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図面 (8)

課題・解決手段

本発明は、低極性不純物を実質的に含まないアラトロフロキサシメシレート、アラトロフロキサシンメシレートの非経口組成物、およびアラトロフロキサシンメシレートを精製するための方法に関する。

概要

背景

概要

本発明は、低極性不純物を実質的に含まないアラトロフロキサシメシレート、アラトロフロキサシンメシレートの非経口組成物、およびアラトロフロキサシンメシレートを精製するための方法に関する。

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請求項1

ある量の式I

請求項

ID=000003HE=068 WI=108 LX=0515 LY=0555の化合物と低極性不純物とを含有する低純度反応生成物疎水性樹脂で処理することを含む、式Iの化合物を精製する方法。

請求項2

前記低極性不純物が約2.1分〜約30分の保持時間を有する、請求項1記載の方法。

請求項3

前記低極性不純物のうちの1種が約9分から約12分の保持時間を有する、請求項1記載の方法。

請求項4

前記低極性不純物のうちの1種が式

請求項

ID=000004HE=059 WI=139 LX=0360 LY=1915を有する、請求項1記載の方法。

請求項5

前記不純物が、処理後に精製物の総重量を基準として約60ppm未満を構成する、請求項1記載の方法。

請求項6

前記不純物が、処理後に精製物の総重量を基準として約20ppm未満を構成する、請求項1記載の方法。

請求項7

前記疎水性樹脂が架橋ポリスチレン樹脂である、請求項1記載の方法。

請求項8

前記疎水性樹脂がダイヤイオンHP−20またはアンバークロムCG−161である、請求項1記載の方法。

請求項9

前記疎水性樹脂がダイヤイオンHP−20またはアンバークロムCG−161である、請求項3記載の方法。

請求項10

低極性不純物を実質的に含まない式

請求項

ID=000005HE=068 WI=108 LX=0515 LY=1150の化合物。

請求項11

前記式Iの化合物が式IIの化合物を実質的に含まない、請求項10記載の化合物。

請求項12

低極性不純物を実質的に含まない抗菌有効量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む非経口組成物

請求項13

式IIの化合物を実質的に含まない抗菌有効量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む非経口組成物。

請求項14

式Iの化合物と水とを含む、請求項10記載の非経口組成物。

請求項15

式Iの化合物が凍結乾燥物質である、請求項10記載の非経口組成物。

請求項16

式Iの化合物がユニット用量容器中において約10mg〜約700mgの化合物を構成する、請求項11記載の非経口組成物。

請求項17

式Iの化合物がユニット用量容器中において約275mg〜約500mgの化合物を構成する、請求項11記載の非経口組成物。

請求項18

式Iの化合物がユニット用量容器中において約10mg〜約700mgの化合物を構成する、請求項10記載の非経口組成物。

請求項19

式Iの化合物がユニット用量容器中において約275mg〜約500mgの化合物を構成する、請求項10記載の非経口組成物。

請求項20

請求項

ID=000006HE=068 WI=139 LX=0360 LY=1320の化合物。

請求項21

請求項20記載の抗菌有効量の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む医薬用組成物

請求項22

細菌感染症に罹った患者に請求項20記載の抗菌有効量の化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療法

請求項23

請求項

ID=000007HE=068 WI=135 LX=0380 LY=0300の化合物。

請求項24

請求項23記載の抗菌有効量の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む医薬用組成物。

請求項25

細菌感染症に罹った患者に請求項23記載の抗菌有効量の化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療法。

背景技術

0001

本発明は、低極性不純物を本質的に含まない、ナフチドン抗生物質であるアラトロフロキサシメシラート(alatrofloxacin mesylate)、前記アラトロフ
ロキサシンメシラートの非経口組成物、およびアラトロフロキサシンメシラートを精製するための方法に関する。

0002

アラトロフロキサシンメシラートは、関連したナフチリドン抗生物質であるトロバフロキサシン(trovafloxacin)のメシラートプロドラッグ塩である。現在
使用可能な方法で調製されるアラトロフロキサシンメシラートはかなり高い純度で得られている。しかしながら、現在使用されているこれらの方法によって調製されるアラトロフロキサシンメシラートは、長期間の静置後に非経口組成物から沈澱する傾向のある低極性不純物を微量含有している。これらの低極性不純物は、工業的に実施可能な方法(たとえば再結晶フラッシュシリカゲルを使用する標準的なクロマトグラフィー手段、溶媒溶媒抽出法、または珪藻土による処理)によって充分に除去することができない。本発明者らは、粗製の反応生成物(すなわち、現時点で公知の文献記載の方法のいずれかによって得られる生成物)をポリスチレン樹脂で処理することによって不純物を適切に除去できる、ということを見いだした。

0003

従来から知られているように、キノロン抗生物質であるシプロフロキサシンも、非経口製剤造り上げるのに不適切な不純物を含んでいる。1988年10月26日付けヨーロッパ特許公報第287,926号は、非経口製剤に適した生
成物か得られるよう、珪藻土で処理することによるシプロフロキサシンの精製について記載している。上記のように、アラトロフロキサシンメシラートを珪藻土で処理しても、低極性不純物は充分には除去されない。

0004

上記アラトロフロキサシンの抗菌活性と合成が、1992年11月17日付け取得の米国特許第5,164,402号と1993年7月20日付け取得の米国特許第5,229,396号(これら特許の全開示内容を参照により本明細書に含める)に記載されている。これら2つの特許は本出願と同一人に譲渡されている。

0005

1997年1月3日付け公開国際特許公報WO97/00268は、アラトロフロキサシンメシラートの代替製造法を特許請求している。前記特許公報の全内容を参照により本明細書に含める。

0006

1997年3月6日付け公開の国際特許公報WO97/08191は、アラトロフロキサシンのさらに別の製造法およびアラトロフロキサシンの多形体について記載しており、前記特許公報の全開示内容を参照により本明細書に含める。前記特許公報は本出願と同一人に譲渡されている。

0007

1995年7月20日付け公開の国際特許公報WO95/19361;1996年7月9日付け出願の米国特許出願第60/021,419号;および199
6年10月31日付け出願の国際特許出願PCT/EP96/04783は、アラトロフロキサシンとトロバフロキサシンを製造するための新規中間体を特許請求しており、これら特許文献の全開示内容を参照により本明細書に含める。前記の特許公報と特許出願は本出願と同一人に譲渡されている。

0008

1995年12月12日付け取得の米国特許第5,475,116号と1993年10月26日付け取得の米国特許第5,256,791号は、アラトロフロキサシンとトロバフロキサシンの合成に有用な種々のアザビシクロヘキサン中間体を特許請求しており、これら特許の全開示内容を参照により本明細書に含める。前記2つの特許は本出願と同一人に譲渡されている。

0009

1996年12月2日付け出願の米国特許出願08/764,655は、ヘリ
コバクターピロリ感染症をアラトロフロキサシンとトロバフロキサシンで治療する方法について説明している。前記特許出願は本出願と同一人に譲渡されている。

0010

1996年12月12日付け公開の国際特許公報WO/39406は、7−([1α,5α,6α]−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸無水物メタンスルホン酸塩の新
結晶形哺乳動物(特にヒト)における細菌感染症の治療に前記化合物を使用する方法、および医薬用組成物を特許請求しており、前記特許公報の全開示内容を参照により本明細書に含める。前記特許公報は本出願と同一人に譲渡されている。

0011

1996年7月29日付け出願の国際特許出願PCT/IB96/00756は、薬物を懸濁液として投与するのに有用なトロバフロキサシンの両性イオン形を特許請求しており、前記特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める。前記特許出願は本出願と同一人に譲渡されている。
発明の総括

0012

本発明は、ある量の式I
の化合物と低極性不純物とを含有する低純度反応生成物を疎水性樹脂で処理することを含む、式Iの化合物を精製する方法に関する。前記の低極性不純物は、ヒュレットパッカード・モデル1100シリーズ高圧液体クロマトグラファー(High Pressure Liquid Chromatographer)(登録商標)〔ピュアシル(Puresil)(登録商標)5ミクロンC18シリカ充填したHPLCカラム(4.6×150mm)を使用し、注入量を20μlとし、270nmの波長にて記録するよう設定されたヒューレット−パッカード1100シリーズのダイオードアレイデテクター(Diode Array Detector)(登録商標)を組み込み、40%のアセト
ニトリル、0.05Mのリン酸二水素カリウム(KH2PO4)、および0.3%
過塩素酸(V/V)を含んだ移動相溶液で1分当たり約2mlの流量にて溶離させる〕における、サンプル注入からの高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)保持時間によって明確に示される。HPLCカラムは周囲温度(20〜25℃)にて使用される。前記の低極性不純物(前記のHPLC条件によって明確に示される)は、約2.1分〜約30分の保持時間を有する。特定の望ましくない低
極性不純物は、前記のHPLC条件下にて9〜12分の保持時間を有する。9〜12分の保持時間を有する前記不純物は式
(以後“オリゴマー不純物”とも呼ぶ)を有する。この低極性不純物が処理後に、粗製物の重量を基準として500ppm未満を構成するのが好ましく、60ppm未満を構成するのがさらに好ましい。前記不純物が20ppm未満を構成するのが最も好ましい。疎水性樹脂は、ダイヤイオンHP−20(Diaion HP-20)
(登録商標)やアンバークロムCG−161(Amberchrom CG-161)(登録商標)等の架橋ポリスチレン樹脂であるのが好ましい。

0013

本発明はさらに、低極性不純物を実質的に含まない、さらに好ましくは式IIの化合物を実質的に含まない式
の化合物に関する。

0014

本発明はさらに、低極性不純物を実質的に含まない、好ましくは式IIの化合物を実質的に含まない抗菌有効量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む非経口組成物に関する。医薬用として許容しうるキャリヤーは水であるのが好ましい。

0015

本発明はさらに、式Iの化合物が凍結乾燥物質(a lyophylate)である場合の上記非経口組成物に関する。

0016

本発明はさらに、式Iの化合物がユニット用量容器中にて約10mg〜約700mgを、好ましくは約275mg〜約500mgを、そして最も好ましくは約300mgを構成する場合の上記医薬用組成物に関する。

0017

本発明はさらに、式
の化合物に関する。

0018

本発明はさらに、抗菌有効量の式IIの化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含んだ医薬用組成物に関する。

0019

本発明はさらに、細菌感染症に罹った患者に抗菌有効量の式IIの化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療法に関する。

0020

本発明はさらに、式
の化合物に関する。

0021

本発明はさらに、抗菌有効量の式IIIの化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含んだ医薬用組成物に関する。

0022

本発明はさらに、細菌感染症に罹った患者に抗菌有効量の式IIIの化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療法に関する。
発明の詳細な記述

0023

アラトロフロキサシンは、権利取得特許または特許公報に記載の3通りの方法で製造することができる。具体的には、アラトロフロキサシンは、1992年11月17日付け取得の米国特許第5,164,402号および1993年7月20日付け取得の米国特許第5,229,396号に記載のように、BOC−(L−A
la−L−Ala)−アザビシクロヘキサンと活性化されたキノロンとを結合さ
せることによって製造することができる。アラトロフロキサシンを製造する第2の方法は、1997年1月3日付け公開の国際特許公報WO97/00268に記載のように、保護処理したアザビシクロヘキサン−ナフチリジン核とBOC−L−Ala−L−Alaとを反応させることを含む。最後に、アラトロフロキサシンを製造するための第3の方法は、1997年3月6日付け公開の国際特許公報WO97/08191に記載のように、トロバフロキサシンメシレートとBOC−L−Ala−L−Alaとを結合させることを含む。前記の特許または特許公報のそれぞれの全開示内容を参照により本明細書に含める。前記の特許および特許公報は本出願と同一人に譲渡されている。

0024

上記方法のいずれかによって製造される粗製のアラトロフロキサシンは、少量の低極性不純物を含有する。不純物の種類と量は、使用する方法と条件に依存する。上記3つの方法のそれぞれにしたがって製造される粗製のアラトロフロキサシン薬物生成物は、前記の条件にしたがって記録すると、特徴的なHPLCクロマトグラムを示す(それぞれ図1〜3に図示)。具体的に説明すると、図1は、Brightyらによる、1992年11月17日付け取得の米国特許第5,164,4
02号および1993年7月20日付け取得の米国特許第5,229,396号に記載の方法にしたがって製造したアラトロフロキサシンメシレートのクロマトグラムを示している。この第1の方法における不純物のほぼ正確な濃度(オリゴマー既知濃度に対して標準化した場合)が下記の表1に記載されている。図2は、1997年1月3日付け公開の国際特許公報WO97/00268に記載の方法にしたがって製造したアラトロフロキサシンメシレートのHPLCクロマトグラムを示している。この第2の方法において得られる不純物のほぼ正確な濃度(オリゴマーの既知濃度に対して標準化した場合)が下記の表2に記載されている。図3は、1997年3月6日付け公開の国際特許公報WO97/08191に記載の方法にしたがって製造したアラトロフロキサシンメシレートのHPLCクロマトグラムを示している。この第3の方法にしたがって得られる不純物のほぼ正確な濃度(オリゴマーの既知濃度に対して標準化した場合)が下記の表3に記載されている。前述のように、前記低極性不純物は、ヒューレット−パッカード・モデル1100シリーズの高圧液体クロマトグラフ(High Pressure Liquid Chromatograph)(登録商標)〔ピュアシル5ミクロンC18シリカを充填したカラ
ム(4.6×150mm)を使用し、注入量を20μlとし、270nmの波長
にて記録するよう設定されたヒューレット−パッカード1100シリーズのダイオード・アレイ・デテクターを組み込み、40%のアセトニトリル、0.05Mのリン酸二水素カリウム(KH2PO4)、および0.3%の過塩素酸(V/V)
を含んだ移動相溶液で1分当たり約2mlの流量にて溶離させる〕における、サンプル注入からの保持時間によって明確に示される。上記の条件によって明確に示される前記低極性不純物は、約2.2分〜約30分の保持時間を有する。ある
特定の望ましくない不純物は、上記の条件下では9〜12分(ほぼ10.5分)
の保持時間を有する。9〜12分の保持時間を有する前記不純物は式
を有する。この不純物は、上記第3の方法にしたがって得られる反応生成物の700ppmを構成する。不純物の絶対量は、使用する方法と条件に依存する。精製後、この不純物が反応生成物の約100ppm未満を構成し、50ppm満を構成するのが好ましく、約20ppm未満を構成するのが最も好ましい。

0025

他の不純物は、上記の条件によれば、約23.0分、約20.1分、約13.6
分、約11.7分、約11.0分、約10.9分、約9.8分、約8.4分、約7.6分、約7.1分、約6.2分、約5.5分、約5.0分、約4.8分、約3.9分、約3.6分、約3.1分、約2.8分、約2.5分、および約2.1分の保持時間を有
する。これらの保持時間に対応する化合物は、ppm濃度が低いために現時点ではまだ特性付けされていない。

0026

これらの不純物は、極性溶媒を使用して溶離させる樹脂クロマトグラフィーによって除去することができる。具体的に説明すると、反応生成物を少量の水中に溶解させる。次いで、この溶解した粗製反応生成物を、ポリスチレン樹脂〔たとえば、水和させたアンバークロムCG−161(Amberchrom CG-161)(登録商標)ポリスチレン樹脂(Tosohass Chemicals 156 Keystone Drive, Montgomeryvill, PA 18936)、アンバーライト(Amberlite)(登録商標)XAD−4もしくは
XAD−16(Rohm and Hass)、またはダイヤイオンHP−20(Diaion HP-20)(登録商標)(三菱化学)などがあり、好ましいのは水和させたアンバークロムCG−161ポリスチレン樹脂である〕を充填したカラムに加える。ポリスチレン樹脂は、スチレンベースとする疎水性マクロ多孔質ポリマービースタイプの樹脂であり、吸着を起こさせるための芳香族無極性表面をもたらす。当業者には周知のように、非イオン性ポリマー樹脂は、種々のビーズサイズ、孔径、および表面積(これらの樹脂パラメーター分離状態に影響を及ぼす)にて入手可能である。さらに、当業者には周知のように、特定の用途に対する結果が最適なものになるよう、これらの樹脂パラメーター変えることができる。粗製反応生成物(キログラム)と乾燥樹脂(キログラム)との重量比は、約8kg〜約15kgの粗製反応生成物に対し約1kgの乾燥樹脂である。粗製反応生成物と乾燥樹脂との重量比は、乾燥樹脂1kg当たり粗製反応生成物約10〜12kgであるのが好ましい。溶離剤体積リットル)と粗製薬物質の重量(kg)との比は、周囲温度にて粗製薬物物質1kg当たり溶媒約1リットル〜約70リットルであり、好ましくは薬物物質1kg当たり水約10リットル〜約40リットルである。周囲温度にて薬物物質1kg当たり約25リットルの水で高純度生成物を溶離するのが最も好ましい。カラムを通過する溶離剤の流量は、1時間当たり1〜10床体積(すなわち、1時間にて樹脂床を満たして空にするのに必要とされる溶離剤の量)の範囲である。溶離剤溶液の流量は、1時間当たり3〜5床体積であるのが好ましい。

0027

上記の方法にしたがって製造された生成物は、本質的に低極性不純物を含有せず、非経口組成物として使用するのに適している。出発物質が上記3つの方法にしたがって製造された粗製のアラトロフロキサシン薬物生成物である場合の精製アラトロフロキサシンメシレートは、前記の条件にしたがって記録すると、それぞれ図4〜6に示されているようなHPLCクロマトグラムを有する。具体的に説明すると、図4は、Brightyらによる、1992年11月17日付け取得の米
国特許第5,164,402号および1993年7月20日付け取得の米国特許第5,229,396号に記載の方法にしたがって製造した粗製アラトロフロキサシンメシレートを処理することによって製造した樹脂処理後の精製アラトロフロキサシンメシレートのクロマトグラムを示している。精製後の不純物のほぼ正確な濃度(オリゴマーの既知濃度に対して標準化した場合)が下記の表1に記載されている。図5は、1997年1月3日付け公開の国際特許公報WO97/00268に記載の方法にしたがって製造した粗製アラトロフロキサシンメシレートを処理することによって製造した精製アラトロフロキサシンメシレートのHPLCクロマトグラムを示している。精製後の不純物のほぼ正確な濃度(オリゴマーの既知濃度に対して標準化した場合)が下記の表2に記載されている。図6は、1997年3月6日付け公開の国際特許公報WO97/08191に記載の方法にしたがって製造した粗製アラトロフロキサシンメシレートを処理することによって製造した精製アラトロフロキサシンメシレートのHPLCクロマトグラムを示している。精製後の不純物のほぼ正確な濃度(オリゴマーの既知濃度に対して標準化した場合)が下記の表3に記載されている。
表1

0028

保持時間(分)樹脂処理前の濃度(ppm) 樹脂処理後の濃度(ppm)
2.1 214
2.5 250 1
3.1 197 5
3.6 94
3.9 34
4.8 16
5.0 17
5.5 17
6.2 83
7.6 27
9.8 30

0029

10.5 8

0030

10.9 10

0031

20.1 211

0032

23.0 29
表2

0033

保持時間(分)樹脂処理前の濃度(ppm) 樹脂処理後の濃度(ppm)
2.1 382
2.5 234
3.1 77 2
5.5 7
6.2 55
7.1 10
7.6 118
8.4 4
9.8 76

0034

11.7 5

0035

13.6 5

0036

20.1 49
表3

0037

保持時間(分)樹脂処理前の濃度(ppm) 樹脂処理後の濃度(ppm)
2.1 28
2.5 8
2.8 5
3.1 38 5
5.0 5
5.5 124 13
6.2 22
8.4 8

0038

10.5 700

0039

11.0 97

0040

20.1 22

0041

非経口組成物は、他の医薬用組成物によって影響を受けるより、微量の汚染物質によってより大きな影響を受ける。これは、非経口組成物が、希釈されようと復元されようと、品質上の基準が目視検査ではっきりわかる液状剤形だからである。非経口組成物の目視検査により、10ppmという少量の低極性不純物でも検出することができる。視認可能な不純物が存在すると、安全性、安定性、および物質の使用において大衆信頼性に悪影響を及ぼす。したがって、非経口組成物からできるだけ多くの低極性不純物を除去することが重要である。なぜなら、低極性不純物は一般には水溶性が低く、組成物からより沈澱しやすいからである。さらに、ほとんどの工業国では、薬物認可すべく検討される非経口組成物が、高純度であること及び粒状汚染物が存在しないことという最小限の基準を満たすことを要求している。米国における最小限の基準は、非経口組成物が“目視検査で観察できるような粒子を本質的に含有しない”というものである〔United Sta
tes Pharmacopeia, R-246 (1994)〕。United States Pharmacopeia(USP)は、この基準を満たす粒状物質(すなわち不純物)の最小量に対する規格値を明らかにしていない。USPは、粒状物質の量を定量化する際に有用な、肉眼では見えない異質粒子の数を数え上げるための幾つかの試験を提供している。しかしながら、これら試験のいずれも、組成物が“目視検査で観察できるような粒子を本質的に含有しない”ものでなければならない、という基準を満足させるのに充分な試験とは言えない。組成物の純度を証明するものとして受け入れられる試験は1つもないが、濁度分析は、粒状物質の存在を定量化するための1つの広く受け入れられている手段である〔W.J.Passlらによる“Analyst, 105, 512-515(1980)”を参照〕。標準的な濁度の尺度によれば、0〜0.45という比濁濁度単位(Nephelometic Turbidity Units;NTU)の値が、粒状物質を含まない溶液とし
容認されている。本発明の生成物は、通常の濁度測定装置であるヘリジ・タービジメーター(Hellige Turbidimeter)(Hellige, Inc. 877 Stewart Avenue, GardenCity, New York 11530)によって分析すると、常に0.3NTUという低
い濁度値が得られた。国際特許公報WO97/08191に記載の方法にしたがって製造した粗製出発物質は、約1NTUという高い濁度値を示した。図7は、不純物濃度と濁度との関係を不純物濃度(粗製物質に対するオリゴマーのppm)の関数として示している。本発明の方法は、0.5NTU未満の濁度値を有す
る全ての組成物を含む。

0042

このようにして精製された生成物は、当業者によく知られている方法によって、あるいは下記の方法によって、ヒトを含めた哺乳動物への非経口投与(たとえば静脈内投与、筋内投与、または皮下投与)用に製剤化することができる。一般には、式Iの化合物は、約0.5〜約16mg/kg/日(好ましくは約4〜8
mg/kg/日、最も好ましくは約4.5mg/kg/日)の用量にて投与され
る。しかしながら、治療しようとする患者の状態に応じて、用量のある程度の変動は必然的に起こる。いずれにしても、投与責任者により個々の患者に対する適切な用量が決定される。

0043

本発明のアラトロフロキサシンメシレートは種々の異なった剤形にて投与することができ、治療学的に有効な本発明の化合物は一般に、約0.5重量%〜約7
0重量%(凍結乾燥物質に対して100%)の範囲の濃度レベルにてこうした剤形中に存在する。非経口投与(筋内投与、腹膜内投与、皮下投与、および静脈内投与)に対しては通常、無菌発熱物質を含まない、活性成分の注射可能溶液が調製される。低極性不純物(好ましくは式IIの化合物)を実質的に含まない式Iの化合物の溶液は、ゴマ油落花生油、水、または水性プロピレングリコール等の溶媒を使用して調製することができる。溶液は、緩衝剤処理していない水であるのが好ましい。水溶液はさらに、必要であれば適切に調整および緩衝剤処理することができ、また液体希釈剤を先ず最初に等張性にすることもできる。静脈注射用にはこれらの水溶液が適している。関節内注射、筋内注射、および皮下注射用には油状溶液が適している。無菌状態でのこれら全ての溶液の調製は、当業者によく知られている標準的な手法によって容易に成し遂げることができる。動物の場合は、化合物を一回での投与または最高三回までの分割投与にて、約0.
1〜20mg/kg/日(好ましくは約0.2〜約10mg/kg/日)の用量
ベルで筋内または皮下に投与することができる。

0044

式IIの化合物は、L−Ala−L−Alaジペプチド基を除去すべくイン
トロ加水分解すると、抗菌活性を有するようになる。このような加水分解化合物は式
を有する。

0045

式IIIの化合物の抗菌活性は、当業者によく知られている方法〔たとえば、E.Steersらによる“Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959)”に記載の
方法〕にしたがって決定することができる。式IIIの化合物は、前記の方法にしたがってアッセイを行うと、ストレプトコッカスピロゲネス(Streptococcus pyrogenes)に対しては6.25μg/mlという最小阻害濃度(Minimum Inhibitory Concentration;MIC)を示し、また多くのスタフィロコッカスアウレウス(Staphylococcus aureus)菌株に対しては12.5〜25μg/mlという最小阻害濃度を示した。

0046

式IIIの化合物は、医薬用として許容しうる1種以上のキャリヤーを使用して従来の方法により製剤化することができる。したがって、式IIIの化合物は、経口投与口内投与、または直腸投与用に製剤化することもできる。

0047

経口投与用として、式IIIの化合物の医薬用組成物は、たとえば、医薬用として許容しうる賦形剤結合剤(たとえばプレゼラチン化されたコーンスターチポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(たとえばラクトース微晶質セルロース、またはリン酸カルシウム);滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウムタルク、またはシリカ);崩壊剤(たとえば、ジャガイモスターチやスターチグリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(たとえばラウリル硫酸ナトリウム)など〕を使用して従来法によって製造される錠剤またはカプセルの形態をとってよい。錠剤は、業界によく知られている方法によって被覆することができる。経口投与用の液状製剤は、たとえば溶液、シロップ、または懸濁液等の形態をとってもよいし、あるいは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで復元させるための乾燥物質として与えられてもよい。このような液状製剤は、医薬用として許容しうる添加剤沈澱防止剤(たとえばソルビトールシロップメチルセルロース、または水素食用脂);乳化剤(たとえば、レシチンアラビアゴム);非水性ビヒクル(たとえば扁桃油、油状エステル、またはエチルアルコール);および保存料(たとえばp−ヒドロキシ安息香酸メチルp−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸)など〕を使用して従来法によって製造することができる。

0048

口内投与用として、式IIIの化合物の組成物は、従来法にて製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態をとってよい。

0049

式IIIの化合物はさらに、たとえばココア脂や他のグリセリド等の従来の坐剤ベースを含有する坐剤や停留浣腸剤等の直腸投与組成物の形で製剤化することもできる。

0050

細菌感染症を治療するために、平均的な大人に経口投与、直腸投与、または口内投与する際の式IIIの化合物の提唱用量は、たとえば一日につき1〜4回投与されるユニット用量当たり約0.1〜約500mg/kg/日(好ましくは約
0.5〜約50mg/kg/日)の活性成分である。

0051

下記に実施例を挙げて、本発明の化合物と組成物の製造について説明する。融点補正されていない。NMRデータパーツ・パー・ミリオン(δ)で記載してあり、サンプル溶媒(特に明記しない限りジュウテリオジメチルスルホキシド)からのジュウテリウムロック信号(deuterium lock signal)を基準としてい
る。市販の試剤を、さらなる精製を施すことなく使用した。DMFとはN,N−
ジメチルホルムアミドを表わしている。クロマトグラフィーとは、ヒューレット−パッカード・モデル1100シリーズの高圧液体クロマトグラフ〔ピュアシル5ミクロンC18シリカを充填したカラム(4.6×150mm)を使用し、注入
量を20μlとし、270nmの波長にて記録するよう設定されたヒューレット−パッカード1100シリーズのダイオード・アレイ・デテクターを組み込み、40%のアセトニトリル、0.05Mのリン酸二水素カリウム(KH2PO4)、および0.3%の過塩素酸(V/V)を含んだ移動相溶液で1分当たり約2ml
の流量にて溶離させる〕による高圧液体クロマトグラフィーを表わしている。HPLCカラムは周囲温度で使用する。室温または周囲温度とは20〜25℃を表わしている。非水性反応はすべて、便宜上および収率をできるだけ高くするために窒素雰囲気下で行った。減圧での濃度とは、ロータリーエバポレーターが使用されたことを意味している。
実施例1
アラトロフロキサシンメシレートのバッチ式樹脂処理

0052

アラトロフロキサシンメシレート(50g)(約700ppmのオリゴマー不純物と他の低極性不純物を含有)を0.05%メタンスルホン酸水溶液(714
ml)中に溶解し、次いで三菱化学のダイヤイオンHP−20疎水性樹脂(50g)を加えた。樹脂スラリー暗所にて24時間攪拌した後、スラリー濾過し、溶液を高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した(HPLCの条件は前述の通り)。濾過した溶液は19ppmのオリゴマー不純物を含有しており、アラトロフロキサシンメシレートの回収収率は80%であった。オリゴマーのNMRデータは以下の通り。
実施例2
アラトロフロキサシンメシレートの樹脂カラム処理

0053

アラトロフロキサシンメシレートを、周囲温度にて薬物物質1kg当たり10〜40リットルの水中に溶解した。溶液を濾過し、次いで水和アンバークロムCG−161ポリスチレン樹脂(乾燥樹脂1kg当たり約10〜12kgの粗製反応生成物)を収容するカラムに通した(1時間当たり3〜5床体積)。カラムを水(粗製反応生成物1kg当たり3リットル)で洗浄し、次いで溶離剤と水を合わせた。処理したアラトロフロキサシンメシレート溶液をHPLCによって分析した。ポリスチレン樹脂によるカラム処理により、式IIの不純物のレベルが、薬物物質を基準として500ppmから30ppm未満に減少した。さらに、薬物が樹脂から95%の収率で回収された。
実施例3
両性イオンの単離

0054

樹脂処理したアラトロフロキサシンメシレート(10g)(実施例1または2によって製造)、脱イオン水(154ml)、およびエタノール(31ml)を含有する溶液を、10%苛性アルカリ水溶液滴下することにより約6.5〜7.5のpHになるよう中和した。得られた懸濁液を24℃で30分粗砕してから濾過した。濾別した固体をエタノール(30ml)ですすぎ洗いし、両性イオンを減圧にて40℃で約16時間乾燥した。アラトロフロキサシン(800g)を白色台形結晶として95%の収率で回収した。
実施例4
アラトロフロキサシンメシレートの形成

0055

湿潤ケークまたは乾燥物質としてのアラトロフロキサシン両性イオン(25gの湿潤ケーク)を10%水性エタノール(242ml)と混合し、次いでこのスラリーにメタンスルホン酸(1.9ml)を加えてpHを約3.5〜4.5に調節
した。反応混合物加熱還流し、濾過し、そして大気圧にて最初の体積の約半分になるまで濃縮した。本溶液を0〜5℃に冷却し、得られた固体を1時間粗砕した。固体を濾過し、エタノール(39ml)で洗浄した後、アラトロフロキサシンメシレートを40℃で24時間乾燥した。非経口製剤に適したアラトロフロキサシンメシレート(17.7g)を90%の収率で単離した。
実施例5
バイアル中の非経口組成物

0056

アラトロフロキサシンメシレート(314.46mg、実施例4にしたがって
製造)を必要最少量の“注射用水(Water For Injection;WFI),米国薬局
方(United States Pharmacopeia )”に溶解した。得られた溶液のpHを、塩
酸の1重量%(w/w)溶液〔国定処方集(National Formulary (NF)), 注
射用水中(in Water For Injection)〕、および/または水酸化ナトリウムの1重量%(w/w)溶液(国定処方集、注射用水中)を使用してpH4に調節し、7.86mg/mlの濃度に希釈した。得られた溶液(40.12g)を濾過し、40mlのバイアル中に充填して栓をした。栓をしたバイアルを、オートクレーブにより115℃で15分滅菌処理した。
実施例6
アンプル中の非経口組成物

0057

アラトロフロキサシンメシレート(314.4mg、実施例4にしたがって製
造)を必要最少量の注射用水(WFI)(米国薬局方)中に溶解した。得られた溶液のpHを、塩酸の1重量%(w/w)溶液(国定処方集、注射用水中)、および/または水酸化ナトリウムの1重量%(w/w)溶液(国定処方集、注射用水中)を使用してpH4に調節し、7.86mg/mlの濃度に希釈した。得ら
れた溶液(40.12g)を濾過し、40mlのアンプル中に充填してシール
た。シールしたアンプルを、オートクレーブにより115℃で15分滅菌処理した。
実施例7
凍結乾燥物質

0058

アラトロフロキサシンメシレート(314.46mg、実施例4にしたがって
製造)とラクトース(500mg、国定処方集)を充分な量の注射用水(米国薬局方)中に溶解して、最終的な重量が10000mgになるようにした。得られた溶液を濾過し、20mlのバイアル中に充填した。充填したバイアルを0.1
気圧の減圧にて24時間凍結乾燥してから、バイアルに栓をしてシールした。シールしたバイアルを、オートクレーブ中115℃で15分処理することによって滅菌した。
実施例8
バイアル中の等張性非経口組成物

0059

デキストロース(500mg、米国薬局方)とアラトロフロキサシンメシレート(314.46mg、実施例4にしたがって製造)を必要最少量の注射用水(
米国薬局方)中に溶解し、塩酸の1重量%(w/w)溶液(国定処方集、注射用水中)、および/または水酸化ナトリウムの1重量%(w/w)溶液(注射用水中、米国薬局方)を使用してpHを4に調節し、3.14mg/mlの濃度に希
釈した。得られた溶液(40.12g)を濾過し、100mlのバイアル中に充
填して栓をした。栓をしたバイアルを、オートクレーブにより115℃で15分滅菌処理した。
実施例9
アンプル中の等張性非経口組成物

0060

デキストロース(500mg、米国薬局方)とアラトロフロキサシンメシレート(314.4mg、実施例4にしたがって製造)を必要最少量の注射用水(米
国薬局方)中に溶解し、塩酸の1重量%(w/w)溶液(国定処方集、注射用水中)、および/または水酸化ナトリウムの1重量%(w/w)溶液(注射用水中、米国薬局方)を使用してpHを4に調節し、3.14mg/mlの濃度に希釈
した。得られた溶液(101.7g)を濾過し、100mlのアンプル中に充填
してシールした。シールしたアンプルを、オートクレーブにより115℃で15分滅菌処理した。
実施例10
L−アラニル−N−[3−[6−[[[3−[6−カルボキシ−8−(2,4−ジフルオ
フェニル)−3−フルオロ−5,8−ジヒドロ−5−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]アミノ]カル
ニル]−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−5,8−ジヒドロ
−5−オキソ−1,8−ナフチリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]
ヘキス−6−イル]−L−アラニンアミドのメタンスルホン酸塩

0061

250mlの1つ口丸底フラスコ還流凝縮器磁気攪拌棒を取り付けた。フラスコ乾燥窒素パージし、次いで乾燥窒素の雰囲気下に保持した。(1α,5α,6α)−7−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(2.50g,5.
62ミリモル)(国際特許公報WO97/00268に記載の方法にしたがって製造);(1α,5α,6α)−N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−アラニル−N−[3−[8−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−カルボキシ−
3−フルオロ−5,8−ジヒドロ−5−オキソ−1,8−ナフチリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−アラニンアミド(3.37
g,5.11ミリモル)(国際特許公報WO97/08191に記載の方法にし
たがって製造);および100mlの塩化メチレンをフラスコに加え、白色スラリーにした。4−ジメチルアミノピリジン(0.37g,3.07ミリモル)とブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.8
6g,6.14ミリモル)を反応混合物に加えた後、1.8mlのジイソプロピルエチルアミン(10.2ミリモル)を30分で徐々に加えた。反応混合物を25
〜30℃で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーメルクキーゼルゲル60F254シリカプレート(5×10cm)、水酸化アンモニウムメタノール/塩
メチレン(1:10:90)の溶離剤を使用〕により、反応が完全に終了したことがわかった。濃厚スラリーを濾過し、濾過ケークを塩化メチレン(2×20ml)で洗浄し、減圧にて25〜30℃で乾燥して4.63g(収率83%)の
2箇所保護された中間体(式IIの化合物の前駆体)を得た。

0062

2箇所保護された中間体(4.63g,4.28ミリモル)を135mlの1−メチル−2−ピロリジノン中に懸濁させ、これにメタンスルホン酸(1.4ml
)と水(3.1ml)を加えた。反応混合物を80〜85℃で15分加熱すると
溶液が形成され、80〜85℃にてさらに48〜58時間加熱すると反応は本質的に完了した。本溶液を室温に冷却し、270mlの塩化メチレンを徐々に加えた。得られたスラリーを室温で2日攪拌し、濾過した。固体を減圧にて乾燥して4.0gの粗製物を得た。粒状固体乳鉢乳棒粉砕し、160mlの塩化
レンと混合してスラリー状にした。このスラリーを室温で24時間攪拌した後、固体を濾別し、自然乾燥して式IIの化合物をメシレート塩(3.20g,収
率75%)として得た。
実施例11
(1α,5α,6α)−7−(6−[7−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]
ヘキス−3−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド]−(1α,
5α,6α)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−1−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩

0063

還流凝縮器、磁気攪拌棒、および窒素入口を取り付けた20mlの丸底フラスコに、(1α,5α,6α)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−[6−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキ
ス−3−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸(232mg,0.45ミリモル)(米国特許第5,164,402号に記載の方法にしたがって製造)、トリエチルアミン(1.14g,11.3ミリモル)、1−プロパンホスホン酸環状無水物(1.43g,4.50
ミリモル)を酢酸エチル中に溶解して得られる50%(w/w)溶液2.0ml
、および10mlのテトラヒドロフラン(THF)を加えた。こうした得られた淡黄色懸濁液を不活性窒素の雰囲気下に保持した。磁気攪拌棒と圧力均等化滴下ロート(pressure-equalizing addition funnel)を取り付けた別のフラスコに
おいて、(1α,5α,6α)−7−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キス−3−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸のエチルエス
ル(200mg,0.45ミリモル)(国際特許公報WO97/00268に記
載の方法にしたがって製造)を5mlのTHF中に懸濁して得られる懸濁液を調製した。トリエチルアミンを含有する黄色懸濁液を滴下ロート中に注ぎ込み、(
1α,5α,6α)−7−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸のエチルエステルを含有す
るフラスコ中に20分で徐々に滴下した。本混合物を室温で6時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー〔メルク・キーゼルゲル60F254シリカプレート(5×
10cm)、メタノール/塩化メチレン(1:9)を溶離剤として使用〕により、反応が完了していることがわかった。黄色懸濁液を70mlの水中に注ぎ込み、2N塩酸を使用してpHを3.0に調節した。この水溶液を70mlの塩化メ
チレンで抽出し、次いで塩化メチレン溶液を水(70ml)で洗浄した。減圧にて塩化メチレンを除去して粗製固体(449mg)を得た。これを6mlのエタノールで6時間すりつぶした。スラリーを濾過し、得られた固体を2mlのエタノールで洗浄し、次いで減圧にて45℃で18時間乾燥して、式IIIの化合物に対する2箇所保護中間体(diprotected intermediate)を白色結晶質固体(304mg,収率72%)として得た。融点248〜251℃。

0064

2箇所保護中間体(240mg,0.25ミリモル)を7mlの1−メチル−
2−ピロリジノン中に懸濁させて得られる懸濁液に、メタンスルホン酸(0.0
7ml)と水(0.16ml)を加えた。反応混合物を80〜85℃で50〜5
8時間加熱した。溶液を室温に冷却し、14mlの塩化メチレンを徐々に加えた。得られたスラリーを室温で2日攪拌し、そして濾過した。固体を減圧にて乾燥して110mgの粗製物を得た。この粗製固体を3mlの塩化メチレン/メタノール(1:1)で4時間すりつぶし、次いで濾過した。固体を減圧にて45℃で乾燥して、式IIIの化合物をそのメシレート塩(105mg,収率45%)として得た。融点230℃以上。トリフルオロ酢酸中にて記録した1H−NMR
より、BOCとエチルエステル保護基が存在しないこと、およびこのことは式IIIの化合物の構造と矛盾しないことがわかった。
FABMS: m/z 815(M-CH3SO3H)

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