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課題

本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコール類、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体に関する。

解決手段

一般式(I)

化1

[式中、R1及びR2は、水素原子、アミノ基の保護基;R3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基;R4は、低級アルキル基;Xは、エチレン基;R5及びR6は、水素原子、置換基群aから選択される基;mは1乃至9の整数;nは1乃至6の整数を示す。]を有するアミノアルコール類、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。

概要

背景

従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。

また、糖尿病腎炎発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが[Kidney International, 51, 94(1997);Journal of Immunology,157, 4691(1996)]、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。

一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。

しかしながら、シクロスポリンA(CsA)やタクロリムス(TRL)等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。

このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物見出すことが試みられている。本願発明先行技術としては、以下のものがある。
(1)WO94/08943(EP627406)
本公報には、以下一般式(a)

概要

本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコール類、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体に関する。

一般式(I)

[式中、R1及びR2は、水素原子、アミノ基の保護基;R3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基;R4は、低級アルキル基;Xは、エチレン基;R5及びR6は、水素原子、置換基群aから選択される基;mは1乃至9の整数;nは1乃至6の整数を示す。]を有するアミノアルコール類、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

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請求項1

一般式(I)

請求項

ID=000003HE=020 WI=057 LX=0315 LY=0450[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、R3は、水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示し、R4は、低級アルキル基を示し、Xは、エチレン基ビニレン基エチニレン基、式−D−CH2−を有する基(式中、Dは、カルボニル基、式−CH(OH)−を有する基、酸素原子硫黄原子又は窒素原子を示す。)、アリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基を示し、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子又は置換基群aから選択される基を示し、mは1乃至9の整数を示し、nは1乃至6の整数を示す。]を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル、又は、その他の誘導体。<置換基群a>ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基

請求項2

請求項1において、式(Ia)又は(Ib)

請求項

ID=000004HE=025 WI=063 LX=0285 LY=1900

請求項

ID=000005HE=020 WI=064 LX=0280 LY=2200を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。

請求項3

請求項2において、式(Ia)を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。

請求項4

請求項1乃至3から選択されるいずれか1項において、R1及びR2が、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアラルキルオキシカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項5

請求項1乃至3から選択されるいずれか1項において、R1及びR2が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項6

請求項1乃至5から選択されるいずれか1項において、R3が、水素原子、低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換された芳香族アシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項7

請求項1乃至5から選択されるいずれか1項において、R3が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項8

請求項1乃至7から選択されるいずれか1項において、R4が、C1−C4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項9

請求項1乃至7から選択されるいずれか1項において、R4が、C1−C2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項10

請求項1乃至7から選択されるいずれか1項において、R4が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項11

請求項1乃至10から選択されるいずれか1項において、nが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項12

請求項1乃至10から選択されるいずれか1項において、nが、2である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項13

請求項1乃至12から選択されるいずれか1項において、Xが、エチレン基、エチニレン基、アリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項14

請求項1乃至12から選択されるいずれか1項において、Xが、エチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項15

請求項1乃至12から選択されるいずれか1項において、Xが、エチニレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項16

請求項1乃至12から選択されるいずれか1項において、Xが、アリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項17

請求項1乃至12から選択されるいずれか1項において、Xが、アリール基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項18

請求項1乃至12から選択されるいずれか1項において、Xが、フェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項19

請求項1乃至18から選択されるいずれか1項において、mが、3乃至7の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項20

請求項1乃至18から選択されるいずれか1項において、mが、4又は5の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項21

請求項1乃至20から選択されるいずれか1項において、R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項22

請求項1乃至20から選択されるいずれか1項において、R5及びR6が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。

請求項23

請求項1において、下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理上許容される塩。2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘキシルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘプチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-オクチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ノニルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘプタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-オクタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ノナノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘキシルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘプチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-オクチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ノニルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘプタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-オクタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、及び2-アミノ-2-エチル-4-(5-ノナノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール。

請求項24

請求項1乃至23より選択されるいずれか1項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬

技術分野

0001

本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコール類に関する。

背景技術

0002

従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。

0003

また、糖尿病腎炎発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが[Kidney International, 51, 94(1997);Journal of Immunology,157, 4691(1996)]、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。

0004

一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。

0005

しかしながら、シクロスポリンA(CsA)やタクロリムス(TRL)等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。

0006

このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物見出すことが試みられている。本願発明先行技術としては、以下のものがある。
(1)WO94/08943(EP627406)
本公報には、以下一般式(a)

0007

0008

[上記化合物(a)において、Rは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖{当該鎖中に、二重結合三重結合酸素硫黄、−N(R6)−(式中、R6は水素)、置換基を有してもよいアリレン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。}であり、R2、R3、R4、R5は、同一または異なって、水素、アルキルである。]を有する化合物が,免疫抑制剤として開示されている。

0009

かかる先行技術の上記化合物(a)は、必須の置換基として、2つのオキシメチル基(−CH2OR4及び−CH2OR5)を有するが、本発明の化合物は対応する基として、−CH2OR3基と低級アルキル基を有している点で上記化合物(a)と相違する。

0010

本公報には、本発明の化合物(I)の構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全く開示されておらず、本発明の化合物(I)の構造と最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、以下のような化合物しか開示されていない。

0011

0012

(2)WO96/06068
本公報には、以下一般式(b)

0013

0014

[上記化合物(b)において、R1、R2及びR3は、水素原子等であり、Wは、水素原子、アルキル基等であり、Zは、単結合又はアルキレン基であり、Xは、水素原子又はアルコキシ基であり、Yは、水素原子、アルキル、アルコキシアシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」を有する化合物が、免疫抑制剤として開示されている。

0015

上記化合物(b)は、基本骨格フェニル基を必須としているが、本発明の化合物(I)は、対応する基がヘテロ環であるチオフェン基である点で、上記化合物(b)と相違する。

0016

更に本公報には、本発明の化合物(I)の構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全く開示されておらず、本発明の化合物(I)の構造と最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、以下のような化合物しか開示されていない。

0017

0018

(3)WO98/45249
本公報には、以下一般式(c)

0019

0020

[上記化合物(c)において、R1、R2、R3、R4は同一又は異なって、水素又はアシル基である。]を有する化合物が、免疫抑制剤として開示されている。上記化合物(c)は、必須の置換基として、2つのオキシメチル基(−CH2OR3及び−CH2OR4)を有するが、本発明の化合物は対応する基として、−CH2OR3基と低級アルキル基を有している点で上記化合物(c)と相違する。また、上記化合物(c)は、基本骨格中−(CH2)2−基と−CO−(CH2)4−基の間にフェニル基を必須の基としているが、本発明の化合物(I)は、対応する基がヘテロ環であるチオフェン基である点でも、上記化合物(c)と相違する。

0021

また、上記化合物(c)は、−CO−(CH2)4−基の必須の置換基としてフェニル基を鎖端に有するが、本発明の化合物(I)は、対応する基としてシクロアルキル基複素環基を有し得る点でも相違する。

0022

更に本公報には、本発明の化合物(I)の構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全く開示されておらず、本発明の化合物(I)の構造と最も近似の化合物を選択したとしても、せいぜい、以下のような化合物しか開示されていない。

0023

発明が解決しようとする課題

0024

本発明者らは、免疫抑制作用を有する誘導体について鋭意研究を行った結果、アミノアルコール類が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。

課題を解決するための手段

0025

(1) 本発明のアミノアルコール類は、下記一般式(I)を有する。

0026

0027

[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、R3は、水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示し、R4は、低級アルキル基を示し、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子又は置換基群aから選択される基を示し、Xは、エチレン基ビニレン基エチニレン基、式−D−CH2−を有する基(式中、Dは、カルボニル基、式−CH(OH)−を有する基、酸素原子硫黄原子又は窒素原子を示す。)、アリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基を示し、nは1乃至9の整数を示し、nは1乃至6の整数を示す。]を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル、又は、その他の誘導体。
<置換基群a>ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基

0028

好適には、(2) 式(Ia)又は(Ib)

0029

0030

0031

を有する化合物、(3) 式(Ia)を有する化合物、(4) R1及びR2が、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアラルキルオキシカルボニル基である化合物、(5) R1及びR2が、水素原子である化合物、(6) R3が、水素原子、低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換された芳香族アシル基である化合物、(7) R3が、水素原子である化合物、(8) R4が、C1−C4アルキル基である化合物、(9) R4が、C1−C2アルキル基である化合物、(10) R4が、メチル基である化合物、(11) nが、2又は3である化合物、(12) nが、2である化合物、(13) Xが、エチレン基、エチニレン基、アリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基である化合物、(14) Xが、エチレン基である化合物、(15) Xが、エチニレン基である化合物、(16) Xが、アリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基である化合物、(17) Xが、アリール基である化合物、(18) Xが、フェニル基である化合物、(19) mが、3乃至7の整数である化合物、(20) mが、4乃至5の整数である化合物、(21) R5及びR6が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基である化合物,(22) R5及びR6が、水素原子である化合物,(23) 下記より選択されるいずれか1つの化合物。
2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘキシルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘプチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-オクチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ノニルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘプタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-オクタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-メチル-4-(5-ノナノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘキシルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘプチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-オクチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ノニルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘプタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、2-アミノ-2-エチル-4-(5-オクタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、及び2-アミノ-2-エチル-4-(5-ノナノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オールを挙げることができる。

0032

上記式中、Xの定義における「アリ−ル基」及び「置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基」のアリ−ル部分は、例えば、フェニルインデニルナフチルのような炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル又はナフチル基であり、最も好適にはフェニル基である。

0033

上記式中、置換基群aの定義における「ハロゲン原子」は、弗素塩素臭素沃素原子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子であり、最も好適には弗素原子である。

0034

上記式中、R4及び置換基群aの定義における「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピルイソプロピルブチルイソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適にはC1−C4アルキル基であり、更に好適にはC1−C2アルキル基であり、最も好適にはメチル基である。

0035

上記式中、置換基群aの定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチルトリクロロメチルジフルオロメチルジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨ−ドエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨ−ドヘキシル、2,2−ジブロモエチル基のようなハロゲC1−C6ノアキル基であり、であり、好適にはハロゲC1−C4ノアルキル基であり、更に好適にはハロゲノC1−C2アルキル基であり、最も好適にはトリフルオロメチル基である。

0036

上記式中、置換基群aの定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、2−メチルブトキシ、1−エチルプロポキシ、2−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、4−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシ基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはC1−C4アルコキシ基であり、更に好適にはC1−C2アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。

0037

上記式中、置換基群aの定義における「低級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、2−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、4−メチルペンチルチオ、3−メチルペンチルチオ、2−メチルペンチルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、2,2−ジメチルブチルチオ、1,1−ジメチルブチルチオ、1,2−ジメチルブチルチオ、1,3−ジメチルブチルチオ、2,3−ジメチルブチルチオ基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適にはC1−C4アルキルチオ基であり、更に好適にはC1−C2アルキルチオ基であり、最も好適にはメチルチオ基である。

0038

上記式中、置換基群aの定義における「低級アルコキシカルボニル基」は、前記「低級アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、4−メチルペントキシカルボニル、3−メチルペントキシカルボニル、2−メチルペントキシカルボニル、3,3−ジメチルブトキシカルボニル、2,2−ジメチルブトキシカルボニル、1,1−ジメチルブトキシカルボニル、1,2−ジメチルブトキシカルボニル、1,3−ジメチルブトキシカルボニル、2,3−ジメチルブトキシカルボニル基のような炭素数1乃至7個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、好適にはC1−C4アルコキシカルボニル基であり、更に好適にはC1−C2アルコキシカルボニル基であり、最も好適にはメトキシカルボニル基である。

0039

上記式中、置換基群aの定義における「低級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミルアセチルプロピオニルブチリルイソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイルメタクリロイルクロトノイル基のような炭素数1乃至7個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシル基であり、好適にはC1−C4低級脂肪族アシル基であり、更に好適にはアセチル又はプロピオニル基であり、最も好適にはアセチル基である。

0040

上記式中、置換基群aの定義における「モノ−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が1個アミノ基に結合した前述したものと同意義を示し、例えば、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノイソブチルアミノ、s−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4−メチルペンチルアミノ、3−メチルペンチルアミノ、2−メチルペンチルアミノ、1−メチルペンチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、2,2−ジメチルブチルアミノ、1,1−ジメチルブチルアミノ、1,2−ジメチルブチルアミノ、1,3−ジメチルブチルアミノ、2,3−ジメチルブチルアミノ、2−エチルブチルアミノ基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖モノ−低級アルキルアミノ基であり、好適にはモノ−C1−C4アルキルアミノ基であり、更に好適にはモノ−C1−C2アルキルアミノ基であり、最も好適にはメチルアミノ基である。

0041

上記式中、置換基群aの定義における「ジ−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が2個アミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルアミノジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、ジプロピルアミノジブチルアミノジペンチルアミノジヘキシルアミノ基であり、好適にはジ−C1−C4アルキルアミノ基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖ジ−低級アルキルアミノ基であり、更に好適にはジ−C1−C2アルキルアミノ基であり、最も好適にはジメチルアミノ基である。

0042

上記式中、置換基群aの定義における「低級脂肪族アシルアミノ基」は、上記「低級脂肪族アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ホルミルアミノアセチルアミノプロピオニルアミノブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、アクリロイルアミノメタクリロイルアミノ、クロトノイルアミノ基のような炭素数1乃至7個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシルアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ基であり、最も好適にはアセチルアミノ基である。

0043

上記式中、R1及びR2の定義における「アミノ基の保護基」とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるアミノ基の保護基を意味し、例えば、前記「低級アルキル基」;前記「低級脂肪族アシル基」、クロロアセチルジクロロアセチルトリクロロアセチルトリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級脂肪族アシル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシで置換された低級脂肪族アシル基などの「脂肪族アシル類」;ベンゾイル、1−インダンカルボニル、2−インダンカルボニル、1−若しくは2−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、4−クロロベンゾイル、4−フルオロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トルオイルのような低級アルキルで置換されたアリールカルボニル基、4−アニソイルのような低級アルコキシで置換されたアリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイルのようなニトロで置換されたアリールカルボニル基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニルで置換されたアリールカルボニル基、4−フェニルベンゾイルのようなアリールで置換されたアリールカルボニル基などの「芳香族アシル類」;前記「低級アルコキシカルボニル基」、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲンまたはトリ低級アルキルシリルで置換された低級アルコキシカルボニル基などの「アルコキシカルボニル類」;ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル類」;ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアラルキルオキシカルボニル基などの「アラルキルオキシカルボニル類」;トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリールまたはアリールと低級アルキルとでトリ置換されたシリル基などの「シリル類」;ベンジルフェネチル、3−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1〜3個のアリール基で置換された低級アルキル基、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロまたはシアノでアリール環が置換された1〜3個のアリール基で置換された低級アルキル基などの「アラルキル類」;ならびにN,N−ジメチルアミノメチレンベンジリデン、4−メトキシベンジリデン、4−ニトロベンジリデンサリシリデン、5−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニルフェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」が包含され、好適には、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアラルキルオキシカルボニル基である。

0044

R3の定義における「水酸基の保護基」とは、加水素分解加水分解電気分解光分解のような化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」、及び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を示す。

0045

そのような「反応における保護基」としては、例えば、前記「低級アルキル基」;前記「脂肪族アシル類」;前記「芳香族アシル類」;テトラヒドロピラン-2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル類」;テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル類」;前記「シリル類」;メトキシメチル、1,1−ジメチル-1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、2−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」;1−エトキシエチル、1−( イソプロポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル類」;前記「アラルキル類」;前記「アルコキシカルボニル類」;前記「アルケニルオキシカルボニル類」;前記「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。

0046

一方、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、エチルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、1−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル類;1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルのような1−(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル類フタリジル基;4−メチル−オキソジオキソレニルメチル、4−フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル類」;前記「脂肪族アシル類」;前記「芳香族アシル類」;「コハク酸ハーフエステル塩残基」;「燐酸エステル塩残基」;「アミノ酸等のエステル形成残基」;カルバモイル基;ベンジリデンのようなアラキリデン基;メトキシエチリデン、エトキシエチリデンのようなアルコキシエチリデン基;オキソメチレン;チオキソメチレンのような「2つの水酸基の保護基」;及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、そのような誘導体か否かは、ラットマウスのような実験動物静脈注射により投与し、その後の動物体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。

0047

このようなヒドロキシ基の保護基として、好適には、低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換された芳香族アシル基である。

0048

「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式(I)を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。

0050

一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩カリウム塩リチウム塩のようなアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩アルミニウム塩鉄塩等の金属塩アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩モルホリン塩、グルコサミン塩フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノルアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

0051

本発明の一般式(I)を有する化合物は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。

0052

本発明の一般式(I)を有する化合物は、その分子内に不斉炭素原子が存在する場合があるので、種々の異性体を有することがある。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。

0053

上記における「エステル」とは、本発明の一般式(I)を有する化合物は、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「ヒドロキシ基のエステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいい、前述したものと同意儀を示す。

0054

「その他の誘導体」とは、本発明の一般式(I)を有する化合物が、アミノ基を有する場合、上記「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステル」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例えばアシル基のようなアミド誘導体を挙げることができる。

0055

本発明の一般式(I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表1に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。

0056

表中の略号は以下の通りである。
Et :エチル基
Me :メチル基
Pr :プロピル基。[表1]

0057

ID=000015HE=025 WI=063 LX=1185 LY=0950

0058

Compd. R1 R2 R3 R4 n -X- m R5 R6

1-1 H H H Me 1 -(CH2)2- 1 H H
1-2 H H H Me 1 -(CH2)2- 2 H H
1-3 H H H Me 1 -(CH2)2- 3 H H
1-4 H H H Me 1 -(CH2)2- 4 H H
1-5 H H H Me 1 -(CH2)2- 5 H H
1-6 H H H Me 1 -CH=CH- 1 H H
1-7 H H H Me 1 -CH=CH- 2 H H
1-8 H H H Me 1 -CH=CH- 3 H H
1-9 H H H Me 1 -CH=CH- 4 H H
1-10 H H H Me 1 -CH=CH- 5 H H
1-11 H H H Me 1 -C≡C- 1 H H
1-12 H H H Me 1 -C≡C- 2 H H
1-13 H H H Me 1 -C≡C- 3 H H
1-14 H H H Me 1 -C≡C- 4 H H
1-15 H H H Me 1 -C≡C- 5 H H
1-16 H H H Me 1 -CO-CH2- 3 H H
1-17 H H H Me 1 -CO-CH2- 4 H H
1-18 H H H Me 1 -CO-CH2- 5 H H
1-19 H H H Me 1 -CO-CH2- 6 H H
1-20 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 3 H H
1-21 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-22 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-23 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 6 H H
1-24 H H H Me 2 -(CH2)2- 1 H H
1-25 H H H Me 2 -(CH2)2- 2 H H
1-26 H H H Me 2 -(CH2)2- 3 H H
1-27 H H H Me 2 -(CH2)2- 4 H H
1-28 H H Me Me 2 -(CH2)2- 4 H H
1-29 Me H H Me 2 -(CH2)2- 4 H H
1-30 CO2Me H H Me 2 -(CH2)2- 4 H H
1-31 H H H Me 2 -(CH2)2- 4 Me H
1-32 H H H Me 2 -(CH2)2- 4 H Me
1-33 H H H Me 2 -(CH2)2- 5 H H
1-34 H H Me Me 2 -(CH2)2- 5 H H
1-35 Me H H Me 2 -(CH2)2- 5 H H
1-36 CO2Me H H Me 2 -(CH2)2- 5 H H
1-37 H H H Me 2 -(CH2)2- 5 Me H
1-38 H H H Me 2 -(CH2)2- 5 H Me
1-39 H H H Me 2 -(CH2)2- 6 H H
1-40 H H H Me 2 -CH=CH- 1 H H
1-41 H H H Me 2 -CH=CH- 2 H H
1-42 H H H Me 2 -CH=CH- 3 H H
1-43 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H H
1-44 H H Me Me 2 -CH=CH- 4 H H
1-45 Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H
1-46 CO2Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H
1-47 H H H Me 2 -CH=CH- 4 Me H
1-48 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H Me
1-49 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H H
1-50 H H Me Me 2 -CH=CH- 5 H H
1-51 Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H
1-52 CO2Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H
1-53 H H H Me 2 -CH=CH- 5 Me H
1-54 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H Me
1-55 H H H Me 2 -CH=CH- 6 H H
1-56 H H H Me 2 -C≡C- 1 H H
1-57 H H H Me 2 -C≡C- 2 H H
1-58 H H H Me 2 -C≡C- 3 H H
1-59 H H H Me 2 -C≡C- 4 H H
1-60 H H Me Me 2 -C≡C- 4 H H
1-61 Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H
1-62 CO2Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H
1-63 H H H Me 2 -C≡C- 4 Me H
1-64 H H H Me 2 -C≡C- 4 H Me
1-65 H H H Me 2 -C≡C- 5 H H
1-66 H H Me Me 2 -C≡C- 5 H H
1-67 Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H
1-68 CO2Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H
1-69 H H H Me 2 -C≡C- 5 Me H
1-70 H H H Me 2 -C≡C- 5 H Me
1-71 H H H Me 2 -C≡C- 6 H H
1-72 H H H Me 2 -CO-CH2- 1 H H
1-73 H H H Me 2 -CO-CH2- 2 H H
1-74 H H H Me 2 -CO-CH2- 3 H H
1-75 H H H Me 2 -CO-CH2- 4 H H
1-76 H H Me Me 2 -CO-CH2- 4 H H
1-77 Me H H Me 2 -CO-CH2- 4 H H
1-78 CO2Me H H Me 2 -CO-CH2- 4 H H
1-79 H H H Me 2 -CO-CH2- 4 Me H
1-80 H H H Me 2 -CO-CH2- 4 H Me
1-81 H H H Me 2 -CO-CH2- 5 H H
1-82 H H Me Me 2 -CO-CH2- 5 H H
1-83 Me H H Me 2 -CO-CH2- 5 H H
1-84 CO2Me H H Me 2 -CO-CH2- 5 H H
1-85 H H H Me 2 -CO-CH2- 5 Me H
1-86 H H H Me 2 -CO-CH2- 5 H Me

1-87 H H H Me 2 -CO-CH2- 6 H H
1-88 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 1 H H
1-89 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 2 H H
1-90 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 3 H H
1-91 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-92 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-93 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-94 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-95 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 Me H
1-96 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H Me
1-97 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-98 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-99 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-100 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-101 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 Me H
1-102 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H Me
1-103 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 6 H H
1-104 H H H Me 3 -(CH2)2- 1 H H
1-105 H H H Me 3 -(CH2)2- 2 H H
1-106 H H H Me 3 -(CH2)2- 3 H H
1-107 H H H Me 3 -(CH2)2- 4 H H
1-108 H H H Me 3 -(CH2)2- 5 H H
1-109 H H H Me 3 -CH=CH- 1 H H
1-110 H H H Me 3 -CH=CH- 2 H H
1-111 H H H Me 3 -CH=CH- 3 H H
1-112 H H H Me 3 -CH=CH- 4 H H
1-113 H H H Me 3 -CH=CH- 5 H H
1-114 H H H Me 3 -C≡C- 1 H H
1-115 H H H Me 3 -C≡C- 2 H H
1-116 H H H Me 3 -C≡C- 3 H H
1-117 H H H Me 3 -C≡C- 4 H H
1-118 H H H Me 3 -C≡C- 5 H H
1-119 H H H Me 3 -CO-CH2- 3 H H
1-120 H H H Me 3 -CO-CH2- 4 H H
1-121 H H H Me 3 -CO-CH2- 5 H H
1-122 H H H Me 3 -CO-CH2- 6 H H
1-123 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 3 H H
1-124 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-125 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-126 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 6 H H
1-127 H H H Et 1 -(CH2)2- 1 H H
1-128 H H H Et 1 -(CH2)2- 2 H H
1-129 H H H Et 1 -(CH2)2- 3 H H
1-130 H H H Et 1 -(CH2)2- 4 H H
1-131 H H H Et 1 -(CH2)2- 5 H H
1-132 H H H Et 1 -CH=CH- 1 H H
1-133 H H H Et 1 -CH=CH- 2 H H
1-134 H H H Et 1 -CH=CH- 3 H H
1-135 H H H Et 1 -CH=CH- 4 H H
1-136 H H H Et 1 -CH=CH- 5 H H
1-137 H H H Et 1 -C≡C- 1 H H
1-138 H H H Et 1 -C≡C- 2 H H
1-139 H H H Et 1 -C≡C- 3 H H
1-140 H H H Et 1 -C≡C- 4 H H
1-141 H H H Et 1 -C≡C- 5 H H
1-142 H H H Et 1 -CO-CH2- 3 H H
1-143 H H H Et 1 -CO-CH2- 4 H H
1-144 H H H Et 1 -CO-CH2- 5 H H
1-145 H H H Et 1 -CO-CH2- 6 H H
1-146 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 3 H H
1-147 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-148 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-149 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 6 H H
1-150 H H H Et 2 -(CH2)2- 1 H H
1-151 H H H Et 2 -(CH2)2- 2 H H
1-152 H H H Et 2 -(CH2)2- 3 H H
1-153 H H H Et 2 -(CH2)2- 4 H H
1-154 H H Et Et 2 -(CH2)2- 4 H H
1-155 Et H H Et 2 -(CH2)2- 4 H H
1-156 CO2Et H H Et 2 -(CH2)2- 4 H H
1-157 H H H Et 2 -(CH2)2- 4 Et H
1-158 H H H Et 2 -(CH2)2- 4 H Et
1-159 H H H Et 2 -(CH2)2- 5 H H
1-160 H H Et Et 2 -(CH2)2- 5 H H
1-161 Et H H Et 2 -(CH2)2- 5 H H
1-162 CO2Et H H Et 2 -(CH2)2- 5 H H
1-163 H H H Et 2 -(CH2)2- 5 Et H
1-164 H H H Et 2 -(CH2)2- 5 H Et
1-165 H H H Et 2 -(CH2)2- 6 H H
1-166 H H H Et 2 -CH=CH- 1 H H
1-167 H H H Et 2 -CH=CH- 2 H H
1-168 H H H Et 2 -CH=CH- 3 H H
1-169 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H H
1-170 H H Et Et 2 -CH=CH- 4 H H
1-171 Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H
1-172 CO2Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H
1-173 H H H Et 2 -CH=CH- 4 Et H
1-174 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H Et
1-175 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H H
1-176 H H Et Et 2 -CH=CH- 5 H H
1-177 Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H
1-178 CO2Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H
1-179 H H H Et 2 -CH=CH- 5 Et H
1-180 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H Et
1-181 H H H Et 2 -CH=CH- 6 H H
1-182 H H H Et 2 -C≡C- 1 H H
1-183 H H H Et 2 -C≡C- 2 H H
1-184 H H H Et 2 -C≡C- 3 H H
1-185 H H H Et 2 -C≡C- 4 H H
1-186 H H Et Et 2 -C≡C- 4 H H
1-187 Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H
1-188 CO2Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H
1-189 H H H Et 2 -C≡C- 4 Et H
1-190 H H H Et 2 -C≡C- 4 H Et
1-191 H H H Et 2 -C≡C- 5 H H
1-192 H H Et Et 2 -C≡C- 5 H H
1-193 Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H
1-194 CO2Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H
1-195 H H H Et 2 -C≡C- 5 Et H
1-196 H H H Et 2 -C≡C- 5 H Et
1-197 H H H Et 2 -C≡C- 6 H H
1-198 H H H Et 2 -CO-CH2- 1 H H
1-199 H H H Et 2 -CO-CH2- 2 H H
1-200 H H H Et 2 -CO-CH2- 3 H H
1-201 H H H Et 2 -CO-CH2- 4 H H
1-202 H H Et Et 2 -CO-CH2- 4 H H
1-203 Et H H Et 2 -CO-CH2- 4 H H
1-204 CO2Et H H Et 2 -CO-CH2- 4 H H
1-205 H H H Et 2 -CO-CH2- 4 Et H
1-206 H H H Et 2 -CO-CH2- 4 H Et
1-207 H H H Et 2 -CO-CH2- 5 H H
1-208 H H Et Et 2 -CO-CH2- 5 H H
1-209 Et H H Et 2 -CO-CH2- 5 H H
1-210 CO2Et H H Et 2 -CO-CH2- 5 H H
1-211 H H H Et 2 -CO-CH2- 5 Et H
1-212 H H H Et 2 -CO-CH2- 5 H Et
1-213 H H H Et 2 -CO-CH2- 6 H H
1-214 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 1 H H
1-215 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 2 H H
1-216 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 3 H H
1-217 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-218 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-219 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-220 CO2Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-221 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 Et H
1-222 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H Et
1-223 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-224 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-225 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-226 CO2Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-227 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 Et H
1-228 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H Et
1-229 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 6 H H
1-230 H H H Et 3 -(CH2)2- 1 H H
1-231 H H H Et 3 -(CH2)2- 2 H H
1-232 H H H Et 3 -(CH2)2- 3 H H
1-233 H H H Et 3 -(CH2)2- 4 H H
1-234 H H H Et 3 -(CH2)2- 5 H H
1-235 H H H Et 3 -CH=CH- 1 H H
1-236 H H H Et 3 -CH=CH- 2 H H
1-237 H H H Et 3 -CH=CH- 3 H H
1-238 H H H Et 3 -CH=CH- 4 H H
1-239 H H H Et 3 -CH=CH- 5 H H
1-240 H H H Et 3 -C≡C- 1 H H
1-241 H H H Et 3 -C≡C- 2 H H
1-242 H H H Et 3 -C≡C- 3 H H
1-243 H H H Et 3 -C≡C- 4 H H
1-244 H H H Et 3 -C≡C- 5 H H
1-245 H H H Et 3 -CO-CH2- 3 H H
1-246 H H H Et 3 -CO-CH2- 4 H H
1-247 H H H Et 3 -CO-CH2- 5 H H
1-248 H H H Et 3 -CO-CH2- 6 H H
1-249 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 3 H H
1-250 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-251 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-252 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 6 H H
1-253 H H H Pr 2 -(CH2)2- 1 H H
1-254 H H H Pr 2 -(CH2)2- 2 H H
1-255 H H H Pr 2 -(CH2)2- 3 H H
1-256 H H H Pr 2 -(CH2)2- 4 H H
1-257 H H H Pr 2 -(CH2)2- 5 H H
1-258 H H H Pr 2 -CH=CH- 1 H H
1-259 H H H Pr 2 -CH=CH- 2 H H
1-260 H H H Pr 2 -CH=CH- 3 H H
1-261 H H H Pr 2 -CH=CH- 4 H H
1-262 H H H Pr 2 -CH=CH- 5 H H
1-263 H H H Pr 2 -C≡C- 1 H H
1-264 H H H Pr 2 -C≡C- 2 H H
1-265 H H H Pr 2 -C≡C- 3 H H
1-266 H H H Pr 2 -C≡C- 4 H H
1-267 H H H Pr 2 -C≡C- 5 H H
1-268 H H H Pr 2 -CO-CH2- 3 H H
1-269 H H H Pr 2 -CO-CH2- 4 H H
1-270 H H H Pr 2 -CO-CH2- 5 H H
1-271 H H H Pr 2 -CO-CH2- 6 H H
1-272 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 3 H H
1-273 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
1-274 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
1-275 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 6 H H

[表2]

0059

ID=000016HE=020 WI=064 LX=0280 LY=0450

0060

Compd. R1 R2 R3 R4 n -X- m R5 R6

2-1 H H H Me 1 -(CH2)2- 1 H H
2-2 H H H Me 1 -(CH2)2- 2 H H
2-3 H H H Me 1 -(CH2)2- 3 H H
2-4 H H H Me 1 -(CH2)2- 4 H H
2-5 H H H Me 1 -(CH2)2- 5 H H
2-6 H H H Me 1 -CH=CH- 1 H H
2-7 H H H Me 1 -CH=CH- 2 H H
2-8 H H H Me 1 -CH=CH- 3 H H
2-9 H H H Me 1 -CH=CH- 4 H H
2-10 H H H Me 1 -CH=CH- 5 H H
2-11 H H H Me 1 -C≡C- 1 H H
2-12 H H H Me 1 -C≡C- 2 H H
2-13 H H H Me 1 -C≡C- 3 H H
2-14 H H H Me 1 -C≡C- 4 H H
2-15 H H H Me 1 -C≡C- 5 H H
2-16 H H H Me 1 -CO-CH2- 3 H H
2-17 H H H Me 1 -CO-CH2- 4 H H
2-18 H H H Me 1 -CO-CH2- 5 H H
2-19 H H H Me 1 -CO-CH2- 6 H H
2-20 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 3 H H
2-21 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-22 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-23 H H H Me 1 -CH(OH)-CH2- 6 H H
2-24 H H H Me 2 -(CH2)2- 1 H H
2-25 H H H Me 2 -(CH2)2- 2 H H
2-26 H H H Me 2 -(CH2)2- 3 H H
2-27 H H H Me 2 -(CH2)2- 4 H H
2-28 H H Me Me 2 -(CH2)2- 4 H H
2-29 Me H H Me 2 -(CH2)2- 4 H H
2-30 CO2Me H H Me 2 -(CH2)2- 4 H H
2-31 H H H Me 2 -(CH2)2- 4 Me H
2-32 H H H Me 2 -(CH2)2- 4 H Me
2-33 H H H Me 2 -(CH2)2- 5 H H
2-34 H H Me Me 2 -(CH2)2- 5 H H
2-35 Me H H Me 2 -(CH2)2- 5 H H
2-36 CO2Me H H Me 2 -(CH2)2- 5 H H
2-37 H H H Me 2 -(CH2)2- 5 Me H
2-38 H H H Me 2 -(CH2)2- 5 H Me
2-39 H H H Me 2 -(CH2)2- 6 H H
2-40 H H H Me 2 -CH=CH- 1 H H
2-41 H H H Me 2 -CH=CH- 2 H H
2-42 H H H Me 2 -CH=CH- 3 H H
2-43 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H H
2-44 H H Me Me 2 -CH=CH- 4 H H
2-45 Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H
2-46 CO2Me H H Me 2 -CH=CH- 4 H H
2-47 H H H Me 2 -CH=CH- 4 Me H
2-48 H H H Me 2 -CH=CH- 4 H Me
2-49 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H H
2-50 H H Me Me 2 -CH=CH- 5 H H
2-51 Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H
2-52 CO2Me H H Me 2 -CH=CH- 5 H H
2-53 H H H Me 2 -CH=CH- 5 Me H
2-54 H H H Me 2 -CH=CH- 5 H Me
2-55 H H H Me 2 -CH=CH- 6 H H
2-56 H H H Me 2 -C≡C- 1 H H
2-57 H H H Me 2 -C≡C- 2 H H
2-58 H H H Me 2 -C≡C- 3 H H
2-59 H H H Me 2 -C≡C- 4 H H
2-60 H H Me Me 2 -C≡C- 4 H H
2-61 Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H
2-62 CO2Me H H Me 2 -C≡C- 4 H H
2-63 H H H Me 2 -C≡C- 4 Me H
2-64 H H H Me 2 -C≡C- 4 H Me
2-65 H H H Me 2 -C≡C- 5 H H
2-66 H H Me Me 2 -C≡C- 5 H H
2-67 Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H
2-68 CO2Me H H Me 2 -C≡C- 5 H H
2-69 H H H Me 2 -C≡C- 5 Me H
2-70 H H H Me 2 -C≡C- 5 H Me
2-71 H H H Me 2 -C≡C- 6 H H
2-72 H H H Me 2 -CO-CH2- 1 H H
2-73 H H H Me 2 -CO-CH2- 2 H H
2-74 H H H Me 2 -CO-CH2- 3 H H
2-75 H H H Me 2 -CO-CH2- 4 H H
2-76 H H Me Me 2 -CO-CH2- 4 H H
2-77 Me H H Me 2 -CO-CH2- 4 H H
2-78 CO2Me H H Me 2 -CO-CH2- 4 H H
2-79 H H H Me 2 -CO-CH2- 4 Me H
2-80 H H H Me 2 -CO-CH2- 4 H Me
2-81 H H H Me 2 -CO-CH2- 5 H H
2-82 H H Me Me 2 -CO-CH2- 5 H H
2-83 Me H H Me 2 -CO-CH2- 5 H H
2-84 CO2Me H H Me 2 -CO-CH2- 5 H H
2-85 H H H Me 2 -CO-CH2- 5 Me H
2-86 H H H Me 2 -CO-CH2- 5 H Me
2-87 H H H Me 2 -CO-CH2- 6 H H
2-88 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 1 H H
2-89 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 2 H H
2-90 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 3 H H
2-91 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-92 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-93 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-94 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-95 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 Me H
2-96 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 4 H Me
2-97 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-98 H H Me Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-99 Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-100 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-101 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 Me H
2-102 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 5 H Me
2-103 H H H Me 2 -CH(OH)-CH2- 6 H H
2-104 H H H Me 3 -(CH2)2- 1 H H
2-105 H H H Me 3 -(CH2)2- 2 H H
2-106 H H H Me 3 -(CH2)2- 3 H H
2-107 H H H Me 3 -(CH2)2- 4 H H
2-108 H H H Me 3 -(CH2)2- 5 H H
2-109 H H H Me 3 -CH=CH- 1 H H
2-110 H H H Me 3 -CH=CH- 2 H H
2-111 H H H Me 3 -CH=CH- 3 H H
2-112 H H H Me 3 -CH=CH- 4 H H
2-113 H H H Me 3 -CH=CH- 5 H H
2-114 H H H Me 3 -C≡C- 1 H H
2-115 H H H Me 3 -C≡C- 2 H H
2-116 H H H Me 3 -C≡C- 3 H H
2-117 H H H Me 3 -C≡C- 4 H H
2-118 H H H Me 3 -C≡C- 5 H H
2-119 H H H Me 3 -CO-CH2- 3 H H
2-120 H H H Me 3 -CO-CH2- 4 H H
2-121 H H H Me 3 -CO-CH2- 5 H H
2-122 H H H Me 3 -CO-CH2- 6 H H
2-123 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 3 H H
2-124 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-125 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-126 H H H Me 3 -CH(OH)-CH2- 6 H H
2-127 H H H Et 1 -(CH2)2- 1 H H
2-128 H H H Et 1 -(CH2)2- 2 H H
2-129 H H H Et 1 -(CH2)2- 3 H H
2-130 H H H Et 1 -(CH2)2- 4 H H
2-131 H H H Et 1 -(CH2)2- 5 H H
2-132 H H H Et 1 -CH=CH- 1 H H
2-133 H H H Et 1 -CH=CH- 2 H H
2-134 H H H Et 1 -CH=CH- 3 H H
2-135 H H H Et 1 -CH=CH- 4 H H
2-136 H H H Et 1 -CH=CH- 5 H H
2-137 H H H Et 1 -C≡C- 1 H H
2-138 H H H Et 1 -C≡C- 2 H H
2-139 H H H Et 1 -C≡C- 3 H H
2-140 H H H Et 1 -C≡C- 4 H H
2-141 H H H Et 1 -C≡C- 5 H H
2-142 H H H Et 1 -CO-CH2- 3 H H
2-143 H H H Et 1 -CO-CH2- 4 H H
2-144 H H H Et 1 -CO-CH2- 5 H H
2-145 H H H Et 1 -CO-CH2- 6 H H
2-146 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 3 H H
2-147 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-148 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-149 H H H Et 1 -CH(OH)-CH2- 6 H H
2-150 H H H Et 2 -(CH2)2- 1 H H
2-151 H H H Et 2 -(CH2)2- 2 H H
2-152 H H H Et 2 -(CH2)2- 3 H H
2-153 H H H Et 2 -(CH2)2- 4 H H
2-154 H H Et Et 2 -(CH2)2- 4 H H
2-155 Et H H Et 2 -(CH2)2- 4 H H
2-156 CO2Et H H Et 2 -(CH2)2- 4 H H
2-157 H H H Et 2 -(CH2)2- 4 Et H
2-158 H H H Et 2 -(CH2)2- 4 H Et
2-159 H H H Et 2 -(CH2)2- 5 H H
2-160 H H Et Et 2 -(CH2)2- 5 H H
2-161 Et H H Et 2 -(CH2)2- 5 H H
2-162 CO2Et H H Et 2 -(CH2)2- 5 H H
2-163 H H H Et 2 -(CH2)2- 5 Et H
2-164 H H H Et 2 -(CH2)2- 5 H Et
2-165 H H H Et 2 -(CH2)2- 6 H H
2-166 H H H Et 2 -CH=CH- 1 H H
2-167 H H H Et 2 -CH=CH- 2 H H
2-168 H H H Et 2 -CH=CH- 3 H H
2-169 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H H
2-170 H H Et Et 2 -CH=CH- 4 H H
2-171 Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H
2-172 CO2Et H H Et 2 -CH=CH- 4 H H
2-173 H H H Et 2 -CH=CH- 4 Et H
2-174 H H H Et 2 -CH=CH- 4 H Et
2-175 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H H
2-176 H H Et Et 2 -CH=CH- 5 H H
2-177 Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H
2-178 CO2Et H H Et 2 -CH=CH- 5 H H
2-179 H H H Et 2 -CH=CH- 5 Et H
2-180 H H H Et 2 -CH=CH- 5 H Et
2-181 H H H Et 2 -CH=CH- 6 H H
2-182 H H H Et 2 -C≡C- 1 H H
2-183 H H H Et 2 -C≡C- 2 H H
2-184 H H H Et 2 -C≡C- 3 H H
2-185 H H H Et 2 -C≡C- 4 H H
2-186 H H Et Et 2 -C≡C- 4 H H
2-187 Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H
2-188 CO2Et H H Et 2 -C≡C- 4 H H
2-189 H H H Et 2 -C≡C- 4 Et H
2-190 H H H Et 2 -C≡C- 4 H Et
2-191 H H H Et 2 -C≡C- 5 H H
2-192 H H Et Et 2 -C≡C- 5 H H
2-193 Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H
2-194 CO2Et H H Et 2 -C≡C- 5 H H
2-195 H H H Et 2 -C≡C- 5 Et H
2-196 H H H Et 2 -C≡C- 5 H Et
2-197 H H H Et 2 -C≡C- 6 H H
2-198 H H H Et 2 -CO-CH2- 1 H H
2-199 H H H Et 2 -CO-CH2- 2 H H
2-200 H H H Et 2 -CO-CH2- 3 H H
2-201 H H H Et 2 -CO-CH2- 4 H H
2-202 H H Et Et 2 -CO-CH2- 4 H H
2-203 Et H H Et 2 -CO-CH2- 4 H H
2-204 CO2Et H H Et 2 -CO-CH2- 4 H H
2-205 H H H Et 2 -CO-CH2- 4 Et H
2-206 H H H Et 2 -CO-CH2- 4 H Et
2-207 H H H Et 2 -CO-CH2- 5 H H
2-208 H H Et Et 2 -CO-CH2- 5 H H
2-209 Et H H Et 2 -CO-CH2- 5 H H
2-210 CO2Et H H Et 2 -CO-CH2- 5 H H
2-211 H H H Et 2 -CO-CH2- 5 Et H
2-212 H H H Et 2 -CO-CH2- 5 H Et
2-213 H H H Et 2 -CO-CH2- 6 H H
2-214 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 1 H H
2-215 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 2 H H
2-216 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 3 H H
2-217 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-218 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-219 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-220 CO2Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-221 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 Et H
2-222 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 4 H Et
2-223 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-224 H H Et Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-225 Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-226 CO2Et H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-227 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 Et H
2-228 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 5 H Et
2-229 H H H Et 2 -CH(OH)-CH2- 6 H H
2-230 H H H Et 3 -(CH2)2- 1 H H
2-231 H H H Et 3 -(CH2)2- 2 H H
2-232 H H H Et 3 -(CH2)2- 3 H H
2-233 H H H Et 3 -(CH2)2- 4 H H
2-234 H H H Et 3 -(CH2)2- 5 H H
2-235 H H H Et 3 -CH=CH- 1 H H
2-236 H H H Et 3 -CH=CH- 2 H H
2-237 H H H Et 3 -CH=CH- 3 H H
2-238 H H H Et 3 -CH=CH- 4 H H
2-239 H H H Et 3 -CH=CH- 5 H H
2-240 H H H Et 3 -C≡C- 1 H H
2-241 H H H Et 3 -C≡C- 2 H H
2-242 H H H Et 3 -C≡C- 3 H H
2-243 H H H Et 3 -C≡C- 4 H H
2-244 H H H Et 3 -C≡C- 5 H H
2-245 H H H Et 3 -CO-CH2- 3 H H
2-246 H H H Et 3 -CO-CH2- 4 H H
2-247 H H H Et 3 -CO-CH2- 5 H H
2-248 H H H Et 3 -CO-CH2- 6 H H
2-249 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 3 H H
2-250 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-251 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-252 H H H Et 3 -CH(OH)-CH2- 6 H H
2-253 H H H Pr 2 -(CH2)2- 1 H H
2-254 H H H Pr 2 -(CH2)2- 2 H H
2-255 H H H Pr 2 -(CH2)2- 3 H H
2-256 H H H Pr 2 -(CH2)2- 4 H H
2-257 H H H Pr 2 -(CH2)2- 5 H H
2-258 H H H Pr 2 -CH=CH- 1 H H
2-259 H H H Pr 2 -CH=CH- 2 H H
2-260 H H H Pr 2 -CH=CH- 3 H H
2-261 H H H Pr 2 -CH=CH- 4 H H
2-262 H H H Pr 2 -CH=CH- 5 H H
2-263 H H H Pr 2 -C≡C- 1 H H
2-264 H H H Pr 2 -C≡C- 2 H H
2-265 H H H Pr 2 -C≡C- 3 H H
2-266 H H H Pr 2 -C≡C- 4 H H
2-267 H H H Pr 2 -C≡C- 5 H H
2-268 H H H Pr 2 -CO-CH2- 3 H H
2-269 H H H Pr 2 -CO-CH2- 4 H H
2-270 H H H Pr 2 -CO-CH2- 5 H H
2-271 H H H Pr 2 -CO-CH2- 6 H H
2-272 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 3 H H
2-273 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 4 H H
2-274 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 5 H H
2-275 H H H Pr 2 -CH(OH)-CH2- 6 H H

0061

上記表1−3において、好適な化合物としては、
例示化合物番号:1-24〜27, 1-31〜33, 1-37〜43, 1-47〜49, 1-53〜59, 1-63〜65, 1-69〜75, 1-79〜81, 1-85〜91, 1-95〜97, 1-101〜103, 1-150〜153, 1-157〜159, 1-163〜169, 1-173〜175, 1-179〜185, 1-189〜191, 1-195〜201, 1-205〜207, 1-211〜217, 1-221〜223, 1-227〜229, 1-253〜257, 1-264〜271, 2-24〜27, 2-31〜33, 2-37〜43, 2-47〜49, 2-53〜59, 2-63〜65, 2-69〜75, 2-79〜81, 2-85〜91, 2-95〜97, 2-101〜103, 2-150〜153, 2-157〜159, 2-163〜165,2-182〜185, 2-189〜191, 2-195〜201, 2-205〜207, 及び2-211〜213を挙げることができ、更に好適には、1-26, 1-27, 1-31〜33, 1-37〜39, 1-58, 1-59, 1-63〜65, 1-69〜71, 1-74, 1-75, 1-79〜81, 1-85〜87, 1-150〜153, 1-158, 1-159, 1-165, 1-184, 1-185, 1-191, 1-197, 1-200, 1-201, 1-205〜207, 1-211〜213, 2-27, 2-31〜33, 2-37〜39, 2-58, 2-59, 2-63〜65, 2-69〜75, 2-79〜81, 2-85〜87, 2-153, 2-159,2-165, 2-185, 2-189〜191, 2-195〜197, 2-201, 2-205〜207, 及び2-211〜213を挙げることができ、より好適には、1-26, 1-27, 1-33, 1-37〜39, 1-58, 1-59, 1-63〜65, 1-69〜71, 1-74, 1-75,1-79〜81, 1-85〜87, 1-152, 1-153, 1-159, 1-165, 1-184, 1-185, 1-191, 1-197, 1-200, 1-201, 1-207, 1-211〜213, 2-33, 2-39, 2-59, 2-65, 2-69〜71, 2-75, 2-79〜81, 及び2-85〜87を挙げることができ、最も好適には、
例示化合物番号1-58:2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-59:2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-65:2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-71:2-アミノ-2-メチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-26:2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘキシルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-27:2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘプチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-33:2-アミノ-2-メチル-4-(5-オクチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-39:2-アミノ-2-メチル-4-(5-ノニルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-74:2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-75:2-アミノ-2-メチル-4-(5-ヘプタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-81:2-アミノ-2-メチル-4-(5-オクタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-87:2-アミノ-2-メチル-4-(5-ノナノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-184:2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘキサ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-185:2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ヘプタ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-191:2-アミノ-2-エチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-197:2-アミノ-2-エチル-4-[5-(ノナ-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-152:2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘキシルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-153:2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘプチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-159:2-アミノ-2-エチル-4-(5-オクチルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-165:2-アミノ-2-エチル-4-(5-ノニルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-200:2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘキサノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-201:2-アミノ-2-エチル-4-(5-ヘプタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、
例示化合物番号1-207:2-アミノ-2-エチル-4-(5-オクタノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール、及び
例示化合物番号1-213:2-アミノ-2-エチル-4-(5-ノナノイルチオフェン-2-イル)ブタン-1-オール
を挙げることができる。

発明を実施するための最良の形態

0062

本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。

0063

A法は、化合物(I)、及び、化合物(I)において、R1が水素原子であり、R2が低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアラルキルオキシカルボニル基である化合物(Ic)を製造する方法である。

0064

0065

上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m及びnは、前述したものと同意義を示し、R7は、ホルミル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、R8及びR8aは、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、R9は、低級アルキル基、アラルキル基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアラルキル基であり、R5a及びR6aは、各々R5及びR6基において置換基として含まれるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基である他R5及びR6の基の定義における基と同様の基を示す。

0066

上記において、R5a及びR6aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前述したものと同意義を示し、好適には、低級アルコキシカルボニル基であり、最も好適にはt-ブトキシカルボニル基である。

0067

上記において、R5a及びR6aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、上述したものと同意義を示し、好適には、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基又は(低級アルコキシ)メチル基であり、更に好適には、低級脂肪族アシル基又は(低級アルコキシ)メチル基であり、最も好適にはアセチル基又はメトキシメチル基である。

0068

上記において、R5a及びR6aの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記低級アルキル基、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、4−メチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−ニトロベンジル、4−フルオロベンジル、4−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい1乃至3個のアリールで置換された低級アルキル基であり、好適には低級アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。

0069

第A1工程は、一般式(III)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(II)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、還元剤と反応させることにより行われる。

0070

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサンヘプタンリグロイン石油エーテルのような脂肪族炭化水素類ベンゼントルエンキシレンのような芳香族炭化水素類クロロホルムジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸酢酸メチル酢酸エチル酢酸プロピル酢酸ブチル炭酸ジエチルのようなエステル類ジエチルエーテルジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンジメトキシエタンジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコールグリセリンオクタノールシクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミドジメチルホルムアミドジメチルアセトアミドヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;水;或は水又は上記溶媒混合溶媒;であり、好適にはエーテル類(最も好適には、テトラヒドロフラン)である。

0071

上記反応に使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類;水素化ジイソブチルアルミニウム水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウムのような水素化アルミニウム化合物;であり、好適には水素化ホウ素アルカリ金属類(最も好適には水素化ホウ素ナトリウム)である。

0072

反応温度は、原料化合物、使用される還元剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−50℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)である。

0073

反応時間は、原料化合物、使用される還元剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至150時間(好適には1時間乃至100時間)である。

0074

反応終了後、本反応の目的化合物(III)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム無水硫酸ナトリウム無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤溶出することによって分離、精製することができる。

0075

第A2工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(III)のヒドロキシ基を脱離基に変換した後、沃素化することにより行われる。

0076

脱離基を形成する試薬としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、P−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルハライドチオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類;スルフリルクロリドスルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類;三塩化燐三臭化燐三沃化燐のような三ハロゲン化燐類;五塩化燐五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類;オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類;のようなハロゲン化剤メチルトリオキソレニウム(VII)のようなレニウム試薬;を挙げることができ、好適には、スルホニルハライドである。

0077

ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム炭酸ナトリウム炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類炭酸水素リチウム炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム水素化ナトリウム水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシドナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドカリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;トリエチルアミントリブチルアミンジイソプロピルエチルアミンN−メチルモルホリンピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類;であり、好適には有機アミン類(最も好適にはトリエチルアミン)である。

0078

ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン2−ブタノンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類スルホラン;であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類(最も好適には、ジクロロメタン)である。

0079

ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際の反応温度は、原料化合物、使用される試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−50℃乃至200℃(好適には−10℃乃至150℃)である。

0080

ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際の反応時間は、原料化合物、使用される試薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至24時間(好適には30分乃至12時間)である。

0081

上記反応に使用される沃素化剤は、例えば、五沃化燐、オキシ沃化燐、沃化ナトリウム沃化カリウムであり、好適には沃化ナトリウムである。

0082

脱離基を沃素化する際の反応温度は、原料化合物、使用される試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、0℃乃至200℃(好適には10℃乃至150℃)である。

0083

脱離基を沃素化する際の反応時間は、原料化合物、使用される試薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至24時間(好適には30分乃至12時間)である。

0084

反応終了後、本反応の目的化合物(IV)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0085

第A3工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(IV)を、塩基の存在下、一般式(V)を有する化合物と反応させることにより行われる。

0086

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;水;或は水又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、アルコ−ル類又はアミド類(最も好適には、ジメチルホルムアミド)である。

0087

上記反応に使用される塩基としては、例えば、前記A法第A2工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ金属アルコキシド類(最も好適には、水素化ナトリウム)である。

0088

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−78℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)である。

0089

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至48時間(好適には30分乃至12時間)である。

0090

反応終了後、本反応の目的化合物(VI)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0091

第A4工程は、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(VI)を塩基と反応させ、加水分解することにより行われる。

0092

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;或は水又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、アルコ−ル類(最も好適には、エタノ−ル)である。

0093

上記反応に使用される塩基としては、例えば、前記A法第A2工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物類(最も好適には、水酸化カリウム)である。

0094

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至50℃)である。

0095

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分乃至120時間(好適には1時間乃至80時間)である。

0096

反応終了後、本反応の目的化合物(VII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0097

第A5工程は、一般式(IX)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(VII)のカルボキシル基をクルチウス転位反応に付し、カルバメートに変換する方法であり、化合物(VII)を、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体と反応させた後、一般式(VIII)を有する化合物と加熱反応させることにより行われる。

0098

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;或は水又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には芳香族炭化水素類(最も好適には、ベンゼン)である。

0099

上記反応に使用される塩基としては、例えば、前記A法第A2工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類(最も好適には、トリエチルアミン)である。

0100

化合物(VII)をジアリール燐酸アジド誘導体と反応させる際の反応温度及び化合物(VIII)と反応させる際の反応温度ともに、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、0℃乃至200℃(好適には20℃乃至150℃)である。

0101

化合物(VII)をジアリール燐酸アジド誘導体と反応させる際の反応温度及び化合物(VIII)と反応させる際の反応温度ともに、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至24時間(好適には30分乃至12時間)である。

0102

また、化合物(VII)をジアリール燐酸アジド誘導体と反応させる際に、化合物(VIII)のうち、ジアリール燐酸アジド誘導体と直接反応しにくいものを一緒に反応させることにより、カルボキシル基を一気にカルバメートに変換することができる。

0103

反応終了後、本反応の目的化合物(IX)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0104

第A6工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(IX)のエステルを還元することにより行なわれ、不活性溶媒中、化合物(IX)を、還元剤と反応させることにより行われる。

0105

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類或は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコール類及びエーテル類の混合溶媒(最も好適には、エタノ−ル及びテトラヒドロフランの混合溶媒)である。

0106

上記反応に使用される還元剤としては、例えば、前記A法第A1工程で用いられるものと同様なものを挙げることができ、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類(最も好適には、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム)である。

0107

反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−78℃乃至150℃(好適には−20℃乃至50℃)である。

0108

反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、5分間乃至48時間(好適には30分間乃至24時間)である。

0109

反応終了後、本反応の目的化合物(X)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0110

第A7工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(X)を塩基で処理することにより行なわれる。

0111

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;水;或は水又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、アルコ−ル類又はアミド類(最も好適には、ジメチルホルムアミド)である。

0112

上記反応に使用される塩基としては、例えば、前記A法第A2工程で用いられるものと同様なものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属アルコキシド類(最も好適には、カリウムt−ブトキシド)である。

0113

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−78℃乃至100℃(好適には−50℃乃至50℃)である。

0114

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至48時間(好適には30分乃至12時間)である。

0115

反応終了後、本反応の目的化合物(XI)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0116

第A8工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XI)を塩基と反応させ加水分解した後、所望によりR5a及びR6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去すること、R1及びR2におけるアミノ基を保護すること、並びに、R3におけるヒドロキシ基を保護することにより行われる。

0117

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;水;或は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコール類及びエーテル類の混合溶媒(最も好適には、メタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒)である。

0118

上記反応に使用される塩基としては、例えば、前記A法第A2工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水素化物類(最も好適には、水酸化カリウム)である。

0119

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至100℃)である。

0120

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至48時間(好適には1時間乃至24時間)である。

0121

アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシル基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,(Protective Groups in OrganicChemistry),Plenum Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。

0122

アミノ基の保護基が、シリル類である場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。

0123

上記反応に使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適である。

0124

反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、0℃乃至50℃で10分間乃至18時間実施される。

0125

アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。

0126

上記反応に使用される酸としては、通常酸として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸、硝酸のような無機酸であり、好適には塩酸である。

0127

上記反応に使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドのような金属アルコキシド類アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類;が用いられる。

0128

上記反応に使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;水;水と上記有機溶媒との混合溶媒;であり、好適にはエーテル類(最も好適にはジオキサン)である。

0129

反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、0℃乃至150℃で、1 時間乃至10時間反応させる。

0130

アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより(好適には、触媒下、常温にて接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。

0131

接触還元による除去に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;酢酸のような有機酸類;水;上記溶媒と水との混合溶媒;であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、有機酸類又は水(最も好適には、アルコール類又は有機酸類)である。

0132

接触還元による除去に使用される使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル酸化白金白金黒ロジウム酸化アルミニウムトリフェニルホスフィン塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。

0133

圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気圧で行なわれる。

0134

反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至100℃で、5分間乃至24時間実施される。

0135

酸化による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。

0136

このような有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン;であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類(最も好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類)である。

0137

使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム過硫酸ナトリウムアンモニウムセリウムイトレイト(CAN)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノp−ベンゾキノンDDQ)が用いられる。

0138

反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至150℃で、10分間乃至24時間実施される。

0139

また、アミノ基の保護基が、アラルキル類である場合には、酸を用いて保護基を除去することもできる。

0140

上記反応に使用される酸は、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸;酢酸、蟻酸蓚酸メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸トリフルオロ酢酸トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸塩化亜鉛四塩化スズボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸酸性イオン交換樹脂;であり、好適には、無機酸又は有機酸(最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸)である。

0141

上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;水;或は水又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は水(最も好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水)である。

0142

反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至沸点温度(好適には、0℃乃至100℃)である。

0143

反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至48時間(好適には、30分間乃至20時間)である。

0144

アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、アミノの保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより行われる。

0145

尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。

0146

ヒドロキシ基の保護基として、シリル類を使用した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。

0147

尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。

0148

上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;酢酸のような有機酸;水;上記溶媒の混合溶媒;である。

0149

反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至24時間実施される。

0150

ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより(好適には、触媒下、常温にて接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。

0151

接触還元による除去に使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノール、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;蟻酸、酢酸のような脂肪酸類;水;上記溶媒の混合溶媒;であり、好適にはアルコ−ル類(最も好適にはメタノール)である。

0152

接触還元による除去に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適にはパラジウム−炭素である。

0153

圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気圧で行なわれる。

0154

反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至70℃)、5分間乃至48時間(好適には、1時間乃至24時間)である。

0155

酸化による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。

0156

このような有機溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;を挙げることができる。

0157

使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)が用いられる。

0158

反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至150℃で、10分間乃至24時間実施される。

0159

また、液体アンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノール、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類中において、−78℃乃至0℃で、金属リチウム金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。

0160

更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメチルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類を用いて除去することができる。

0161

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;上記溶媒の混合溶媒;が挙げられる。

0162

反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常は0℃乃至50℃で、5分間乃至72時間実施される。

0163

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられる。

0164

ヒドロキシ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル基類である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。

0165

上記反応において使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドのような金属アルコキシド類;アンモニア水、濃アンモニア−0メタノ−ルのようなアンモニア類;であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアンモニア類(最も好適には、アルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類)である。

0166

使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノール、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;水;上記溶媒の混合溶媒が好適である。

0167

反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、−20℃乃至150℃で、1時間乃至10時間実施される。

0168

ヒドロキシ基の保護基が、アルコキシメチル類、テトラヒドロピラニル類、テトラヒドロチオピラニル類、テトラヒドロフラニル類、テトラヒドロチオフラニル類又は置換されたエチル類である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。

0169

使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素;塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸;又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸:三弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス50Wのような強酸性陽イオン交換樹脂も使用することができる。

0170

上記反応に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトンメチルイソブチルケトンイソホロンシクロヘキサノンのようなケトン類;水;上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、エ−テル類(最も好適には、テトラヒドロフラン)又はアルコール類(最も好適には、メタノール)である。

0171

反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−10℃乃至200℃(好適には、0℃乃至150℃)で、5分間乃至48時間(好適には、30分間乃至10時間)である。

0172

ヒドロキシ基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。

0173

尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス(メチルジフェニルホスフィン)(1,5−シクロオクタジエンイリジウム(I)・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。

0174

カルボキシル基の保護基が、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい1乃至3個のC6−C10アリールで置換されたC1−C6アルキル基である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。

0175

また、アミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基の除去は、順不同希望する除去反応を順次実施することができる。

0176

アミノ及びヒドロキシ基を保護する方法は、その保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法により以下のように行うことができる。

0177

アミノ基を保護する方法は、化合物(I)において、R1及びR2が水素原子である化合物を、不活性溶媒中(好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;である。)、塩基(トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類)の存在下又は非存在下、下記化合物
R1a−Z (XII)
[上記式中、R1aはアミノ基の保護基(前述したものと同意儀を示す。)を示し、Zはハロゲン原子を示す。]と、0℃乃至50℃(好適には室温付近)で30分間乃至10時間(好適には1時間乃至5時間)反応させることにより行なわれる。

0178

ヒドロキシ基を保護する方法は、化合物(I)において、R3が水素原子である化合物を、不活性溶媒中(好適には、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類)、塩基の存在下(好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類)、下記化合物
R3a−Z (XIII)
[上記式中、R3aは水酸基の保護基(前述したものと同意儀を示す。)を示し、Zは前述したものと同意儀を示す。]と、0℃乃至50℃(好適には室温付近)で30分間乃至24時間(好適には1時間乃至24時間)反応させることにより行なわれる。

0179

また、アミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基の除去、並びにアミノ及び/又はヒドロキシ基を保護する反応は、順不同で希望する反応を順次実施することができる。

0180

反応終了後、本反応の目的化合物(Ia)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0181

第A9工程は、化合物(X)から一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(X)を塩基と反応させ加水分解した後、所望によりR5a及びR6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去すること、R1及びR2におけるアミノ基を保護すること、並びに、R3におけるヒドロキシ基を保護することにより行われ、本工程は前記A法第A8工程と同様に行われる。

0182

第A10工程は、化合物(Ic)を製造する工程であり、化合物(IX)のエステルを還元した後、所望によりR5a及びR6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去すること、R1及びR2におけるアミノ基を保護すること、並びに、R3におけるヒドロキシ基を保護することにより行われ、化合物(IX)のエステルを還元する方法は、本工程は前記A法第A6工程と同様に行われる。

0183

B法は、化合物(I)において、Xがエチニレン基である化合物(Id)、Xがビニレン基である化合物(Ie)、Xがエチレン基である化合物(If)、Xが−CO−CH2−を有する基である化合物(Ig)、Xが−CO−CH2−を有する基であり、R1が−CO2R9である化合物(Ig-1)、Xが−CH(OH)−CH2−を有する基である化合物(Ih)及びXがアリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基である化合物(Ii)を製造する方法である。

0184

0185

0186

上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、m及びnは、前述したものと同意義を示し、環Arは、アリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基を示し、Wは、下記一般式

0187

0188

[上記式中、R4及びR9は、前述したものと同意義を示す。]を有する基を示す。

0189

第B1工程は、一般式(XVI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XIV)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、一般式(XV)を有する化合物とSonogashira coupling反応させることにより行なわれる。

0190

上記反応に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;アセトニトリル、イソブチルビトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;であり、好適には、エ−テル類、アミド類又はスルホキシド類(最も好適には、エ−テル類又はアミド類)である。また、反応溶媒中に少量の水を添加することで、反応の進行が促進されることがある。

0191

上記反応に使用される塩基としては、例えば、前記A法第A2工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類(最も好適には、トリエチルアミン)である。

0192

上記反応に使用されるパラジウム触媒としては、通常のSonogashira coupling反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、酢酸パラジウム塩化パラジウム炭酸パラジウムのようなパラジウム塩類、配位子錯体を形成している塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム錯体のようなパラジウム塩錯体類を挙げることができる。

0193

また、添加物として、沃化第一銅塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを使用することにより、収率を向上させることができる。

0194

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至120℃)である。

0195

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、5分乃至48時間(好適には15分乃至24時間)である。

0196

反応終了後、本反応の目的化合物(XVI)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0197

第B2工程は、一般式(Id)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XVI)のWが(W-1)基である場合、前記A法第A7工程及び第A8工程、又は前記A法第A9工程若しくは前記A法第A10工程と同様に反応させることにより製造することができる。又、化合物(XVI)のWが(W-2)基である場合前記A法第A8工程と同様に反応させることにより一般式(Id)を有する化合物を製造することができる。

0198

第B3工程は、一般式(XVII)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XV)をカテコールボランと反応させた後、化合物(XIV)とSuzukicoupling反応させることにより行なわれる。

0199

化合物(XV)をカテコールボランと反応させる際の反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃(好適には10℃乃至100℃)である。

0200

化合物(XV)をカテコールボランと反応させる際の反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至24時間(好適には30分乃至12時間)である。

0201

化合物(XV)とSuzuki coupling反応させる方法は、前記B法第B1工程のSonogashira coupling反応と同様に行われる。

0202

上記反応に使用される溶媒としては、前記B法第B1工程で用いられるものと同様なものを挙げることができ、好適には、芳香族炭化水素類(最も好適には、トルエン)である。

0203

上記反応に使用される塩基としては、例えば、前記A法第A2工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属アルコキシド類(最も好適には、ナトリウムエトキシド)である。

0204

上記反応に使用されるパラジウム触媒としては、前記B法第B1工程で用いられるものと同様なものを挙げることができ、好適には、パラジウム塩錯体類(最も好適には、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム)である。.第B4工程は、一般式(Ie)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XVII)のWが(W-1)基である場合、前記A法第A7工程及び第A8工程、又は前記A法第A9工程若しくは前記A法第A10工程と同様に反応させることにより製造することができる。又、化合物(XVII)のWが(W-2)基である場合前記A法第A8工程と同様に反応させることにより一般式(Ie)を有する化合物を製造することができる。

0205

第B5工程は、一般式(XVIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XVI)を還元する(好適には、触媒下、常温にて接触還元)ことにより行なわれる。

0206

接触還元による除去に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;酢酸、塩酸のような有機酸類;水;上記溶媒と水との混合溶媒;であり、好適には、アルコ−ル類又はエ−テル類(最も好適には、メタノール)である。

0207

接触還元による除去に使用される使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。

0208

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至100℃)である。

0209

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、5分乃至96時間(好適には15分乃至72時間)である。

0210

反応終了後、本反応の目的化合物(XVIII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0211

第B6工程は、一般式(If)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XVIII)のWが(W-1)基である場合、前記A法第A7工程及び第A8工程、又は前記A法第A9工程若しくは前記A法第A10工程と同様に反応させることにより製造することができる。又、化合物(XVIII)のWが(W-2)基である場合前記A法第A8工程と同様に反応させることにより一般式(If)を有する化合物を製造することができる。

0212

第B7工程は、一般式(XIX)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XVI)のWが(W-1)基である場合、前記A法第A7工程及び第A8工程、又は前記A法第A9工程若しくは前記A法第A10工程と同様に反応させることにより製造することができる。又、化合物(XVI)のWが(W-2)基である場合前記A法第A8工程と同様に反応させることにより一般式(XIX)を有する化合物を製造することができる。

0213

第B8工程は、一般式(Ig)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XIX)を、不活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応又は酸化水銀を用いたオキシマーキュレイション反応を経由した方法により行なわれ、所望によりR5a、R6a及びR7aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。

0214

上記反応に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;水;上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、アルコール類(最も好適には、メタノール)である。

0215

上記反応に使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂を挙げることができ、好適には無機酸(最も好適には、硫酸)である。

0216

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には0℃乃至100℃)である。

0217

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、5分乃至96時間(好適には15分乃至72時間)である。

0218

所望により行われるR5a及びR6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去する方法は、前記A法第A8工程のアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去する方法と同様に行われる。

0219

第B9工程は、一般式(Ig-1)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XVIa)を、不活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応又は酸化水銀を用いたオキシマーキュレイション反応を経由した方法により行なわれ、所望によりR5a及びR6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われ、本工程は、前記B法第B8工程と同様に行なわれる。

0220

第B10工程は、一般式(XX)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XIX)を、不活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応又は酸化水銀を用いたオキシマーキュレイション反応を経由した方法により行なわれ、本工程は、前記B法第B8工程と同様に行なわれる。

0221

第B11工程は、一般式(Ih)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XX)を還元することにより行なわれる。

0222

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類或は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類又はアルコ−ル類(最も好適には、メタノ−ル又はエタノ−ル)である。

0223

上記反応に使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類;水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウムのような水素化アルミニウム化合物;であり、好適には水素化ホウ素アルカリ金属類(水素化シアノホウ素ナトリウム)である。

0224

反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−10℃乃至100℃(好適には−20℃乃至20℃)である。

0225

反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、10分間乃至48時間(好適には30分間乃至12時間)である。

0226

所望により行われるR5a及びR6aにおけるアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去する方法は、前記A法第A8工程のアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシル基の保護基を除去する方法と同様に行われる。

0227

反応終了後、本反応の目的化合物(Ih)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0228

第B12工程は、一般式(XXII)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XXI)をカテコールボランと反応させた後、化合物(XIV)とSuzuki coupling反応させることにより行なわれ、本工程は、前記B法第B3工程と同様に行なわれる。

0229

第B13工程は、一般式(Ii)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XXII)のWが(W-1)基である場合、前記A法第A7工程及び第A8工程、又は前記A法第A9工程若しくは前記A法第A10工程と同様に反応させることにより製造することができる。又、化合物(XXII)のWが(W-2)基である場合前記A法第A8工程と同様に反応させることにより一般式(Ii)を有する化合物を製造することができる。

0230

また、本方法とは別途に、化合物(XIV)のW基を加水分解した後に、化合物(XV)又は(XXI)と反応させることにより、化合物(Id)〜(Ii)を製造することもできる。

0231

原料化合物(II)、(V)、(VIII)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)及び(XXI)は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。

0232

原料化合物(II)及び(XII)は、以下の方法でも製造することができる。

0233

C法は、化合物(XIV)及び、化合物(XIV)においてチオフェン基の2位に臭素原子を置換基として有し、チオフェン基の5位に−(CH2)n−Wを有する基を有する化合物(XIVa)を製造する方法である。

0234

0235

0236

上記式中、R4、R5a、R6a、R7、R8、R9、n及びWは、前述したものと同意儀を示す。

0237

第C1工程は、一般式(XXIV)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XXIII)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、還元剤と反応させることにより行われ、本工程は、前記A法第A1工程と同様に行われる。

0238

第C2工程は、一般式(XXV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(XXIV)のヒドロキシ基を脱離基に変換した後、沃素化することにより行われ、本工程は、前記A法第A2工程と同様に行われる。

0239

第C3工程は、一般式(XXVI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XXV)を、塩基の存在下、化合物(V)と反応させることにより行われ、本工程は、前記A法第A3工程と同様に行われる。

0240

第C4工程は、一般式(XXVII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XXVI)を塩基と反応させ、加水分解することにより行われ、本工程は、前記A法第A4工程と同様に行われる。

0241

第C5工程は、一般式(XXVIII)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XXVII)のカルボキシル基をクルチウス転位反応に付し、カルバメートに変換する方法であり、化合物(XXVII)を、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体と反応させた後、化合物(VIII)と反応させることにより行われ、本工程は、前記A法第A5工程と同様に行われる。

0242

第C6工程は、化合物(XIV)を製造する工程であり、化合物(XXVIII)のエステルを還元することにより行なわれ、本工程は、前記A法第A6工程と同様に行われる。

0243

反応終了後、本反応の目的化合物(XIV)は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0244

第C7工程は、一般式(XXX)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XXIX)を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、還元剤と反応させることにより行われ、本工程は、前記A法第A1工程と同様に行われる。

0245

第C8工程は、一般式(XXXI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(XXX)のヒドロキシ基を脱離基に変換した後、沃素化することにより行われ、本工程は、前記A法第A2工程と同様に行われる。

0246

第C9工程は、一般式(XXXII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XXXI)を、塩基の存在下、化合物(V)と反応させることにより行われ、本工程は、前記A法第A3工程と同様に行われる。

0247

第C10工程は、一般式(XXXIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XXXII)を塩基と反応させ、加水分解することにより行われ、本工程は、前記A法第A4工程と同様に行われる。

0248

第C11工程は、一般式(XXXIV)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XXXIII)のカルボキシル基をクルチウス転位反応に付し、カルバメートに変換する方法であり、化合物(XXXIII)を、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体と反応させた後、化合物(VIII)と反応させることにより行われ、本工程は、前記A法第A5工程と同様に行われる。

0249

第C12工程は、一般式(XXXV)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XXXIV)のエステルを還元することにより行なわれ、本工程は、前記A法第A6工程と同様に行われる。

0250

第C13工程は、化合物(XIVa)を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XXXV)を臭素化剤と反応させることにより行なわれる。

0251

上記反応に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;であり、好適にはアミド類(最も好適には、ジメチルホルムアミド)である。

0252

上記反応に使用される臭素化剤としては、特に限定はないが、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”(Larock,VCH, p316-317)に記載されているような臭素化剤を挙げることができ、好適には、N−ブロムスクシンイミド又は臭素である。

0253

反応温度は、原料化合物、臭素化剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−78℃乃至150℃(好適には−20℃乃至100℃)である。

0254

反応時間は、原料化合物、臭素化剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、5分間乃至48時間(好適には30分間乃至24時間)である。

0255

反応終了後、本反応の目的化合物(XIVa)は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

0256

D法は、化合物(II)において、Xがエチニレン基である化合物(IIa)、Xがエチレン基である化合物(IIb)、Xがビニレン基である化合物(IIc)、Xが−CO−CH2−を有する基である化合物(IId)、Xが−CH(OH)−CH2−を有する基である化合物(IIe)及びXがアリール基又は置換基群aから選択される基で1乃至3個置換されたアリ−ル基である化合物(IIf)を製造する方法である。

0257

0258

上記式中、R5a、R6a、R7、m、n及び環Arは、前述したものと同意儀を示す。

0259

第D1工程は、化合物(IIa)を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XXIII)を、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物(XV)を有する化合物とSonogashira coupling反応させることにより行なわれ、本工程は前記B法第B1工程と同様に行われる。

0260

第D2工程は、化合物(IIb)を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(IIa)を還元する(好適には、触媒下、常温にて接触還元)ことにより行なわれ、本工程は前記B法第B5工程と同様に行われる。

0261

第D3工程は、化合物(IIc)を製造する工程であり、化合物(XV)をカテコールボランと反応させた後、化合物(XXIII)とSuzuki coupling反応させることにより行なわれ、本工程は前記B法第B3工程と同様に行われる。

0262

第D4工程は、化合物(IId)を製造する工程であり、化合物(IIa)を、不活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応又は酸化水銀を用いたオキシマーキュレイション反応を経由した方法により行なわれ、本工程は前記B法第B8工程と同様に行われる。

0263

第D5工程は、化合物(IIe)を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(IId)を還元することにより行なわれ、本工程は前記B法第B11工程と同様に行われる。

0264

第D6工程は、化合物(IIf)を製造する工程であり、化合物(XXI)をカテコールボランと反応させた後、化合物(XXIII)とSuzuki coupling反応させることにより行なわれ、本工程は、前記B法第B3工程と同様に行なわれる。

0265

原料化合物(XXIII)及び(XXIX)は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。

0266

本発明の前記一般式(I)を有する化合物、その薬理上許容される塩又はそのエステルは、優れた免疫抑制作用を有する。

0267

本発明の前記一般式(I)を有する化合物、その薬理上許容される塩又はそのエステルを、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤希釈剤等と混合し、例えば、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。

0268

これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖白糖葡萄糖マンニトールソルビトールのような糖誘導体トウモロコシデンプンバレイショデンプン、α澱粉デキストリンのような澱粉誘導体結晶セルロースのようなセルロース誘導体アラビアゴムデキストランプルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウムメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸ステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩タルクコロイドシリカビーガムゲイのようなワックス類硼酸アジピン酸硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコールフマル酸安息香酸ナトリウム;DLロイシン脂肪酸ナトリウム塩ラウリル硫酸ナトリウムラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩無水珪酸珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドンマクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースカルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプンセルロース類を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベンプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノールベンジルアルコールフェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウムフェノールクレゾールのようなフェノール類チメロサールデヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料酸味料香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

0269

その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当り1日下限0.05mg(好適には、5mg)、上限200mg(好適には、40mg)を、静脈内投与の場合には、1回当り1日下限0.01mg(好適には、1mg)、上限100mg(好適には、10mg)を成人に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与することが望ましい。

0270

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。

0271

実施例1
2-アミノ-2-メチル-4-[5-(オクト-1-イニル)チオフェン-2-イル]ブタン-1-オール(例示化合物番号1-66)
実施例1(a)
2-メチル-2-(2-チエニル)エチルマロン酸ジエチルエステル
水素化ナトリウム(55%)18.8 g (0.43モル)をジメチルホルムアミド(200ml)中に懸濁させ、氷冷下、メチルマロン酸ジエチルエステル50.0 g (0.29モル)を30分間かけてゆっくりと加え、さらに30分撹拌した。次いで、2-(2-ヨードエチル)チオフェン75.2 g (0.32モル)をジメチルホルムアミド(200 ml)に溶かした溶液窒素雰囲気下、15分かけて加え、さらに室温にて4時間撹拌した。反応混合物を氷冷した10%塩酸(500 ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜5:1)にて精製を行い、標記化合物無色油状物として、53.1 g (65%)得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (CHCl3):2986, 1726, 1271, 1252
マススペクトルFAB)m/z:285 ((M+H)+)。

0272

実施例1(b)
2-メチル-2-(2-チエニル)エチルマロン酸モノエチルエステル
実施例1(a)で得られた2-メチル-2-(2-チエニル)エチルマロン酸ジエチルエステル52.7 g(0.19モル)をエタノール(240 ml)及び水(80 ml)中に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム11.4 g(0.20モル)を加え、2時間撹拌した。さらに1時間ごとに水酸化カリウム5.7 g(0.1モル)を3回加え、計6時間撹拌した。水(300 ml)及び氷冷した10%塩酸(500 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜0:1)にて精製を行い、標記化合物を淡黄色油状物として、28.6 g(60%)得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1 (CHCl3):2987, 1732, 1712, 1251, 1109
マススペクトル(FAB)m/z:257 ((M+H)+)。

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