状を総合して「ひりひりした刺激」と記述する。従来使用してきた麻酔剤局所的に塗っても、このような不幸な副作用を減少させたり失くす効果はない。それらは注射針刺す時の不快感を若干減少させることはできるが、注入された蜂毒により生じるひりひりした刺激が広まることを防止することはできない。

0011

したがって、蜂毒と共に注入したり、または蜂毒注射部位に注射直前注射直後に直ちに注射することができる麻酔剤、特に局部及び局所麻酔剤発見するということは全く予想のつかないことである。このような方法で適用する際には、蜂毒程度の痛みの治療時に、通常は局部及び局所麻酔剤2%、またはそれ未満を使用するが、これよりはるかに低い濃度や容量を適用しても蜂毒注射に伴うひりひりした刺激をかなり減少することが見出された。実際に、しばしば臨床で1%ないし2%局所麻酔剤を局部に適用するが、とても激しい痛みが誘発される医療措置時にはこれより高い濃度と容量がしばしば要求される。このような観点で見ると、注射1回に2mgか、それより低い容量が入っていても蜂毒注射に伴う不快な症状が和らぐことは驚くべきことである。さらに、蜂毒量の10倍だけ適用してもこのような利点を観察したことは特に驚くべき発見である。

0012

このような方法を適用する際に用いられる局所麻酔剤の量が少ないことに驚くだけでなく、それが作用することも驚くべきことである。局所麻酔剤のこのような容量と濃度を局部や局所的に適用すれば、ほんの短い時間のみ鎮痛効果がもたらされるだけである。これらは注射時の即時の痛みを若干和らげることができる。しかし、蜂毒注射は注射後10〜15分程度すると非常に痛くなり、この時間は少量の局所麻酔剤によりもたらされる痛みの軽減を考えるとはるかに長い時間である。それについてもここに記述した局所麻酔剤の適用が注射後相当の時間痛みを軽減することは驚くべき発見であった。実際に痛みの軽減は終始一貫していた。言い換えれば、患者らが注射5〜10分後局所麻酔剤が徐々に消失していっても突然の痛みがさらに深刻になるようなことを全く感じないということである。

0013

したがって、本発明の化合物は、蜂毒の治療に有効な容量と蜂毒注射に伴うひりひりした痛みを減少させる容量の少なくとも一つの麻酔剤を含む。本発明の好ましい態様は、蜂毒と麻酔剤を混ぜ合わせて一つの製剤として投与するものである。しかし、本発明による化合物は本来通りに生産することもでき、患者の注射部位に適切な量の麻酔剤をまず注入した後に適切な量の蜂毒を注射したり、その順序を反対にして注入することもできる。

0014

一般的に、麻酔剤は蜂毒の重量に対しおよそ20:1ないし10:1の割合で提供される。好ましい比率は、重量で10:1〜1:10である。しかし、より好ましい麻酔剤と蜂毒の比率は、重量で3:1から約1:1である。蜂毒や麻酔剤は、双方とも、少なくとも一つの賦形剤及び少なくとも一つの液状担体を含む。本発明の化合物1mLには蜂毒が約0.1ないし約10mg入っており、好ましい標準蜂毒注射剤は上に記述したとおりである。

0015

本発明はまた、蜂毒の投与方法を提供する。治療時に患者の不快感を減らすために、上に記述したように、治療量の蜂毒と少なくとも一つの麻酔剤を同時に、または連続的に、投与することである。双方とも、皮内、皮下、筋肉のうちの、同一部位に注射する(すなわち、仮りに麻酔剤を患者の左側特定点皮内注射すると、蜂毒も同一点に皮内注射する)。

0016

これらの方法に合わせた麻酔剤の容量は、蜂毒の治療効果容量の注射と関連してひりひりした痛みを減少させるのに充分な最も少ない容量である。一般的に、これらの方法に合わせた注射毎に、約0.01ないし約1.0mgの蜂毒を注入するが、好ましい容量は約0.05ないし約0.5mgである。最も好ましい容量は、注射ごとに約0.1mgを投与することである。治療ごとの蜂毒の投与総量は、注射回数による。同様に投与される麻酔剤の容量は注射ごとに約0.01ないし約10mgであり、望ましい容量は約0.1ないし約1.0mgである。最も好ましい麻酔剤の容量としては注射ごとに約0.1ないし約0.3mgを投与することである。

0017

本発明のまた他の態様はリューマチ様(rheumatoid)関節炎、骨関節炎痛風、乾癬関節炎、強直性脊椎炎筋肉痛筋繊維炎、筋膜障害痛み症候群テニス肘ゴルフ五十肩滑液包炎(bursitis)、腱炎軟組織骨組織の慢性外科的炎症、末梢神経炎、神経痛、偏頭痛、湿疹、乾癬、多発性硬化症、狼瘡(lupus)だけでなく、自家免疫性神経性、皮膚性及び退行性慢性疾患などを、前記した医薬組成物による注射用蜂毒製剤で治療する方法である。

0018

以上のような本発明の目的と別の特徴及び長所などは、次に述べる本発明の好適な実施例に対する説明により明確になるであろう。

0019

本発明における蜂毒は、蜜蜂(Apis mellifera)で得た毒素を意味する。蜂毒の一般的組成は、下の表1に示される。

0020

0021

乾いた蜂毒の最も重要な成分は、メリチン(Melittin)として知られたペプチドであり、脳下垂体副腎を刺激してコルチゾン(cortisone)を生産する。これはハイドロコルチゾン(hydrocortisone)よりさらに100倍活性が強い。メリチンはまた、炎症に対抗して保護する細胞膜リソソーム(lysosome)を安定させる作用がある。他の主な薬理学的成分は、アパミン(apamin)、MCDペプチド(MCD−peppide:ペプチド401として知られる)、アドピン(adolapin)などいろいろな種類の蛋白分解酵素抑制剤などである。アパミンはメリチンのように作用する。これはまた、補体ステム(the complement system)、炎症に関与するC3を抑制する。MCDペプチドは、アラキドニック(arachidonic)を抑制してプロスタグランディン(prostaglandin)合成を防止する。アドラピンは、マイクロソム(microsom)のシクロオキシゲナーゼ(Cyclooxygenase)を抑制する。これはまたリポオキシゲナーゼ(Lipoxygenase)とトロンボキサン(tromboxan)を遮断する。蛋白分解酵素抑制剤は、カラギニン(carrageenin)、プロスタグランディンEl、ブラジキニン(bradykinin)及びヒスタミンにより生じる炎症を抑制する。したがって、ここに記述した用語“蜂毒”は、さらに蜂毒の薬理学的に活性な成分であるメリチンまたはメリチンとペプチド401を組み合わせたものなどの投与にも言及するものである。用語“蜂毒”は、また、もちろん全体蜂毒液も称することであり、同様に全体蜂毒やその構成成分を本発明に合わせて純粋に精製して調整した製剤である。

0022

従来の蜂毒療法では、生きた蜂を利用してきたが、本発明の望ましい標準蜂毒製剤は液体担体と混ぜ合わせたものである。どのような液体であっても乾いた蜂毒をよく溶解することができて、皮内注射、皮下注射、筋肉注射用として医薬上適切であれば本発明で使用することができる。最も好ましい担体は、殺菌されたイオンが除去された水、または塩化ナトリウムが0.9%入っている生理的食塩水である。一般的に、本発明による液体担体は、1mLごとに蜂毒を約0.1ないし約10mg含有しているのであれば充分である。より好ましいものは、1mLごとに約0.5ないし約5mgの蜂毒が入っているものである。最も好ましいものは液体担体の1mLごとに蜂毒約1mgが入っているようにする量である。例えば、乾いた蜂毒1gを通常の注射用生理的食塩水(0.9%塩化ナトリウム)の1L(1,000mL)に混ぜることである。望ましくは常温20度の殺菌された部屋で調製する。その結果、標準蜂毒注射剤1mLごとに蜂毒1mgが入っている。

0023

25μmフィルターを通過させた後、標準蜂毒注射剤には、好ましくは1mLにメリチン約0.01ないし約1.0mgと蛋白質総量が約80ないし約9,500μg含まれている。より好ましくは、得られた医薬組成物が、1mLごとにメリチン約0.01ないし約0.1mgと蛋白質総量が約400ないし約4,500μgを含んでおり、最も好ましい標準液は、1mLごとにメリチンが約0.04ないし約0.05mgと蛋白質総量が約800ないし約950μg含んでいるものである。最も好ましい標準液は1mLごとにヒアルロニダーゼ(Hyaluronidase)活性が40〜100HHU/mL(100μg/mL希薄)でゼラチン誘導赤血球凝集が3〜5mm/Hで現れるものである。

0024

25μmフィルターにより得られたと同様の純度の蜂毒を提供するのに実用的などのような精製方法もその価値を認められてよいであろう。このような方法には、順相及び逆相クロマトグラフィーアフィニティクロマトグラフィー再結晶免疫学的沈殿膜透過方法及び他のろ過方法が網羅されている。

0025

液性担体に加えて、本発明による蜂毒製剤は他の従来の賦形剤である粘度変性剤(viscosity modifier)、防腐剤及び塩化ナトリウム、糖類とその類似物質などのような添加剤も含むことができる。これらのような賦形剤は、なんの制限もなしにベンジルアルコールメチルパラバンリンゲル及び注射用治療薬に通常使用される他の生物学的に許容し得る物質を含む。

0026

本発明による液状担体には、生理的食塩水だけでなく燐酸塩緩衝液(pH.4.0)等人体に使われることができる液状担体をすべて含む。また、注射剤の可溶化剤でしばしば使われるプロピレングリコールエチルダイゴール(Ethyl Digol)などのように生物学的、製剤学的に許容し得るあらゆる物質を含む。

0027

本発明による代表的な製剤は、水1mLごとにイタリアン蜜蜂の純粋で乾いた毒1.0mgと塩化ナトリウム9.0mgが入っている。また他の望ましい処方は、純粋で乾いた蜂毒1.0mg、塩化ナトリウム9.0mg、ベンジルアルコール0.009mLと水0.991mLで構成されている。再び言及するが、これらのような処方は濾過器具を通じてどのような物質でも25μmより大きい物質は除去させたものである。これよりもさらに細いフィルターを使用することも意図されている。

0028

蜂毒だけでいろいろな疾患、例えば、関節炎、多発性硬化症、関節や腰痛の緩和などを治療する時には、通常、複数回の注射をすることになる。一般的に蜂毒療法は、6週から12週程度にわたって治療することが普通であり、1週に1度またはそれ以上治療し、注射数は1または2回から始まって増加させていき、後には一度の治療に20回から50回までも注射をするようになる。こちらに記述する蜂毒の容量は注射1回ごとに約0.01から約1.0mgまで投与する。望ましくは、蜂毒の容量は注射ごとに約0.05から約0.5mgが良いし、最も良い容量は注射ごとに約0.1mgが入っているものである。したがって上述した二つの処方の1mLは蜂毒0.1mgが入っている0.1mLずつの分割薬容量10回分を供給するようになる。

0029

本発明による蜂毒注射剤は、通常、0.1mLずつ目盛りのある25ないし27ゲージの針がついた注射器で皮内注射する。針は、一般的に約1/4ないし約5/8インチ長の範囲のものを使用する。患者を治療する前にアレルギー反応の可能性を調べるために皮膚試験をすることが適切である。皮膚反応試験の好ましい部位として前腕屈筋表面などに正常投与量の約1/2または0.05mLを、ゆっくりと皮内に注入して半球水泡(hemispherical bleb)を作る。皮膚反応の検討は腫れ跡(wheal)の大きさ、紅はん(erythema)の大きさ、不規則的な広がりの現れ方、試験部位から見た目に膨らんだ突起状態(pseudo−pod projections)に基づいて行う。正常反応は、針が入っていった所に針の末ほどの血点が見られて、腫れ跡は約0.5ないし約1.0cm、紅はんは注射部位から丸く約1ないし約2インチ広がって現れる。注射後15分ないし30分間に全身反応が現れないならば、陰性と見なす。

0030

皮内に投与を行う際、注入に先がけて、注射プランジャをすこし引き抜き、静脈内注射を防止するために、注射器内に血が流れ込むのを観察することを薦める。注射は患者の患部に応じていろいろな異なる部位にされることになる。しかし、関節炎患者の痛みを和らげる、及び、治療をするために、例えば、痛い部位からまず注射が行われる。最も好ましくは、注射は圧痛点(tender point)や引き金点(trigger point)に注射することが良い。その後、治療効果を最大にするために、皮膚の発疹状況(dermatome chart)により突起部位(spinal area)に注射していくようにする。一般的に、治療を受ける間に、酒類の摂取は慎むようにする。局所反応が激しい場合には冷湿布(ice packs)やメントール軟膏を塗るようにし、仮りにかゆみがとても激しい場合には眠る時にベナドリル(Benadryl)75mgを服用し、昼には50mgを服用しても良い。微熱や他の悪寒が生じる場合には、アセトアミノフェンや他の解熱剤を服用してもかまわない。

0031

本発明は、また、低ボルト電気ショック法を使用した精製法で蜜蜂から毒を採集する装置も含む。この抽出器は、ひとつがもうひとつの内側となっている二つの木枠で構成されている。複数の電線が外側の枠の前面に取り付けられており、これらは交互にアースしたり充電したりする。蜜蜂が近づいて二つの電線に接触するようになれば回路が完成されて結果的に衝撃を与えるようになる。

0032

抽出器を蜂の巣の前に置いて、9ボルトバッテリーに電気タイマーとともに連結する。バッテリーを連結させれば電流が反復的に5秒間流れて3秒間止まるように流れる。この器具電源オンにすると同時に蜂らは興奮して蜂の巣から出て抽出器に向かい攻撃するようになる。同時に蜂らはフェロモンを空気中に散布して他の蜂らも興奮して攻撃するようにする。蜂らが電気ショックを受けるようになれば下腹が曲がるようになり内側木枠の上面に覆われているシリコンゴムシートに針を刺すようになる。電流が3秒間停止すれば蜂らは蜂針を取り出して死ぬことはない。シリコンゴムシートの下には純粋な液体蜂毒がたまっているようになる。内側木枠を外側の枠から取り出し滅菌された箱中に保管する。

0033

この箱は滅菌された冷蔵庫摂氏4度)に4時間ないし6時間入れて乾かす。内側の木枠を箱から取り出して大きな滅菌かごに入れて、滅菌された医薬用かみそりで乾いた蜂毒結晶体を削って取り出す。収集された蜂毒結晶体は滅菌瓶に入れて封をしておく。蜂毒は米国特許番号第4,739,531号及び同第3,163,871号に記載の方法でも生産することができる。

0034

いろいろな疾患を治療することにおいて、本発明による標準蜂毒注射製剤の使用は、詳細にここに記載されて、従来技術より著しい利点を提供している。しかしながら、生きた蜂に刺されるという経験は、快いものでは決してない。30余回刺されるという経験は、当然に不快感の程度を高めることである。蜂毒により経験する焼けつくような痛みは、他の痛みや刺激とは似つかない独特のものである。好ましくは本発明による標準製剤を、皮内に注入することは、実際、蜂針よりはるかに快いものではあるが、蜂毒の注入により発生するひりひりした痛みは、蜂毒療法で治療を受けることを躊躇させている。したがって、本発明の好ましい態様は蜂毒注射により発生する不快な刺激を和らげたり、減少させたり、時には失くしてくれるような組成物とその方法を提供している。この発見は驚くべきものであって、麻酔剤、特に局所麻酔剤を局部に適用しても蜂毒を皮内に注入した時発生する焼けつくような痛み、鋭く刺すような痛み及び他のひりひりした痛みをなくすことができなかったのが、局所麻酔剤を蜂毒と共にまたは同時に同一点に注入すれば痛みを軽減ないし除去してくれるというものである。

0035

不幸にも、局所麻酔剤をこのような方法で導入することにより予想できなかった問題が発見された。例えば、リドカイン(lidocaine)が2%入っている蜂毒注射剤を使用すれば(リドカイン20mg/mL:1mg/mL蜂毒)、皮内に注入する時生じる鋭く刺すような痛み、ひりつく痛み及び他のひりひりした刺激などは軽減される。しかし、リドカイン自体が蜂毒の刺激とは関係なくひりひりした刺激を誘発する。結果として蜂毒のみを使用した時よりは、はるかに改善された。しかし、ここで例にした容量の局所麻酔剤を蜂毒と共に局部及び局所に注入した時また別のひりひりした痛みが生じるようになる。

0036

普通局部または局所に適用する局所麻酔剤の容量よりはるかに少ない容量(すなわち、1%未満)を注入した時蜂毒による刺激をかなり減少させると同時に局所麻酔剤の皮内注射時に発生するひりひりした刺激もなくしてくれることは予想できなかった発見であった。

0037

本発明で蜂毒を使用したものは上に記述したものであるか、または、フィルターをしたものかあるいはしないものか、精製をしたものかあるいはしないものか、さらにまた他の蜂毒製剤も使用することができる。問題にする薬理学的組成物は局所麻酔剤を混ぜて単一液として単一注射器に注入することもできる。しかし、蜂毒液と局所麻酔剤を単一液に作って注射するか、あるいは同時に注射することは必ずしも必要なことではない。局所麻酔剤を別に作って蜂毒注射後同一点に注入することもでき、直ちに直前に注入することもできる局所麻酔剤を連続的に注入する場合には蜂毒注射前1時間内と注射後10分内にすることが良い。望ましくは蜂毒と局所麻酔剤を連続的に注入する場合には蜂毒注射前10分内や注射後数分内が良い。最も望ましい方法としては局所麻酔剤を蜂毒注射直前または直後に注入することが良い。

0038

仮りに蜂毒を筋肉に注射する場合には局所麻酔剤も同一点の筋肉に注射するようになる。皮下に与える時も同一で、最も良い方法である皮内に注入する時も同一である。

0039

蜂毒注射に伴うひりひりした刺激の軽減はいくらか主観的である。これはいろいろな要因、すなわち患者個人の痛みに対する苦痛域;注射数;注射毎に注入された蜂毒の容量;注射部位;皮内、皮下、筋肉注射にともなう注射の深さ等によって違う。しかし、一般的にいえるのは、ここに記述した局所麻酔剤の適正量は同一患者に同一プロトコルを適用して同一容量で注入した場合に局所麻酔剤なしに同一容量を注入した時より、現れるひりひりした刺激がはるかに軽減されることである。

0040

本発明による局所麻酔剤は蜂毒注射によるひりひりした刺激を減少できるどのような組成物もすべて含む。麻酔剤は局部及び局所麻酔剤にだけ限定しない。しかし、局所麻酔剤が好ましい。本発明の麻酔剤は次の通りである。

0041

アンブカイン(Ambucaine)、アモラノン(Amolanone)、塩酸アミロカイン(Amylocaine Hydrochloride)、ベノキシネート(Benoxinate)、ベンゾカイン(Benzocaine)、ベトシカイン(Betoxycaine)、ビフェンアミン(Biphen amine)、ブピバカイン(Bupivacaine)、ブタカイン(Butacaine)、ブタンベン(Butamben)、ブタニリカイン(Butanilicaine)、ブテスアミン(Buteth amine)、ブトキシカイン(Butoxycaine)、カルチカイン(Carticaine)、塩酸クロロプロカイン(Chloroprocaine Hydrochloride)、コカエチレン(Cocaethylene)、コカイン(Cocaine)、シクロメチカイン(Cyclomethycaine)、塩酸ジブカイン(Dibucaine Hydrochloride)、ジメチソクイン(Dimethisoquin)、ジメソカイン(Dimethocaine)、塩酸ジペロドン(Diperodon Hydrochloride)、ジクロニン(Dyclonine)、エコジン(Ecgonidine)、エクゴニン(Ecgonine)、塩化エチル(Ethyl Chloride)、エチドカイン(Etidocaine)、b−エウカイン(b−Eucaine)、ユープロシン(Euprocin)、フェナルコミン(Fenalcomine)、フォモカイン(Fomocaine)、塩酸ヘキシルカイン(Hexylcaine Hydrochloride)、ヒドロキシテトラカイン(Hydroxytetracaine)、P−アミノ安息香酸イソブチル(Isobutyl p−Aminobenzoate)、ロシノカインメシレート(Leucinocaine Mesylate)、レボキサドロール(Levoxadrol)、リドカイン(Lldocaine)、メピバカイン(Mepivacaine)、メプリルカイン(Meprylcaine)、メタブトキシカイン(Metabutoxycaine)、塩化メチル(Methyl Chloride)、ミルテカイン(Myrtecaine)、ナエパイン(Naepaine)、オクタカイン(Octacaine)、オルトカイン(Orthocaine)、オキセタザイン(Oxethazaine)、パレトキシカイン(Parethoxycaine)、塩酸フェナカイン(Phenacaine Hydrochloride)、フェノール(Phenol)、ピペロカイン(Piperocaine)、ピリドカイン(Piridocaine)、ポリドカノール(Polidocanol)、プリドカノール(Plidocanol)、プラモキシン(Pramoxine)、プリコカイン(Pri cocaine)、プロカイン(Procaine)、プロパノカイン(Propanocaine)、プロパラカイン(Proparacaine)、プロピポカイン(Propipocaine)、塩酸プロポキシカイン(PropoxycaineHydrochloride)、擬似コカイン(Pseudococaine)、ピロカイン(Pyrrocaine)、ロピバカイン(Ropivacaine)、サリチルアルコール(Salicyl Alcohol)、塩酸テトラカイン(Tetracaine Hydrochloride)、トリカイン(Tolycaine)、トリメカイン(Trimecaine)、ゾーラミン(Zolamine)などである。これらの中から本発明にあう最も望ましい局所麻酔体はリドカインである。

0042

理解できるように、局所麻酔剤の容量は使われる蜂毒剤の量により調節される。しかし、その容量は患者の特定の状態と痛みの激しさの程度及び治療の過程等によって調節することができる。一般的に、局所麻酔剤の容量は乾いた蜂毒重量に比べて約20:1ないし約1:10の割合で使う。望ましい比率としては約10:1ないし約1:5が良く、最も望ましい比率としては約3:1ないし約1:1が良い。

0043

本発明にあう局所麻酔剤の製剤化に使われる液状担体や賦形剤は蜂毒製剤を作る時使用するものと同一であるか、あるいは違うこともあり得る。また、局所麻酔剤は液体であり、また、ひとつまたはそれ以上の液状担体と賦形剤があらかじめ混ざった処方薬を買うこともできる。このような場合には、また他の液状担体や賦形剤を必要としない。さらに、局所麻酔剤処方薬のこれらのような種類は蜂毒剤の担体で使用されることもあり得るし、既に前記したように標準蜂毒注射剤に混ぜて使用することもできる。

0044

局所麻酔剤の注入量は注射ごとに約0.01ないし約2.0mgであり、望ましくは約0.05ないし約1.0mgである。最も望ましい容量は注射ごとに約0.1mgである。

0045

代表的な処方製剤は次の通りである。(1)注射用蒸溜水1.0mLごとに蜜蜂の乾いた蜂毒1.0mg、塩化ナトリウム9.0mg、塩酸リドカイン1.0mgが入っている。(2)注射用蒸溜水1.0mLに蜜蜂の乾いた蜂毒1.0mg、塩化ナトリウム9.0mg、塩酸リドカイン1.0mg、ベンジルアルコール0.009mL、水0.991mL入っている。(3)注射用水1.0mLに蜜蜂の乾いた蜂毒1.0mg、塩化ナトリウム9.0mg、塩酸リドカイン1.0mg、メチルパラベン0.1mgが入っている。

0046

また、本発明は注射剤以外に蜂毒液が入っているクリーム、軟膏及びパッチも含む。
蜂毒クリーム製剤
乾いた蜂毒5%(1〜25%);メチルサリチルレイト4%(1〜20%);精製されたカプサイシン0.03%(0.01〜0.05%);アロエ抽出液;メントール;カボマ940;セチルアルコール;メチルパラベン;香料精製水
*用法:ティースプーン1/16ないし1/8の分量を患部にこすって塗る。1日1〜2回使用する。

0047

蜂毒パッチ製剤
乾いた蜂毒10mg;メチルサリチルレイト150mg;精製したカプサイシン1mg;アロエ抽出液;メントール;ウィットグリセイド;メチルパラベン。
性状:パッチの大きさは100mm×1.40mmであり、上の製剤を不織布に塗布して固体面剥離紙を覆ったものである。
*用法:1日1〜2回、1回1枚ずつ患部に付着させる。

0048

実施例
次の実施例に記述した患者らは従来の現代医学で治療を受けた患者らとして、いまだに相当な痛みが持続して苦痛を受けている。鎮痛剤、筋肉弛緩剤及び消炎剤等数多くの薬を服用して、多様な注射も行われ、脊椎矯正術物理治療及び時には手術まで受けたにもかかわらず彼らの病的状態が良くならなかったし、特に痛みは激しかった。

0049

次に記録した実施例は6番目の治療から蜂毒注射剤毎に注射0.1mLごとに蜂毒とリドカインが1:1割合で入っている溶液を使用した。1番目から5番目までは純粋な蜂毒液だけを使用した。注射液は注射用生理的食塩水で混合して作られ、25μmフィルターを通じ精製したものである。それぞれの患者には注射1回分が0.1mLずつになるように注入した。全体注射数は患者の状態と治療回数によって変わった。

0050

それぞれの実施例で、患者らは本発明にあう処方製剤によって皮内注射で注入され、一週間に2回治療し、平均12回から20回治療をした。次の症例で、“RA Titer”はリューマチ様関節炎の診断にしばしば使用する血液数値である。

0051

適正量数値が20未満である場合は陰性であり、このような患者に強く望まれる結果である。“ESR”は“赤血球沈殿率”を示し一般的に炎症を診るのに使われる。正常数値は1〜10である。これより高い数値は全身的炎症を表す。

0052

“ROM”は運動の範囲を意味する。運動の範囲の規格値は問題がある関節によって違う。しかし、二つの端の距離が遠いほど運動の範囲は大きくなる。圧痛膨れ(swelling)は標準尺度でプラス(+)サインで表示する。各プラス(+)サインはおよそ20%を意味する。

0053

最も大きい数字の5プラス(+)は最も大きい圧痛と膨潤(膨れ)を意味する“VAS”との視覚類似比率を意味する。最もしばしば使用するバス(VAS)は100mmの平行線の左側端は痛みが全く無いものであり、右側端はいままでの最も激しい痛みを意味する。患者は自分が現在感じる痛みの強度がどの程度であるか100mm線上に表示するようにする。左側端で患者が表示した地点までの数値で痛みの強度を測定する。このような方法はチャーチルリビングストーン発行した「痛みの教科書」(ニューヨーク、3次発行、1994年338〜339ページ)とリーアンドフェビガで発行した「痛みの管理」(フィラデルフィア、2次発行1990年581〜582ページ)に記述されている。

0054

実施例1:リューマチ様関節炎(Rheumatoid Arthritis(RA))
NGは39子患者でリューマチ様関節炎を19年患っていた。彼女は抗ガン剤を含むあらゆる治療をしてみたが効果がなかった。彼女の手首と手の痛みと膨れはあまりにも深刻で耐えることができない程度であり、結果的に彼女は障害を負った。この患者は、本発明による治療を受けて95%程度好転した。患者の状態は安定であり、痛みと膨れはそれ以上現れなかった。

0055

0056

実施例2:骨関節炎
HRは75才の女性で、去る25年間退行性関節炎を患っていた。彼女の膝と脊椎は他の関節よりさらに悪化した。この患者は本発明による治療法で18回の治療後に状態がとても良くなった。現在、他の薬物は服用せずに良好に過ごしている。

0057

0058

実施例3:強直性脊椎炎
MOは53才の女子患者で、を永らく痛めており腰推関節癒合術等の手術を何度も受けた。この患者は18ケ月間引続きリハビリ治療を受けたにもかかわらず特別な効果がなかった。この患者は本発明による治療法で総計26回の治療を受けてだいぶ好転した。現在薬物は服用していないが、少なくとも一ケ月に一度再診療が必要である。

0059

0060

実施例4:筋肉痛
PAは32才の女子で筋肉痛を患っていた。以前にはあらゆる身体的及び精神的療法が成功することができなかった。引き金発点注射(trigger point injections)をいくつかの部位に注射して治療した。総計16回の治療で完全に回復された。“引き金点(trigger point)”は筋肉の特殊な部位を刺激すれば痛みを起こす点である。

0061

0062

実施例5:テニス肘(tennis Elbow)
JKは43才の男子で“テニス肘”を4年間患っていた。従来の現代的治療はうまくいかなかった。本発明の治療法で総計12回の治療で完全に回復した。

0063

0064

実施例6:癒着性嚢炎
BOは56才の男子患者で、五十肩(frozen shoulder)を患っている。薬物等の服用、多様な注射治療、手術も成功しなかった。この患者の運動範囲は20%に制限されて持続的な痛みを訴えた。本発明の治療法で総計14回の治療で完全回復した。

0065

0066

実施例7:慢性外科的炎症
BCは49才の男子で出血性胃潰瘍アルコール性肝硬変腸閉塞等で腹部手術を10回以上受けた。外科的痛みと血胆嚢痛により、彼は重篤薬物中毒となってしまった。本発明の治療法で総計28回の外科的傷痕への重点的治療でほとんど100%完治した。

0067

0068

実施例8:帯状疱疹性神経痛
JPは78才の女子患者で帯状疱疹を患っていた。内科的及び外科的治療は失敗した。この患者は本発明の治療法で16回の治療後、90%以上好転した。“水泡”は疱疹を意味する。

0069

0070

実施例9:乾癬
THは28才の男子患者で、乾癬皮膚病を7年間患っていた。現代医療の薬物は一時的にしか助けにならなかった。彼の状態が益々酷くなり、蒸し暑いにも短いズボンを履けない程度であった。総計24回の治療でとても好転した。この患者は少なくとも一ケ月に一度の再診療が必要である。

0071

実施例10:多発性硬化症
SRは47才の女子患者で、15年間多発性硬化症を病んできた。あらゆる現代的治療を動員してもこの疾患が益々悪くなることを防止できなかった。彼女は引続き下肢痺れ無感覚になり、排尿調節機能も40%程度失って、四肢の力が益々弱くなり身体の均衡も悪くなってツエ四足歩行器に依存しなければならなかった。総計28回の治療でこの患者の状態は非常に好転した。現在では排尿は100%調節できるようになり、ツエや歩行器を使用しなくてもよくなった。この患者は今後も相当期間少なくとも3〜4週に一度は再診療が要求される。

0072

0073

実施例11:痛み
上の実施例に列挙した10名の患者を合わせ、合計30名の患者に、初めの5回の治療まで適切な容量の蜂毒のみで治療した。以後、すなわち6回目からは上に記述した各頭書きに沿ってまとめた“実施例”に記述したように、蜂毒とリドカインを1:1の割合で混ぜた注射液を注入した。患者らにはどのような処方の注射を注入したかを知らせずに、毎回治療後に痛みの類型及びその強度、不快感等について質問して調べた。また、患者の蜂毒注射に対する身体言語、顔をしかめる程度、治療を受けることへの気乗りしない程度などを観察した。

0074

97%の患者らは蜂毒とリドカインを混ぜた注射剤に対して注射時に痛みと不快感が非常に減少することを客観的に報告した。次回に注射されることに対する恐怖もかなり減少し、この治療の途中脱落者は劇的に落ちた。痛みの弛緩は相当の間持続され、非常に少ない量の局所麻酔剤は単に瞬間的にだけ痛みの弛緩を与えるだけで、少し経つと痛みが突然に増加するが、このような突然の痛みの増加も経験しなかった。

発明の効果

0075

前記の実施例を通じて分かるように、本発明は蜂毒と局所麻酔剤が混合された蜂毒注射剤を注入すれば蜂毒治療を受けている患者等の痛みと不快感を劇的に緩和させる効果がある。

0076

以上では本発明を実施例によって詳細に説明したが、本発明は実施例によって限定されず、本発明が属する技術分野において通常の知識を有するものであれば本発明の思想と精神を離れることなく、本発明を修正または変更できるであろう。

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