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図面 (1)

課題

従来報告されているシアタン誘導体とは異なる新規なシアタン誘導体の提供。

解決手段

次の化学式(1)で表されることを特徴とするシアタン誘導体。本誘導体はNGF産生誘導剤として有用なエリナシンAまたはエリナシンB等への人為的な変換を容易に実施し得ると同時に、抗腫瘍剤老人性痴呆症治療剤等として期待される。

概要

背景

従来、キノコ培養物子実体中に含まれる化合物およびその薬剤効果については複数の報告例がある。例えば、ハリタケ科のキノコであるヤマブシタケの子実体中には、オクタデセン酸誘導体イソインドリノン誘導体フタリド誘導体が含有され、これらには子宮頚癌細胞に対する殺細胞効果があることが報告されている(例えば、特開平3−157347号公報、特開平3−157367号公報、特開平3−157379号公報)。

ヤマブシタケの子実体、培養菌糸体培養液中には、高い抗腫瘍活性が認められる多糖類が含有されていることも報告されている(例えば、特開平5−117303号公報、特開平5−117304号公報)。

また、子実体中のベンジルアルコール誘導体クマロン誘導体がPGE(プロスタグランジンE2)産生抑制剤やNGF(神経成長因子産生誘導剤として利用できることも報告され(特公平7−72157号公報、特公平8−26010号公報)、更に、培養菌糸体中のシアタン誘導体がNGF産生誘導剤や抗菌剤として利用できることも報告されている(特開平6−256352号、特開平6−256378号、特開平7−69961号、特開平7−70133号、特開平7−70168号、特開平8−73486号、特開平9−241291号、特開平9−241158号の各公報)。

特に、培養菌糸体中に含有されるNGF産生を誘導するシアタン誘導体であるエリナシン類に関しては、エリナシンA、エリナシンB、エリナシンC、エリナシンE、エリナシンF、エリナシンGの6つの化合物の構造が決定されている(テトラヘドロン(Tetrahedron)Vol.35,No.10,1569〜1572(1994)及びVol.37,No.41,7399〜7402(1996))。また、その他、エリナシンD(Heterocycle,Commun.2,51〜54(1996))、その関連物質天然物討論会,393〜400(1993))、エリナシンH及びエリナシンI(特開平9−241158号公報)、Rが水素またはアルカリ金属であるシアタン誘導体(特開平9−241291号公報)についても報告されている。

一方、本発明者らは、先に、特願2000−108890号明細書において、次の化学式(2)で表されるシアタン誘導体(以下エリナシンPと言う)は、DABCO−LiBr(1,4−ジアザビシクロオクタンリチウムブロマイド試薬系の変換反応により、既にNGF産生誘導効果などの薬効が証明されているエリナシンAやエリナシンBなどに人為的に変換可能であることを明らかにした。従って、エリナシンPは、老人性痴呆症治療剤などとしての利用可能なエリナシンA、エリナシンB、エリナシンCなどの種々のエリナシン類への人為的変換のための前駆物質として利用することが出来る。

概要

従来報告されているシアタン誘導体とは異なる新規なシアタン誘導体の提供。

次の化学式(1)で表されることを特徴とするシアタン誘導体。本誘導体はNGF産生誘導剤として有用なエリナシンAまたはエリナシンB等への人為的な変換を容易に実施し得ると同時に、抗腫瘍剤、老人性痴呆症治療剤等として期待される。

目的

本発明の目的は、従来報告されているシアタン誘導体とは異なる新規なシアタン誘導体を提供することにある。そして、本発明によって提供されるシアタン誘導体は、上記の化学式(2)で表されるシアタン誘導体の前駆物質として利用することが出来る。

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

次の化学式(1)で表されることを特徴とするシアタン誘導体

請求項

ID=000003HE=030 WI=086 LX=0620 LY=0400

技術分野

0001

本発明は、シアタン誘導体に関し、詳しくは、例えば、ハリタケ科(Hydnaceae)、サンゴハリタケ科(Hericium)のキノコであるヤマブシタケ(Hericium erinaceum)の培養菌糸体中に含有される新規シアタン(cyathane)誘導体に関する。

背景技術

0002

従来、キノコの培養物子実体中に含まれる化合物およびその薬剤効果については複数の報告例がある。例えば、ハリタケ科のキノコであるヤマブシタケの子実体中には、オクタデセン酸誘導体、イソインドリノン誘導体フタリド誘導体が含有され、これらには子宮頚癌細胞に対する殺細胞効果があることが報告されている(例えば、特開平3−157347号公報、特開平3−157367号公報、特開平3−157379号公報)。

0003

ヤマブシタケの子実体、培養菌糸体、培養液中には、高い抗腫瘍活性が認められる多糖類が含有されていることも報告されている(例えば、特開平5−117303号公報、特開平5−117304号公報)。

0004

また、子実体中のベンジルアルコール誘導体クマロン誘導体がPGE(プロスタグランジンE2)産生抑制剤やNGF(神経成長因子産生誘導剤として利用できることも報告され(特公平7−72157号公報、特公平8−26010号公報)、更に、培養菌糸体中のシアタン誘導体がNGF産生誘導剤や抗菌剤として利用できることも報告されている(特開平6−256352号、特開平6−256378号、特開平7−69961号、特開平7−70133号、特開平7−70168号、特開平8−73486号、特開平9−241291号、特開平9−241158号の各公報)。

0005

特に、培養菌糸体中に含有されるNGF産生を誘導するシアタン誘導体であるエリナシン類に関しては、エリナシンA、エリナシンB、エリナシンC、エリナシンE、エリナシンF、エリナシンGの6つの化合物の構造が決定されている(テトラヘドロン(Tetrahedron)Vol.35,No.10,1569〜1572(1994)及びVol.37,No.41,7399〜7402(1996))。また、その他、エリナシンD(Heterocycle,Commun.2,51〜54(1996))、その関連物質天然物討論会,393〜400(1993))、エリナシンH及びエリナシンI(特開平9−241158号公報)、Rが水素またはアルカリ金属であるシアタン誘導体(特開平9−241291号公報)についても報告されている。

0006

一方、本発明者らは、先に、特願2000−108890号明細書において、次の化学式(2)で表されるシアタン誘導体(以下エリナシンPと言う)は、DABCO−LiBr(1,4−ジアザビシクロオクタンリチウムブロマイド試薬系の変換反応により、既にNGF産生誘導効果などの薬効が証明されているエリナシンAやエリナシンBなどに人為的に変換可能であることを明らかにした。従って、エリナシンPは、老人性痴呆症治療剤などとしての利用可能なエリナシンA、エリナシンB、エリナシンCなどの種々のエリナシン類への人為的変換のための前駆物質として利用することが出来る。

0007

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の目的は、従来報告されているシアタン誘導体とは異なる新規なシアタン誘導体を提供することにある。そして、本発明によって提供されるシアタン誘導体は、上記の化学式(2)で表されるシアタン誘導体の前駆物質として利用することが出来る。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、ヤマブシタケの培養菌糸体中に含有される化合物について鋭意検討を重ねた結果、ヤマブシタケの特定培養期間内の培養菌糸体中に、従来まったく報告例のない新規な化学構造を有し且つ既にNGF産生誘導効果などが立証されている公知のシアタン誘導体(エリナシン−A、B、Cなど)への化学的変換が可能である新規なシアタン誘導体が含有されていることを見出し、本発明の完成に至った。

0010

すなわち、本発明の要旨は、次の化学式(1)で表されることを特徴とするシアタン誘導体に存する。

0011

発明を実施するための最良の形態

0012

本発明のシアタン誘導体は、例えば、ヤマブシタケの菌糸体を次の様に処理することにより得ることが出来る。

0013

先ず、ファーマメディ培地(5.0重量%グルコース、0.5重量%ヘプトン、1.0重量%ファーマメディア、0.5重量%NaCl及び脱塩水で調製された培地)にてヤマブシタケの菌糸体を25℃で20日間振盪培養する。得られた培養菌糸体を吸引濾過し、脱塩水で十分に洗浄後、培養濾液とエリナシン類が多く含有されている培養菌糸体とに分離する。

0014

次いで、水および有機溶媒の混合系で上記の培養菌糸体を抽出する。この場合、水および有機溶媒の混合系としては、85容量%アセトン残余は水)、80〜85容量%メタノール(又はエタノール)等が使用される。抽出は、通常、室温で約1週間行なう。その後、濾過して得た抽出液から有機溶媒を蒸発除去して残渣の水溶液回収する。有機溶媒の蒸発除去には例えばエバポレーターが好適に使用される。

0015

次いで、上記の水溶液(抽出工程水相側)をpH調整剤(例えば5重量%Na2CO3水溶液)でpH9に調整した後、水および有機溶媒の混合系で液−液抽出する。この際の有機溶媒としては、酢酸エチルブタノール等が使用される。そして、有機相分取し、有機溶媒を蒸発除去、中性塩基性区分乾固物を回収する。

0016

次いで、上記の乾固物をクロマト分画処理して精製し不純物を除去し、更に、再分画処理して目的とするシアタン誘導体を単離する。この際、クロマト分画処理は、例えば、クロロホルム/エタノール、ベンゼン/エタノール等を展開溶媒とするフラッシュクロマトグラフィー薄層クロマトグラフィーによって行なうことが出来る。また、再分画処理は、ODSカラムを使用した高速液体クロマトグラフィーによって行なうことが出来る。

0017

上記の様に再分画処理により単離された化合物の物理化学的性質および構造解析結果は次の通りである。

0018

(1)分子量:517(C27H42O8)

0019

(2)核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,δ):0.77(3H,s)、0.94(3H,d,J=6.8)、0.95(3H,d,J=6.8)、1.03(1H,br.d,J=〜13)、1.06(3H,s)、1.40(1H,dm,J=〜13)、1.46(1H,ddd,J=12.8,7.8,7.6)、1.49(1H,ddd,J=12.8,12.8,4.2)、1.56(1H,ddd,J=12.8,7.8,7.6)、1.95(1H,br.d,J=12.0)、2.10(3H,s)、2.13(1H,br.dd,J=〜13,〜13)、2.26(1H,ddd,J=〜12,〜12,〜11)、2.26(2H,t.like,<J=〜8>)、2.88(1H,septet,J=6.8)、3.03(1H,br.d,J=〜12)、3.30(1H,dd,J=12.0,8.0)、3.52(1H,dd,J=7.6,6.2)、3.57(1H,dd,J=7.8,7.6)、3.70(1H,ddd,J=8.0,7.8,4.4)、3.73(1H,d,J=6.6)、4.01(1H,dd,J=12.0,4.4)、4.08(2H,br.s)、4.47(1H,d,J=6.2)、5.87(1H,d,J=6.6)、5.98(1H,br.d,J=10.4)

0020

(3)核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,δ):16.5,21.2,21.7,21.8,24.2,26.7,28.6,33.4,33.6,36.6,37.8,40.5,42.2,49.2,63.4,64.6,69.5,72.3,73.9,74.7,82.3,103.9,125.7,137.8,140.0,143.8,171.4

0021

(4)溶媒に対する溶解性:メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチルに可溶、クロロホルムにやや可溶、水に不溶

0022

(5)塩基性、中性、酸性の区別:中性物質

0023

(6)色および性状:無色無定形、固体

0024

以上の物理化学的性質および構造解析結果から、前記の単離された化合物は、前述の化学式(1)で表されるシアタン誘導体であると決定された。

0025

前述の化学式(1)で表される本発明のシアタン誘導体は、菌糸体の培養日数別の生産量を調査した結果によれば、培養開始日より6目から19日目(11日目頃が最大値)の極く限られた期間内に限定的に産生される物質である。

0026

そして、本発明のシアタン誘導体は、後述の実施例2に示す様に、菌糸体の培養日数別のエリナシンPと本発明のシアタン誘導体(以下エリナシンQと言う)とのHPLCによる産生量の経日的変化の調査結果より、エリナシンPの前駆体であること、すなわち、菌糸体内でエリナシンQが酸化されてエリナシンPへ変化することが判明している。更に、実施例3に示す様に、エリナシンPは、NaBH4による還元反応によりエリナシンQへ人為的に変換可能である。従って、本発明のシアタン誘導体は、エリナシンPを経由することにより、老人性痴呆治療剤などとしての利用可能なエリナシンA、エリナシンB、エリナシンCなどの種々のエリナシン類への人為的変換のための前駆物質として利用することが出来る。

0027

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。

0028

実施例1
<本発明のシアタン誘導体の抽出および単離>ファーマメディア培地にてヤマブシタケの菌糸体を25℃の暗所で20日間振盪培養して培養菌糸体を得た。この培養菌糸体63g(湿重量)をアセトン0.3Lに加えて室温で1週間放置した後、得られた抽出液をエバポレーターで減圧濃縮してアセトンを蒸発除去し、残渣水溶液150mlを回収した。

0029

上記の水溶液に5重量%Na2CO3水溶液添を加してpHを9に調整した後、ヘキサンを加え、振盪後、放置し、分相した水相を分取した。ヘキサン抽出の水相部に酢酸エチル0.3Lを加え、振盪後、放置し、分相した酢酸エチル相を分取した。同様の液−液抽出操作を合計3回行い、分取した酢酸エチル相を合体し、飽和食塩水洗および芒硝による脱水後、エバポレーターで減圧濃縮して酢酸エチルを蒸発除去し、中性区物質として約1.7gの乾固物を回収した。

0030

メタノールに上記の乾固物を溶解し、クロロホルム/エタノール=5:1(容量比)を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィー(TLC)で分析を行なった結果、Rf=0.5〜0.8付近バニリン硫酸試薬による紫色の呈色を示す、エリナシン類に特有と見られるスポットが検出された。

0031

上記の乾固物(約1.7g)中のエリナン類を分離・精製するため、極性が順次大きくなる様に調整された展開溶媒、クロロホルム/エタノール=40:1(容量比)、20:1、10:1、5:1を使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる段階溶出を行なった。10ml毎に分取した各フラクションについてTLCで分析した結果、フラクション61−65に約230.7mgの単一物質であるエリナシンB、フラクション68−72に約75.8mgの単一物質であるエリナシンA、フラクション83−88に約34.6mgの単一物質であるエリナシンC、フラクション109−111に約373.7mgの単一物質であるエリナシンPを夫々得ることが出来た。そして、フラクション130−133について、前記の化学式(1)で表されるシアタン誘導体(エリナシンQ)約118.3mgが単一物質として単離された。

0032

実施例2
<エリナシンQからエリナシンPへの経日変換>ファーマメディア培地にてヤマブシタケの菌糸体を25℃の暗所で振盪培養し、培養日数6、8、11、15、19及び23日目に培養液のサンプリングを行い、吸引濾過して菌糸体を得た。この菌糸体を20mlアセトン中でワーリングブレンダーで1分間破砕し、50℃で30分間撹拌した後、吸引濾過してアセトン水溶液を得た。

0033

次いで、アセトン水溶液をエバポレーターで減圧濃縮して食塩飽和した後、酢酸エチル30mlで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水洗および芒硝による脱水後、エバポレーターで減圧濃縮して酢酸エチルを蒸発除去し、乾固物を回収した。各乾固物を100μlのHPLC溶出溶媒で溶解し、夫々5μlを供試してHPLC分析を行った結果、表1に示す様に、エリナシンQの産生ピークは培養日数11日目であり、エリナシンPの産生ピークが培養日数19日目であることから、菌糸体内でエリナシンQからエリナシンPへ経日的に変化していることが確認された。

0034

0035

実施例3
<エリナシンPからエリナシンQへの人為的変換>エリナシンPからエリナシンQへの化学変換を目的として、本発明のエリナシンQを使用し、メタノール溶媒中、氷冷撹拌下、過剰のNaBH4を加えて20分間0℃で撹拌を続けた。反応の終了をTLC(クロロホルム:エタノール=10:1)で確認後、混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で処理後、エバポレーターで減圧濃縮して酢酸エチルを蒸発除去し、乾固物を回収した。得られた乾固物はSiO2カラム(クロロホルム:エタノール=8:1)で分離精製することにより、75%の収率でエリナシンQとして回収した。

0036

上記の様に、エリナシンPの反応液からエリナシンQが単一物質として分離できたこと、菌糸体内でエリナシンQからエリナシンPへ経日的に変化することが確認できたことから、本発明のシアタン誘導体であるエリナシンQはエリナシンPの前駆体であることが実験的に証明された。

発明の効果

0037

以上説明した本発明のシアタン誘導体(エリナシンQ)は、他の有用なシアタン誘導体、例えば、NGF産生誘導剤などとしてのエリナシンAまたはエリナシンBへの人為的な変換を容易に行い得る効果を有する。しかも、本発明のシアタン誘導体は、菌糸体内の培養初期の段階で短期間に産生されることから、有用なシアタン誘導体を効率的に合成し得るという効果を有する。

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