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課題・解決手段

一般式(I)

(式中、mは、0または1であり、そしてnは、1または2である)の化合物、ならびにその製薬上許容できる塩、この新規化合物より成る医薬組成物および治療、特に痛みの処置におけるその使用が、本出願において開示され、特許請求されている。

概要

背景

概要

一般式(I)

(式中、mは、0または1であり、そしてnは、1または2である)の化合物、ならびにその製薬上許容できる塩、この新規化合物より成る医薬組成物および治療、特に痛みの処置におけるその使用が、本出願において開示され、特許請求されている。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
8件

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請求項1

式(I)ID=000004HE=042 WI=047 LX=0825 LY=0470{式中、mは、0または1であり;nは、1または2であり;R1は、水素分枝または直鎖状C1−C6アルキル;C3−C8シクロアルキル;C4−C8(アルキル−シクロアルキル)(ここでアルキルは、C1−C2アルキルであり、そしてシクロアルキルは、C3−C6シクロアルキルである);ベンジル;ID=000005 HE=034 WI=051 LX=0805 LY=1745(ここでGは、5または6個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基であり、ここでヘテロ原子は、O、SおよびNから選択される);およびID=000006 HE=017 WI=039 LX=0865 LY=2255(そしてここでn=0または1である);C6−C10アリール;またはC、S、NおよびOのいずれかから選択される5ないし10個の原子を有するヘテロアリール;[ここでアリールおよびヘテロアリールは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH3、(CH2)pCF3、ハロゲン、CONR5R4、COOR5、COR5、(CH2)pNR5R4、(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4、(CH2)pSO2R5、および(CH2)pSO2NR5(ここでR4およびR5は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そしてpは、0、1または2である)のいずれかから選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい];(C1−C2アルキル)−(C6−C10アリール):または(C1−C2アルキル)ヘテロアリール[このヘテロアリール部分は、C、S、NおよびOのいずれかから選択される5ないし10個の原子を有し、そしてアリールおよびヘテロアリールは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH3、CONR5R4、COOR5、COR5、(CH2)qNR5R4、(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4、(CH2)qSO2R5、(CH2)qSO2NR5、および(CH2)qOR4(ここでR4およびR5は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そしてqは、0、1または2である)のいずれかから選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい];から選択され;Aは、ID=000007 HE=068 WI=130 LX=0410 LY=1575ID=000008 HE=034 WI=104 LX=0540 LY=2255[ここでR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そして各A置換基のフェニル環は、場合によりそして独立して、1または2個の置換基Z1およびZ2(これらは、各々そして独立して水素、CH3、(CH2)rCF3、ハロゲン、CONR2R3、CO2R2、COR2、(CH2)rNR2R3、(CH2)rCH3(CH2)rSOR2、(CH2)rSO2R2および(CH2)rSO2NR2R3(ここでR2およびR3は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そしてrは、0、1または2である)から選択される)によって置換されていてもよく;Xは、O、SまたはNR19(ここでR19は、R1について定義したとおりである)である]であり、Bは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH3、(CH2)tCF3、ハロゲン、(CH2)tCONR5R4、(CH2)tNR5R4、(CH2)tCOR5、(CH2)tCOOR5、OR5、(CH2)tSOR5、(CH2)tSO2R5、および(CH2)tSO2NR5R4(ここでR4およびR5は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2または3である)から選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい、C、S、NおよびOのいずれかから選択される5ないし10個の原子を有する置換または未置換の芳香族、複素芳香族、ヒドロ芳香族または複素ヒドロ芳香族部分である}の化合物ならびに式(I)の化合物の製薬上許容できる塩、およびその異性体、水和物、アイソフォームおよびプロドラッグ

請求項2

R1がベンジル;ID=000009HE=025 WI=051 LX=0805 LY=1830(ここでGは、5または6個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基であり、ここでヘテロ原子は、O、SおよびNから選択される);およびID=000010 HE=017 WI=039 LX=0865 LY=2255(そしてここでn=0または1である);から選択され、AがID=000011 HE=068 WI=108 LX=0520 LY=0300(ここでR6、R7、R8、R9、R16、R17およびR18は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり;そしてZ1、Z2およびXは、各々そして独立して、上記で定義したとおりである)のいずれかから選択され;Bが、各々場合によりそして独立して、独立して水素、CH3、CF3、ハロゲン、-(CH2)tCONR5R4、-(CH2)tNR5R4、-(CH2)tCOR5、-(CH2)tCO2R5および-OR5(ここでtは、0または1であり、そしてR4およびR5は、R1について定義したとおりである)から選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい、フェニルナフチルインドリルベンゾフラニルジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニルイソキノリニルシクロヘキシルシクロヘキセニルシクロペンチルシクロペンテニルインダニル、インデニルテトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびインダゾリニルから選択される、請求項1記載の化合物。

請求項3

R1が(C1−C2アルキル)フェニルおよび水素であり;AがID=000012HE=034 WI=090 LX=0610 LY=2425(ここでR6、R7、R8、R9は、各々エチレン基であり;そしてZ1およびZ2は、上記で定義したとおりである)であり;Bがフェニルまたはナフタレンであり;そしてmおよびnが各々1であるか、またはmが1であってnが0である、請求項2記載の化合物。

請求項4

ID=000013HE=102 WI=118 LX=0470 LY=0810ID=000014 HE=204 WI=118 LX=0470 LY=0300ID=000015 HE=093 WI=114 LX=0490 LY=0300のいずれかから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。

請求項5

塩酸塩酒石酸水素塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態の、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

治療に使用するための、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

治療が痛みの処置である、請求項6に記載の化合物。

請求項8

治療が胃腸疾患を目的とする、請求項6に記載の化合物。

請求項9

治療が脊髄損傷を目的とする、請求項6に記載の化合物。

請求項10

治療が交感神経系の疾患を目的とする、請求項6に記載の化合物。

請求項11

痛みの治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。

請求項12

胃腸疾患の治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。

請求項13

脊髄損傷の治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。

請求項14

さらに同位体標識付けされていることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

診断薬としての請求項14に記載の化合物の使用。

請求項16

請求項1に記載の同位体で標識付けされた式(I)の化合物。

請求項17

請求項1に記載の式(I)の化合物より成る診断薬。

請求項18

活性成分としての請求項1に記載の式(I)の化合物、ならびに薬理学的および製薬上許容できる担体より成る医薬組成物

請求項19

(i) 式(IV)ID=000016HE=034 WI=039 LX=0865 LY=0725[式中、R1、mおよびnは、請求項1に記載の式(I)で定義したとおりである]のケトンを、場合により溶媒の存在において、式(V)W−NH2 (V)[ここでWは、請求項1に記載の式(I)で定義したとおりである]の置換されたアリールアミンを用いて還元アミノ化して、式(II)ID=000017 HE=034 WI=039 LX=0865 LY=1575[式中、R1、mおよびnは、上記式(I)で定義したとおりであり、そしてWは、上記式(I)で定義したとおりのAまたはBである]の化合物を得て;。

0001

発明の分野
本発明は、新規窒素環化合物類、その製造方法、その用途およびこの新規化合
物を包含する医薬組成物に関する。本新規化合物は、治療において、特に痛みの
治療に有用である。
背景および先行技術

0002

δ受容体は、循環および痛み系のような多くの身体機能において役割を有する
ものとして確認されている。そのため、δ受容体に対するリガンドは、鎮痛剤
して、および/または抗高血圧剤として有力な用途を有するであろう。δ受容体
に対するリガンドはまた、免疫調節活性を有することも示された。

0003

少なくとも3つの異なるオピオイド受容体ヒュレーション(μ、δおよびκ
)の同定が現在十分に確立されており、そしてこの3つのすべてが、ヒトを含む
多くの種の中枢神経系および末梢神経系の両方において明白である。無痛覚症
、これらの受容体の1つ以上が活性化されたとき種々の動物モデルにおいて観察
された。

0004

いくつかを除いて、一般に得られる選択的オピオイドδリガンドは、本質的に
ペプチドであり、全身経路による投与には適さない。いくつかの非−ペプチドδ
拮抗薬は、しばらく間入手可能であった(総説としてTakemori and Portoghes
e,1992,Ann.Rev.Pharmacol.Tox.,32:239-269参照)。これらの化合物、
例えばナルトルイリドール(naltrindol)は、δ受容体対μ受容体結合に対す
選択性がむしろ貧弱で(すなわち、<10−倍)、鎮痛活性を示さず、この事実
高選択性の非−ペプチドδリガンドの開発の必要性を強調する。

0005

従って、本発明の基礎をなす問題は、改良された鎮痛作用を有するが、また現
行のμアゴニストを超える改良された副作用側面および経口効力
可能性をも有する新規な鎮痛剤を発見することであった。

0006

これまでに確認され、先行技術中に存在している鎮痛剤は、それらが貧弱な薬
動態しか示さず、そして全身経路で投与されたときは鎮痛剤でないことにおい
て多くの不利な点を有する。また、先行技術に記載された好ましい化合物は、全
身的に投与されたとき重大な痙攣作用を示すことも証明された。

0007

上述した問題は、以下に記述するように、ピペリジン環(これは、5−員、6
−員または7−員窒素環であることができる)を有する新規化合物を開発するこ
とによって解決された。
発明の概略

0008

本発明による新規化合物は、一般式(I)
{式中、

0009

mは、0または1であり;

0010

nは、1または2であり;

0011

R1は、

0012

水素

0013

分枝または直鎖状C1−C6アルキル

0014

C3−C8シクロアルキル

0015

C4−C8(アルキル−シクロアルキル)(ここでアルキルは、C1−C2アルキルであ
り、そしてシクロアルキルは、C3−C6シクロアルキルである);

0016

ベンジル
(ここでGは、5または6個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基
あり、ここでヘテロ原子は、O、SおよびNから選択される);および
(そしてここでn=0または1である);

0017

C6−C10アリール;またはC、S、NおよびOのいずれかから選択される5な
いし10個の原子を有するヘテロアリール

0018

[ここでアリールおよびヘテロアリールは、場合によりそして独立して、独立
して水素、CH3、(CH2)pCF3、ハロゲン、CONR5R4、COOR5、COR5、(CH2)pNR5R4、(
CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4、(CH2)pSO2R5、および(CH2)pSO2NR5(ここでR4およびR5は
、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そしてpは、
0、1または2である)のいずれかから選択される1または2個の置換基によっ
置換されていてもよい];

0019

(C1−C2アルキル)−(C6−C10アリール);または(C1−C2アルキル)ヘテ
ロアリール[このヘテロアリール部は、C、S、NおよびOのいずれかから選択
される5ないし10個の原子を有し、そしてアリールおよびヘテロアリールは、場
合によりそして独立して、独立して水素、CH3、CONR5R4、COOR5、COR5、(CH2)qN
R5R4、(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4、(CH2)qSO2R5、(CH2)qSO2NR5、および(CH2)qOR4
(ここでR4およびR5は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおり
であり、そしてqは、0、1または2である)のいずれかから選択される1また
は2個の置換基によって置換されていてもよい];
から選択され;

0020

Aは、

0021

[ここでR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、および
R18は、各々そして独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そして
各A置換基のフェニル環は、場合によりそして独立して、1または2個の置換基
Z1およびZ2(各々そして独立して水素、CH3、(CH2)rCF3、ハロゲン、CONR2R3、C
O2R2、COR2、(CH2)rNR2R3、(CH2)rCH3(CH2)rSOR2、(CH2)rSO2R2および(CH2)rSO2
NR2R3(ここでR2およびR3は、各々そして独立して、上記でR1について定義した
とおりであり、そしてrは、0、1または2である)から選択される)によって
置換されていてもよく;Xは、O、SまたはNR19(ここでR19は、R1について定
義したとおりである)である]
であり、

0022

Bは、場合によりそして独立して、独立して水素、CH3、(CH2)tCF3、ハ
ゲン、(CH2)tCONR5R4、(CH2)tNR5R4、(CH2)tCOR5、(CH2)tCOOR5、OR5、(CH2)t
SOR5、(CH2)tSO2R5、および(CH2)tSO2NR5R4(ここでR4およびR5は、各々そして
独立して、上記でR1について定義したとおりであり、そしてtは、0、1、2ま
たは3である)から選択される1または2個の置換基によって置換されていても
よい、C、S、NおよびOのいずれかから選択される5ないし10個の原子を有す
る置換または未置換の芳香族、複素芳香族、ヒドロ芳香族または複素ヒドロ芳香
族部分である}
によって定義される。

0023

また、式(I)の化合物の製薬上許容できる塩、ならびにその異性体、水和物、
アイソフォームおよびプロドラッグも本発明の範囲内である。

0024

本発明による好ましい化合物は、

0025

R1がベンジル;
(ここでGは、5または6個の原子を有するヒドロ芳香族または複素芳香族基で
あり、ここでヘテロ原子は、O、SおよびNから選択される);および
(そしてここでn=0または1である);
から選択され;

0026

Aが
(ここでR6、R7、R8、R9、R16、R17およびR18は、各々そして独立して、上記でR
1について定義したとおりであり;そしてZ1、Z2およびXは、各々そして独立し
て、上記で定義したとおりである)
のいずれかから選択され;

0027

Bが、各々場合によりそして独立して、独立して水素、CH3、CF3、ハロゲン、
-(CH2)tCONR5R4、-(CH2)tNR5R4、-(CH2)tCOR5、-(CH2)tCO2R5および-OR5(ここ
でtは、0または1であり、そしてR4およびR5は、上記で定義したとおりである
)から選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい、フェニ
ル、ナフチルインドリルベンゾフラニルジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
チオフェニルピリル、フラニル、キノリニルイソキノリニルシクロヘキシ
ル、シクロヘキセニルシクロペンチルシクロペンテニルインダニル、イン
デニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノ
ニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびインダゾリニルから選択さ
れる、
式(I)の化合物である。

0028

特に好ましい化合物は、

0029

R1が(C1−C2アルキル)フェニルおよび水素であり;

0030

Aが
(ここでR6、R7、R8、R9は、各々エチレン基であり;そしてZ1およびZ2は、上記
で定義したとおりである)
であり;

0031

Bがフェニルまたはナフタレンであり;そして

0032

mおよびnが各々1であるか、またはmが1であってnが0である、式(I)の
化合物である。

0033

置換基AおよびBは各々、場合により環のいずれかの位置で置換されていても
よい。

0034

“ハロゲン”は、クロロ、フルオロブロモおよびヨードを意味する。

0035

“アリール”は、フェニルおよびナフチルのような6ないし10個の炭素原子
有する芳香環を意味する。

0036

“ヘテロアリール”は、環中の5〜10個の原子の1個以上がN、SおよびOの
ような炭素以外の元素である芳香環を意味する。

0037

“ヒドロ芳香族”は、環中に5−10個の炭素原子を有する一部または完全飽和
芳香環構造を意味する。

0038

“複素ヒドロ芳香族”は、環中の5−10個の原子の1個以上がN、SおよびO
のような炭素以外の元素である、一部または完全飽和芳香環構造を意味する。

0039

“異性体”は、その官能基の位置および/または配向を異にする式(I)の化合
物を意味する。“配向”は、立体異性体ジアステレオ異性体、レギオ異性体お
よびエナンチオマーを意味する。

0040

“アイソフォーム”は、結晶質化合物および無定形化合物のような、その結晶
格子を異にする式(I)の化合物を意味する。

0041

“プロドラッグ”は、得られるこの誘導体生体内変化生成物活性薬である
ような薬理学的に許容できる誘導体、例えばエステルおよびアミド、を意味する
。一般的にプロドラッグを説明しているGoodmanおよびGilmans、The Pharmacolo
gical basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill,Int.Ed.1992、“Biotr
ansformation of Drugs、第13−15ページは、本明細書に参照により組み込まれ
るものとする。

0042

本発明の新規化合物は、治療において、特に慢性の痛み、急性の痛み、ガン
痛み、慢性関節リウマチに起因する痛み、片頭痛内臓痛などのような種々の痛
みの状態の治療に有用である。しかしながら、このリスト網羅的としてはなら
ない。

0043

本発明の化合物は、特に、関節炎のような自己免疫疾患のための、皮膚移植
臓器移植および同様の外科的要求のための、膠原病、種々のアレルギーのための
免疫調節薬として、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に有用である。

0044

本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性または機能不全が典型的に存在す
るかまたは関係している病気の状態において有用である。これには、陽電子放射
断層撮影法(PET)のような診断技術および画像化用途における同位体で標識付
けした本発明の化合物の使用を包含することができる。

0045

本発明の化合物は、下痢鬱病尿失禁、種々の精神病肺水腫、種々の
胃腸疾患脊髄損傷および、アルコールニコチン、オピオイドおよびその他の
薬物乱用を包含する薬剤耽溺の治療に、そして交感神経系の疾患、例えば高血圧
に有用である。

0046

本発明の化合物は、全身麻酔および監視された麻酔管理中に使用するための鎮
痛剤として有用である。異なる性質をもつ薬剤の組み合わせが、麻酔状態(例え
記憶喪失無痛覚筋肉弛緩および鎮静)を保持するために必要とされる効果
バランスを達成するためにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入
酔薬、催眠薬抗不安薬神経筋遮断薬および
オピオイドが包含される。

0047

同位体で標識付けした形態の本発明の化合物は、診断薬として有用である。

0048

上記で論議した状態のいずれかの治療用の薬剤の製造のための上記式(I)の化
合物のいずれかの使用法もまた、本発明の範囲内である。

0049

本発明のさらに別の態様は、上記で論議した状態のいずれかに罹患している患
者の治療法であり、これによれば、有効量の上記式(I)の化合物をそのような治
療の必要な患者に投与する。
製造法

0050

上記の式(I)の化合物は、式(III)
W−Z (III)
[式中、Wは、上記式(I)で定義したとおりのAまたはBであり、そしてZは、
適当な置換基、すなわち、当業者によって認められる所定の方法に使用するため
に適する反応成分、好ましくはハロゲン、トリフレート(CF3SO3-)、メシレート(
CH3SO3-)、トシレート(CH3(C6H4)SO3-)、トリブチルスズ、トリアセトキシ鉛、
ジアリールビスマスホウ酸塩(B(OH)2)、キュプレート(cuprate)または当
技術分野で公知のその他のそのような基である]
アリール化剤による式(II)
[式中、R1、mおよびnは、上記式(I)で定義したとおりであり、そしてWは、
上記式(I)で定義したとおりのAまたはBである]
アミンアリール化によって得ることができる。アリール化は、金属、好まし
くはCu、Ni、Pdまたはその適当な塩、錯体酸化物または水酸化物
によって触媒されることができる。上記式(II)の4−アミノピペリジンは、この
アリール化工程前または工程中に塩基、好ましくはトリエチルアミン、4−ジメ
ルアミノピリジン、K2CO3、NaOH、NaH、リチウムジイソプロピルアミド、ナト
リウムtert−ブトキシドなどで処理することによって完全にまたは一部その相当
するアニオンに変換することができる。この反応は、錯体化試薬、好ましくはト
リフェニルホスフィントリフェニルアルシンジベンジリデンアセトン、2,2'
ビスジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、1,1'−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)−フェロセン酸素または当技術分野で公知のその他のそのような
化合物の存在下において実施することができる。この反応は、場合により1種以
上のトルエンジクロロメタンテトラヒドロフランジメチルホルムアミド
ジオキサンアセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような溶媒の存在下
において、または溶媒混合物中で実施してもよい。

0051

R1および上記で定義したとおりの化合物(I)のAおよびB上の置換基は、(II)
および(III)からの(I)の製造後または製造中に当技術分野で公知の方法、例え
還元酸化およびアルキル化によって変えることができる。

0052

式(II)のアミンは、置換されたアリールアミン(V)
W−NH2 (V)
[ここでWは、上記式(II)で定義したとおりである]
を用いて式(IV)
[式中、R1、R2、R3、mおよびnは、上記式(I)で定義したとおりである]
ケトン還元アミノ化することによって製造することができる。

0053

還元アミノ化は、ブレンステッドまたはルイス酸および還元剤を包含する1ま
たは2工程法で実施することができる。適当な酸は、硫酸ポリリン酸、4−ト
エンスルホン酸チタンイソプロポキシド、三塩化アルミニウム、三フッ化
ホウジエチルエーテラートなどである。適当な還元剤は、触媒、好ましくはPd
、Pd-C、Pd(OH)2、PtO2、Rh-Cまたはラネーニッケルの存在下における水素、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム
チウム、ジボラン、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリドなどである。この反
応は、1種以上の、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、アルコール、酢酸
水のような有機または無機であることができる溶媒の存在下において、または溶
媒混合物中で実施することができる。

0054

上記で定義したとおりのR1および化合物(II)のW上の置換基は、(II)および(I
II)からの(I)の製造後または製造中に、(IV)および(V)から(II)の製造後また
は製造中に当技術分野で公知の方法、例えば還元、酸化およびアルキル化、によ
って変えることができる。

0055

式(III)、(IV)および(V)の化合物は、市販されているか、文献の手順によっ
て製造することができるかまたは当技術分野で公知の方法によって製造すること
ができる。

0056

本発明をここで下記の実施例によってさらに詳細に説明するが、これらの実施
例はいずれの場合でも本発明を限定するものとみなされるべきではない。
実施例1
(i) 4−[N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−N,N−
ジエチルベンズアミド(化合物1)の製造

0057

Ti(Oi−Pr)4(14.8mL、50ミリモル)を、室温で4−アミノ−(N,N−ジエチル
)−ベンズアミド(4.81g、25ミリモル)および1−ベンジル−4−ピペリドン
(6.95mL、37.5ミリモル)の混合物に加えた。この混合物を、40℃で2時間音波
処理し、60℃で15時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、EtOH(100mL)
およびNaBH4ペレット(3.5g、91ミリモル)を加えた。0℃で1時間、そして室
温で20時間撹拌した後、1M NH4OH(50mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌
し、CH2Cl2(100mL)で希釈して、セライト(Celite)(登録商標)のパッドを通し
濾過した。濾液中の各層を分離して、水性層をCH2Cl2(100mL)で抽出し、合
わせた有機相をNaHCO3(飽和水溶液、100mL)で洗浄し、K2CO3上で乾燥させた。
混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物クロマトグラフィー勾配、PhMeない
しMe2CO)および結晶化(PhMe)によって精製して、標題化合物1(7.48g、82%
)をベージュ色固体として得た。

0058

IR(KBr):3343,2939,1608,1528,1459,1422,1339,1285,1174,1091,98
1,827,735cm-1。

0059

分析試料は、PhMeからの再結晶によって製造した。

0060

分析(C23H31N3Oに対する)
計算値:C,75.58;H,8.55;N,11.50
実測値:C,75.58;H,8.63;N,11.31

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