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技術 クロマトグラフィー用固定相

出願人 株式会社住化分析センター戸部義人廣瀬敬治
発明者 西岡亮太上重哲郎戸部義人廣瀬敬治
出願日 2000年5月24日 (20年5ヶ月経過) 出願番号 2000-153051
公開日 2001年11月27日 (18年11ヶ月経過) 公開番号 2001-327863
状態 特許登録済
技術分野 クロマトグラフィによる材料の調査、分析 固体収着剤及びろ過助剤
主要キーワード クラウンエーテル基 疎水性アミン クラウンエーテル化合物 球状シリカゲル ナフチルエチルアミン 保持係数 mmol相当 過塩素酸水溶液
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2001年11月27日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題

より耐久性に優れかつ分離能等の分離剤としての性質も優れたクロマトグラフィー用固定相を提供する。

解決手段

下記の構造式(1)

化10

[式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に一価の基であって、R1、R2およびR3の中で少なくとも一つは担体と反応し化学結合を形成し得る基である。R4は、水素または炭素数1から10のアルキル基を表す。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、または置換基を有していてもよい炭素数1から30のアルキル基、環状アルキル基またはアリール基を表すが、R6とR7及びR10とR11はそれぞれ結合して、炭素数2から60のアルキレン基を形成してもよい。nは1から10の整数を表す。Xは、−NHCO−またはNH−を表す。]で表わされるオルガノシラン化合物が、担体に化学結合していることを特徴とするクロマトグラフィー用固定相

概要

背景

従来より、クラウンエーテル化合物分離用カラム充填剤等への応用が提案されている。例えば、特開平2−69472号公報は、ビナフトール基から誘導されるクラウンエーテル化合物を多孔質担体吸着させてなる吸着剤、およびその吸着剤を充填させてなる各種光異性体分離カラムが開示されている。この分離剤は、クラウンエーテル化合物と担体との吸着力を高め、耐久性が向上されたものであったが、その耐久性はいまだに十分なものではなくその向上が望まれていた。

概要

より耐久性に優れかつ分離能等の分離剤としての性質も優れたクロマトグラフィー用固定相を提供する。

下記の構造式(1)

[式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に一価の基であって、R1、R2およびR3の中で少なくとも一つは担体と反応し化学結合を形成し得る基である。R4は、水素または炭素数1から10のアルキル基を表す。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、または置換基を有していてもよい炭素数1から30のアルキル基、環状アルキル基またはアリール基を表すが、R6とR7及びR10とR11はそれぞれ結合して、炭素数2から60のアルキレン基を形成してもよい。nは1から10の整数を表す。Xは、−NHCO−またはNH−を表す。]で表わされるオルガノシラン化合物が、担体に化学結合していることを特徴とするクロマトグラフィー用固定相

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

下記の構造式(1)

請求項

ID=000003HE=055 WI=074 LX=0230 LY=0450[式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に一価の基であって、R1、R2およびR3の中で少なくとも一つは担体と反応し化学結合を形成し得る基である。R4は、水素または炭素数1から10のアルキル基を表す。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、または置換基を有していてもよい炭素数1から30のアルキル基、環状アルキル基またはアリール基を表すが、R6とR7及びR10とR11はそれぞれ結合して、炭素数2から60のアルキレン基を形成してもよい。nは1から10の整数を表す。Xは、−NHCO−またはNH−を表す。]で表わされるオルガノシラン化合物が、担体に化学結合していることを特徴とするクロマトグラフィー用固定相

請求項2

構造式(1)において、R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、アルキル基、アルコキシ基ヒドロキシル基またはハロゲン原子を表すことを特徴とする請求項1記載のクロマトグラフィー用固定相。

請求項3

構造式(1)で表わされるオルガノシラン化合物が光学活性である請求項1または2記載のクロマトグラフィー用固定相。

請求項4

構造式(1)において、nが3、Xが−NHCO−基、R4が水素またはメチル基、R5、R6、R7、R9、R10及びR11が水素、R8及びR12がそれぞれ独立に、フェニル基、1−ナフチル基、1−アダマンチル基、1−(3,5−ジメチル)フェニル基または1−ビ−2−ナフチル基である請求項3記載のクロマトグラフィー用固定相。

請求項5

構造式(1)において、nが3、Xが−NHCO−基、R4がメチル基、R5、R6、R7、R9、R10及びR11が水素、R8及びR12がフェニル基である請求項3記載のクロマトグラフィー用固定相。

請求項6

担体がシリカゲルである請求項1、2、3、4または5記載のクロマトグラフィー用固定相。

技術分野

0001

本発明は、クロマトグラフィー用固定相に関するものである。より詳細には、特定構造の擬クラウンエーテル基を有する化合物が、担体化学結合していることを特徴とするクロマトグラフィー用固定相に関するものである。

背景技術

0002

従来より、クラウンエーテル化合物分離用カラム充填剤等への応用が提案されている。例えば、特開平2−69472号公報は、ビナフトール基から誘導されるクラウンエーテル化合物を多孔質担体吸着させてなる吸着剤、およびその吸着剤を充填させてなる各種光異性体分離カラムが開示されている。この分離剤は、クラウンエーテル化合物と担体との吸着力を高め、耐久性が向上されたものであったが、その耐久性はいまだに十分なものではなくその向上が望まれていた。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明者は、より耐久性に優れかつ分離能等の分離剤としての性質も優れたクロマトグラフィー用固定相を開発するべく検討した結果、特定構造の擬クラウンエーテル基を有する化合物が担体に化学結合していることを特徴とするクロマトグラフィー用固定相がこの目的を達成することを見出し本発明を完成した。

課題を解決するための手段

0004

本発明は、下記の構造式(1)

発明を実施するための最良の形態

0005

構造式(1)において、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、一価の基である。それぞれ独立にとは、それぞれが同じ基であってもよくまたはそれぞれ異なった基であってもよいとの意味である。R1、R2およびR3の中で少なくとも一つは担体と反応し化学結合を形成し得る基でなければならない。R1、R2またはR3となり得る基としては、アルキル基アルコキシル基ヒドロキシル基またはハロゲノ基が例示される。担体と反応し化学結合を形成し得る基としてはアルコキシル基、ヒドロキシル基またはハロゲノ基が例示される。式(1)において、R4は水素または炭素数1から10のアルキル基を表わすが、水素またはメチル基が好ましい。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、置換されていてもよい炭素数1から30のアルキル基、環状アルキル基またはアリール基を表す。または、R6とR7及びR10とR11はそれぞれ結合して、炭素数2から60のアルキレン基を形成してもよい。すなわち、R6、R7とそれらが結合する2個の炭素原子とで環状アルキルを形成してもよい。同様に、R10、R11とそれらが結合する2個の炭素原子とで環状アルキルを形成してもよい。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ同じ基であってもよいし異なっていてもよい。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12に置換してもよい置換基としては、水酸基チオール基アミノ基、ニトロ基ハロゲン原子が挙げられる。R8およびR12としては、フェニル基や1−ナフチル基等のアリール基および1−アダマンチル基等の環状アルキル基が好ましく、より具体的には、フェニル基、1−ナフチル基、1−アダマンチル基、1−(3,5−ジメチル)フェニル基または1−ビ−2−ナフチル基が好ましい。Xとしては、−NHCO−が好ましい。

0006

本発明のクロマトグラフィー用固定相を、光学分割のために使用するためには、式(1)で表わされるオルガノシラン化合物キラルなもの、すなわち光学活性なものでなければならない。すなわち、式(1)で表わされるオルガノシラン化合物としては、光学活性なものが好ましい。式(1)において(CH2)nは、担体と擬クラウンエーテル基とをつなぐ基を表す。nは1から10の整数を表すが、nは3であることが好ましい。式(1)で表わされるオルガノシラン化合物としては、式(1)において、nが3、Xが−NHCO−基、R4がメチル基、R5、R6、R7、R9、R10及びR11が水素、R8及びR12がフェニル基である化合物が例示される。他に下記の構造式で表される化合物等が例示される。

0007

本発明のクロマトグラフィー用固定相の担体としては、シリカゲル等のシリカ含有担体が例示されるが、特に、粒径3〜5μm、細孔径8〜12nm程度の粒径の揃った球状シリカゲルが好ましい。

0008

本発明のクロマトグラフィー用固定相は、構造式(1)で表わされるオルガノシラン化合物が、担体に化学結合していることを特徴とする。このクロマトグラフィー用固定相を製造ずる方法は特に限定されない。担体としてシリカゲルを用い、式(1)中のnが3であり、R1、R2およびR3がエトキシ基であり、R5、R6、R7、R9、R10およびR11が水素であり、Xが−NHCO−である場合は、例えば、次のように製造することができる。まず、シリカゲルと3−アミノプロピルトリエトキシシラン溶媒、例えばトルエン等の炭化水素溶媒中に添加して反応させ、3−アミノプロピルシリル化されたシリカゲルを得る。この反応にあたって、シリカゲルは乾燥しておくことが好ましい。反応温度としては20℃〜100℃程度が採用される。続いて、このようにして得られた3−アミノプロピルシリル化されたシリカゲルと下記の構造式(2)

0009

式(2)で表わされる擬クラウンエーテル化合物は、式(2)中のR8およびR12がフェニルのものは、例えば、次のようにして製造することができる。先ず、マンデル酸エステルジヒドロピランを反応させマンデル酸エステルテトラヒドロピラン保護体を製造した後還元してアルコール体とし、そのアルコール体を3,5−ジブロモメチル−4−メトキシブロモベンゼンと反応させる。次に、その反応生成物ジエチレングリコールトシラート等を反応させてBr基を有する擬クラウンエーテル化合物を生成させた後、そのBr基を−COR13に常法により置換することにより式(2)で表わされる擬クラウンエーテル化合物を得ることができる。

0010

本発明のクロマトグラフィー用固定相は、クロマトグラフィー用充填剤として、アミン、アミノアルコールアミノ酸の分離等に使用される。特に、式(1)の擬クラウンエーテル基として光学活性なものを用いた場合は、各種光学異性体分離用のカラムとしても用いることができる。例えば、ナフチルエチルアミンフェニルアラニントリプトファンアラニンナフチルエステル、フェニルプロパノールアミン等の光学異性体分離用に用いることができる。クロマトグラフィー用充填剤としての使用の条件は通常のクロマトグラフィーの使用の条件と特に異なることはない。

発明の効果

0011

本発明のクロマトグラフィー用固定相は、通常クロマトグラフィー用充填剤として使用され、特に各種光学異性体分離において高い分離能を示すのみならず、その耐久性が著しく向上されている。その結果、従来はカラムの耐久性の点から用いることができなかった移動相を用いることができ、分析することができなかった対象も分析できるようになり、又従来は採用することができなかった分析条件も採用できるようになった。例えば、従来困難であった疎水性アミンの光学異性体分離が可能になった。すなわち本発明によって、移動相、分析対象や分析条件の選択範囲を大きく広げることができる。さらに、本発明のクロマトグラフィー用固定相を用いることにより、クロマトグラフィー用カラム寿命延ばすことができる。

0012

以下、本発明を実施例にてより詳細に説明するが、実施例は本発明の範囲をなんら限定するものではない。

0013

合成例1キラルクラウンエーテル(1)の合成
(1)(S)-(+)-マンデル酸30.5gを脱水メタノール200mLに溶解させ、氷浴で冷却下、塩化チオニル16.5mLを滴下ロート滴下し、そのまま1時間攪拌させた。その後減圧濃縮し、有機溶媒で抽出を行い、有機層飽和食塩水洗浄した。洗浄後の有機層を無水MgSO4で乾燥させた後濃縮して、(S)-(+)-マンデル酸メチルエステル(以下1−1と記す)を得た。
(2)(1−1)50.8 gを蒸留したCHCl3700mLに溶解させ、ジヒドロピラン110mLを加えて氷浴下で15分攪拌し、そこへpyridinium p-toluene sulfonate(以下PPTSと記す)4.01gを加えた。室温に戻して3時間攪拌した後、水、飽和食塩水で洗浄した。その後無水MgSO4で乾燥、濃縮し、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(S)-(+)-マンデル酸メチルテトラヒドロピラン保護体(1−2)を得た。

0014

(3)テトラヒドロフラン900mLに、窒素気流下、シリコーンオイルドライアイス冷却下、水素化アルミニウムリチウム(LAH)11.0gを加え、さらにテトラヒドロフラン100mLに溶かした(1−2)72.9gを滴下した。4時間還流させた後シリコーンオイル/ドライアイスで0℃まで冷却し、アセトン42.5mLを加えた。一晩攪拌した後、この溶液吸引ろ過した。有機溶媒で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥、濃縮して、下記構造式で表わされるアルコール体(1−3)を得た。

0015

(5)(1−4)5.03gを脱水テトラヒドロピラン70mLに溶解させ、これにPBr38.2gの脱水テトラヒドロピラン溶液70mLを氷浴下で滴下し室温で3時間攪拌し、続いて氷浴下で冷水を50mL加えた。有機溶媒で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO4で乾燥、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表わされるトリブロミド体(1−5)を得た。

0016

(7)窒素気流下、60%oil水素化ナトリウム2.483gを脱水テトラヒドロピラン700mLに溶解させ、還流下、脱水テトラヒドロピラン100mLに溶解させたジエチレングリコールジトシラート7.960gと(1−6)の9.302gの混合溶液針付き滴下ロートを用いて滴下した。20時間攪拌した後、DMSOを45mL滴下し、さらに33時間攪拌した。その後氷浴下で水20mLを滴下し、溶液を減圧濃縮させ、有機溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水MgSO4で乾燥、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、キラルクラウンエーテルブロモ体(1−7)を得た。
(8)窒素気流下、(1−7)0.839gを脱水テトラヒドロピラン25mLに溶解させ、ドライアイス−エタノールバスで−71℃まで冷却させる。これにn−ブチルリチウムヘキサン溶液3.2mmol相当を滴下し、1.5時間攪拌した後、二酸化炭素を入れさらに2時間攪拌した。室温まで上昇させ、さらに20時間攪拌を続けた。1N塩酸3mLを滴下した後、有機溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記構造式で表わされるキラルクラウンエーテル(1)を得た。

0017

合成例2キラルクラウンエーテル(2)の合成
窒素気流下、水素化ナトリウム2.736gを加えた脱水ジメチルホルムアミド100mL溶液に、氷浴下、エタンチオール5.4mLを滴下した。2時間攪拌した後、キラルクラウンエーテル(1)1.782gの脱水ジメチルホルムアミド溶液100mLを滴下し、80℃で3時間攪拌した。氷浴下、水20mLを滴下し、0.5N塩酸水溶液を添加してpHを4.0として析出を行い、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥、濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記構造式で表わされるキラルクラウンエーテル(2)を得た。

0018

実施例1固定相(1)の合成
シリカゲル(平均粒径5μm、平均孔径120Å、表面積330m2/g)10gを減圧下に130℃で4時間乾燥させた後、3−アミノプロピルトリエトキシシラン20gの脱水トルエン(200mL)溶液に加え、60℃で6時間攪拌した。次いで、濾過して得られた固体クロロホルム300mL、メタノール300mLで順次洗浄し、乾燥して、3−アミノプロピルシリル化されたシリカゲル(以下、「APS」と記す)を得た。元素分析結果より、3−アミノプロピル基がシリカゲル1gあたり約0.85mmolグラフト化されたものと算定された。合成されたキラルクラウンエーテル(1)1.48gを脱水テトラヒドロフラン40mLに溶解し、氷冷下に攪拌しながらN−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン0.85gを加え、氷冷下1時間攪拌した。これに前述のAPS2.50gを加えて懸濁させ、室温で18時間攪拌した。次いで、濾過して得られた固体をテトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール各100mLで順次4回洗浄し、乾燥して、本発明の固定相(1)を得た。

0019

実施例2固定相(2)の合成
合成されたキラルクラウンエーテル(2)1.44gを脱水テトラヒドロフラン40mLに溶解し、氷冷下に攪拌しながらN−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン0.85gを加え、氷冷下1時間攪拌した。これに前述のAPS2.50gを加えて懸濁させ、室温で18時間攪拌した。次いで、濾過して得られた固体をテトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール各100mLで順次4回洗浄し、乾燥して、本発明の固定相(2)を得た。

0020

実施例3
試料(ナフチルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、トリプトファン、フェニルアラニン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(表中DOPAと略す)、イソロイシンメチオニン、アラニン-β-ナフチルアミドの各々のラセミ体混合物)をそれぞれ測定する移動相に溶解し、試料濃度約1mg/mL溶液として、上記実施例1および2で得られる固定相を詰めたカラムにより下記条件下に分析して、保持係数及び分離係数を求めた。結果を表1に示す。

0021

移動相A:過塩素酸水溶液(pH=2.0)/アセトニトリル(70/30)
移動相B:過塩素酸水溶液(pH=1.3)/アセトニトリル(90/10)
移動相C:過塩素酸水溶液(pH=2.0)/アセトニトリル(90/10)
移動相D:ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(70/30/0.5)
移動相E:ヘキサン/クロロホルム/エタノール/トリフルオロ酢酸(10/80/10/0.5)
移動相F:ヘキサン/エタノール/トリエチルアミン(70/30/0.5)
カラム温度:室温
カラム1:固定相(1)を充填したカラム(内径4.6mm、長さ15cm)
カラム2:固定相(1)を充填したカラム(内径2.1mm、長さ15cm)
カラム3:固定相(2)を充填したカラム(内径2.1mm、長さ15cm)

0022

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