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技術 グルココルチコイドレセプターモジュレーター

出願人 ファイザー・プロダクツ・インク
発明者 ケヴィンクンーチンリューブラッドリーポールモーガンラルフペルトンロビンソン、ジュニア
出願日 2001年10月25日 (19年3ヶ月経過) 出願番号 2001-328050
公開日 2002年7月10日 (18年7ヶ月経過) 公開番号 2002-193911
状態 拒絶査定
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 その他のN系縮合複素環2 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 窒素含有縮合複素環(3) ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 エチレンイミン系化合物、アゼチジノン系化合物 その他のIN系複素環式化合物 水添ピリジン系化合物 化合物または医薬の治療活性 ジアゼピン系化合物 その他のN系縮合複素環1 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード X線解析 生命維持システム ペナント 同等化合物 上掛け 無機質混合物 ピロリジニウムブロミド 応答セル
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2002年7月10日)のものです。
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図面 (1)

課題

解決手段

式(I):

化1

で表される化合物[例えば、カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノエチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル]。前記化合物は、ステロイドレセプター、特にグルココルチコイドレセプターの選択的モジュレーター(例えば、アゴニスト部分的アゴニスト、及びアンタゴニスト)であり、肥満糖尿病、炎症等の治療に有効である。

概要

背景

概要

グルココルチコイドレセプターモジュレーター、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物の使用方法を提供する。

式(I):

で表される化合物[例えば、カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノエチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル]。前記化合物は、ステロイドレセプター、特にグルココルチコイドレセプターの選択的モジュレーター(例えば、アゴニスト部分的アゴニスト、及びアンタゴニスト)であり、肥満糖尿病、炎症等の治療に有効である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(I):

請求項

ID=000003HE=030 WI=041 LX=0395 LY=0450[式中、R1は、(a)場合により−CF3基で置換されていることのある−(C1−C6)アルキル基、(b)−C≡C−CH3基、(C)−C≡C−Cl基、(d)−C≡C−CF3基、(e)場合により−CF3基で置換されていることのある−CH2O(C1−C4)アルキル基、又は(f)−CF3基であり;R2は、(a)−(C1−C5)アルキル基、(b)−(C2−C5)アルケニル基、又は(c)場合により置換基としての−OH基、−NR9−C(O)−(C2−C4)アルキル基、−CN基、−Z−het基、−O−(C1−C3)アルキル−C(O)−NR9R10基、−NR9−Z−C(O)−NR9R10基、−Z−NR9−SO2−R10基、−NR9−SO2−het基、−O−C(O)−(C1−C4)アルキル基、若しくは−O−SO2−(C1−C4)アルキル基の中の一つで置換されていることのあるフェニル基であり;Zは、それが存在する各々の場合に、それぞれ独立して、−(C0−C4)アルキル基であり;R3は、(a)水素原子、(b)場合によりハロゲン原子1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基、(c)−(C2−C6)アルケニル基、又は(d)場合によりハロゲン原子1〜3個で置換されていることのある(C2−C6)アルキニル基であり;R4は、(a)水素原子、(b)−(C2−C5)アルキル−NR5R6基、又は(c)−(C0−C5)アルキル−het基であるか;又はR3及びR4は窒素原子一緒になってhetを形成し;R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)水素原子又は(b)−(C1−C3)アルキル基であり;hetは、5員、6員、又は7員の複素環式環基であって、ここで、前記複素環式環基は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選択したヘテロ原子1〜3個を含有し、飽和部分飽和、又は不飽和であり、場合により置換されていることがあり;前記複素環式環基には、前記のいずれかの複素環式環基がベンゼン環又は別の複素環に縮合した全ての二環式環基も含まれ;そして場合によりR7基1〜4個で置換されていることがあるが、但し、Hetは、ピリジニル基イミダゾリル基、又はテトラゾリル基ではないものとし;R7は、(a)場合によりR8基1〜3個で置換されていることのある(C1−C6)アルキル基、(b)−Z−NR9R10基、又は(c)−Z−C(O)−NR9R10基であり;R8は、それが存在する各々の場合に、それぞれ独立して、(a)ハロゲン原子、(b)−OH基、(c)オキソ基、又は(d)−O(C1−C6)アルキル基であり;R9及びR10は、それらが存在する各々の場合に、それぞれ独立して、(a)水素原子又は((b)−(C1−C3)アルキル基であるか;又はR9及びR10は窒素原子と一緒になってhetを形成するが;但し(1)R1が−C≡C−CH3基であり、R2がフェニル基であり、そしてR3が水素原子である場合には、R4は−(CH2)2−N(CH3)2基、−(CH2)3−N(CH3)2基、場合によりメチル基で置換されていることのある(CH2)2−ピロリジニル基、−(CH2)3−ピロリジニル基、又は−(CH2)2−モルホリニル基ではないものとし;(2)R1が−C≡C−CH3基であり、R2が−CH2−CH=CH2基であり、そしてR3が水素原子である場合には、R4は、−(CH2)2−ピロリジニル基ではないものとし;(3)R1が−C≡C−CH3基であり、R2がプロピル基であり、そしてR3が水素原子である場合には、R4は、−(CH2)2−N(CH3)2基又は−(CH2)2−ピロリジニル基ではないものとし;(4)R1が−C≡C−CH3基であり、R2がブチル基であり、そしてR3が水素原子である場合には、R4は、−(CH2)2−N(CH3)2基、−(CH2)2−ピロリジニル基、又は−(CH2)2−モルホリニル基ではないものとし;そして(5)R1が−C≡C−CH3基であり、R2がペンチル基であり、そしてR3が水素原子である場合には、R4は、−(CH2)2−モルホリニル基又は−(CH2)2−ピロリジニル基ではないものとする]で表される化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的許容することのできる塩。

請求項2

式(II):

請求項

ID=000004HE=035 WI=043 LX=1285 LY=2000[式中、R1は、(a)場合により−CF3基で置換されていることのある−(C1−C6)アルキル基、(b)−C≡C−CH3基、(c)−CF3基、又は(d)−CH2O(C2−C4)アルキル基である]で表される化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩。

請求項3

R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、(c)エチル基、(d)プロピル基、又は(e)イソプロピル基であり;R4が、−(C2−C3)アルキル−NR5R6基であり;R5及びR6が、それぞれ独立して、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、又は(d)イソプロピル基である、請求項2に記載の化合物。

請求項4

R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であり;R4が、−(C0−C4)アルキル−het基であり;hetが、(a)モルホリニル基、(b)ピロリジニル基、(c)ピペリジニル基、(d)ピペラジニル基、(e)ヘキサヒドロ−アゼピニル基、(f)アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基、(g)アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル基、(h)3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、又は(i)2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基であり;前記het基が、場合によりR7基1〜4個で置換されていることがあり;R7が、(a)メチル基、(b)エチル基、又は(c)−NR9R10基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である、請求項2に記載の化合物。

請求項5

R3及びR4が窒素原子と一緒になってhetを形成し;hetが、(a)ピペラジニル基、(b)ピロリジニル基、(c)ピペリジニル基、(d)2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、(e)アゼチジニル基、(f)1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル基、(g)3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル基、(h)オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル基、又は(i)ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル基であり;前記het基が、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)場合によりR8基1又は2個で置換されていることがある(C1−C2)アルキル基、(b)−(C0−C2)アルキル−NR9R10基、又は(c)−Z−C(O)−NR9R10基であり;R8が、−OH基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であるか;又はR9及びR10が、窒素原子と一緒になって、(a)ピロリジニル基又は(b)ピペリジニル基を形成する、請求項2に記載の化合物。

請求項6

R1が、(a)−CH2CH2CH3基、(b)−C≡C−CH3基、又は(c)−CF3基であり;R2が、(a)−(C1−C5)アルキル基又は(b)−(C2−C5)アルケニル基であり;R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、(c)エチル基、(d)プロピル基、又は(e)イソプロピル基であり;R4が、−(C2−C3)アルキル−NR5R6基であり;R5及びR6が、それぞれ独立して、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、又は(d)イソプロピル基である、請求項1に記載の化合物。

請求項7

R1が、(a)−CH2CH2CH3基、(b)−C≡C−CH3基、又は(c)−CF3基であり;R2が、(a)−(C1−C5)アルキル基又は(b)−(C2−C5)アルケニル基であり;R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、(c)エチル基、(d)プロピル基、又は(e)イソプロピル基であり;R4が、−(C0−C4)アルキル−het基であり;hetが、(a)モルホリニル基、(b)ピロリジニル基、(c)ピペリジニル基、又は(d)ピペラジニル基であり;前記hetが、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)メチル基、(b)エチル基、又は(c)−NR9R10基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R1が、(a)−CH2CH2CH3基、(b)−C≡C−CH3基、又は(c)−CF3基であり;R2が、(a)−(C1−C5)アルキル基又は(b)−(C2−C5)アルケニル基であり;R3及びR4が、窒素原子と一緒になってhetを形成し;hetが、(a)ピペラジニル基、(b)ピロリジニル基、又は(c)ピペリジニル基であり;前記het基が、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)場合によりR8基1又は2個で置換されていることのある−(C1−C2)アルキル基、(b)−(C0−C2)アルキル−NR9R10、又は(c)−Z−C(O)−NR9R10基であり;R8が、−OH基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であるか;又はR9及びR10が、窒素原子と一緒になって、(a)ピロリジニル基又は(b)ピペリジニル基を形成する、請求項1に記載の化合物。

請求項9

カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノエチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ジメチルアミノ)プロピル]エチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノ)エチル]エチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(1−ピロリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(1−ピペリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(1−ピロリジニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(1−ピロリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(1−ピペリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,(1−エチル−3−ピペリジニル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[[(2R)−1−エチル−2−ピロリジニル]メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(1−ピペリジニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(1−ピロリジニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5.6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[[(2S)−1−エチル−2−ピロリジニル]メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[[(2R)−1−エチル−2−ピロリジニル]メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;1−ピロリジンカルボン酸,2−(1−ピロリジニルメチル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−ピペリジンカルボン酸,2−(1−ピペリジニルメチル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−ピペリジンカルボン酸,2−[(ジメチルアミノ)メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−ピペリジンカルボン酸,2−[(ジエチルアミノ)メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(4−モルホリニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(4−モルホリニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−アゼチジンカルボン酸,3−(1−ピペリジニル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,(3−ジメチルアミノプロピル)メチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニルフェナントレン−2−イルエステル;カルバミン酸,(2−ジメチルアミノエチル)メチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニル−フェナントレン−2−イルエステル;カルバミン酸,(2−ジメチルアミノエチル)エチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニル−フェナントレン−2−イルエステル;カルバミン酸,(2−ジメチルアミノエチル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニル−フェナントレン−2−イルエステル;カルバミン酸,(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニル−フェナントレン−2−イルエステル;2−ピロリジン−1−イルメチルピロリジン−1−カルボン酸,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニルフェナントレン−2−イルエステル;カルバミン酸,(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニル−フェナントレン−2−イルエステル;及びカルバミン酸,(2−モルホリン−4−イル−エチル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−4b−エチル−7−ヒドロキシ−7−プロピ−1−イニル−フェナントレン−2−イルエステルからなる群から選択した、請求項1に記載の化合物。

請求項10

哺乳動物におけるグルココルチコイドレセプターが媒介する疾病又は状態治療用医薬の製造への、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩の使用。

請求項11

前記グルココルチコイドレセプター媒介疾病又は状態が、肥満糖尿病うつ病、不安、神経変性、及び炎症性疾患からなる群から選択した疾病又は状態である、請求項10に記載の使用。

請求項12

前記疾病又は状態が、肥満又は糖尿病である、請求項11に記載の使用。

請求項13

治療有効量の請求項1に記載の化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩;及び薬剤学的に許容することのできる担体ベヒクル、又は希釈剤を含む、医薬組成物

請求項14

請求項1に記載の化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、第一化合物;β3アゴニストサイロミメティック剤、食事行動変容剤、又はNPYアンタゴニストである、第二化合物;及び薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、又は希釈剤を含む組成物を治療有効量で含有する、組合せ医薬組成物。

請求項15

請求項1に記載の化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、第一化合物;アルドースレダクターゼ阻害剤グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤ソルビトール脱水素酵素阻害剤インスリンスルホニル尿素グリピジドグリブリド、又はクロルプロパミドである、第二化合物;及び薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、又は希釈剤を含む組成物を治療有効量で含有する、組合せ医薬組成物。

技術分野

Mass:M+1=284

0001

本発明は、ステロイドレセプター、特にグルココルチコイドレセプター選択的モジュレーター(例えば、アゴニスト部分的アゴニスト、及び/又はアンタゴニスト)である非ステロイド化合物を提供する。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びにグルココルチコイドレセプターアゴニスト及び/又はアンタゴニスト治療法が必要な動物治療への前記化合物の使用方法も提供する。グルココルチコイドレセプターモジュレーターは、肥満糖尿病、炎症などの後出の疾病の治療に有用である。また、本発明は、前記化合物の製造方法も提供する。

0002

核内レセプターは、伝統的に、リガンド結合に応じて活性化するリガンド依存性転写因子ファミリーとして規定される〔R.M.Evans,240 Science,889(1988)〕。このファミリーのメンバーには以下のレセプターが含まれる:グルココルチコイド鉱質コルチコイドアンドロゲンプロゲステロン、及びエストロゲン。これらのレセプターに対する天然に存在するリガンドは、健康及び多くの疾病において重要な役割を果たす低分子量分子である。これらのリガンドの過剰又は欠損は、深刻な生理学的影響を与えることがある。例えば、グルココルチコイドが過剰な場合には、クッシング症候群になり、グルココルチコイドが不十分な場合には、アディソン病になる。

0003

グルココルチコイドレセプター(GR)は、グルココルチコイド応答性細胞中に存在し、アゴニストによって刺激されるまでは、細胞質ゾル中で不活性状態のままでいる。グルココルチコイドレセプターは、刺激されると細胞核転座し、DNA及び/又はタンパク質と特異的に相互作用し、そしてグルココルチコイド応答式方法で転写を調整する。前記グルココルチコイドレセプターと相互作用するタンパク質の2つの例は、転写因子API及びNFκ−Bである。その相互作用の結果、API媒介転写及びNFκ−B媒介転写が阻害され、内因的投与されたグルココルチコイドの抗炎症活性の中のいくつかに対して応答することができると考えられている。更に、グルココルチコイドは、核転写とは無関係な生理学的影響を及ぼすこともある。生物学的に関連するグルココルチコイドレセプターアゴニストとしては、コルチゾル及びコルチコステロンを挙げることができる。多くの合成グルココルチコイドレセプターアゴニストが存在し、例えば、デキサメタゾンプレドニゾン、及びプレニシロン[prednisilone]を挙げることができる。自明であるが、グルココルチコイドレセプターアンタゴニストは、グルココルチコイドレセプターに結合して、グルココルチコイドレセプターアゴニストが結合してGR媒介イベント(例えば、転写)を起こすことを妨げる。RU486は、非選択的なグルココルチコイドレセプターアンタゴニストの例である。

0004

USP3,683,091には、フェナントレン化合物、特に、或るジ−7−ヒドロキシ又はメチル−2,3,4,4a,9,10−ヘキサヒドロフェナントレン−2−オン及び4a−アルキル誘導体、並びに特異的抗ニキビ剤として有用なそれらの、水素化誘導体機能的誘導体、及び光学的に活性な異性体が開示されている。

0005

特開昭45−014056号公報(1970年5月20日公開)には、1,2,3,4,9,10,11α,12−オクタヒドロ−7−メトキシ−12β−ブチルフェナントレン−2β−オールの製造、及び抗アンドロゲン剤及び抗同化剤として有用な、或る誘導体が開示されている。

0006

特開平6−263688号公報(1994年9月20日公開)には、インターロイキン−1(IL−1)阻害剤である或るペナントレン誘導体が開示されている。また、前記公報には、それらの製造方法、及びそれらの或る中間体も開示されている。国際公開公報WO95/10266(1995年4月20日公開)には、一酸化窒素合成阻害剤としての或るペナントレン誘導体の、調製及び製剤化が開示されている。

0007

特開昭45−36500号公報(1970年11月20日公開)には、抗アンドロゲン剤として有用な、或る光学的に活性なフェナントレン誘導体の製造方法が開示されている。

0008

欧州特許出願公開第0188396公報(1986年7月23日公開)には、或る置換ステロイド化合物、それらを製造するための或る方法及び中間体、それらの使用、並びにそれらを含む医薬組成物が開示されている。前記化合物が抗グルココルチコイド活性を有し、そして前記化合物の中にグルココルチコイド活性を有する化合物が存在することが開示されている。

0009

「C.F.Biggeら,J.Med.Chem.1993,36,1977−1995」には、N−メチル−D−アスパラギン酸レセプター複合体の効果的な非競合的アンタゴニストとしての一連オクタヒドロフェナントレンアミン及びいくつかのそれらの複素環式アナログの合成及び薬理学的評価が開示されている。

0010

「P.R.Kanjilalら,J.Org.Chem.1985,50,857−863」には、或る錯体(complex)ジテルペノイドの調製に関する合成研究が開示されている。「G.Sinhaら,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I(1983),(10),2519−2528」には、立体化学的に規定されたシス−2,2−エチレンジオキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン4a−イルアセトアルデヒド及びトランス−2,2−エチレンジオキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレン4a−イルアセトアルデヒドを介して、高度に領域選択的な分子アルドール縮合により、橋かけジケトン異性体であるシス−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1,4a−エタノフェナントレン−2(1H),12−ジオン及びトランス−3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,4a−エタノフェナントレン−2(1H),12−ジオンを合成することが開示されている。

0011

「U.R.Ghatak,M.Sarkar及びS.K.Patra,Tetrahedron Letters No.32,pp.2929−2931,1978」には、或る錯体ジテルペノイドの調製に有用な或る多環式橋かけ環中間体への簡単な構造特異的経路が開示されている。「P.N.Chakraborttyら,Indian J.Chem.(1974),12(9),948−55」には、1α−メチル−1β,4aβ−ジカルボキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10aβ−オクタヒドロ−フェナントレン(或るジテルペノイド及びジテルペンアルカロイドの合成における中間体)、及び1β,4aβ−ジカルボキシ−1,2,3,4,4a,9,10,10aα−オクタヒドロフェナントレンの合成が開示されている。

0012

「E.Fujitaら.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I(1974),(1),165−77」には、5−メトキシ−2−テトラロンから、エント−3−β,2−エポキシ−3−メトキシ−17−ノルカウラン−6α,16α−ジオールを経て、エンメイン(enmein)を調製することが開示されている。

0013

「H.Sdassiら.,Synthetic Communications,25(17),2569−2573(1995)」には、モルフィナン合成の重要な中間体である(R)−(+)−4a−シアノメチル−6−メトキシ−3,4,9,10−テトラヒドロフェナントレン−2−オンの鏡像異性選択的合成が開示されている。「T.Ibukaら,Yakugaku Zasshi(1967),87(8),1014−17」には、コウモリズラ属植物(menispermaceous plants)の或るアルカロイドが開示されている。

0014

日本特許第09052899号公報(1997年2月25日発行)には、トリプテリギウム・ウィルフォルジイ(Tripterygium wilfordii)から抽出することによって得られるロイコトリエンアンタゴニストであり、治療用途のための、或るジテルペン又はトリテルペン誘導体が開示されている。

0015

USP5,696,127には、ステロイドレセプターの選択的モジュレーターである或る非ステロイド化合物、例えば5H−クロメノ[3,4−f]キノリンが開示されている。USP5,767,113には、グルココルチコイド誘発応答を活性化するとともに多剤耐性(multidrug resistance)を減少するのに有用な、或る合成ステロイド化合物が開示されている。

0016

公開された欧州特許出願0683172(1995年11月11日公開)には、抗グルココルチコイド活性を有し、グルココルチコイド依存性疾病の治療又は予防に用いることのできる或る11,21−ビスフェニル−19−ノルプレグナン誘導体が開示されている。「D.Bonnet−Delponら,Tetrahedron(1996),52(1),59−70」には、ダニシェフスキー(Danishefsky)のジエンを用いるディールスアルダー反応、及び或るニトロン及び非安定アゾメチンイリドを用いる1,3−二極性シクロ添加(dipolar cycloaddition)における良好なパートナーとして、或るCF3−置換アルケンが開示されている。

0017

国際公開公報WO98/26783(1998年6月25日公開)には、精神病又は中毒性行動(addictive behavior)の予防又は治療用医薬の製造への、抗グルココルチコイド活性を有する或るステロイド化合物(ミフェプリストン[mifepristone]を除く)の使用が開示されている。国際公開公報WO98/27986(1998年7月2日公開)には、グルココルチコイドレセプタータイプIアゴニスト活性及びグルココルチコイドレセプタータイプIIアンタゴニスト活性を示す治療剤組合せを投与することによる、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)又はタイプII糖尿病の治療方法が開示されている。グルココルチコイドレセプタータイプIアゴニスト活性及びグルココルチコイドレセプタータイプIIアンタゴニスト活性の両方を有する治療剤(例えば、或るステロイド化合物)も開示されている。

0018

国際公開公報WO98/31702(1998年7月23日公開)には、グルココルチコイド依存性疾病又は状態の治療又は予防に有用な、或る16−ヒドロキシ−11−(置換フェニル)−エステラ−4,9−ジエン誘導体が開示されている。

0019

公開された欧州特許出願0903146(1999年3月24日公開)には、21−ヒドロキシ−6,19−オキシドプロゲステロン(21OH−6OP)というステロイドが選択的な抗グルココルチコイドであることが発見されたこと、そして体内の過剰なグルココルチコイドに関連する疾病(例えば、クッシング症候群又はうつ病)の治療に用いられることが開示されている。「J.A.Findlayら,Tetrahedron Letters No.19,pp.869−872,1962」には、ジテルペンアルカロイドの合成における或る中間体が開示されている。公開されたドイツ国特許出願DE19856475(2000年5月31日公開)には、グルココルチコイドレセプターリガンドとしての或るN−複素環式環基−α−ヒドロキシアルカンアミド及びアナログの調製が開示されている。

0020

国際公開公報WO99/41256及びWO99/41257(1999年8月19日公開)には、例えば、炎症、免疫及び自己免疫疾患の治療に有用なグルココルチコイドレセプターモジュレーターとして、或るベンゾピラノ[3,4−f]キノリン誘導体が開示されている。

0021

国際公開公報WO00/06137(2000年2月10日公開)には、選択的グルココルチコイドレセプターリガンドである或る4−アミノトリフェニルメタン誘導体が開示されている。国際公開公報WO99/33786(1999年7月8日公開)には、抗炎症性化合物として、或るトリフェニルプロピルアミン及びトリフェニルシクロプロピルアミン誘導体が開示されている。

0022

国際公開公報WO99/63976(1999年12月16日公開)には、特定の肝臓選択的グルココルチコイドアンタゴニストである{3,5−ジブロモ−4−[5−イソプロピル−4−メトキシ−2−(3−メチル−ベンゾイル)−フェノキシ]フェニル}−酢酸について、糖尿病治療用医薬組成物の調製への使用が開示されている。国際公開公報WO00/07972(2000年2月17日公開)には、代謝不全(例えば、糖尿病)に関連する疾病の治療及び予防に有用な或るグルココルチコイド及び甲状腺レセプターリガンドが開示されている。

課題を解決するための手段

0023

グルココルチコイドレセプター療法が当業界に存在するが、選択的グルココルチコイドレセプター療法に対する要求は継続的に存在し、そして前記療法に対するこの分野における探求は未だに続いている。従って、1種又はそれ以上のステロイドレセプターに対して特異性を有するが、他のステロイド又は細胞内レセプターに対する交差反応性が減少しているか又は存在しない非ステロイド化合物の同定が、当分野において重要である。

0024

本発明は、式(I):
式(I):

0025

また、本発明は、式(II):

0026

本発明は、R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、(c)エチル基、(d)プロピル基、又は(e)イソプロピル基であり;R4が、−(C2−C3)アルキル−NR5R6基であり;R5及びR6が、それぞれ独立して、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、又は(d)イソプロピル基である、前記式(II)で表される化合物を提供する。より具体的には、本発明は、R3が、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、又は(d)イソプロピル基であり;R4が−(C2−C3)アルキル−NR5R6基であり;R5及びR6が、それぞれ独立して(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、又は(d)イソプロピル基である、前記化合物を提供する。更に具体的には、本発明は、R3が、(a)メチル基又は(b)エチル基であり;R4が−(C2−C3)アルキル−NR5R6基であり;R5及びR6がそれぞれメチル基である前記化合物を提供する。

0027

本発明は、R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であり;R4が、−(C0−C4)アルキル−het基であり;hetが、(a)モルホリニル基、(b)ピロリジニル基、(c)ピペリジニル基、(d)ピペラジニル基、(e)ヘキサヒドロ−アゼピニル基、(f)アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル基、(g)アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル基、(h)3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、又は(i)2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基であり;前記het基が、場合によりR7基1〜4個で置換されていることがあり;R7が、(a)メチル基、(b)エチル基、又は(c)−NR9R10基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である、前記式(II)で表される化合物を提供する。より具体的には、本発明は、R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であり;R4が−(C0−C3)アルキル−het基であり;hetが(a)モルホリニル基、(b)ピロリジニル基、(c)ピペリジニル基、(d)ヘキサヒドロ−アゼピニル基、又は(e)アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル基であり;前記het基が、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)メチル基又は(b)エチル基で置換されていることがある、前記化合物を提供する。より具体的には、本発明は、R3が、(a)メチル基又は(b)エチル基であり;R4が、−(C0−C3)アルキル−het基であり;hetが、(a)ピロリジニル基、(b)ピペリジニル基、(c)ヘキサヒドロ−アゼピニル基、又は(d)アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル基であり;前記het基が、場合によりR7基1個で置換されていることがあり;R7が、(a)メチル基又は(b)エチル基である、前記化合物を提供する。

0028

本発明は、R3及びR4が窒素原子一緒になってhetを形成し;hetが、(a)ピペラジニル基、(b)ピロリジニル基、(c)ピペリジニル基、(d)2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、(e)アゼチジニル基、(f)1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル基、(g)3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル基、(h)オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジニル基、又は(i)ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル基であり;前記het基が、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)場合によりR8基1又は2個で置換されていることがある(C1−C2)アルキル基、(b)−(C0−C2)アルキル−NR9R10基、又は(c)−Z−C(O)−NR9R10基であり;R8が、−OH基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であるか;又はR9及びR10が、窒素原子と一緒になって、(a)ピロリジニル基又は(b)ピペリジニル基を形成する、前記式(II)で表される化合物を提供する。より具体的には、本発明はR3及びR4窒素原子と一緒になってhetを形成し;hetが、(a)ピロリジニル基、(b)ピペリジニル基、又は(c)アゼチジニル基であり;前記het基が、場合によりR7基1個で置換されていることがあり;R7が、−CH2−NR9R10基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して(a)メチル基又は(b)エチル基であるか;又はR9及びR10が、窒素原子と一緒になって、(a)ピロリジニル基又は(b)ピペリジニル基を形成する、前記化合物を提供する。

0029

また、本発明は、R1が、(a)−CH2CH2CH3基、(b)−C≡C−CH3基、又は(c)−CF3基であり;R2が、(a)−(C1−C5)アルキル基又は(b)−(C2−C5)アルケニル基であり;R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、(c)エチル基、(d)プロピル基、又は(e)イソプロピル基であり;R4が、−(C2−C3)アルキル−NR5R6基であり;R5及びR6が、それぞれ独立して、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、又は(d)イソプロピル基である、前記式(I)で表される化合物を提供する。より具体的には、本発明は、R2が、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、(d)エテニル基、(e)プロペニル基、又は(f)ブテニル基であり;R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であり;そしてR5及びR6が、それぞれ独立して、(a)メチル基又は(b)エチル基である、前記化合物を提供する。

0030

また、本発明は、R1が、(a)−CH2CH2CH3基、(b)−C≡C−CH3基、又は(c)−CF3基であり;R2が、(a)−(C1−C5)アルキル基又は(b)−(C2−C5)アルケニル基であり;R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、(c)エチル基、(d)プロピル基、又は(e)イソプロピル基であり;R4が、−(C0−C4)アルキル−het基であり;hetが、(a)モルホリニル基、(b)ピロリジニル基、(c)ピペリジニル基、又は(d)ピペラジニル基であり;前記hetが、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)メチル基、(b)エチル基、又は(c)−NR9R10基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である、前記式(I)で表される化合物を提供する。より具体的には、本発明は、R2が、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、(d)エテニル基、(e)プロペニル基、又は(f)ブテニル基であり;R3が、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であり;R4が、−(C2−C3)アルキル−het基であり;hetが、(a)モルホリニル基又は(b)ピロリジニル基であり;前記het基が、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)メチル基又は(b)エチル基である、前記化合物を提供する。

0031

また、本発明は、R1が、(a)−CH2CH2CH3基、(b)−C≡C−CH3基、又は(c)−CF3基であり;R2が、(a)−(C1−C5)アルキル基又は(b)−(C2−C5)アルケニル基であり;R3及びR4が、窒素原子と一緒になってhetを形成し;hetが、(a)ピペラジニル基、(b)ピロリジニル基、又は(c)ピペリジニル基であり;前記het基が、場合によりR7基1又は2個で置換されていることがあり;R7が、(a)場合によりR8基1又は2個で置換されていることのある−(C1−C2)アルキル基、(b)−(C0−C2)アルキル−NR9R10、又は(c)−Z−C(O)−NR9R10基であり;R8が、−OH基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して、(a)水素原子、(b)メチル基、又は(c)エチル基であるか;又はR9及びR10が、窒素原子と一緒になって、(a)ピロリジニル基又は(b)ピペリジニル基を形成する、前記式(I)で表される化合物を提供する。より具体的には、本発明は、R2が、(a)メチル基、(b)エチル基、(c)プロピル基、(d)エテニル基、(e)プロペニル基、又は(f)ブテニル基であり;hetが、(a)ピロリジニル基又は(b)ピペリジニル基であり;前記het基が、場合によりR7基1個で置換されていることがあり;R7が、−CH2−NR9R10基であり;R9及びR10が、それぞれ独立して(a)メチル基又は(b)エチル基であるか;又はR9及びR10が、窒素原子と一緒になって、(a)ピロリジニル基又は(b)ピペリジニル基を形成する、前記化合物を提供する。

0032

また、本発明は、哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的許容することのできる塩を投与することを含む、前記哺乳動物におけるグルココルチコイドレセプター媒介疾病又は状態の治療方法を提供する。より具体的には、本発明は、前記のグルココルチコイドレセプター媒介疾病又は状態が、肥満、糖尿病、うつ病、不安、及び神経変性からなる群から選択される、前記方法を提供する。更に具体的には、本発明は、前記状態が肥満である、前記方法を提供する。より具体的には、本発明は、β3アゴニスト、サイロミメティック剤(thyromimetic agent)、食事行動変容剤、又はNPYアンタゴニストを投与することを含む、前記方法を提供する。より具体的には、本発明は、前記食事行動変容剤が、オルリスタット(orlistat)又はシブトラミン(sibutramine)である、前記方法を提供する。また、本発明は、前記疾病が糖尿病である前記方法も提供する。より具体的には、本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤ソルビトール脱水素酵素阻害剤、インスリンスルホニル尿素グリピジドグリブリド、又はクロルプロパミドを更に投与することを含む、前記方法を提供する。また、本発明は、前記グルココルチコイドレセプター媒介疾病が炎症性疾患である、前記方法を提供する。

0033

また、本発明は、治療有効量の式(I)で表される化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩;及び薬剤学的に許容することのできる担体ベヒクル、又は希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。

0034

また、本発明は、式(I)で表される化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、第一化合物;β3アゴニスト、サイロミメティック剤、食事行動変容剤、又はNPYアンタゴニストである、第二化合物;及び薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、又は希釈剤を含む組成物を治療有効量で含有する、組合せ医薬組成物を提供する。

0035

また、本発明は、(a)第一単位投与形態の、第一化合物(ここで、前記第一化合物は、式(I)で表される化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である)及び薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、又は希釈剤;(b)第二単位投与形態の、第二化合物(ここで、前記第二化合物は、β3アゴニスト、サイロミメティック剤、食事行動変容剤、又はNPYアンタゴニストである);及び薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、又は希釈剤;並びに(c)前記第一及び第二投与形態を収容するための容器(ここで、前記第一及び第二化合物の量は、治療効果が得られる量である);を含むキットを提供する。

0036

また、本発明は、治療有効量の式(I)で表される化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における体重減少誘発方法を提供する。

0037

また、本発明は、式(I)で表される化合物、前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩である、第一化合物;アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、グリピジド、グリブリド、又はクロルプロパミドである、第二化合物;及び薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、又は希釈剤を含む組成物を治療有効量で含有する、組合せ医薬組成物を提供する。

0038

また、本発明は、哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を投与することを含む、前記哺乳動物における炎症性疾患の治療方法を提供する。より具体的には、本発明は、前記炎症性疾患が、関節炎喘息鼻炎、及び免疫変調からなる群から選択される、前記方法を提供する。

発明を実施するための最良の形態

0039

最後に、本発明は、式(II−A):

0040

本発明の化合物は、IUPAC又はCAS命名体系に従って命名されている。本発明の化合物は、一方の命名法によると、環中の炭素原子は以下の簡単な構造式に示すとおりに命名することができる:

0041

あるいは、本発明の化合物を別の命名法により命名すると、環中の炭素原子は以下の簡単な構造式に示すとおりに命名することができる:

0042

種々の炭化水素含有部分の炭素原子構成は、その部分における炭素原子の最小数及び最大数を示す接頭辞(prefix)によって表す。すなわち、「Ci−Cj」という接頭辞は、炭素原子数整数“i”〜整数“j”個の部分を包括的に表す。従って、例えば「C1−C3アルキル」は、炭素原子数1〜3個のアルキル基を包括的に意味するか、又はメチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基、並びにそれらの全ての異性体形態並びに直鎖状及び分枝鎖状形態を意味する。

0043

炭素原子数1〜6個のアルキル基としては、包括的に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基、並びにそれらの全ての異性体形態並びに直鎖状及び分枝鎖状形態を挙げることができる。炭素原子数2〜6個のアルケニル基としては、包括的に、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、及びヘキセニル基、並びにそれらの全ての異性体形態並びに直鎖状及び分枝鎖状形態を挙げることができる。炭素原子数2〜6個のアルキニル基としては、包括的に、エチニル基プロピニル基ブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基、並びにそれらの全ての異性体形態並びに直鎖状及び分枝鎖状形態を挙げることができる。

0044

用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、及び「シクロアルキニル」は、それぞれアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基の環状形態を意味する。例えば、(C3−C8)シクロアルキル基は、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基を意味する。用語「ハロ」及び「ハロゲン原子」には、塩素原子臭素原子ヨウ素原子、及びフッ素原子が含まれる。用語「アリール」は、場合により置換されていることのある6員の芳香族環ポリ芳香族環も含む)を意味する。アリール基としては、例えば、フェニル基ナフチル基、及びビフェニル基を挙げることができる。

0045

hetは、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選択したヘテロ原子1〜3個を有し、場合により置換されていることがあり、5員、6員、又は7員で、飽和部分飽和、又は不飽和の複素環式環基であって;ここで、前記複素環式環基には、前記のいずれかの複素環式環基がベンゼン環又は別の複素環に縮合した全ての二環式環基も含まれる。各ヘテロ原子を含む前記複素環式環基は、置換されていないことができるか、又は化学的に可能な態様で、それぞれ独立した置換基1〜3個で置換されていることができる。

0046

本明細書に含まれる一般的な環の説明に対する典型的な環を以下の段落に記載する。典型的な5員環は、フリル基チエニル基、2H−ピロリル基、3H−ピロリル基、ピロリル基、2−ピロリニル基、3−ピロリニル基、ピロリジニル基、1,3−ジオキソラニル基オキサゾリル基チアゾリル基イミダゾリル基、2H−イミダゾリル基、2−イミダゾリニル基イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、2−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、1,2−ジチオリル基、1,3−ジチオリル基、3H−1,2−オキサチオリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,3,4−オキサトリアゾリル基、1,2,3,5−オキサトリアゾリル基、3H−1,2,3−ジオキサゾリル基、1,2,4−ジオキサゾリル基、1,3,2−ジオキサゾリル基、1,3,4−ジオキサゾリル基、5H−1,2,5−オキサチアゾリル基、及び1,3−オキサチオリル基である。

0047

典型的な6員環は、2H−ピラニル基、4H−ピラニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、1,2−ジオキシニル基、1,3−ジオキシニル基、1,4−ジオキサニル基、モルホリニル基、1,4−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピリダジニル基ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、1,3,5−トリアジニル基、1,2,4−トリアジニル基、1,2,3−トリアジニル基、1,3,5−トリチアニル基、4H−1,2−オキサジニル基、2H−1,3−オキサジニル基、6H−1,3−オキサジニル基、6H−1,2−オキサジニル基、1,4−オキサジニル基、2H−1,2−オキサジニル基、4H−1,4−オキサジニル基、1,2,5−オキサチアジニル基、1,4−オキサジニル基、o−イソオキサジニル基、p−イソオキサジニル基、1,2,5−オキサチアジニル基、1,2,6−オキサチアジニル基、1,4,2−オキサジアジニル基、1,3,5,2−オキサジアジニル基、アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル(又はキヌクリニル)基、及びアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル(又はトロパニル)基である。

0048

典型的な7員環は、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、及び1,2,4−ジアゼピニル基である。典型的な8員環は、アザシクロオクチル基、アザシクロオクテニル基、アザシクロオクタジエニル基、オキサシクロオクチル基、オキサシクロオクテニル基、オキサシクロオクタジエニル基、チオシクロオクチル基、チオシクロオクテニル基、及びチオシクロオクタジエニル基である。

0049

それぞれ独立して場合により窒素原子、イオウ原子、及び酸素原子から独立して選択したヘテロ原子1〜4個を有することがあり、部分飽和、完全飽和、又は完全不飽和の5員環又は6員環2個の組合せからなる典型的な2環式環基は、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、3H−インドリル基、1H−イソインドリル基、インドリニル基、シクロペンタ(b)ピリジニル基、ピラノ(3,4−b)ピロリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾ(b)チエニル基、ベンゾ(c)チエニル基、1H−インダゾリル基、インドキサジニル基、ベンゾオキサゾリル基アントラニリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基プリニル基、4H−キノリジニル基、キノリニル基イソキノリニル基シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、1,8−ナフチリジニル基プテリジニル基、インデニル基、イソインデニル基、ナフチル基、テトラリニル基、デカリニル基、2H−1−ベンゾピラニル基、ピリド(3,4−b)−ピリジニル基、ピリド(3,2−b)−ピリジニル基、ピリド(4,3−b)−ピリジニル基、2H−1,3−ベンゾオキサジニル基、2H−1,4−ベンゾオキサジニル基、1H−2,3−ベンゾオキサジニル基、4H−3,1−ベンゾオキサジニル基、2H−1,2−ベンゾオキサジニル基、及び4H−1,4−ベンゾオキサジニル基である。

0050

本明細書において、用語「哺乳動物」は、全ての哺乳動物を意味し、例えば、霊長類、例えば、ヒト及びサルを挙げることができる。本明細書における他の哺乳動物としては、ウサギイヌネコウシヤギヒツジ、及びウマを挙げることができる。好ましい前記哺乳動物は、ヒトの男性及び女性である。

0051

本明細書において、用語「治療する」、「治療」、又は「治療すること」には、予防的[preventative](例えば、予防的[prophylactic])治療及び待機的[palliative]治療も含まれる。用語「治療有効量」は、特定の疾病又は状態を緩和、軽減、又は削除するか、あるいは特定の疾病又は状態の開始を予防又は遅延させる化合物の量を意味する。

0052

用語「本発明の化合物」又は「式(I)で表される化合物」などは、特に断らない限り、前記化合物の全ての活性形が常に含まれるものと考えられるべきであり、前記活性形としては、例えば、それらの遊離形態、例えば遊離酸又は遊離塩基形態、並びに全てのプロドラッグ、多型(polymorph)、水化物溶媒化物、及び互変異性体など、及び全ての薬剤学的に許容することのできる塩も挙げることができる。前記化合物の適当な活性代謝産物も本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。「薬剤学的に許容することのできる」によって形容される担体、ベヒクル、希釈剤、賦形剤、及び/又は塩は、その製剤の他の成分と適合性があり、且つその受容者に対して悪影響を及ぼさない必要がある。

0053

用語「プロドラッグ」は、投与後に、化学的又は生理学的工程を経てインビボで前記医薬を放出する医薬前駆体である化合物を意味する(例えば、プロドラッグは、生理学的pHに到達するか又は酵素作用を経て、その所望の医薬形態に変換される)。切断されると、式(I)で表される化合物の加水分解可能なエステル形成性残基と相当する遊離フェノールとを放出する式(I)で表される本発明の化合物の典型的なプロドラッグとしては、以下に限定されるものでないが、例えば、カルボキシル部分を有する化合物であって、前記カルボキシル部分の遊離水素が、以下の基、すなわち、(C1−C4)アルキル基、(C2−C7)アルカノイルオキシメチル基、炭素原子4〜9個を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル基、炭素原子5〜10個を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル基、炭素原子3〜6個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原子4〜7個を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル基、炭素原子5〜8個を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル基、炭素原子3〜9個を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル基、炭素原子4〜10個を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル基、3−フタリジル基、4−クロトラクトニル基、ガンマブチロラクトン−4−イル基、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル基(例えば、β−ジメチルアミノエチル基)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル基、N,N−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキル基、又はピペリジノ−、ピロリジノ−、若しくはモルホリノ(C2−C3)アルキル基によって置換されている前記化合物を挙げることができる。

0054

本発明の式(I)で表される化合物は、下記の反応工程式、調製例及び実施例に記載のように調製するか、又は本明細書の開示を参考に当業者に容易に知られ利用することができる類似の方法により調製する。各反応工程式において、R基(例えば、R1、R2等)は、前記「課題を解決するための手段」の欄において記載した基に対応する。しかしながら、当業者には、式(I)で表される化合物中に位置を示して記載した他の官能基も、また、反応工程式内の各構造式における類似の位置に対する可能な置換基を含んでいることが理解されよう。

0055

反応工程式A

0056

反応工程式Aの続き

0057

《反応工程式A》式A−1で表される化合物(Org.Syn.1971、51、109—112に記載のように調製)(RXはハロゲン原子又はメチルエーテル基である)を、窒素原子含有塩基、例えば、ピロリジンピペリジン、又はモルホリンと、還流温度において非プロトン性溶媒、例えば、トルエンベンゼンジクロロメタン、又はジオキサン中で反応させる。次いで、それを、式R2CH2−X1〔式中、R2は(C1−C5)アルキル直鎖基、イソプロピル基、t−ブチル基、フェニル基、又は前記「課題を解決するための手段」の欄において記載の基であり、そしてX1が脱離基(例えば、Francis A.Carey,Advanced Organic Chemistry,第2版,パートA,5.6章,1984を参照)である〕で表される適当なアルキル化剤と、トルエン、ジオキサン、メタノールエタノールイソプロパノールDMFDMSO、又はTHF中で反応させて、式A−2で表される化合物を得る。典型的なアルキル化剤は、第一ハロゲン化物、第二ハロゲン化物ハロゲン化ベンジル、又はハロゲン化アリルであり、好ましくは臭化アルキル又はヨウ化アルキルである。

0058

あるいは、式A−1で表される化合物を、強塩基、例えば、水素化ナトリウムナトリウムメトキシドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムt−ブトキシドなどを用いて、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)又はテトラヒドロフラン(THF)中で、そのアニオンに変換させる。この反応は、使用する塩基性質に応じて−78℃から室温までの温度で実施する。得られるアニオンは、前記定義のとおりの式R2CH2−X1で表される適当なアルキル化剤を用いてアルキル化させて式A−2で表される化合物を得る。

0059

あるいは、式A−1で表される化合物を、R2CH2−CHO及び塩基、例えば、ピロリジン又は酸、例えば、酢酸又は塩酸と、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、メタノール又はエタノール中で反応させる。次いで、このようにして得られた中間体を、炭素触媒パラジウム又は多数の他の試薬、例えば、酸化白金又は酸化アルミニウムロジウムを用いて水素化して(P.N.Rylander,Hydrogenation Methods,Academic Press,ニューヨーク州,1985;Herbert O.House,Modern Synthetic Reactions,第2版,第1章,1−45頁,1972;及びJohn Fried及びJohn A.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,第3章,111−145頁,1972)、式A−2で表される化合物を得る。あるいは、中間体を、還元性金属試薬、例えば、アルカリ周期律表のIA群)又はアルカリ土類金属(周期律表のIIA群)、例えば、Li、Na又はCa、及びアミン、例えば、NH3又はエチレンジアミンと、非プロトン性溶媒、例えば、THF又はジオキサン中で、−78℃から室温で反応させて、式A−2で表される化合物を得る。

0060

式A−2で表される化合物を、(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(反応工程式Aに示した)及び求電子試薬、例えば、メチルビニルケトン(MVK)と、反応工程式Aに示すように反応させる。得られる式A−3で表される主要な中間体は、反応工程式Aに示すように、閉環しているか又は開環していることができる。

0061

あるいは、式A−2で表される化合物を、求電子試薬、例えば、MVK及び塩基、例えば、ナトリウムメトキシド又は水酸化カリウム又はラセミアミン、例えば、メチルベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリジンと、溶媒、例えば、メタノール中で反応させて式A−3及びA−3aで表される中間体のラセミ混合物(反応工程式Aの下部に示した)を得る。この反応は直接に生成物A−4及びA−4a(反応工程式Aの下部に示した)のラセミ混合物を与えることもでき、その混合物キラルHPLCにより又はラセミ化合物を分離する他の文献の方法により分割することができる。

0062

式A−3で表される中間体を、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、又はKOHと、溶媒、例えば、メタノール中で反応させるか又は酸、例えば、p−トルエンスルホン酸と、溶媒、例えば、トルエン中で反応させて、式中のR2が前記「課題を解決するための手段」の欄において定義した基でありかつ式中のRXがハロゲン原子又はメチルエーテル基である、式A−4で表される化合物を得る。

0063

あるいは、式A−4で表される化合物は、式A−3で表される化合物から、他に報告されている環状(annulation)方法により調製する。なお、前記方法の一部が、「M.E.Jung,Tetrahedron,1976,32,3−31頁」に記載されている、

0064

式A−4で表される化合物において、その式中のRXが、例えば、メトキシ基である化合物を、BBr3又はBCl3、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム又はジメチルボロンブロマイド(dimethylboron bromide)と、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン又はトルエン中で、−78℃から室温で反応させて、式中のRXが、例えば、ヒドロキシ基である、式A−4で表される化合物を得る。

0065

あるいは、式A−4で表される化合物において、その式中のRXが、例えば、メトキシ基である化合物を、ナトリウムエタンチオールとDMF中で反応させるか又はメチオニンメタンスルホン酸中で反応させて、式中のRXが、例えば、ヒドロキシ基である、式A−4で表される化合物を得る。

0066

同様に、式A−4で表される化合物において、その式中のRXが、例えば、ヒドロキシ基である化合物は、他の文献の方法により、例えば「Protecting Groupsin Organic Synthesis,第3版,T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.(1999)」に記載されているように又は「ComprehensiveOrganic Transformation,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.(1989),501−527頁」に示されているとおりに調製することができる。

0067

式A−4で表される化合物において、その式中のRXがメチルエーテル基又はヒドロキシ基である化合物は、還元性金属試薬、例えば、アルカリ(周期律表のIA群)又はアルカリ金属周期表のIIA群)、例えば、Li、Na又はCa、及びアミン、例えば、NH3又はエチレンジアミンと、非プロトン性溶媒、例えば、THF又はジオキサン中で、−78℃から室温で反応させて、式A−5及び式A−5aで表される化合物を得る。なお、前記式中で、R2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基であり、式A−5で表されるtrans化合物が主要な生成物である。

0068

反応工程式B

0069

《反応工程式B》あるいは、反応工程式Bに示すように、例えば、式A−4〔式中、RXはハロゲン原子、メチルエーテル基又はヒドロキシ基であり、そしてR2は前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を、アルコール又はジオール、例えば、メタノール、エタノール又はエチレングリコール、及び強酸、例えば、p−トルエンスルホン酸又はHClを用いて、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン又はベンゼン中で処理して、式B−1〔式中、Raは低級アルキル基であるか又はRaは2個の酸素原子と一緒になって、例えば、1,3−ジオキソランを形成し、そしてR2が前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表されるケタール中間体を形成する。あるいは、このケタール中間体は、他の文献の方法、例えば、「ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.(1999)」に記載の方法によって調製することができる。

0070

ケタール中間体B−1は、炭素上のPd(OH)2又は他の試薬、例えば、酸化白金又は酸化アルミニウム上ロジウムを用いて(P.N.Rylander,Hydrogenation Methods,Academic Presss,ニューヨーク州,1985;Herbert O.House,Modern Synthetic Reactions,第2版,第1章,1−45頁,1972;及びJohn Fried及びJohn A.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,第3章,111−145頁,1972を参照)、溶媒、例えば、トルエン中で、15−2000psi(約1〜約133atm)のH2下で室温から100℃で水素化する。次いで、得られた式B−2で表される中間体を、酸、例えば、p−トルエンスルホン酸とアセトン中で反応させるか又は種々の文献の方法、例えば、「Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.(1999)」に記載の方法を用いて反応させて、式A−5〔式中、RXは、ハロゲン原子、メチルエーテル基又はヒドロキシ基であり、そしてR2は前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を得る。

0071

あるいは、反応工程式Bに示すように、例えば、式A−4〔式中、RXは、ハロゲン原子、メチルエーテル基、又はヒドロキシ基であり、そしてR2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を、トリエチルオルトホルメート及びp−トルエンスルホン酸又はHClと、エタノール又はトルエン中で反応させて、式B−3〔式中、Ra1は、用いられる試薬に応じて、エチル基、又は他の非環式若しくは環式の低級アルキル基又はアシル基であり、そしてR2が前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表されるエノールエーテル中間体を形成する。あるいは、このエノールエーテル中間体は、他の文献にある方法、例えば、「Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.(1999)」に記載の方法により調製することができる。

0072

好ましくは、式B−3〔式中、RXは、例えば、臭素であり、そして他の置換基が前記に定義した基である〕で表される化合物を、強塩基、例えば、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムt−ブトキシドなどと、非プロトン性溶媒、例えば、DMF又はTHF、及びB(OiPr)3又は当業者に公知の他のホウ試薬中で、用いられる塩基の性質に応じて、−78℃から室温で反応させる。このようにして得られるホウ素中間体は、塩基、例えば、NaOH、次いで、過酸化物、例えば、過酸化水素を用いて処理して、式B−3〔式中、RXは、例えば、ヒドロキシ基であり、そして他の置換基が前記に定義した基である〕で表される化合物を得る。

0073

次いで、式B−3で表されるエノールエーテル中間体を、CaCO3又はK2CO3上Pd又は他の試薬、例えば、酸化白金又は酸化アルミニウム上ロジウムを用いて(P.N.Rylander,Hydrogenation Methods,Academic Presss,ニューヨーク州,1985,Herbert O.House,Modern Synthetic Reactions,第2版,第1章,1−45,1972;及びJohn Fried及びJohn A.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,第3章,111−145頁,1972を参照)、種々の溶媒、例えば、エタノール、メタノール、THF又は酢酸エチル中で、15−60psi(約1−約4atm)のH2圧力下で水素化する。次いで、得られる式B−4で表される中間体を、酸、例えば、水性HClと、溶媒、例えば、エタノール、又はTHF中で反応させるか、又は他の文献の条件、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,JohnWiley and Sons,Inc.(1999)に記載の条件下で反応させて、式A−5〔式中、R5は、ハロゲン原子、メチルエーテル基、又はヒドロキシ基であり、そしてR2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を得る。

0074

あるいは、反応工程式Bにおいて、式A−5で表される化合物は、他に報告されている還元法により式A−4で表される化合物から調製する。前記の還元法の一部は、「P.Jankowski,S.Marczak,J.Wicha,Tetrahedron,1998,12071−12150」に記載されている。

0075

反応工程式C

0076

式C−1で表される化合物は、前記反応工程式Aにおいて、式A−5〔式中、RXはヒドロキシ基である〕で表される化合物として調製される化合物であり、これをヨウ化トリメチルスルホニウム〔(CH3)3S+I-〕及び塩基、例えば、カリウムt−ブトキシドと、非プロトン性溶媒、例えば、DMF中で反応させて、式C−2〔式中、R2は前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を得る。あるいは、式C−2で表される化合物は、「ComprehensiveOrganic Transformations,第2版,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.(1999),944−947頁」に記載の他の方法により、式C−1で表される化合物から得られる。

0077

式C−1で表される化合物を、R1−金属、例えば、R1Li、R1MgBr、又はR1MgCl(これらの式中のR1は、例えば、アルキニル基又はアルキル基である)と、非プロトン性溶媒、例えば、THF中で、低温において反応させて、式C−3〔式中、R1は、アルキニル基又はアルキル基であり、そしてR2が前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される所望の異性体を得る。

0078

あるいは、式C−1で表される化合物を、「G.A.Olah等,J.Am.Chem.Soc.(1989)111,393」に記載のように、トリメチルシリルトリフルオロメチルTMSCF3)及びフッ化t−ブチルアンモニウム(TBAF)又はフッ化セシウム(CsF)と反応させて、式C−3〔式中、R1は−CF3基であり、そしてR2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を得る。あるいは、式C−1で表される化合物を、文献において公知であり入手可能な他の−CF3求核試薬、例えば、限定されることなしに、「J.Russell,N.Roques,Terahedron,1998,54,13771−13782」に開示されているものを用いて処理する。

0079

あるいは、式C−2〔式中、R2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を、R1−金属、例えば、R1Li、R1MgBr又はR1MgCl(これらの式中、R1は、例えば、アルキル基である)と、非プロトン性溶媒、例えば、THF中で、低温において反応させて、式C−3〔式中、R1は、例えば、−CH2−アルキル基であり、そしてR2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を得る。あるいは、式C−2〔式中、R2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を、水素化アルミニウムリチウム又は他の水素化物供与体と、非プロトン性溶媒、例えば、THF中で、室温から用いる溶媒の還流温度までの温度において反応させて、式C−3〔式中のR1が、例えば、メチル基であり、そしてR2が、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である、〕で表される化合物を得る。

0080

あるいは、式C−2〔式中、R2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を、R1−O−金属、例えば、R1ONa、R1OK、R1OLi(これらの式中、R1は、例えば、アルキル基である)と、非プロトン性溶媒、例えば、THF中で、室温から用いる溶媒の還流温度までの温度において反応させて、式C−3〔式中、R1は、例えば、−CH2−O−アルキル基であり、そしてR2は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を得る。

0081

式C−3〔式中、R1は、アルキニル基であり、そしてR2が前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物を、H2、Pd/C又はPtO2と反応させて、対応する飽和アルキル生成物を得る。

0082

式C−4〔式中の置換基は、前記「課題を解決するための手段」の欄に定義した基である〕で表される化合物、すなわち、カルバメートを得るためには、式C−3で表される化合物を、式R3R4−NC(O)Clで表される化合物及び塩基、例えば、トリエチルアミンと反応させる。あるいは、式C−4で表される化合物を得るためには、式C−3で表される化合物をホスゲントリホスゲン、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)又はN’,N’−ジスクシンイミジルカーボネートDSC)と、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン又は塩化メチレン中で反応させ、次いで式R3R4NHで表されるアミンと反応させる。

0083

本発明の化合物が、これらの化合物を調製し及び/又は配合するのに有利である、改良された物理的及び/又は化学的性質を有していることも見出されている。

0084

本明細書に記載されている化合物の調製に有用な調製方法の中には、遠く離れた官能基(例えば、式(I)前駆体の第一アミン基、第二アミン基、カルボキシル基)の保護を必要とすることがある。このような保護の必要性は、その遠く離れた官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変化する。このような保護の必要性及び保護/脱保護の使用は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な記載については、「T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,ニューヨーク州,(1999)」を参照されたい。

0085

また、本発明は、実際は、原子1個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置き換わっていることを除けば式(I)で表される化合物と同じである同位体標識化合物包含する。本発明の化合物に含まれることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを挙げることができる。前記同位体及び/又は別の原子の別の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、並びに前記化合物又は前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体(例えば、3H及び14C)を含むもの〕は、薬剤及び/又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化(tritiated)(すなわち、3H)及び炭素−14(すなわち、14C)同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム(すなわち、2H)による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性(例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少)を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の式(I)で表される同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に換えることによって、前記反応工程式、後出の調製例、及び/又は後出の実施例に記載の方法を実施することにより調製することができる。

0086

本発明の全ての化合物及びプロドラッグは、種々の医薬組成物中に含ませるための薬剤学的に許容することのできる塩として合成することができる。本明細書において、薬剤学的に許容することのできる塩には、以下に限定されるものでないが、例えば、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩クエン酸塩ショウノウ酸塩マレイン酸塩酢酸塩乳酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩コハク酸塩リン酸塩マロン酸塩リンゴ酸塩サリチル酸塩フェニル酢酸塩ステアリン酸塩パルミチン酸塩ピリジン塩、アンモニウム塩ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ニコチンアミド塩、ギ酸塩フマル酸塩尿素塩、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩亜鉛塩リチウム塩桂皮酸塩メチルアミノ塩、メタンスルホン酸塩ピクリン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩酒石酸塩トリエチルアミノ塩、ジメチルアミノ塩、及びトリス(ヒドロキシメチルアミノメタン塩を挙げることができる。前記塩の他の薬剤学的に許容することのできる塩も、当業者には明白となろう。塩基部分(basicmoiety)が2個以上存在する場合には、前記の説明は多塩(例えば、ジ−塩)にも適用される。

0087

本発明の化合物の中には塩基性のものがあり、それらは薬剤学的に許容することのできるアニオンと塩を形成する。全ての前記塩(ジ−塩を含む)は、本発明の範囲内に含まれるものであり、これらは、通常の方法で調製することができる。前記塩は、例えば、前記塩基性物を、水性、非水性、又は部分水性媒体中で接触させることによって簡単に調製することができる。例えば、遊離塩基形態の前記式(I)で表される化合物とメタンスルホン酸とを標準的な条件下で反応させることによって、そのメシレート塩を調製する。同様に、遊離塩基形態の前記式(I)で表される化合物と塩酸とを標準的な条件下で反応させることによって、その塩酸塩を調製する。前記塩は、可能であれば、ろ過、非溶媒による沈殿後のろ過、溶媒の留去、又は水溶液の場合には凍結乾燥によって回収する。

0088

更に、本発明の化合物(それらのプロドラッグ及び塩を含む)が水化物又は溶媒化物を形成する場合には、それらも本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物(それらのプロドラッグ及び塩を含む)には、ラセミ体立体異性体、及びそれらの化合物の混合物(同位体標識化合物及び放射能標識化合物を含む)も含むことができる。前記異性体は、標準的な分割技術、例えば、分別結晶法及びキラルカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。

0089

例えば、本発明の化合物は不整炭素原子を有し、従ってエナンチオマー又はジアステレオマーが存在する。ジアステレオマー混合物は、物理学的/化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法(例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶法)によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、光学的に活性な適当な化合物(例えば、アルコール)と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分割し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することによって、分割することができる。これらの全ての異性体(ジアステレオマー、エナンチオマー、及びそれらの混合物も含む)も本発明の一部であると考える。

0090

本発明の化合物は、以下の(単純化した構造で表す)式(1)で表される配置が好ましい。式(1):

0091

また、本発明の化合物及び全てのプロドラッグ並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩は、いくつかの互変異性形態、例えば、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合した形態で存在することができる。全ての前記互変異性形態も、本発明の範囲内に含まれるものとする。

0092

本発明のGRアゴニスト、部分的アゴニスト、及びアンタゴニストは、グルココルチコイドレセプター媒介疾病を調節(modulate)する。従って、これらの化合物を用いて、身体の基本的生命維持システム、例えば、炭化水素、タンパク質、及び脂質の代謝、電解質及び水のバランス、並びに心臓血管腎臓中枢神経、免疫、骨格筋、及びその他の器官及び組織系の機能に影響を与えることができる。この点を考慮して、GRモジュレーターは、体内におけるグルココルチコイドの過剰又は欠損に関連する疾病の治療に使用される。従って、前記化合物は、肥満、糖尿病、心臓血管疾患高血圧症、X症候群、うつ病、不安、緑内障ヒト免疫不全ウイルスHIV)、又は後天性免疫不全症候群AIDS)、神経変性(例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病)、認識増強(cognitionenhancement)、クッシング症候群、アディソン病、,骨粗しょう症骨折、炎症性疾患(例えば、変形性関節症慢性関節リウマチ、喘息、及び鼻炎)、副腎機能試験ウイルス感染免疫欠損免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー創傷治癒脅迫挙動(compulsive behavior)、多剤耐性、嗜癖、精神病、拒食症悪液質心的外傷後ステレス症候群、手術後骨折、医学異化の治療、及び筋肉脆弱の予防に用いることができる。

0093

本発明の化合物及びプロドラッグ、並びにそれらの薬剤学的に許容することのできる塩は、体重の減少が必要であるか又は望ましい哺乳動物の体重減少を誘発するのに有用である。特定の作用機構に本発明を限定するものではないが、本発明の化合物及びプロドラッグ並びにそれらの塩は、種々の機構、例えば、食欲抑制食物摂取の減少、及び抹消組織における代謝速度を刺激することによるエネルギー消費の増加によって、体重減少を誘発することができる。更に、本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの塩は、より哺乳動物中の筋組織好都合な、脂肪からの栄養分の分割の誘発に有用である。従って、体重の減少が起こることが不要な場合でも、筋肉質量におけるこの減少は、肥満及び脆弱性などの疾病の治療又は予防に有用なことがある。

0094

更に、本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩は、後出のとおり、赤身肉(lean meat)蓄積物(deposition)の増加、脂肪率に関する赤身肉の改良、及び非ヒト動物からの不要な脂肪の削減にも有用であることができる。本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩は、典型的には、選択的アゴニスト、部分的アゴニスト、又はアンタゴニストとして用いられることになろうが、混合ステロイドレセプター分布プロファイルを有する化合物が好ましい例が存在する可能性があることが当業者に理解されよう。

0095

本発明の組成物及び化合物(プロドラッグ及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を含む)は、典型的には、投与単位(例えば、錠剤カプセルなど)の形態で、前記化合物、プロドラッグ、又はそれらの塩の治療有効量、すなわち、約0.1μg/kg(体重)〜約500mg/kg(体重)、より好ましくは約1μg/kg〜約250mg/kg、最も好ましくは約2μg/kg〜約100mg/kgで毎日投与されよう。より好ましくは、本発明の化合物は、約0.1mg/kg〜約500mg/kg(体重)、最も好ましくは約0.1mg/kg〜約50mg/kg(体重)の量で投与されよう。当業者であれば承知しているように、本発明の医薬組成物の具体的な患者への投与量は、多くの要素、例えば、以下に限定するものでないが、所望する活性、患者の状態、及びその化合物に対する耐性に依存するであろう。

0096

更に、当業者であれば、本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、並びに前記化合物、プロドラッグ、又は塩をを含む医薬組成物及び製剤が、前記状態及び疾病を治療するための多様な種々の組合せ治療法において用いることができることが理解されよう。すなわち、本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩は、本明細書に記載の疾病/状態の治療用の他の医薬剤(pharmaceutical agent)と組み合わせて用いることができる。例えば、本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を、肥満、糖尿病、炎症性疾患、免疫欠損、高血圧症、心臓血管疾患、ウイルス感染、HIV、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安、うつ病、又は精神病を治療する医薬剤と組み合わせて用いることができる。組合せ治療法においては、本発明の化合物、プロドラッグ、又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、及びその他の医薬療法のどちらも、通常の方法で哺乳動物(例えば、ヒトの男性又は女性)に投与する。

0097

例えば、グルココルチコイドレセプターアゴニストは、種々の炎症性疾患治療用の薬効剤(efficacious agent)であるが;治療には、しばしば望ましくない副作用が伴う。前記副作用としては、以下に限定されるものでないが、例えば、代謝効果、体重増加、筋肉衰弱、骨の脱灰、骨粗しょう症、皮膚の薄化、及び骨の薄化を挙げることができる。しかしながら、本発明によると、グルココルチコイドレセプターモジュレーターをグルココルチコイドレセプターアゴニストと組み合わせて使用して、その治療効果を阻害することなく、いくつかの前記副作用をブロックすることができる。従って、任意のグルココルチコイドレセプターアゴニストを、本発明の前記組合せ態様における第二化合物として使用することができる。この組合せは、種々の炎症性疾患、例えば、関節炎(変形性関節症及び慢性関節リウマチ)、喘息、鼻炎、又は免疫欠損の治療を含む。グルココルチコイドレセプターモジュレーターの例としては、例えば、当業者に公知の化合物(その多くが本明細書に既に記載されている)及び本発明の式(I)で表される新規化合物を挙げることができる。より具体的には、当業者に公知のグルココルチコイドレセプターモジュレーターの例には、以下に限定されるものでないが、USP5,696.127に開示されている或る非ステロイド化合物、例えば、5H−クロメノ[3,4−f]キノリン〔これは、ステロイドレセプターの選択的モジュレーターである〕;及び公開された欧州特許出願0188396(1986年7月23日公開)に開示されている或るステロイド化合物〔これは、抗グルココルチコイド活性を有し、そしてそのいくつかは、グルココルチコイド活性を有する〕。グルココルチコイドレセプターアゴニストの例としては、当業者に公知のグルココルチコイドレセプターアゴニスト、例えば、プレドニゾン〔17,21−ジヒドロキシプレグナン−1,4−ジエン−3,11,20−トリオン〕、プレドニリデン〔(11β)−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチレンプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〕、プレドニゾロン〔(11β)−11,17,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〕、コルチゾン〔17α,21−ジヒドロキシ−4−プレグネン−3,11,20−トリオン〕、デキサメタゾン〔(11β,16α)−9−フルオロ−11,17,21−トリヒドロキシ−16−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〕、及びヒドロコルチゾン〔11β,17α,21−トリヒドロキシプレグネ−4−エン−3,20−ジオン〕を挙げることができる。グルココルチコイドレセプターアゴニストである化合物は、一般的に、前記化合物の治療有効量で、投与単位の形態で投与されるであろう。例えば、プレドニゾン又は或る同等化合物は、状態に応じて、約5〜約80mgの量で投与することができ;ヒドロコルチゾンは、状態に応じて、約100〜約400mgの量で投与することができ;そしてデキサメタゾンは、状態に応じて、約4〜約16mgの量で投与することができる。これらの投与量は、典型的には1日当たり1回又は2回で投与し、維持の目的には、しばしば別々の日に投与する。

0098

アルツハイマー病の治療には、任意のコリン作用剤、例えば、塩酸ドネペジル(ARICEPT:商標)を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。パーキンソン病の治療には、任意の抗パーキンソン病剤、例えば、L−ドーパブロモクリプチン、又はセレギリン(selegiline)を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。

0099

不安の治療には、任意の抗不安剤、例えば、ベンゾジアゼピン、ヴァリウム(valium)、又はリブリウム(librium)を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。うつ病の治療には、任意の三環抗うつ病剤、例えば、デシプラミン、又は任意の選択的セロトニン再吸収阻害剤SSRl)、例えば、塩酸セルトラリン及び塩酸フルオキセチンを、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。精神病の治療には、任意の典型的又は非典型的抗精神病剤、例えば、ハロペリドール又はクロザピンを、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。糖尿病の治療には、任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。用語「アルドースレダクターゼ阻害剤」とは、アルドースレダクターゼ酵素によって触媒されるグルコースソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を意味する。前記阻害は、標準的アッセイ(J.Malone,Diabetes,29:861-864,1980,“Red Cell Sorbitol,an Indicator of Diabetic Control”)によって当業者が容易に測定することができる。種々のアルドースレダクターゼ阻害剤が以下に記載され、参照されているが;別のアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に公知になってくるであろう。アルドースレダクターゼ阻害剤の例としては、例えば、WO99/43663公報(1999年9月2日公開)に記載され、開示されている化合物を挙げることができる。

0100

任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。用語「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」とは、グリコーゲンホスホリラーゼの酵素作用を減少、遅滞、又は除去する任意の物質又は作用剤(agent)を意味するか、あるいは前記物質及び/又は作用剤の任意の組合せを意味する。グリコーゲンホスホリラーゼの一般に知られている酵素作用は、(グリコーゲンフォワード反応の場合は)グリコーゲン高分子無機リン酸とから、前記の元のグリコーゲン高分子よりもグルコシル残基1個だけ短くなったグリコーゲン高分子とグルコース−1−リン酸との可逆反応を触媒することによるグリコーゲンの分解である。前記作用は、標準的アッセイ〔例えば、WO99/43664(1999年9月2日公開)に記載のアッセイ〕によって当業者が容易に測定することができる。種々のこれらの化合物が、以下の国際公開公報に記載されている:WO96/39384(1996年12月12日公開)、WO96/39385(1996年12月12日公開)、及びWO99/43663(1999年9月2日公開)。

0101

任意のソルビトール脱水素酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。用語「ソルビトール脱水素酵素阻害剤」とは、フルクトースへのソルビトールの酸化を触媒するソルビトール脱水素酵素を阻害する化合物を意味する。前記阻害は、標準的アッセイに従って(USP5,728,704及びその中で引用されている参考文献に記載のとおりに)当業者が容易に測定することができる。種々のこれらの化合物が以下に記載され、参照されているが;別のソルビトール脱水素酵素阻害剤が当業者に公知になってくるであろう。USP5,728,704には、ソルビトール脱水素酵素を阻害し、フルクトースレベルを低下し、及び/又は糖尿病合併症、例えば、糖尿病性神経障害糖尿病性網膜症糖尿病性腎症糖尿病性細小血管症マイクロアンジオパシー)、及び糖尿病性マクロアンジオパシーを治療又は予防する、置換ピリミジンが開示されている。

0102

市販されている公知の任意の抗糖尿病化合物を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。種々のこれらの化合物が以下に記載され、参照されているが;別の前記化合物が当業者に公知になってくるであろう。本発明の組成物及び方法に有用な前記化合物の例としては、例えば、インスリン、吸引されたインスリン(inhaled insulin)、メトホルミン、及びスルホニル尿素、例えば、グリパジド[glipazide]〔GLUCOTROL(商標)〕、グリプリド〔GLYNASE(商標),MICRONASE(商標)〕、及びクロルプロパミド〔DIABINASE(商標)〕を挙げることができる。

0103

任意のβ−アドレナリン作用アゴニストを、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。β−アドレナリン作用剤は、β1β2、及びβ3のサブタイプ分類されている。β−レセプターのアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性化を促進する。β1レセプターの活性化は、心拍数の増加を引き起こす。β2レセプターの活性化は、平滑筋組織弛緩を誘発して、それにより血圧下げ、及び骨格筋振動(skeletal muscle tremor)を開始する。β3レセプターの活性化は、リポリーシス、すなわち、トリグリセリドからグリセロール及び脂肪酸への脂肪組織の分解を刺激する。また、β3レセプターの活性化は、代謝速度も刺激し、それによりエネルギー消費を増加させる。従って、β3レセプターの活性化は、脂肪質量の減少を促進する。従って、β3レセプターを刺激する化合物は抗肥満剤として有用である。β3レセプターアゴニストである化合物は、低血糖化活性及び/又は抗肥満活性を有する。前記活性は、標準的アッセイ(国際公開公報WO96/35671)に従って、当業者が容易に測定することができる。以下に、いくつかの化合物を記載し、そして参照しているが;別のβ−アドレナリン作用アゴニストが当業者に公知になってくるであろう。国際公開公報WO96/35671には、例えば、β−アドレナリン作用アゴニストである置換されたアミノピリジンなどの化合物が開示されている。国際公開公報93/16189には、選択的β3レセプターアゴニストの、食事行動を変容する化合物と組み合わせての、肥満治療への使用が開示されている。

0104

任意のサイロミメティック(thyromimetic)抗肥満剤を、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。前記化合物は、組織選択的な甲状腺ホルモンアゴニストである。前記化合物は、食欲抑制以外の機構によって体重減少を誘発する(例えば、末梢組織における代謝速度を刺激することを通じて体重減少を生じる)ことができる。前記代謝効果は、標準的アッセイに従って、当業者が容易に測定することができる。種々のこれらの化合物が当業者に公知になってくるであろう。前記発熱効果選択性が、例えば、肥満及び関連する状態の治療において有用な治療剤に対する重要な要求であることは、当業者に周知である。

0105

任意の食事行動変容化合物を、本発明の第二化合物として用いることができる。食事行動を変容する化合物には、食欲を減らす食欲抑制剤が含まれる。食欲抑制剤の前記のクラスは、当業者に周知である。食欲抑制剤である種々の化合物が当業者に周知である。また、抗肥満剤としては:フェニルプロパノールアミンエフェドリンプソイドエフェドリンフェンテルミンニューロペプチドY(以下において「NPY」と称する)アンタゴニスト、コレシストキニンA(以下において「CCK−A」と称する)アゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤(例えば、シブトラミン)、交感神経様作用剤、セロトニン作用剤(例えば、フェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニスト又は模倣剤、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(以下において「レプチン[leptin]」と称する)、レプチンアナログ、ガラニン[galanin]アンタゴニスト、又はGIリパーゼ阻害剤若しくは減少剤(例えば、オルリスタット[orlistat])を挙げることができる。別の抗肥満剤としては、ホスファターゼ1B阻害剤、ボムベシン[bombesin]アゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン若しくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニストウロコルチン[urocortin]結合タンパク質アンタゴニスト、又はグルカゴン様ペプチド−1(インスリトロピン[insulinotropin])アゴニストを挙げることができる。特に好ましいモノアミン再吸収阻害剤は、シブトラミンであり、これは、USP4,929,629に開示されているとおりに調製することができる。好ましいセロトニン作用剤は、例えば、フェンフルラミンであり、これは、USP3,198,834に開示されているとおりに調製することができる。特に好ましいドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチンであり、これは、USP3,752,814及びUSP3,752,888に開示されているとおりに調製することができる。他の好ましい食欲抑制剤は、フェンテルミンであり、これは、USP2,408,345に開示されいているとおりに調製することができる。

0106

任意のNPYレセプターアンタゴニストを、本発明の組合せ態様における第二化合物として用いることができる。用語「NPYレセプターアンタゴニスト」とは、NPYレセプターと相互作用してニューロペプチドYのレセプターにおいてそれらの活性を阻害し、従って、ニューロペプチドYが関連する障害、例えば、食事障害(肥満を含む)の治療に有用な化合物を意味する。前記阻害は、標準的アッセイ(例えば、国際公開公報WO99/07703に記載のアッセイ)に従って、当業者が容易に測定することができる。更に、以下に、いくつかの化合物を記載し、そして参照しているが;別のNPYレセプターアンタゴニストが当業者に公知になってくるであろう。国際公開公報WO99/07703には、ニューロペプチドYレセプターアンタゴニストとして、或る4−アミノピロール(3,2−d)ピリミジンが開示されている。国際公開公報WO96/14307(1999年5月17日公開);国際公開公報WO96/40660(1996年12月19日公開);国際公開公報WO98/03492;国際公開公報WO98/03494;国際公開公報WO98/03493;国際公開公報WO96/14307(1996年5月17日公開);国際公開公報WO96/40660(1996年12月19日公開)には、更に別の化合物、例えば、ニューロペプチドYレセプター特異的リガンドとして有用な置換ベンジルアミン誘導体が開示されている。

0107

明細書中で引用する参考文献、特許、及び出願公開は、本明細書の参照とされたい。組合せ治療法においては、本発明の化合物及び他の化合物療法の両方を、通常の方法で哺乳動物(例えば、ヒト、男性又は女性)に投与する。当業者に認められているように、組合せ治療法において患者に投与される本発明の化合物及び他の化合物療法の治療有効量は、多くの要因、例えば、望ましい生物学的活性、患者の状態、及び化合物に対する耐性を含む(これらに限定されるものではない)に依存するであろう。

0108

例えば、本発明の第二化合物は、哺乳動物に投与される場合、体重当たり約0.01〜約50mg/kg/日の範囲で、好ましくは体重当たり約0.1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲で、一回で又は分割して投与する。特に、第二化合物が(1)シブトラミンである場合、シブトラミンの投与量は、体重当たり約0.01mg/kg/日〜約30mg/kg/日、好ましくは体重当たり約0.1mg/kg/日〜約1mg/kg/日であり;(2)フェンフルラミンである場合、フェンフルラミンの投与量は、体重当たり約0.01mg/kg/日〜約30mg/kg/日、好ましくは体重当たり約0.1mg/kg/日〜約1mg/kg/日であり;(3)ブロモクリプチンである場合、ブロモクリプチンの投与量は、体重当たり約0.01〜約10mg/kg/日、好ましくは体重当たり0.1mg/kg/日〜約10mg/kg/日であり;(4)フェンテルミンである場合、フェンテルミンの投与量は、体重当たり約0.01mg/kg/日〜約10mg/kg/日、好ましくは約0.1mg/kg/日〜約1mg/kg/日である。また、例えば、前記の様に、本発明の活性に有効な量のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の第二化合物として用いることができる。典型的に、本発明に対するアルドースレダクターゼ阻害剤の有効投与量は、一回又は分割投与において約0.1mg/kg/日〜約100mg/kg/日、好ましくは一回又は分割投与において約0.1mg/kg/日〜約20mg/kg/日の範囲内にある。

0109

前記の様に、本発明の化合物、プロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる塩を、薬剤学的に許容することのできる担体、ベヒクル、又は希釈剤と混合して、哺乳動物(より好ましくはヒト)の患者における本発明に記載の状態又は障害の治療に有用な医薬組成物を提供することができる。これらの医薬組成物に用いられる特定の担体、ベヒクル、又は希釈剤は、望ましい投与のタイプ(例えば、静脈内投与経口投与局所投与坐薬投与、又は非経口投与)に応じて、多様な種々の形態をとることができる。また、本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの塩は、経口投与、非経口投与、直腸投与エーロゾル、又は経皮投与形態のような任意の通常の投与形態で、個々に又は一緒に投与することができる。

0110

経口投与用に、医薬組成物は、液剤懸濁剤、錠剤、丸剤カプセル剤散剤などの形態をとることができる。錠剤は、種々の賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム炭酸カルシウム、及び燐酸カルシウムを含み、種々の崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくはポテトデンプン又はタピオカデンプン)及び或る種のコンプレックスシリケート[complex silicate]、並びに結合剤、例えば、ポリビニルピロリドンスクロースゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に使用する。更に、ステアリン酸マグネシウムラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの潤滑剤が、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様のタイプの固体組成物も、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用される。この関連で好ましい材料には、ラクトース(すなわち乳糖)及び高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤及び/又はエリキシルが望ましい場合には、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩は、種々の甘味剤香味剤着色剤乳化剤、及び/又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコールグリセリン、及びこれらの種々の同様の組み合わせのような希釈剤と組み合わせることができる。

0111

投与の容易さにより、錠剤及びカプセル剤が、本発明の医薬組成物に対して最も有利な経口投与形態を代表する。非経口投与の目的には、ゴマ油若しくは落花生油、又は水性プロピレングリコール中の溶液、あるいは相当する水溶性塩滅菌水溶液が使用される。前記の水溶液は、必要に応じて適宜緩衝化することができ、そして液体希釈剤は、十分な塩水又はグルコースを用いて最初に等張にすることができる。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内注射の目的に特に適している。この関連で、使用される滅菌水性媒体は、全て当業者に周知の標準的な技術により容易に入手することができる。

0112

経皮(例えば局所)投与の目的には、希釈した滅菌の水溶液又は部分的水溶液(通常約0.1%〜5%濃度)、あるいは前記の非経口液剤と同様の液剤を調製する。局所投与の目的には、刺激の少ない湿潤性基剤、例えば、軟膏又はクリームを用いて、本発明の化合物、プロドラッグ、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を製剤化することができる。適当な軟膏基剤の例は、ワセリン揮発性シリコーンを加えたワセリン、ラノリン、及び油中水型乳剤である。

0113

或る量の本発明の化合物、プロドラッグ、又はこれらの塩を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者にとって知られているか又は本明細書の開示に照らして明らかになろう。医薬組成物の調製方法の例については、「Reminton’s Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Company, Easter, Pa.,第19版(1995)」を参照されたい。

0114

本発明には、別々に投与することができる化合物の組合せを用いる本明細書に記載の疾病/状態の治療に関する側面があるので、本発明は、別々の医薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。前記キットは、二種の別々の医薬組成物、すなわち、式(I)で表される化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの塩、及び前記の第二化合物を含む。前記キットは、分割された瓶又は分割されたホイル包みなどの容器を含む。典型的には、前記キット形態は、別々の成分を異なる投与間隔で、好ましくは異なる(例えば、経口的及び非経口的)投与形態で投与することが好ましい場合、又は前記組合せの個々の成分の滴定が、処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。

0115

前記キットは、例えばブリスターパック(blister pack)と称するものである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、薬学的単位投与形態(錠剤及びカプセルなど)の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般的に、ホイル(好ましくは透明プラスチック材料製)で覆われた比較的硬い材料製のシートからなる。包装工程の間に、前記プラスチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪みは、包装される錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有している。次に、錠剤又はカプセルを前記窪みの中に置き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記窪みが形成されているのと反対方向のホイルの面において、前記プラスチックホイルに対して封止する。その結果、前記の錠剤又はカプセルは、前記プラスチックホイルと前記シートとの間の窪み中に密封される。前記シートの強度は、好ましくは、窪みに圧力を手で加えることによって、シートの窪みの位置に開放部を形成して、ブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができる強度である。こうして、錠剤又はカプセルは、前記の開放部から取り出すことができる。

0116

前記キット上には、記憶補助(memory aid)、例えば、次の錠剤又はカプセルの数(前記の数は、日ごとに摂取すべき特定の錠剤又はカプセルのレジメンに相当する)を提供することが好ましい。前記記憶補助の他の例は、カード上に印刷されたカレンダー、例えば「第1週:月曜日、火曜日、・・・中略・・・・第2週:月曜日、火曜日、・・・」などである。記憶補助の別のバリエーションは、自明であろう。「1日の投与量」は、所定の日に摂取すべき単独の錠剤若しくはカプセル、又はいくつかの丸剤若しくはカプセルにすることができる。また、式(I)で表される化合物(又はプロドラッグ若しくはその薬剤学的に許容することのできる塩)の1日の投与量を、1つの錠剤又はカプセルからなるようにする一方で、前記第二化合物の1日の投与量を、複数の錠剤又はカプセルからなるようにすること、あるいはその逆にすることもできる。前記記憶補助は、このことを反映することが好ましい。

0117

他の本発明の特定の態様では、意図した使用順に、1度に、1日の投与量を取り出せるように設計されたディスペンサーが提供される。前記ディスペンサーに、記憶補助を装備させると、より容易にレジメンに従うことができるので好ましい。前記記憶補助は、例えば、調薬された1日の投与量の数を表示する計数機械である。前記記憶補助別の別の例は、例えば、液晶読取装置又は可聴通知信号(これらは、例えば、最新の「1日の投与量」が摂取される日を読み取り、及び/又は次の投与量をいつ摂取すべきかを通知する)と組み合わせた、電池で作動するマイクロチップメモリーである。

0118

次のいくつかの段落は、ヒト以外の動物に有用な典型的な製剤、投与量などを記載する。本発明の化合物の(場合により、前記のとおり、他の医薬剤と一緒の)投与は、経口的に又は非経口的に(例えば注射により)実施することができる。治療有効量が受領されるような量の式(I)で表される化合物、プロドラッグ、又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩が投与される。一般的に、一日当たりの投与量は、動物に経口投与する場合、通常0.01〜500mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜50mg/kg(体重)である。便利には、前記作用剤の治療投与量日常の給水と共に摂取されるように、投薬飲料水中で実施することができる。前記作用剤は、好ましくは液状の水溶性濃縮物(例えば、水溶性塩の水溶液)の形態で、計量して直接飲料水中に入れることができる。

0119

また、便利には、前記活性成分は、飼料自体に直接加えることもできるし、又は動物飼料サプリメントプレミックス又は濃縮物とも称する)の形態で加えることもできる。作用剤を飼料中に含ませるには、より一般的に、担体中の治療剤のプレミックス又は濃縮物が用いられる。適当な担体は、所望により、液体又は固体であり、例えば、水、種々のミール(例えば、アルファルファミール大豆ミール綿実油ミール、亜麻仁油ミール、コーンカブトウモロコシ穂軸)ミール、及びコーンミール)、糖蜜、尿素、骨粉、及び家禽飼料において通常使用されるような無機質混合物である。特に効果的な担体は、それぞれの動物飼料自体、すなわち、その飼料の小部分である。担体は、プレミックスをブレンドした完成飼料中での活性材料が均一に分散することを容易にする。化合物をプレミックス中に完全にブレンドし、続いて飼料中に完全にブレンドすることが重要である。これに関連して、前記作用剤は、大豆油コーン油、綿実油などの適当な油性ベヒクル、又は揮発性有機溶媒に分散又は溶解し、次いで前記担体とブレンドすることができる。プレミックスを適当な割合で飼料とブレンドすることにより完成飼料中の作用剤の量を調整して所望レベルの治療剤を得ることができるので、濃縮物中の作用剤の割合が広い範囲で変化可能であることが理解されよう。

0120

効果の高い濃縮物は、飼料製造業者により、前記のように、大豆油ミールや他のミールのようなタンパク質様担体とブレンドして、動物に直接与えるのに適した濃縮サプリメントを製造することができる。このような場合には、動物は常用飼料を食べることが許される。あるいは、前記濃縮サプリメントを飼料に直接添加して、治療有効量の本発明による化合物を含む栄養学的にバランスのとれた完成飼料を製造することができる。前記混合物は、標準的な方法により、例えばツインシェルブレンダー中で、完全にブレンドして、均質性保証する。サプリメントを飼料用の上掛け(top dressing)として用いる場合には、前記方法が同様に、上掛けした飼料の上部に亘って活性物質が均一に分布することを保証するのに役立つ。

0121

本発明は、いくつかの有利な獣医学的特徴を有する。ペット動物から不必要な脂肪を減らし、脂肪の少なさ(leanness)を増すことを望むペット所有者獣医に対して、本発明は、それを達成する手段を提供する。家禽及び飼育業者は、本発明の方法を使用することによって、食肉産業からのより高い値段で売られる脂肪の少ない動物を得る。赤身肉の沈着を増加し、且つ赤身肉対脂肪比を改良するのに有効な飲料水と飼料は、一般に、飼料又は飲料水中の本発明の化合物の濃度を約10-3〜500ppmにするのに十分な量で、前記化合物を動物飼料と混合することにより調製する。

0122

豚、、及びヤギ用の好ましい医薬処理を行った飼料は、一般に、飼料1トン当たり活性成分を約1〜400g含み、これらの動物に対する最適量は、通常、飼料1トン当たり50〜300gである。のような家庭用ペット(domestic pet)の好ましい飼料は、通常、飼料1トン当たり約1〜400g、好ましくは約10〜400gの化合物を含む。動物における非経口投与のために、本発明の化合物、異性体、プロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる塩を、ペースト又はペレットの形態で調製し、そして赤身肉沈着の増加と赤身肉対脂肪比の改良が求められている動物の、通常、頭やの皮膚の下に、インプラントとして投与することができる。

0123

一般的に、非経口投与は、本発明の化合物、プロドラッグ、又は塩を1日当たり0.01〜500mg/kg(体重)で動物に与えるのに十分な量の本発明の化合物、プロドラッグ、又は薬剤学的に許容することのできる塩を注射することを含む。家禽、豚、牛、羊、ヤギ、及び家庭用ペットに対する本発明の化合物、プロドラッグ、又は塩の好ましい投与量は、1日当たり0.1〜50mg/kg(体重)の範囲にある。

0124

ペースト製剤は、本発明の化合物を、薬剤学的に許容することのできる油、例えば、落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油などに分散することにより調製することができる。本発明の化合物、プロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる塩の有効量を含むペレットは、本発明の化合物を、希釈剤、例えば、カルボワックスカルヌバロウなどと混ぜ合わせて調製することができる。また、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを添加して、ペレット化工程を改良することができる。

0125

当然のことながら、動物に一個を超えるペレットを投与して、所望の赤身肉沈着の増加、及び赤身肉対脂肪比の改良が得られるような所望の投与量レベルを達成することができる。更に、動物治療の期間を通じてインプラントも定期的に行って、動物体内化合物濃度を適切に維持することができることが見出された。

0126

本発明の化合物、プロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる塩の活性は、以下に記載するアッセイ1つ又はそれ以上により示される。下記は、グルココルチコイドレセプターアゴニスト及び/又はアンタゴニスト活性を有するグルココルチコイドレセプターモジュレーターを同定するためのアッセイの説明である。内因性トグルコルチコイドレセプターを含有するHeLa細胞を、標準的な方法で作成された3xGRE−ルシフェラーゼプラスミド及びネオマイシン耐性を与えるプラスミドを用いてトランスフェクションする。新規なグルココルチコイド応答セルラインを作成し、そして特徴付けする。HeLa−GRE9と称する前記セルラインの一つを使用して、グルココルチコイドレセプターにおける化合物の活性を測定する。細胞は木炭ストリップ血清[charcoal-stripped serum]中で保持し、そして96穴マイクロタイタープレートに移されてから一日後に、既知のグルココルチコイドレセプターアゴニスト(すなわち、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン)の存在下及び不在下で、種々の濃度(10-12〜10-5)の試験化合物で、24時間までの時間で処理する。処理は各3回ずつ実施する。細胞溶解物を調製し、そしてルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定する。試験化合物で処理された細胞とアゴニスト(デキサメタゾン)で処理された細胞のルシフェラーゼ活性を比較することによりアゴニスト活性を評価する。試験化合物の存在下と不在下におけるデキサメタゾンのEC50濃度のルシフェラーゼ活性を比較することによりアンタゴニスト活性を評価する。デキサメタゾンに対するEC50(最大応答の50%を示す濃度)を、用量応答曲線から計算する。

0127

下記は、Sf9細胞において発現されるヒトII型グルココルチコイドレセプターの拮抗阻害結合を測定するためのアッセイの説明である。
結合プロトコル:Sf9細胞において発現されるヒトグルココルチコイドレセプターを用いて、3H−デキサメタゾンをリガンドとした、結合置換アッセイ[binding displacement assay]で化合物を試験する。ヒトグルココルチコイドレセプターを、「Mol.Endocrinology 4:209,1990」に記載されているとおりに、Sf9細胞において発現させる。1LバットからのヒトGRレセプターを発現するSf9細胞を含むペレットを、ロイペプチン(50mg/mL)を含む20mM−AEBS原液(Calbiochem,LaJolla,カリフォルニア州)40μLで溶解し、そしてホモジェナイズ緩衝液40mLを加える。96穴ポリプロピレンプレート中で、Sf9溶解物タンパク質200μg、6.9nM3H−デキサメタゾン(Amersham,Arlington heights,イリノイ州)を含む最終容量130μLで、アッセイ緩衝液適当量中の試験化合物、試験化合物ベヒクル(全カウント用)、又は過剰のデキサメタゾン(7μM非放射能非特異的結合測定用)の存在下で前記アッセイを実施する。全ての化合物につき6濃度で各2回ずつ(濃度範囲は0.1〜30nM又は3〜1000nM)で試験を実施する。試験化合物を、25mM原液(100%DMSO中)から70%EtOHで希釈し、そして2μLの容量で添加する。全部添加された後、プレートを、振とうし、シールテープシールし、そして4℃で一晩インキュベートする。

0128

一晩インキュベーションした後、デキストラン被覆木炭を用いて非結合カウントを下記の通りに除去する:デキストラン被覆木炭75μL(活性化木炭5.0g,キストラン0.5g,アッセイ緩衝液で容量100mLに調整)を添加し、プレートを振とうし、そして4℃で5分間インキュベートする。次に、プレートを、冷却したベンチトップ型遠心分離機を用いて最高速度で15分間遠心分離する。各ウェルからの上清100μLをシンチレーションカクテル200μLと共に96穴PETプレートに入れ、そしてベータカウンター(1450MicroBetaTrilux,Wallac社,Turku,フィンランド)で計数する。

0129

データ解析:非特異的結合を差し引いて、全カウントの%として結合カウントを表す。試験化合物に対する濃度応答を、S字曲線適合させて、IC50(結合カウントの50%を置換する化合物の濃度)を決定する。
試薬:〈アッセイ緩衝液〉体積100mLの水中、1M−Tris(2.0mL)、0.5mM−EDTA(0.2mL)、DTT(77.1mg)、モリブデン酸ナトリウム(0.243g);〈ホモジェナイズ緩衝液〉体積100mLの水中、0.5M−K2HPO4(pH7.6;2.0mL)、0.5M−EDTA(pH8.0;20μL)、DTT(77.1mg)、モリブデン酸ナトリウム(0.486g)。

0130

下記は、レセプターの選択性を測定するためのアッセイの説明である。内因性ヒトプロゲステロン及び鉱質コルチコイドレセプターを含むT47D細胞(ATCCより入手)を、リポフェクタミンラス[Lipofectamine Plus](GIBCO−DRL,Gaithersburg,メリーランド州)を用いて、3xGRE−ルシフェラーゼで一過性にトランスフェクションする。24時間トランスフェクション後細胞を木炭ストリップ血清中で保持し、そして96穴マイクロタイタープレートに移す。翌日、細胞は、既知のプロゲステロンレセプターアゴニスト(プロゲステロン)と既知の鉱質コルチコイドレセプターアゴニスト(アルドステロン)の存在下及び不在下で、種々の濃度(10-12〜10-5)の試験化合物で24時間まで処理する。処理は各3回ずつ実施する。細胞溶解物を調製し、そしてルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定する。アゴニスト活性は、化合物のみで処理された細胞と、前記アゴニストのプロゲステロン又はアルドステロンで処理された細胞とのルシフェラーゼ活性を比較することにより評価する。アンタゴニスト活性は、化合物の存在下及び不在下におけるプロゲステロン又はアルドステロンのEC50濃度のルシフェラーゼ活性を比較することにより評価する。プロゲステロン及びアルドステロンに対する前記EC50(最大応答の50%を生じる濃度)は、用量応答曲線から計算する。

0131

下記は、抗糖尿病及び抗肥満活性を測定するためのアッセイの説明である。肥満した糖尿病のob/obマウスを用いて、前記化合物の抗糖尿病及び抗肥満活性を評価する。6〜10週齢のob/ob雄性マウス(Jackson Labs,Bar Harbor,Maine)に、試験化合物を2〜10日間投与する。眼窩採血によって得られるサンプルからグルコースを測定することにより、血漿グルコースレベルを測定する。グルコースは、Abbott Autoanalyzer(Abbott社,Abbott Park,イリノイ州)を用いて定量する。摂量は、体重の示差計量により一日当たりの基準で観察する。

0132

下記は、意識のあるラットにおける、肝チロシンアミノトランスフェラーゼTAT)活性のグルココルチコイドアゴニスト誘導を阻害する化合物の能力を測定するためのアッセイの説明である。
動物:体重90gの雄性のSprague Dawleyラット(Charles River社,Wilimington,マサチューセッツ州)(副腎を自然のままにしたもの又はスクリーニングの少なくとも一週間前に副腎切除したもの)を用いる。前記ラットは、スクリーニングに使用する前の7〜10日間、標準条件下で飼育する。
実験プロトコル:ラット(処理群当たり通常3匹)に、試験化合物、ベヒクル、又は陽性対照(Ru486)を、腹腔内、経口、皮下、又は静脈内(尾静脈)に投与する。試験化合物に対する典型的な投与ベヒクルは、以下のうちの一つである:100%PEG400、水中0.25%メチルセルロース、70%エタノール、又は0.1N−HCl。前記化合物を、10〜125mg/kgの範囲の投与量で試験する。前記化合物は、経口投与では1.0mL/100g(体重)の体積で投与し、他の投与経路では0.1mL/100g(体重)の体積で投与する。前記試験化合物投与から10分後に、前記ラットにデキサメタゾン(0.03mg/kg、0.1mL/100gの体積で腹腔内投与)又はベヒクルを注射する。前記デキサメタゾン投与溶液の調製は、デキサメタゾン(Sigma社,St.Louis,ミズーリ州)を100%エタノール中に溶解し、そして水で希釈することによって実施する(最終:10%エタノール:90%水,体積:体積)。各スクリーニングには、ベヒクル−ベヒクル、ベヒクル−デキサメタゾン、及びRu486−デキサメタゾンで処理する群が含まれる。前記化合物はデキサメタゾンのみに対して試験する。前記のデキサメタゾン注射から3時間後に、ラットを断頭により屠殺する。肝臓サンプル(0.3g)を摘出して氷冷緩衝液2.7mLに入れ、そしてポリトロンを用いてホモジェナイズする。サイトソルを得るために、肝臓ホモジネートを105,000gで60分間遠心分離し、そして上清を分析まで−80℃で保存する。前記105,000g上清の1:20希釈液100μLについて、Granner及びTomkins(Methodsin Enzymology 17A:633−637,1970)の方法を用いて、反応時間8〜10分でTATをアッセイする。TAT活性を、μmol(生成物)/分/g(肝臓)として表す。

0133

解釈:処理データは、保護最小有意差(protected least significant difference:PLSD)による分散の分析(ANOVA)を用いることによって分析する。ベヒクル−デキサメタゾン処理群におけるTAT活性に比較して、デキサメタゾン投与前に化合物で前処理した群におけるTAT活性が有意に(P<0.05)減少している場合に、この試験において化合物が活性であるとみなす

0134

下記は、炎症性応答の間にアップレギュレーションされる二つの典型的な遺伝子における化合物の効果を測定するためのアッセイの説明である。このアッセイは、ヒトの軟骨肉腫細胞においてIL−1(インターロイキン−1)により誘導されるMMP−1(マトリックスメタロプロテイナーゼ−1)及びIL−8(インターロイキン−8)の産生のグルココルチコイド阻害であり、以下のとおりに実施する:継代培養第12代〜第19代のSW1353ヒト軟骨肉腫細胞(ATCCより入手)を、96穴フォーマットアッセイに用いる。細胞は10%牛胎児血清を有するDMEMダルベッコ改変イーグル培地)中で96穴プレートに板のように全面に播種し、37℃、5%CO2でインキュベートする。24時間後、培地を含む血清を除去し、1mg/Lインスリン、2g/Lラクトアルブミンヒドロレート[lactalbmin hydrosylate]、及び0.5mg/Lアスコルビン酸を含有するDMEM(200μL/ウェル)で置換し、そして37℃、5%CO2でのインキュベーションに戻す。翌無血清培地を除去して、+/−20ng/mL IL−1ベータ、+/−5nMデキサメタゾン、及び+/−化合物を含有する新鮮な無血清培地(150μL/ウェル)に置換する。96穴プレートの内側60ウェルのみを用いて、各3回ずつで全ての条件を完成する。プレートの外側周辺のウェルは、無血清DMEMを各200μL含有する。プレートを37℃、5%CO2でインキュベートする。IL−1添加後24時間の時点で、IL−8生成分析用に各ウェルから25μLのサンプルを無菌条件下で取り出す。サンプルは、分析時まで−20℃で貯蔵する。RD5P Calibrator Diluent中で60倍に希釈したサンプルにおいて、QuantikineヒトIL−8エライザキット〔R&D Systems社(D8050)〕を用いて製造業者のプロトコルに従ってIL−8生成を評価する。各3回のサンプルの平均に対する平均IL−1対照百分率を決定し、続いて非処理細胞から前記平均信号をひき算する。対照百分率対阻害剤濃度の対数直線プロットからIC50値を決定する。IL−1添加後72時間で、残りの培地を除去し、そしてMMP−1生成分析の時まで−20℃で貯蔵する。MMP−1生成は、Bio−Trak MMP−1エライザキット〔Amersham(RPN2610)〕によって、製造業者のプロトコルに従って、サンプル(neat)100μL上で評価する。

0135

各3回のサンプルの平均に対する平均IL−1対照の百分率を決定し、続いて非処理細胞から前記平均信号を引き算する。対照百分率対阻害剤濃度の対数直線プロットからIC50値を決定する。デキサメタゾンは、IL−8及びMMP1発現双方の良好な正制御阻害剤(positive control inhibitor)(IC50=5nM)であることが判っている。

0136

本発明の好ましい化合物は以下のとおりである:カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノ)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(4−モルホリニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(1−ピロリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(4−モルホリニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(1−ピペリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(1−ピロリジニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;

0137

カルバミン酸,[2−(1−ピロリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(1−ピペリジニル)エチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;1−ピロリジンカルボン酸,2−(1−ピロリジニルメチル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−ピペリジンカルボン酸,2−(1−ピペリジニルメチル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,(1−エチル−3−ピペリジニル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニル;カルバミン酸,[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−,(4bS.7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−アゼチジンカルボン酸,3−(1−ピペリジニル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[[(2R)−1−エチル−2−ピロリジニル]メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ジメチルアミノ)プロピル]エチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;

0138

カルバミン酸,[2−(ジメチルアミノ)エチル]エチル−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(1−ピペリジニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−ピペリジンカルボン酸,2−[(ジメチルアミノ)メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;1−ピペリジンカルボン酸,2−[(ジエチルアミノ)メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[3−(1−ピロリジニル)プロピル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;カルバミン酸,[[(2S)−1−エチル−2−ピロリジニル]メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル;及びカルバミン酸,[[(2R)−1−エチル−2−ピロリジニル]メチル]−,(4bS,7R,8aR)−4b,5,6,7,8,8a,9,10−オクタヒドロ−7−ヒドロキシ−4b−(フェニルメチル)−7−プロピル−2−フェナントレニルエステル。

0139

《1−ベンジル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン》トルエン1.5L中、式中のRXがメトキシ基である式A−1で表される6−メトキシ−2−テトラロン51g(0.289mol)及びピロリジン24.2mL(0.289mol)の溶液を、Dean−Starkトラップ上で、一晩、加熱して還流させた。共沸した水を除去した後、反応混合物を室温まで冷却し、油状物まで濃縮し、そしてジオキサン725mL中に溶かした。この溶液に、臭化ベンジル52mL(0.434mol)を添加し、そして得られた溶液を一晩加熱して還流させた。この溶液に水(100mL)を添加し、そして得られた混合物を更に2時間加熱して還流させた。この混合物を室温まで冷却し、1N−HClの溶液中に注ぎ、そしてEtOAcで3回抽出した。この有機層をH2O及び飽和NaHCO3で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。この粗製生成物を、勾配溶離液としてヘキサン中10%EtOAcから15%EtOAcを用いてSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物としてこの調製例の標記生成物65.2g(85%)を得た。
IR(neat)2937,1712,1500cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41−2.59(m,3H),2.76(dt,1H,J=5.4,15.5),3.15−3.70(m,2H),3.67(t,1H,J=6.3),3.77(s,3H),6.67−6.70(m,2H),6.81(d,1H,J=8.1),6.87−6.89(m,2H),7.13−7.17(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ27.44,38.19,39.19,54.13,55.14,112.11,112.96,126.30,128.07,128.26,129.35,129.53,138.05,138.20,158.30,212.41;MS m/z267(M+H)+

0140

《1(R)−ベンジル−6−メトキシ−1(S)−(3−オキソ−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン》トルエン100mL中、調製例1の標記生成物62g(0.23mol)及び新たに蒸留した(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン28mL(0.23mol)の溶液を、Dean−Starkトラップ上で、一晩、加熱して還流させた。共沸した水を除去した後、このイミン溶液を0℃まで冷却し、そして新たに蒸留したメチルビニルケトン21mL(0.26mol)をこの溶液に滴下して添加した。この溶液を0℃で30分間攪拌し、次いで40℃に一晩加熱した。この反応溶液を0℃まで冷却し、酢酸17mL及びH2O14mLを添加し、そして得られた溶液を2時間放置して室温に暖めた。この溶液をH2O中に注ぎ、そしてEtOAcで3回抽出した。合した有機層を1N−HCl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。この粗製生成物を、勾配溶離液としてヘキサン中15%EtOAcから35%EtOAcを用いてSiO2上のクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてこの調製例の標記生成物48gを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(s,3H),1.40−1.51(m,2H),1.64(ddd,1H,J=2.1,4.5,13),1.97(broads,1H),2.20(dt,1H,J=4.5,13),2.59(d,1H,J=6.6),3.08(d,1H,J=18),3.16(d,1H,J=16),3.33(dd,1H,J=6.6,18),3.62(d,1H,J=16),3.72(s,3H),6.57(d,1H,J=2.5),6.67(dd,1H,J=2.5,8.8),7.00−7.23(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ27.90,32.79,34.40,38.43,41.49,53.51,55.12,58.47,79.06,112.05,113.09,125.37,127.63,127.69,130.27,132.21,135.45,138.65,157.88,213.49;MS m/z 337(M+H)+,319(M−OH)+

0141

《2(3H)−フェナントレノン,4,4a,9,10−テトラヒドロ−7−メトキシ−4a−(フェニルメチル)−,(S)−》メタノール100mL中、調製例2の標記生成物48g(143mmol)及び1Mナトリウムメトキシド71mLの溶液を、室温で15分間攪拌し、次いで75℃に3時間加熱した。この溶液を0℃に冷却し、酢酸8.2mLを滴下して添加し、そしてこの溶液を油状物まで濃縮した。この油状物をEtOAc中に溶かし、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。この粗製生成物を、勾配溶離液としてヘキサン中15%EtOAcから35%EtOAcを用いてSiO2上のクロマトグラフィーにより精製して、灰白色粉体としてこの調製例の標記生成物44g(1−ベンジル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オンから60%)を得た。EtOAc/ヘキサンからの再晶出により、白色結晶状固体としてこの調製例の標記生成物35gを得た。
融点:101−102℃;IR(neat)1667,1500cm-1;1HNMR(CDCl3)1.83−1.90(m,1H),2.02(dt,1H,J=5.5,14),2.27(dt,1H,J=4.3,14),2.44−2.51(m,2H),2.64−2.79(m,3H),3.14(d,1H,J=13),3.21(d,1H,J=13),3.78(s,3H),5.96(s,1H),6.54(d,1H,J=2.6),6.71(d,2H,J=7.1),6.77(dd,1H,J=2.6,8.7),7.06−7.23(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.71,32.10,34.62,36.09,43.62,46.36,55.20,112.78,112.84,125.53,126.68,127.96,128.12,130.08,133.01,137.24,137.28,157.75,169.16,198.81;MS m/z 319(M+H)+;C22H22O2に対する理論値:C,82.99;H,6.96;N,0;実測値:C,83.21;H,7.08;N,<0.10

0142

《2(3H)−フェナントレノン,4,4a,9,10−テトラヒドロ−7−ヒドロキシ−4a−(フェニルメチル)−,(S)−》ジクロロメタン630mL中、調製例3の標記生成物40g(0.126mol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム46.5g(0.126mol)の、N2雰囲気下で攪拌下の−78℃の溶液に、塩化メチレン中1Mの三塩化ホウ素300mLを添加した。得られた溶液を1.5時間放置して室温に暖め、次いで過剰の中に注ぎ、そして高速で一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。勾配溶離液としてヘキサン中20%EtOAcから60%EtOAcを用いてSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色粉体としてこの調製例の標記生成物33.3g(87%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.81−2.00(m,2H),2.26(dt,1H,J=4.2,13),2.40(dd,1H,J=4.5,18),2.53(ddd,1H,J=1.7,5.6,14),2.58−2.80(m,3H),3.20(d,1H,J=13),3.26(d,1H,J=13),5.92(s,1H),6.45(d,1H,J=2.5),6.67(dd,1H,J=2.5,8.5),6.76(d,2H,J=6.6),7.05−7.14(m,4H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ30.22,32.03,34.08,36.04,43.73,45.97,113.76,113.91,124.50,126.25,127.49,127.94,129.84,131.86,137.0,137.71,155.34,171.73,200.33;MS m/z305(M+H)+

0143

好ましくは、この調製例の標記生成物は下記の方法により得ることができる:メタンスルホン酸200mL中、調製例3の標記生成物9.45g(0.02971mol)及びDL−メチオニン6.65g(0.04458mol)の窒素下の溶液を、室温で攪拌した。得られた溶液を放置して一晩攪拌した。次いで、氷水をこの混合物中に注ぎ、そして沈殿を濾別した。濾別ケーキを水で洗浄し、そして酢酸エチル中に取った。この有機層をNaHCO3(飽和)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して、灰白色粉体としてこの調製例の標記生成物8g(90%)を得た。

0144

《2(1H)−フェナントレノン,3,4,4a,9,10,10a−ヘキサヒドロ−7−ヒドロキシ−4a−(フェニルメチル)−,(4aS−trans)−》アンモニア(1.5L)を、−78℃のドライアイス還流コンデンサー及び機械的スターラーを備えた−78℃の丸底フラスコ中で濃縮した。このフラスコにリチウム線0.7g(99mmol)を添加したところ、溶液は暗青色を呈した。反応を暗青色に保持するために、ジオキサン:エーテル(1:1)400mL中、調製例4の標記生成物10g(32.8mmol)の溶液を、この混合物にゆっくり添加した。青色が消えた時、少量のリチウム線をこの混合物に添加して青色を再生させた。反応混合物に添加したリチウムの合計量は、3.5g(495mmol)を越えなかった。調製例4の標記生成物を全量添加した後、反応混合物を更に30分間攪拌し、次いで固体の塩化アンモニウウム14gを添加すると、直後に青色が消えるのが観察された。この混合物にH2Oを添加して、それをEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。この粗製生成物を、勾配溶離液としてヘキサン中15%EtOAcから20%EtOAcを用いてSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、この調製例の主要な生成物として標記生成物8.16gを得た(白色固体)(81%)。わずかなcis−生成物も得られた。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.52(dt,1H,J=4.5,13),1.64−1.71(m,1H),1.90−2.15(m,2H),2.27(ddd,1H,J=2.5,3.7,15),2.39(dm.1H,J=15),2.48(ddd,1H,J=2.0,6.5,13),2.72(t,1H,J=14),2.84(d,1H,J=13),2.89−3.01(m,3H),3.22(d,1H,J=13),6.17(d,1H,J=8.5),6.24(dd,1H,J=2.5,8.5),6.53(d,1H,J=2.5),6.65−6.68(m,1H),7.04−7.13,(m,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ;27.9,33.7,34.8,36.0,37.6,39.4,43.6,44.0,111.3,114.6,125.7,127.0,127.9,130.5,133.4,136.8,138.0,155.1,212.7;MS m/z 307(M+H)+

0145

《1−(1(RS)−ベンジル−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イリデン)−ピロリジニウムブロミド飽和炭酸水素ナトリウム(1.25L)及び酢酸エチル(2.5L)中、式中のRXが臭素原子である式A−1で表されるブロモテトラロンの重亜硫酸塩アダクト(250g,760mmol)(市販されている)の溶液を、一晩激しく攪拌した。相を分離し、その有機相を新たなフラスコに移し、そしてトルエン(1L)を添加した。この溶液を、約500mLの体積まで、減圧下で蒸留した。更にトルエン500mLを添加し、約300mLの体積まで、減圧下で蒸留した。この溶液を室温まで冷却し、そしてピロリジン(54.1g,760mmol)を添加した。この反応物を、Dean−Stark条件下で150℃に加熱した。2時間後、水約13mLを収集し、そして少量のサンプルを濃縮して反応が終了したことをNMRにより確認した。ピロリジンエナミントルエン溶液を90℃に冷却し、そして臭化ベンジル(105mL,912mmol)を滴下して添加した。30分後、固体が粒上になり始め、そして溶液はかなり濃厚になってきた。攪拌を助けるため、更にトルエン500mLを添加し、そして90℃で2時間加熱を続けた。このスラリーを放置して室温まで冷却し、そして一晩顆粒化した。固形物を濾別し、そしてトルエン(2x500mL)で洗浄した。真空乾燥機で一晩乾燥(50℃)させた後、褐色固体としてこの調製例の標記化合物を収集した。
収量:250g(557mmol);収率:73%;融点:203−205℃;IR(film)ν1654,1596cm-1;1H NMR(CDCl3)δ7.25(s,1H),7.17−7.13(m,3H),7.08(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),6.98−6.93(m,2H),6.68(d,1H,J=8.3Hz),4.29(dd,1H,J=7.5,7.5Hz),4.25−4.17(m,2H),3.95−3.86(m,1H),3.62−3.49(m,2H),3.27(dd,1H,J=13.7,6.6Hz),3.14−3.05(m,3H),2.07−1.95(m,3H),1.92−1.84(m,1H);13C NMR(CDCl3)δ189.2,137.2,136.1,132.2,131.2,130.9,130.6,129.8,129.2,127.8,122.1,55.1,55.2,51.3,39.3,34.0,25.6,24.9,24.2;C21H22BrNに対する理論値:C,56.15;H,5.16;N,3.12;実測値:C,55.64;H,5.22;N,3.22

0146

《1(R)−ベンジル−5−ブロモ−9(S)−ヒドロ−10(R)−ヒドロキシ−10(R)−メチル−トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ−2,4,6−トリエン−13−オン》トルエン(275mL)及び水(275mL)中、調製例6の標記生成物(245g,545mmol)の溶液を、100℃に2時間加熱した後、室温まで冷却した。相を分離し、そして水性相をトルエン(250mL)で洗浄した。合した有機相及び(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(71mL,545mmol)をDean−Stark条件下で150℃に加熱した。250mLのトルエン及び水を収集した後、この反応物を室温に冷却し、そして一晩攪拌した。次いで、この溶液を−10℃に冷却し、メチルビニルケトン(減圧下で炭酸カリウムから新たに蒸留したもの)(50mL,600mmol)を15分間にわたり滴下して添加した。添加を終えた後、反応を−10℃で20分間攪拌し、次いで室温まで暖めた。この溶液を38℃に加熱してNMRにより監視した。7時間後には、いずれの出発原料も存在しないことが観察され、反応を室温まで冷却した。10%硫酸(750mL)を添加し、そしてこの溶液を一晩攪拌し、その間に溶液から固体が沈殿した。これらの固体を濾別し、そして水(500mL)及びイソプロピルエーテル(1000mL)で洗浄した。真空乾燥機(45℃)で一晩乾燥させた後、明褐色固体としてこの調製例の標記生成物を収集した。収量:159g(413mmol);収率:76%;融点:154−155℃;IR(film)υ3412,1717cm-1;[α]25D−48.75;1HNMR(CDCl3)δ7.26−7.19(m,2H),7.13−7.08(m,2H),7.06−7.00(m,4H),3.72(d,1H,J=15.8Hz),3.35(dd,1H,J=18.0,6.6Hz),3.12(d,2H,J=15.8Hz),3.11(d,1H,J=18.0Hz),2.66(d,1H,J=6.6Hz),2.28(ddd,1H,J=13.1,13.1,4.5Hz),2.06(bs,1H),1.67(ddd,1H.J=13.1,4.5,2.7Hz),1.57−1.50(m,1H),1.44−1.38(m,1H),1.36(s,3H);13C NMR(CDCl3)δ212.9,139.6,138.4,136.8,130.5,130.4,130.4,128.7,128.1,125.8,120.6,79.3,58.4,54.2,41.9,38.5,34.0,32.9,28.1;C21H21BrO2に対する理論値:C,65.46;H,5.49;実測値:C,65.42;H,5.44;前記の構造及び絶対配置は、単結晶X線解析によって確認した。

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