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課題

優れたマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害作用を有する新規なピペユリ酸誘導体を提供する。

解決手段

式(I):

〔式中、R1とR2が共同して一つの置換基を形成する場合は、=O又は=N−OR9あるいは、どちらか一方が水素原子を表し、一方が−O−,−NH−等を表す。R3は−COOH等、R4は低級アルキル基等〕で示される。例として、R1が水素原子、R2が−OH,R3が−COOHである化合物式IIがある。(R4は前記と同じ)

概要

背景

概要

優れたマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害作用を有する新規なピペユリ酸誘導体を提供する。

式(I):

〔式中、R1とR2が共同して一つの置換基を形成する場合は、=O又は=N−OR9あるいは、どちらか一方が水素原子を表し、一方が−O−,−NH−等を表す。R3は−COOH等、R4は低級アルキル基等〕で示される。例として、R1が水素原子、R2が−OH,R3が−COOHである化合物式IIがある。(R4は前記と同じ)

目的

MMPs阻害剤として従来報告されている化合物は、経口吸収が悪く、胸膜内投与(Drug News & Perstectives,8(4),247,(1995))或いは点眼薬での投与(Drug of the Future,18,1101,(1993))が行われている。本発明は、経口投与が可能な非ペプチドMMPs阻害剤及びその製造方法並びに該化合物を有効成分とする医薬組成物を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

一般式(I):

請求項

ID=000004HE=020 WI=061 LX=0295 LY=0450〔式中、R1とR2が共同して一つの置換基を形成する場合は、=O又は=N−OR9(R9は水素又は低級アルキル基又はベンジル基)である。またR1とR2が共同して一つの置換基を形成する以外の場合は、どちらか一方が水素原子を表し、もう一方が−R5−R6(R5は−O−,−NH−,−NHCO−又は−NHSO2−、R6は水素原子、低級アルキル基、−Ph−R7、−(CH2)n−O−Ph−R7(n=1〜6、R7は水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基ハロゲン原子ニトロ基又はピリジルオキシ基)、インドリル基、N−オキシドピリジル基フタルイミド基、、チエニル基又はピリジル基)を表す。R3は−COOH,−COOEt,−COOMe,−CH2N(OH)CHO又は−CONHOHを表す。R4は低級アルキル基、チエニル基、−Ph−R8(R8は水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ピリジルオキシ基、或は無置換又は低級アルキル基又は低級アルコキシ基又は水酸基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基)を表す。〕で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。

請求項2

一般式(II):

請求項

ID=000005HE=015 WI=055 LX=0325 LY=1750で示される化合物と、R4SO2Cl(式中、R4は前記と同じである。)で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする次式の一般式(III):

請求項

ID=000006HE=015 WI=063 LX=0285 LY=2100(式中、R4は前記と同じである。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項3

請求項2記載の一般式(III)で示される化合物に、MsClを塩基存在下で反応させ、次式の一般式(IV):

請求項

ID=000007HE=020 WI=069 LX=0255 LY=2550(式中、R4は前記と同じである。)で示される化合物となし、次いでこの一般式(IV)の化合物にアジド化反応を行ない、次式の一般式(V):

請求項

ID=000008HE=020 WI=061 LX=1195 LY=0450(式中、R4は前記と同じである。)で示される化合物となし、次いでこの一般式(V)のアジド基還元することを特徴とする次式の一般式(VI):

請求項

ID=000009HE=015 WI=067 LX=1165 LY=0850(式中、R4は前記と同じである。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項4

請求項3記載の一般式(VI)で示される化合物に、R6COOH(式中、R6は前記と同じである。)を縮合反応させるか、R6SO2Cl(式中、R6は前記と同じである。)を塩基の存在下で反応させるか、R6CHO(式中、R6は前記と同じである。)を還元的アミノ反応させることを特徴とする次式の一般式(VII):

請求項

ID=000010HE=015 WI=072 LX=1140 LY=1500(式中、R4、R6は前記と同じで、R5は−NH−、−NHCO−又は−NHSO2−である。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項5

請求項2記載の一般式(III)で示される化合物を酸化することを特徴とする次式の一般式(VIII):

請求項

ID=000011HE=020 WI=069 LX=1155 LY=2000(式中、R4は前記と同じである。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項6

請求項5記載の一般式(VIII)で示される化合物に、R9O−NH2・HClを反応させることを特徴とする次式の一般式(IX):

請求項

ID=000012HE=015 WI=072 LX=1140 LY=2500(式中、R4、R9は前記と同じである。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項7

一般式(X):

請求項

ID=000013HE=015 WI=074 LX=0230 LY=0350(式中、R1、R2、R4は前記と同じである。)で示される化合物を加水分解することを特徴とする次式の一般式(XI):

請求項

ID=000014HE=015 WI=063 LX=0285 LY=0700(式中、R1、R2、R4は前記と同じである。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項8

請求項7記載の一般式(X)又は(XI)で示される化合物に、HONH2.HClを反応させることを特徴とする次式の一般式(XII)

請求項

ID=000015HE=015 WI=076 LX=0220 LY=1150(式中、R1、R2、R4は前記と同じである。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項9

次式の一般式(XIII)で示される化合物:

請求項

ID=000016HE=015 WI=080 LX=0200 LY=1550(式中、R4、R6は前記と同じである。)に還元反応させ、次式の一般式(XIV):

請求項

ID=000017HE=015 WI=078 LX=1110 LY=0450(式中、R4、R6は前記と同じである。)で示される化合物となし、次いで該化合物に酸化反応を行い、次式の一般式(XV):

請求項

ID=000018HE=015 WI=076 LX=1120 LY=0800(式中、R4、R6は前記と同じである。)で示される化合物とした後、還元的アミノ化反応を行って次式の一般式(XVI):

請求項

ID=000019HE=015 WI=076 LX=1120 LY=1150(式中、R4、R6は前記と同じである。)で示される化合物とし、その後ホルミル化することを特徴とする次式の一般式(XVII):

請求項

ID=000020HE=015 WI=084 LX=0630 LY=1700(式中、R4、R6は前記と同じである。)で示される請求項1記載の化合物の製造方法。

請求項10

請求項1記載の一般式(I)で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテイナーゼによる細胞外マトリックス破壊に起因する疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物

技術分野

0001

本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(Matrix Metalloproteinases:以下MMPsと称す)阻害作用を有する、ピペコリン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及びその製造方法並びに該ピペコリン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

0002

MMPsは、細胞外マトリックス(Extracellular Matrix)の分解に関与する蛋白分解酵素であり、活性中心にZn2+やCa2+を有する酵素である。正常の生理的条件下ではMMPsの構成的(Constitutive)な発現は低く、生体組織内)に存在するMMPs阻害物質(Tissue inhibitor of metalloproteinase:TIMPs)により制御されている。しかし、病的条件下、例えばリウマチ及び骨関節炎の場合、MMPsが上昇し、生体に存在するTIMPsで制御できなくなる。この状態はさらに関節軟骨糖蛋白コラーゲンを減少させる(J.Trzaskoset al.,Acta Onthopaedica Scandinavica,66,150,(1995))。また、MMPsは動脈硬化の発現や血管形成術後の再狭窄にも重要な役割を示していると言われている(C.M.Dollery et al.,Cric Res.,77,863,(1995))。

0003

そのため、このような病的条件下で生成増加したMMPsの活性をMMPs阻害剤(MMPsインヒビター)により制御することは上記疾患の治療、さらに癌の転移予防や角膜潰瘍修復にも有効であり(R.P.Beckett et al.,D.D.T.,1,16,(1996))、また、炎症性腸疾患に対するMMPs阻害剤の応用も期待されている(Sylvia L.,F.Pender et al.,J.Immunol.,158,1582,(1997))。そこでMMPs阻害剤が数多く研究され報告されている(R.Paul Beckett et al.,Exp.Opin.Ther.Patents,8(3),259-282,(1998))。

発明が解決しようとする課題

0004

MMPs阻害剤として従来報告されている化合物は、経口吸収が悪く、胸膜内投与(Drug News & Perstectives,8(4),247,(1995))或いは点眼薬での投与(Drug of the Future,18,1101,(1993))が行われている。本発明は、経口投与が可能な非ペプチドMMPs阻害剤及びその製造方法並びに該化合物を有効成分とする医薬組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0005

本発明者らは、MMPs阻害作用を有する化合物を見い出すべく鋭意研究を行った結果、一般式(I)で示される、ピペコリン酸誘導体がMMPs阻害作用を有することを見い出した。本発明の一般式(I)で示されるピペコリン酸誘導体は、これまで全く知られていない新規な化合物である。本発明は、下記の一般式(I):

0006

0007

〔式中、R1とR2が共同して一つの置換基を形成する場合は、=O又は=N−OR9(R9は水素又は低級アルキル基又はベンジル基)である。またR1とR2が共同して一つの置換基を形成する以外の場合は、どちらか一方が水素原子を表し、もう一方が−R5−R6(R5は−O−,−NH−,−NHCO−又は−NHSO2−、R6は水素原子、低級アルキル基、−Ph−R7、−(CH2)n−O−Ph−R7(n=1〜6、R7は水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基ハロゲン原子ニトロ基又はピリジルオキシ基)、インドリル基、N−オキシドピリジル基フタルイミド基、、チエニル基又はピリジル基)を表す。R3は−COOH,−COOEt,−COOMe,−CH2N(OH)CHO又は−CONHOHを表す。R4は低級アルキル基、チエニル基、−Ph−R8(R8は水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ピリジルオキシ基、或は無置換又は低級アルキル基又は低級アルコキシ基又は水酸基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基)を表す。〕で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩である。本発明は、一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテイナーゼによる細胞外マトリックスの破壊に起因する疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物である。

発明を実施するための最良の形態

0008

本発明の上記の一般式(I)において、低級アルキル基は1〜6個の炭素原子を含むアルキル基で、直鎖状でも分枝状でもよく、メチルエチルプロピルブチルペンチル、ヘキシルイソプロピルイソブチルイソペンチルシクロプロピルシクロヘキシル等である。また、低級アルコキシ基は1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基である。また、上記の一般式(I)の化合物は種々の異性体を有するが、本発明の化合物はこれら異性体をも包含する。一般式(I)の化合物において、薬理上、R3は−COOH、−CONHOHが好ましく、R1、R2はどちらか一方が水素原子で、もう一方が−R5−R6の場合、R5が−NH−又は−NHCO−、R6がメチル基、ピリジル基、或いはメトキシ基又はハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基が好ましい。また、R4はメトキシ基又はハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基或はビフェニル基が好ましく、前者はMMPに対し非選択的な阻害作用を、また後者はMMP−2、MMP−9に対して選択的な阻害作用を示す。また、異性体としては(2R,4R)−体がMMPに対し良好な阻害活性を示す。

0009

次に、一般式(I)の化合物の製造例を示す。出発原料に4−ヒドロシキ−ピペコリン酸メチルエステルを用いるが、この化合物は、異性体として(2R,4S)−体と(2S,4R)−体とがある。いずれも一般式(I)の化合物の製造に同様に用いることができ、そして一般式(I)の化合物の異性体を製造することができる。
(A)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−OH、R3が−COOHである化合物の製造例

0010

0011

(但し、式中のR4は前記と同じ)
すなわち、4−ヒドロキシピペコリン酸メチルエステル(II)に、トリエチルアミンピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で、THF/水等の混合溶媒中、スルホニルクロリドを反応させ、一般式(III)の化合物を得る。この化合物を水酸化リチウムによりアルカリ加水分解して、目的の一般式(XVIII)の化合物を得る。
(B)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−OH、R3が−CONHOHである化合物の製造例

0012

0013

(但し、式中のR4は前記と同じ)
すなわち、一般式(III)の化合物にヒドロキシルアミン塩酸塩水酸化カリウムのTHF溶液中で反応させ、目的とする一般式(XIX)の化合物を得る。
(C)一般式(I)の化合物において、R1とR2とが共同して=Oを形成し、R3が−COOHである化合物の製造例

0014

0015

(但し、式中のR4は前記と同じ)
すなわち、一般式(III)の化合物に、PDC,PCC等の酸化剤を用いCH2Cl2,DMF等の溶媒中で反応させ、一般式(VIII)の化合物を得る。この化合物をアルカリ加水分解して目的の一般式(XX)の化合物を得る。
(D)一般式(I)の化合物において、R1とR2とが共同して=Oを形成し、R3が−CONHOHである化合物の製造例

0016

0017

(但し、式中のR4は前記と同じ)
すなわち、一般式(XX)の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩とを、WSCDI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、DCC(1、3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DPPA(ジフェニルホスホリルアジド)、DEPC(ジエチルホスホリルシアニド)等の縮合剤を用い、NMM(N−メチルモルホリン)、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、塩化メチレン、THF、DMF等の溶媒中で反応させ、目的とする一般式(XXI)の化合物を得る。
(E)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NH2、R3が−COOHである化合物の製造例

0018

0019

(但し、式中のR4は前記と同じ)
すなわち、一般式(III)の化合物に、MSCl(メタンスルホニルクロリド)又はTSCl(p−トルエンスルホニルクロリド)をトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、塩化メチレン、THF、DMF等の溶媒中で反応させ、一般式(IV)の化合物を得、次いでアジ化ナトリウムをDMF,THF等の溶媒中で反応させ、一般式(V)の化合物を得る。さらに、この一般式(V)の化合物に水素雰囲気下、パラジウム−水素を用いてメタノール、THF等の溶媒中で反応させるか又はTHF/水混合溶媒中、トリフェニルホスフィンを反応させて一般式(VI)の化合物を得、次いでアルカリ加水分解を行い、目的とする一般式(XXII)の化合物を得る。
(F)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NH2、R3が−CONHOHである化合物の製造例

0020

0021

(但し、式中のR4は前記と同じ)
すなわち、一般式(VI)の化合物にヒドロキシルアミン塩酸塩を水酸化カリウムのTHF溶液中で反応させ目的とする一般式(XXIII)の化合物を得る。
(G)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−OH、R3が−COOHである前項(A)に示す一般式(III)の化合物の異性体の製造例

0022

0023

(但し、式中のR4は前記と同じ)
すなわち、一般式(IV)の化合物にトルエン、THF等の溶媒中、酢酸セシウムを反応させ、一般式(XXIV)の化合物を得、次いでメタノール中、ナトリウムメトキシドを反応させ、目的とする一般式(III)の化合物を得る。
(H)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NHCO−R6、R3が−COOHである化合物の製造例

0024

0025

(但し、式中のR4、R6は前記と同じ)
すなわち、一般式(VI)の化合物に、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で、クロロホルム、塩化メチレン等の溶媒中で酸クロリドを反応させるか、或はWSCDI、DCC、DPPA、DEPC等の縮合剤を用い、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メチレン、THF、DMF等の溶媒中でカルボン酸を反応させ、一般式(XIII)の化合物を得る。一般式(XIII)の化合物を水酸化リチウムによりアルカリ加水分解して、目的の一般式(XXV)の化合物を得る。
(I)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NHCO−R6、R3が−COOH、R4が−Ph−R8である化合物の製造例

0026

0027

(但し、式中のR6は前記と同じ、R8は無置換若しくは低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基、Xはハロゲン原子)
上記の一般式(XXXXVII)の化合物を、A.Suzuki(Synth.Org.Chem.Jpn.,1988,46,848.)、E.Negishi(J.Org.Chem.,1977,42,1821.)又はJ.K.Stille(J.Org.Chem.,1987,52,422.)等のパラジウム又はニッケル触媒を用いたクロスカップリング反応を参考として、ボロン酸クロスカップリングして一般式(XXXXVIII)の化合物を得る。触媒としてはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム酢酸パラジウムなどに代表されるパラジウム化合物を用い、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基と共にトルエン、ジメチルホルムアミド、水等の溶媒中、室温又は加熱して得られる。得られた一般式(XXXXVIII)の化合物を水酸化リチウムによりアルカリ加水分解して、目的とする一般式(XXXXIX)の化合物を得る。
(J)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NHCO−R6、R3が−CONHOHである化合物の製造例

0028

0029

(但し、式中のR4,R6は前記と同じ)
すなわち、一般式(XXV)の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩を、WSCDI、DCC、DPPA、DEPC等の縮合剤を用い、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、塩化メチレン、THF、DMF等の溶媒中で反応させ、目的の一般式(XXVIII)の化合物を得る。また、上記のヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて同様に縮合した後、パラジウム−炭素脱ベンジル化して、目的の一般式(XXVIII)の化合物を得る。

0030

0031

(但し、式中のR4,R6は前記と同じ)
(K)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NHSO2−R6、R3が−COOHである化合物の製造例

0032

0033

(但し、式中のR4,R6は前記と同じ)
すなわち、一般式(VI)の化合物に、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、クロロホルム、塩化メチレン等の溶媒中でスルホニルクロリドを反応させ一般式(XXIX)の化合物を得る。一般式(XXIX)の化合物を水酸化リチウムによりアルカリ加水分解して、目的とする一般式(XXX)の化合物を得る。
(L)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NHSO2−R6、R3が−CONHOHである化合物の製造例

0034

0035

(但し、式中のR4,R6は上記と同じ)
すなわち、一般式(XXX)の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩とを、WSCDI、DCC、DPPA、DEPC等の縮合剤を用い、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、塩化メチレン、THF、DMF等の溶媒中で反応させ、目的とする一般式(XXXI)の化合物を得る。また、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて同様に縮合した後、パラジウム−炭素で脱ベンジル化して、目的とする一般式(XXXI)の化合物を得る。

0036

0037

(但し、式中のR4,R6は前記と同じ)
(M)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NH−R6、R3が−COOHである化合物の製造例

0038

0039

(但し、式中のR4,R6は前記と同じ)
すなわち、一般式(VI)の化合物とアルデヒドとを、水素化ほう素ナトリウムシアトリヒドロほう酸ナトリウム、パラジウム−炭素を用いメタノール、THF等の溶媒中で反応させ、一般式(XXXII)の化合物を得る。一般式(XXXII)の化合物を水酸化リチウムによりアルカリ加水分解して、目的の一般式(XXXIII)の化合物を得る。
(N)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NH−R6、R3が−CONHOHである化合物の製造例

0040

0041

(但し、式中のR4,R6は前記と同じ)
すなわち、一般式(XXXII)の化合物にヒドロキシルアミン塩酸塩を、水酸化カリウムのTHF溶液中で反応させ、目的とする一般式(XXXIV)の化合物を得る。
(O)一般式(I)の化合物において、R1とR2が共同して=N−OR9を形成し、R3が−COOHである化合物の製造例

0042

0043

(但し、式中のR4,R9は前記と同じ)
すなわち、一般式(VIII)の化合物に、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、R9O−NH2・HCl(R9はメチル基又はベンジル基)を反応させ、一般式(IX)の化合物を得る。一般式(IX)の化合物を水酸化リチウムによりアルカリ加水分解して、目的とする一般式(XXVI)の化合物を得る。
(P)一般式(I)の化合物において、R1とR2が共同して=N−OR9を形成し、R3が−CONHOHである化合物の製造例

0044

0045

(但し、式中のR4,R9は前記と同じ)
すなわち、一般式(XXVI)の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩を、WSCDI、DCC、DPPA、DEPC等の縮合剤を用い、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、塩化メチレン、THF、DMF等の溶媒中で反応させ、目的の一般式(XXVII)の化合物を得る。
(Q)一般式(I)の化合物において、R1が水素原子、R2が−NHCO−R6、R3が−CH2N(OH)COHである化合物の製造例

0046

0047

(但し、式中のR4,R6は前記と同じ)
すなわち、一般式(XIII)の化合物に水素化ほう素リチウム等の還元剤を、THF等の溶媒中で反応させ一般式(XIV)の化合物とした後、Swern酸化を行い一般式(XV)の化合物を得る。更に一般式(XV)の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩を、水素化ほう素ナトリウム、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム、パラジウム−炭素等を用い、メタノール、THF等の溶媒中で反応させ、一般式(XVI)の化合物とする。次いでギ酸と、DCC,WSCDI等の縮合剤を用い、THF等の溶媒中で反応させ、目的とする一般式(XVII)の化合物を得る。

0048

一般式(I)で示される化合物を以下に例示する。
(1)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物1)
(2)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−[5−(4−メトキシフェノキシペンタノイルアミノ]−ピペリジン(化合物2)
(3)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−ピペリジン(化合物3)
(4)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(4−(4−メトキシフェニルベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物4)
(5)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物5)
(6)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物6)
(7)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物7)

0049

(8)(2R、4R)−1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物8)
(9)(2R、4R)−1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−ピペリジン(化合物9)
(10)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[3−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物10)
(11)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[3−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物11)
(12)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[2−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物12)
(13)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物13)
(14)(2R、4R)−4−ベンジルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物14)

0050

(15)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物15)
(16)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物16)
(17)(2R、4R)−4−ベンゾイルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物17)
(18)(2R、4R)−4−ベンゾイルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物18)
(19)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンチルアミノ)−ピペリジン(化合物19)
(20)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メトキシベンジルアミノ)ベンゼンスルホニル]−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物20)
(21)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物21)

0051

(22)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物22)
(23)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物23)
(24)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物24)
(25)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−フタルイミジル−ピペリジン(化合物25)
(26)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−フタルイミジル−ピペリジン(化合物26)
(27)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−エチルアミノ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物27)
(28)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−ジエチルアミノ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物28)
(29)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンチルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物29)
(30)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物30)

0052

(31)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物31)
(32)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(2−チオフェンカルボニルアミノ)−ピペリジン(化合物38)
(33)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(2−ピリジンカルボニルアミノ)−ピペリジン(化合物33)
(34)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(2−ピリジンカルボニルアミノ)−ピペリジン(化合物34)
(35)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−ピペリジン(化合物35)
(36)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(3−インド−ルカルボニルアミノ)−1−(4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物36)
(37)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物37)

0053

(38)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−[4−(4−ニトロフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物38)
(39)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(ピリジン−N−オキシド−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物39)
(40)(2S、4S)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−[5−(4−メトキシフェノキシ)ペンタノイルアミノ]−ピペリジン(化合物40)
(41)(2S、4S)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物41)
(42)(2S、4S)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−ピペリジン(化合物42)
(43)(2S、4S)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物43)
(44)(2R、4S)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物44)

0054

(45)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物45)
(46)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−[5−(4−メトキシフェノキシ)ペンタノイルアミノ]−ピペリジン(化合物46)
(47)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−ピペリジン(化合物47)
(48)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物48)
(49)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物49)
(50)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物50)
(51)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物51)

0055

(52)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[3−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物52)
(53)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[3−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物53)
(54)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[2−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物54)
(55)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物55)
(56)(2R、4R)−4−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物56)
(57)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物57)

0056

(58)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−メタンスルホニル−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物58)
(59)(2R、4R)−4−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物59)
(60)(2R、4R)−4−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物60)
(61)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンチルアミノ)−ピペリジン(化合物61)
(62)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メトキシベンジルアミノ)−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物62)
(63)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物63)

0057

(64)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物64)
(65)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物65)
(66)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物66)
(67)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)1−[4−(4−ニトロフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物67)
(68)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物68)
(69)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物69)

0058

(70)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メチルペンチルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物70)
(71)(2R、4R)−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物71)
(72)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシアミノカルボニル−ピペリジン(化合物72)
(73)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(2−ピリジンカルボニルアミノ)−ピペリジン(化合物73)
(74)(2R、4R)−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(2−ピリジンカルボニルアミノ)−ピペリジン(化合物74)
(75)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−ピペリジン(化合物75)

0059

(76)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(3−インド−ルカルボニルアミノ)−1−(4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物76)
(77)(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物77)
(78)(2S、4S)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−[5−(4−メトキシフェノキシ)ペンタノイルアミノ]−ピペリジン(化合物78)
(79)(2S、4S)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物79)
(80)(2S、4S)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−ピペリジン(化合物80)
(81)(2S、4S)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物81)
(82)(2R、4S)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物82)

0060

(83)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−2−(N’−ホルミル−ヒドロキシアミノ)メチル−ピペリジン(化合物83)
(84)(2R、4R)−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−2−(N’−ホルミル−ヒドロキシアミノ)メチル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物84)
(85)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−N−オキシド−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物85)
(86)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−クロロベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−N−オキシド−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物86)
(87)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−メタンスルホニル−4−(ピリジル−N−オキシド−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物87)
(88)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−ジメチルアミノスルホニル−4−(ピリジル−N−オキシド−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物88)
(89)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(ピリジン−N−オキシド−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物89)

0061

本発明のピペコリン酸誘導体は、MMPsによる細胞外マトリックスの破壊に起因する疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物として用いられるが、この投与に当たっては錠剤カプセル剤顆粒剤シロップ剤として経口的に投与でき、また直接注射剤等の形で非経口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年齢、体重により異なるが、例えば成人日当たり10〜1000mgを1〜数回に分けて投与することにより効果が期待される。本発明の一般式(I)で示される化合物は、次に示す薬理試験より明らかなように、優れたMMPs阻害作用を有する。

0062

薬理試験1:MMP−1(I型コラゲナーゼ)の阻害作用
MMP−1(I型コラゲナーゼ)活性阻害作用は、酵素としてヒト皮膚線維芽細胞由来MMP−1(株式会社ヤガイ)を、そして基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2(ペプチド研究所、3163−v)を使用した酵素検定により評価する。すなわち、0.01U/mLのMMP−1、10~10〜10~5Mの濃度の化合物及び基質10μMを0.2M NaCl、10mM CaCl2、0.02%NaN3及び0.05%Brij35を含む50mM Tris・HCl緩衝液(pH7.4)中37℃で4時間インキュベートする。4倍量のSodium acetate Buffer(pH4.0)を添加することにより反応を停止させ、励起波長328nm、蛍光波長393nmにおける蛍光強度を測定し、蛍光強度から基質分解率を求める。化合物を加えない対照の基質分解率と比較して、化合物を加えることによる基質分解阻害率を求め、50%阻害濃度(IC50値)を算出する。

0063

薬理試験2:MMP−2(ゼラチナーゼA)とMMP−9(ゼラチナーゼB)の阻害作用
MMP−2はCOS−1細胞理化学研究所)にproMMP−2cDNAトランスフェクトし、3日間培養することにより得られた培養上清中のproMMP−2を1mMの4−アミノフェニール水銀酢酸により活性化したものを、また、MMP−9はヒト線維肉腫細胞由来MMP−9(株式会社ヤガイ)をそれぞれ酵素として用い、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2(ペプチド研究所、3163−v)を使用した酵素検定により評価する。すなわち、0.01U/mLのMMP−2あるいはMMP−9、ある濃度範囲の化合物及び基質10μMを0.2M NaCl、10mM CaCl2、0.02%NaN3及び0.05%Brij35を含む50mM Tris・HCl緩衝液(pH7.4)中42℃で2時間(MMP−2)あるいは3時間(MMP−9)インキュベートする。MMP−1を用いた酵素検定の場合と同様な操作により得られた蛍光強度から基質分解率を求める。化合物を加えない対照の基質分解率と比較して、化合物を加えることによる基質分解阻害率を求め、50%阻害濃度(IC50値)を算出する。

0064

薬理試験3:ΔMT1−MMP(ΔMMP−14)の阻害作用
ProMT1−MMPの膜貫通ドメイン欠失させたproΔMT1−MMPをコードするcDNAを大腸菌BL21DE3にトランスフェクトし、封入体として得られたはproΔMT1−MMPを8M尿素により可溶化後、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られたproΔMT1−MMPを10μg/mLのトリプシンにより活性化したものを酵素とし、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2(ペプチド研究所、3163−v)を使用した酵素検定により評価する。すなわち、ΔMT1−MMP、ある濃度範囲の化合物及び基質10μMを0.2M NaCl,10mMCaCl2,0.02%NaN3、0.05%Brij35及び10μMロイペプチンを含む50mM Tris・HCl緩衝液(pH7.4)中37℃で30分間インキュベートする。4倍量のSodium acetate Buffer(pH4.0)を添加することにより反応を停止させ、励起波長328nm、蛍光波長393nmにおける蛍光強度を測定し、蛍光強度から基質分解率を求める。化合物を加えない対照の基質分解率と比較して、化合物を加えることによる基質分解阻害率を求め、50%阻害濃度(IC50値)を算出する。化合物1〜化合物89について、それぞれの数値を表1、表2に示す。

0065

0066

0067

以下に製造実施例を挙げるが、本発明が実施例に限定されるものでないことは勿論のことである。
実施例1.
(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物5)の製法
(a)(2R、4S)−4−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法。

0068

0069

(2R、4S)−4−ヒドロキシピペコリン酸メチルエステル(2.8g)をTHF/H2O(2:1,45mL)に溶解し、0℃に冷却して、NaHCO3(1.63g)と4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニルクロリド(5.47g)を加え室温に戻して3時間撹拌する。濃縮し、酢酸エチルで抽出して(100mL×2)、酢酸エチル層飽和食塩水洗浄し、芒硝脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)で精製し、目的物5.45gを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3514,1746,1608,1341,1296,1197,1152,1080
MS(m/z):405(M+),373,329,247,183,139,82,55(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.74-1.77(2H,m,C3-H、C5-H),1.97-2.03(1H,m,C5-H),2.43(1H,br d,C3-H),3.54(3H,s,CO2CH3),3.57-3.61(1H,m,C6-H),3.86(3H,s,OCH3),4.15(1H,br s,C4-H),4.74(1H,d,C2-H),7.00(2H,d,芳香環),7.56(2H,d,芳香環),7.66(2H,d,芳香環),7.84(2H,d,芳香環)
(b)(2R、4S)−4−メシルオキシ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法。

0070

0071

(a)で得られた化合物(760mg)をピリジン(6mL)に溶解し、0℃に冷却して、DMAP(50mg)を加え、さらにメシルクロリド(279mg)をゆっくり加えた後、室温に戻して3時間撹拌する。反応液を10%塩酸水溶液に注ぎ酸性とし、酢酸エチルで抽出して(40mL×2)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出した結晶を濾取して、目的物0.84gを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):2938,1734,1608,1350,1248,1161
MS(m/z):483(M+),424,387,328,183(BP),140
1H-NMR(CDCl3):1.90-1.94(1H,m,C5-H),2.03(1H,br d,C5-H),2.09-2.16(1H,m,C3-H),2.71(1H,br d,C3-H),2.93(3H,s,Ms),3.54-3.61(1H,m,C6-H),3.58(3H,s,CO2CH3),3.81(1H,dd,C6-H),3.87(3H,s,OCH3),4.85(1H,d,C2-H),5.05(1H,br s,C4-H),7.01(2H,d,芳香環),7.56(2H,d,芳香環),7.67(2H,d,芳香環),7.84(2H,d,芳香環)
(c)(2R、4R)−4−アジド−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法。

0072

0073

(b)で得られた化合物(3g)をDMF(20mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(605mg)を加え、80℃で一晩撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して(100mL)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で精製し、目的物2.67gを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):2944,1740,1608,1521,1341,1290,1158
MS(m/z):430(M+),402,343,183(BP),139
1H-NMR(CDCl3):1.49-1.58(1H,m,C5-H),1.74(1H,dt,C3-H),1.97(1H,br d,C5-H),2.38(1H,br d,C3-H),3.29(1H,dt,C6-H),3.37-3.49(1H,m,C4-H),3.57(3H,s,CO2CH3),3.87(3H,s,OCH3),3.94(1H,br d,C6-H),4.92(1H,d,C2-H),7.01(2H,d,芳香環),7.56(2H,d,芳香環),7.67(2H,d,芳香環),7.82(2H,d,芳香環)
(d)(2R、4R)−4−アミノ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法。

0074

0075

(c)で得られた化合物(4.74g)をMeOH/THF(3:2,50mL)に溶解し、5%Pd−C(500mg)を加え、水素置換した後、24時間撹拌する。反応液をセライト濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、目的物4.33gを淡黄色の油状物として得た。
IR(cm~1):2938,1737,1290,1158,1038
MS(m/z):404(M+),345,247,183,114,56(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.29-1.35(1H,m,C5-H),1.53(1H,dt,C3-H),1.81(1H,br d,C3-H),2.26-2.31(1H,m,C3-H),2.70-2.77(1H,m,C4-H),3.29(1H,dt,C6-H),3.55(3H,s,CO2CH3),3.86(3H,s,OCH3),3.86-3.91(1H,m,C6-H),4.88(1H,d,C2-H),7.00(2H,d,芳香環),7.55(2H,d,芳香環),7.66(2H,d,芳香環),7.82(2H,d,芳香環)
(e)(2R、4R)−4−(4−メチルペンタノイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法。

0076

0077

(d)で得られた化合物(500mg)とイソカプロン酸(0.19mL)をDMF/CH2Cl2(5:1,6mL)に溶解し、0℃に冷却して、WSCDI(284mg)、N−メチルモルホリン(0.16mL)、DMAP(10mg)を加え、一晩撹拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出して(50mL)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出した結晶を濾取して、目的物500mgを白色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):0.89(6H,d,CH3),1.38-1.67(5H,m,CH2,CH,C5-H),2.00(1H,d,C3-H),2.13(2H,m,CH2)2.42(1H,d,C3-H),3.35(1H,dt,C6-H),3.55(3H,s,CO2CH3),3.87(3H,s,OCH3),3.85-3.91(2H,m,C4-H、C6-H),4.91(1H,d,C2-H),5.24(1H,d,NH),7.01(2H,d,芳香環),7.56(2H,d,芳香環),7.66(2H,d,芳香環),7.82(2H,d,芳香環)
(f)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンタノイル)アミノ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物5)の製法。

0078

0079

(e)で得られた化合物(181mg)をTHF/H2O(3:1,4mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(30mg)を加え、一晩撹拌する。10%塩酸水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出して(50mL×2)、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、目的物175mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3400,2944,1737,1608,1335,1251,1152,819
MS(m/z):470(M+-18),236,149,111,83,57(BP)
1H-NMR(CDCl3):0.86(6H,d,CH3),1.24-1.62(5H,m,CH2,CH,C5-H),1.78(1H,d,C3-H),2.13(2H,m,CH2)2.40(1H,d,C3-H),3.21(1H,m,C6-H),3.66(1H,m,C6-H),3.86(3H,s,OCH3),3.92(1H,m,C4-H),4.86(1H,d,C2-H),5.63(1H,d,NH),7.00(2H,d,芳香環),7.54(2H,d,芳香環),7.60(2H,d,芳香環),7.80(2H,d,芳香環)
実施例2.
(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(化合物49)の製法。

0080

0081

実施例1の化合物(486mg)、HOBT(228mg)をDMF/CH2Cl2(2:1,3mL)に溶解し、0℃に冷却して、WSCDI(286mg)とN−メチルモルホリン(0.33mL)を加え30分間撹拌した後、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えてさらに一晩撹拌する。水を加えて酢酸エチルで抽出して(100mL)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出した結晶を濾取し、目的物590mgを白色の結晶として得た。次いで、得られた化合物(590mg)をTHF(3mL)に溶解し、5%Pd−C(300mg)を加えて水素置換して一晩撹拌する。反応液をセライト濾過し、触媒を除き濾液を濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、目的物450mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3256,2944,1647,1521,1305,1251,1152,1032
MS(m/z):442(M+-62),327,248,183,139,59(BP)
1H-NMR(CDCl3):0.87(6H,d,CH3),1.23-1.81(5H,m,CH2,CH,C5-H),1.92(1H,d,C3-H),2.11(2H,t,CH2)2.33(1H,d,C3-H),3.44(1H,m,C4-H),3.86(3H,s,OCH3),3.92(1H,m,C6-H)4.00(1H,m,C6-H),,4.71(1H,m,C2-H),5.49(1H,d,NH),6.99(2H,d,芳香環),7.56(2H,d,芳香環),7.67(2H,d,芳香環),7.84(2H,d,芳香環),9.92(1H,br s,NH)
実施例3.
(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物31)の製法。
(a)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−メトキシカルボニル−1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−ピペリジンの製法。

0082

0083

(2R、4R)−4−アジド−2−メトキシカルボニル−1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)−ピペリジン(1.97g)をTHF/H2O(4:1,16mL)に溶解し、Ar雰囲気下、室温でトリフェニルホスフィン(1.29g)を加えて3時間撹拌する。飽和炭酸ナトリウム水溶液(6mL)を加えて30分撹拌後、濃縮しクロロホルムで抽出して(50mL×2)、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して得られた粗生成物ジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却してトリエチルアミン(1.02mL)、無水酢酸(0.69mL)を加えて12時間撹拌する。濃縮し酢酸エチル(50mL)を加え、10%クエン酸水溶液飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)で精製し、目的物1.60gを淡黄色油状物として得た。
IR(cm~1):2938,1740,1653,1545,1437,1338,1158,1089
MS(m/z):419(M+),361,300(BP),277,221,140,108,80,56
1H-NMR(CDCl3):1.39(1H,m,C5-H),1.64(1H,m,C5-H),1.95(3H,s,Ac),2.00(1H,m,C6-H),2.42(1H,m,C3-H),3.27(1H,td,C6-H),3.58(3H,s,CO2CH3),3.84(2H,m,C4,C6-H),4.87(1H,d,C2-H),5.40(1H,br d,NH),7.65(4H,m,芳香環)
(b)(2R、4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物31)の製法。

0084

0085

(a)で得られた化合物(1.50g)をアセトニトリル(12mL)に溶解し、Ar雰囲気下、4−クロロフェニルボロン酸(839mg)、フッ化セシウム(924mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(207mg)を加えて一晩還流する。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出して(50mL×2)、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をTHF/H2O(4:1,10mL)に溶解し、室温で水酸化リチウム1水和物を加えて一晩撹拌する。濃縮し残留水層をエーテル洗した後、水層を塩酸水溶液で中和してクロロホルムで抽出して(50mL×2)、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出した結晶を濾取し、目的物1.27gを白色結晶として得た。
IR(cm~1):3364,1728,1629,1545,1326,1152,1092,813,609
ESI-MS(m/z):[M+H]+ 437
1H-NMR(CD3OD)1.41(1H,m,C5-H),1.65(1H,td,C5-H),1.94(4H,m,C3-H,Ac),2.42(1H,m,C3-H),3.37(1H,m,C4-H),3.85(2H,m,C6-H),4.88(1H,d,C2-H),7.45(2H,d,芳香環),7.54(2H,d,芳香環),7.66(2H,d,芳香環),7.88(2H,d,芳香環)
実施例4.
(2R、4R)−4−アセチルアミノ−1−[4−(4−クロロフェニル)ベンゼンスルホニル]−2−ヒドロキシアミノカルボニル−ピペリジン(化合物72)の製法。

0086

0087

DMF/CH2Cl2(1.97g)に(COCl)2/CH2Cl2を−15℃にて加えて30分間撹拌する。濃縮し、再度CH2Cl2(2mL)を加え、0℃とし、実施例3で得られた化合物(145mg)を加えて30分間撹拌する。別にヒドロキシルアミン塩酸塩/CH2Cl2に0℃にてトリエチルアミンを加え15分間撹拌したところに先の反応液をゆっくり加えて、さらに撹拌する。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出して(50mL×2)、芒硝で脱水した後、濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、目的物115mgを白色結晶として得た。
IR(cm~1):3298,3082,1641,1536,1332,1149,1092
ESI-MS(m/z):[M+H]+ 452
1H-NMR(DMSO)1.23(1H,m,C5-H),1.47(1H,m,C5-H),1.84(4H,m,C3-H、Ac),2.14(1H,m,C3-H),3.72(2H,t,C6-H),3.89(1H,m,C6-H),3.99(1H,m,C4-H),4.60(1H,d,C2-H),7.70(2H,d,芳香環),7.81(1H,d,NH),7.93(2H,d,芳香環),7.96(2H,d,芳香環),8.02(2H,d,芳香環),9.02(1H,br s,OH),10.8(1H,br s,NHOH)
実施例5.
(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物33)の製法。
(a)(2R、4R)−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジンの製法。

0088

0089

実施例1の(d)で得られた化合物(568mg)をDMF/CH2Cl2(4:1,5mL)に溶解し、0℃に冷却して、ピコリン酸(225mg)、WSCDI(403mg)、N−メチルモルホリン(0.23mL)、DMAP(10mg)を加え3時間撹拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出して(50mL)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)で精製し、目的物776mgを白色結晶として得た。
IR(cm~1):3004,1740,1521,1338,1155
1H-NMR(CDCl3):1.60(1H,m,C5-H),1.83(1H,td,C5-H),2.11(1H,m,C3-H),2.54(1H,m,C3-H),3.44(1H,m,C6-H),3.59(3H,s,CO2CH3),3.87(3H,s,OCH3),3.96(1H,m,C6-H),4.07(1H,m,C4-H),4.97(1H,d,C2-H),7.01(2H,d,芳香環),7.44(1H,m,NH),7.57(2H,d,芳香環),7.68(2H,d,芳香環),7.83-7.87(3H,m,芳香環、ピリジン),7.90(1H,d,ピリジン),8.16(1H,d,ピリジン),8.54(1H,d,ピリジン)
(b)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(2−ピリジンカルボニルアミノ)−ピペリジン(化合物33)の製法。

0090

0091

(a)で得られた化合物(713mg)をTHF/H2O(4:1,5mL)に溶解し、室温にて水酸化リチウム1水和物(88mg)を加えて3時間撹拌する。クエン酸水溶液で中和してクロロホルムで抽出して(50mL×2)、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出した結晶を濾取し、目的物693mgを白色結晶として得た。
IR(cm~1):3352,1734,1530,1358,1156
ESI-MS(m/z):[M+H]+ 496
1H-NMR(CDCl3):1.46(1H,m,C5-H),1.80(1H,td,C5-H),1.91(1H,m,C3-H),2.54(1H,m,C3-H),3.33(1H,m,C6-H),3.76(1H,m,C6-H),3.86(3H,s,OCH3),4.18(1H,m,C4-H),4.96(1H,d,C2-H),6.97(2H,d,芳香環),7.45(1H,dd,NH),7.53(2H,d,芳香環),7.62(2H,d,芳香環),7.81-7.85(3H,m,芳香環,ピリジン),8.09(1H,d,ピリジン),8.13(1H,d,ピリジン),8.54(1H,d,ピリジン)
実施例6.
(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物73)の製法。

0092

0093

実施例5の化合物(250mg)、HOBT(116mg)をDMF/CH2Cl2(4:1,5mL)に溶解し、0℃に冷却して、WSCDI(145mg)、N−メチルモルホリン(0.17mL)、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(121mg)を加えて一晩撹拌する。水を加えて酢酸エチルで抽出して(100mL)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して析出した結晶を濾取し、THF(5mL)に溶解し、5%Pd−C(400mg)を加えて水素置換して40℃にて6時間撹拌する。反応液をセライト濾過し、触媒を除き濾液を濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、目的物237mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3346,1665,1521,1335,1155,1035,753
ESI-MS(m/z):[M+H]+ 511
1H-NMR(CDCl3):1.53(1H,m,C5-H),1.69(1H,m,C5-H),2.06(1H,m,C3-H),2.43(1H,m,C3-H),3.61(1H,t,C6-H),3.86(3H,s,OCH3),4.00(1H,m,C6-H),4.35(1H,m,C4-H),4.78(1H,d,C2-H),7.00(2H,d,芳香環),7.43(1H,m,NH),7.57(2H,d,芳香環),7.69(2H,d,芳香環),7.83-7.93(5H,m,芳香環,ピリジン),8.21(1H,d,NH),8.50(1H,d,ピリジン),10.3(1H,s,OH)
実施例7.
(2R、4R)−4−ベンジルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物14)の製法。
(a)(2R、4R)−4−ベンジルアミノ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法。

0094

0095

実施例1の(d)で得られた化合物(850mg)をMeOH(5mL)に溶解し、室温にてベンズアルデヒド(1.11g)を加え30分間撹拌する。0℃とし、NaBH4(224mg)を加え10分間撹拌した後、室温にしてさらに10分間撹拌する。飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出して(10mL×2)、酢酸エチル層を芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)で精製し、目的物535mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):1743,1338,1254,1158,1095,753,624
MS(m/z):494(M+),435,315,247,183,146,91(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.31-1.38(1H,m,C5-H),1.55(1H,dt,C3-H),1.88(1H,br d,C5-H),2.69(1H,br d,C3-H),2.54-2.60(1H,m,C4-H),3.26(1H,dt,C6-H),3.54(3H,s,CO2CH3),3.77(2H,s,ベンジル位),3.87(3H,s,OCH3),3.90(1H,br d,C6-H),4.89(1H,d,C2-H),7.00(2H,d,芳香環),7.21-7.34(5H,m,芳香環),7.55(2H,d,芳香環),7.65(2H,d,芳香環),7.82(2H,d,芳香環)
(b)(2R、4R)−4−ベンジルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物14)の製法。

0096

0097

(a)で得られた化合物(100mg)をMeOH/THF(2:1,1.5mL)に溶解し、0℃となし、1N水酸化リチウム水溶液(0.4mL)を加え室温に戻して2時間撹拌する。10%塩酸水溶液を加え中和して析出した結晶を濾取し、目的物68mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3424,1608,1335,1293,1149
MS(m/z):462(M+-18),371,248,215,183,139,91(BP),51
1H-NMR(DMSO):1.16-1.22(1H,m,C5-H),1.44-1.52(1H,m,C3-H),2.02(1H,br d,C5-H),2.38(1H,br d,C3-H),2.84-2.88(1H,m,C4-H),3.42-3.53(1H,m,C6-H),3.73-3.75(2H,m,ベンジル位),3.80(3H,s,OCH3),3.97-4.02(1H,m,C6-H),4.48(1H,br s,C2-H),7.02(2H,d,芳香環),7.27-7.43(5H,m,芳香環),7.58(2H,d,芳香環),7.69(2H,d,芳香環),7.78(2H,d,芳香環)
実施例8.
(2R、4R)−4−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物56)の製法。

0098

0099

ヒドロキシルアミン塩酸塩(200mg)をMeOH(2mL)に溶解し、0℃にて水酸化カリウム水溶液(250mg)/MeOH(1.3mL)を加え1時間撹拌し不溶物濾別する。実施例7の(a)で得られた化合物(200mg)をTHF(2mL)に溶解し、0℃とし、先の濾液を加えた後、室温に戻して6時間撹拌する。塩酸水溶液を加えて中和した後、THFで抽出して(10mL×2)、THF層を芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、目的物51mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3370,1668,1485,1335,1251,1155,1035
MS(m/z):494(M+-1),463,435,371,315,247,183,139,91(BP)
1H-NMR(CD3OD):1.51-1.56(1H,m,C5-H),1.71(1H,dt,C3-H),2.22(1H,br d,C5-H),2.49(1H,dd,C3-H),3.59(1H,dt,C4-H),3.68-3.74(1H,m,C6-H),3.89(3H,s,OCH3),4.11(1H,br d,C6-H),4.22(2H,s,ベンジル位),4.80(1H,d,C2-H),7.09(2H,d,芳香環),7.46-7.50(5H,m,芳香環),7.70(2H,d,芳香環),7.86(2H,d,芳香環),7.94(2H,d,芳香環)
実施例9.
(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物7)の製法。
(a)(2R、4R)−2−メトキシカルボニル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジンの製法。

0100

0101

(2R、4R)−2−メトキシカルボニル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−ピペリジン(250mg)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、0℃に冷却して、Et3N(0.2mL)と2−チオフェンスルホニルクロリド(267mg)を加え1時間撹拌する。クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出して(50mL)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:10)で精製し、目的物191mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3256,1740,1638,1554,1455,1338,1227,1152
MS(m/z):401(M+),255,228,140(BP),116,80,55
1H-NMR(CDCl3):0.89(6H,d,CH3),1.37-1.67(5H,m,CH2,CH,C5-H),2.02(1H,d,C3-H),2.13(2H,t,CH2)2.42(1H,dd,C3-H),3.39(1H,dt,C4-H),3.602 and 3.604(total3H,each s,CO2CH3),3.84-3.93(2H,m,C4-H、C6-H),4.89(1H,d,C2-H),5.25(1H,d,NH),7.09(1H,m,チオフェン),7.55-7.59(2H,m,チオフェン)
(b)(2R、4R)−2−カルボキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物7)の製法。

0102

0103

(a)で得られた化合物(536mg)をTHF/H2O(2:1,6mL)に溶解し、室温にて水酸化リチウム1水和物(88mg)を加えて2時間撹拌する。クエン酸水溶液で中和してクロロホルムで抽出して(50mL×2)、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=5:1)で精製し、目的物357mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3364,1737,1626,1545,1338,1149
MS(m/z):387(M+),271,228,126(BP),82,55
1H-NMR(CDCl3):0.89(6H,d,CH3),1.30-1.66(5H,m,CH2,CH,C5-H),1.90(1H,d,C3-H),2.16(2H,m,CH2)2.43(1H,d,C3-H),3.33(1H,m,C4-H),3.77(1H,m,C6-H),3.95(1H,m,C6-H),4.87(1H,d,C2-H),5.59(1H,d,NH),7.05(1H,dd,チオフェン),7.53-7.57(2H,m,チオフェン)
実施例10.
(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)−1−(2−チオフェンスルホニル)−ピペリジン(化合物51)の製法。

0104

0105

実施例9で得られた化合物(200mg)、HOBT(95mg)をDMF/CH2Cl2(1:1,4mL)に溶解し、0℃に冷却して、WSCDI(119mg)、N−メチルモルホリン(0.07mL)を加えて1時間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(54mg)、N−メチルモルホリン(0.08mL)を加えて更に6時間撹拌する。水を加えて酢酸エチルで抽出して(50mL)、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、目的物40mgを白色の結晶として得た。
IR(cm~1):3280,1644,1539,1341,1152
MS(m/z):338(M+-14),358,301,271,228,196,148,116(BP),82,56
1H-NMR(CDCl3):0.86(6H,d,CH3),1.26-1.53(5H,m,CH2,CH,C5-H),1.96(1H,d,C3-H),2.11(2H,m,CH2)2.22(1H,d,C3-H),3.59(1H,m,C4-H),3.90(1H,m,C6-H),4.03(1H,m,C6-H),4.69(1H,m,C2-H),6.08(1H,m,NH),7.11(1H,m,チオフェン),7.60-7.63(2H,m,チオフェン),8.29(1H,br s,NH),10.4(1H,br s,OH)
実施例11.
(2R、4R)−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−4−(ピリジル−N−オキシド−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物39)の製法。

0106

0107

実施例5で得られた化合物(70mg)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、mCPBA(73mg)を加え60℃にて一晩撹拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出して(50mL)、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮して結晶を濾取し、目的物43mgを白色結晶として得た。
IR(cm~1):3406,1725,1629,1593,1359,1212,1152,1038
TSP-MS(m/z):[M+H]+ 512,[M-H]- 510
1H-NMR(DMSO):1.38(1H,m,C5-H),1.69(1H,m,C5-H),2.02(1H,m,C3-H),2.48(1H,m,C3-H),3.58(1H,m,C4-H),3.88(1H,m,C6-H),3.94(3H,s,OCH3),4.01(1H,m,C6-H),4.77(1H,m,C2-H),7.19(2H,d,芳香環),7.71(2H,m,ピリジン),7.84(2H,d,芳香環),7.95(2H,d,芳香環),7.99(2H,d,芳香環),8.28(1H,dd,ピリジン),8.51(1H,m,ピリジン),11.2(1H,d,NH)
実施例12.
(2R,4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物24)の製法
(a)(2R,4R)−4−アセチルアミノ−2−メトキシカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジンの製法

0108

0109

(2R,4R)−4−アミノ−2−メトキシカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(1.38g)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(0.88mL)、無水酢酸(0.59mL)を加えて1時間撹拌する。濃縮し、酢酸エチル(50mL)を加え、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、芒硝で脱水する。濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)で精製し、目的物1.56gを無色油状物として得た。
IR(cm~1):3004,1737,1653,1596,1497,1335,1260,1152,750
MS(m/z):371[M++1]311,252,199,171,140,114,92(BP)56
1H-NMR(CDCl3):1.36(1H,m,C5-H),1.60(1H,m,C5-H),1.99(1H,m,C3-H),1.95(3H,s,Ac),2.39(1H,m,C3-H),3.29(1H,td,J=13.1,2.6Hz,C4-H),3.57(3H,s,CO2Me),3.82-3.90(2H,m,C6-H),3.87(3H,s,OMe),4.87(1H,d,J=4.9Hz,C2-H),5.23(1H,m,NH),6.96(2H,d,J=8.3Hz,芳香環),7.73(2H,d,J=8.8Hz,芳香環)
(b)(2R,4R)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物24)の製法

0110

0111

(a)で得られた化合物(1.50g)に実施例3の(b)と同様の反応を行い、目的物1.30gを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3364,1725,1599,1497,1332,1260,1089,555
MS(m/z):338[M+-18]252,214,171,140,107,80(BP)55
1H-NMR(CDCl3):1.35(1H,m,C5-H),1.61(1H,td,J=12.7,5.9Hz,C5-H),1.86(1H,m,C3-H),1.96(3H,s,Ac),2.40(1H,m,C3-H),3.23(1H,m,C6-H),3.71(1H,m,C6-H),3.85(3H,s,OMe),3.90(1H,m,C4-H),4.83(1H,d,J=5.4Hz,C2-H),5.86(1H,d,J=8.3Hz,NH),6.93(2H,d,J=8.8Hz,芳香環),7.74(2H,d,J=8.8Hz,芳香環)
実施例13.
(2R,4R)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(化合物66)の製法

0112

0113

実施例12の化合物(670mg)に実施例2と同様の反応を行い、目的物265mgを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3262,2926,1659,1545,1497,1260,1149,558
MS(m/z):327[M+-44]284,252,171,139,97(BP)77,56
1H-NMR(DMSO):1.17(1H,m,C5-H),1.42(1H,m,C5-H),1.80(1H,m,C3-H),1.84(3H,s,Ac),1.96(1H,m,C3-H),3.66(1H,m,C6-H),3.81(1H,m,C6-H),3.96(4H,s,OMe and C4-H),4.53(1H,d,J=5.4Hz,C2-H),7.21(2H,d,J=8.8Hz,芳香環),7.79(1H,d,J=8.3Hz,NH),7.82(2H,d,J=8.8Hz,芳香環)8.99(1H,s,CONH),10.8(1H,s,OH)
実施例14.
(2R,4S)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物44)の製法
(a)(2R,4R)−4−アセトキシ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法

0114

0115

実施例1の(b)で得られた化合物(10.67g)をトルエン(110mL)に溶解し、酢酸セシウム(42.4g)と18−クラウン−6−エーテル(5.84g)を加えて3時間、還流、撹拌する。反応液を濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)で精製し、目的物3.04gを無色結晶として得た。
IR(cm~1):2938,2830,1740,1605,1518,1440,1341,1290,1155
MS(m/z):447[M+]373,328,291,247,183,140,79(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.53-1.61(1H,m,C5-H),1.79-1.86(1H,m,C5-H),2.02(4H,s+m,Ac,C3-H),2.38-2.42(1H,m,C3-H),3.35(1H,dt,C6-H),3.57(3H,s,CO2CH3),3.87(3H,s,OCH3),3.89-3.93(1H,m,C6-H),4.73-4.79(1H,m,C4-H),4.92(1H,d,J=6.0Hz,C2-H),7.01,7.56(4H,ABq,芳香環)7.67,7.83(4H,ABq,芳香環)
(b)(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法

0116

0117

(a)で得られた化合物(3.04g)をメタノール(40mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(324mg)を加えて、室温にて1時間撹拌する。反応液にアンバーライトIR−120(2.0g)を加えて室温にて1時間撹拌した後、濾過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製し、目的物1.85gを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3526,2944,1737,1605,1521,1440,1338,1152
MS(m/z):405[M+]373,329,247,183,139,114,82,55(BP)
1H-NMR(CDCl3):1.45-1.53(1H,m,C5-H),1.65-1.72(1H,m,C5-H),1.92-1.96(1H,m,C3-H),2.38-2.42(1H,m,C3-H),3.29(1H,dt,J=9.2Hz,C4-H),3.57(3H,s,CO2CH3),3.69-3.71(1H,m,C6-H),3.87(3H,s,OCH3),3.88-3.93(1H,m,C6-H),4.90(1H,d,J=6.0Hz,C2-H),7.00,7.58(4H,ABq,芳香環)7.65,7.84(4H,ABq,芳香環)
(c)(2R,4R)−4−メシルオキシ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法

0118

0119

(b)で得られた化合物(1.85g)に実施例1の(b)と同様の反応を行い、目的物1.78gを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3406,2938,1740,1605,1518,1485,1341,1293,1155
MS(m/z):483[M+]456,424,373,328,277,247,214,183(BP)140,115,80,55
1H-NMR(CDCl3):1.76-1.80(1H,m,C5-H),1.93-2.00(1H,m,C5-H),2.15-2.19(1H,m,C3-H),2.53-2.57(1H,m,C3-H),3.01(3H,s,Ms),3.31(1H,dt,J=9.2Hz,C6-H),3.59(3H,s,CO2CH3),3.87(3H,s,OCH3),3.94-3.97(1H,m,C6-H),4.71-4.77(1H,m,C4-H),4.93(1H,d,J=6.0Hz,C2-H),7.01,7.56(4H,ABq,J=8.8Hz,芳香環)7.67,7.82(4H,ABq,J=8.4Hz,芳香環)
(d)(2R,4S)−4−アジド−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法

0120

0121

(c)で得られた化合物(1.78g)に実施例1の(c)と同様の反応を行い、目的物1.45gを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3424,2944,2104,1746,1605,1518,1341,1155
MS(m/z):430[M+]371,247,183(BP)139,95,55
1H-NMR(CDCl3):1.78-1.82(2H,m,C5-H),2.05-2.10,2.52-2.55(2H,each each m,C3-H),3.44(1H,dt,J=9.2Hz,C6-H),3.62(3H,s,CO2CH3),3.69,3.71
(e)(2R,4S)−4−アセチルアミノ−2−メトキシカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジンの製法

0122

0123

(d)で得られた化合物(0.20g)をピリジン(1.5mL)に溶解し、0℃にてチオ酢酸(1.5mL)を加えて室温に戻して一晩撹拌する。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製し、目的物(0.19g)を無色結晶として得た。
IR(cm~1):3400,2920,1740,1650,1521,1488,1338,1293,1158
MS(m/z):446[M+]381,342,313,281,252,206,175,149(BP)119,85,55
1H-NMR(CDCl3):1.76-1.84(1H,m,C5-H),1.89(3H,s,Ac),1.99-2.03(1H,m,C5-H),2.19-2.24(1H,m,C3-H),3.45-3.50(1H,dt,C3-H),3.62(3H,s,CO2CH3),3.63-3.74(1H,m,C4-H),3.87(3H,s,OCH3),3.85-3.91(1H,m,C6-H),4.16-4.19(1H,m,C6-H),4.64-4.67(1H,m,C2-H),6.14-6.17(1H,m,NH),7.01,7.56(4H,ABq,芳香環)7.65,7.85(4H,ABq,芳香環)
(f)(2R,4S)−4−アセチルアミノ−2−カルボキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物44)の製法

0124

0125

(e)で得られた化合物(190mg)に実施例1の(f)と同様の反応を行い、目的物160mgの無色結晶として得た。
IR(cm~1):3412,2914,1725,1608,1338,1251,1155,1092
MS(m/z):433[M++1]385,328,277,248,216,184,139,108,81(BP)55
1H-NMR(CDCl3):1.17-1.32(1H,m,C5-H),1.57-1.68(1H,m,C5-H),1.98(3H,s,Ac),2.39-2.48(1H,m,C3-H),2.86(1H,m,C3-H),3.24-3.30(1H,m,C4-H),3.60(1H,m,C6-H),3.73-3.76(1H,m,C6-H),3.88(3H,s,OCH3),4.76(1H,d,J=5.4Hz,C2-H),6.99-7.06(2H,m,芳香環)7.52-7.85(6H,m,芳香環),8.40(1H,brm,NH)
実施例15.
(2R、4S)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−[4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホニル]−ピペリジン(化合物82)の製法

0126

0127

実施例14の化合物(120mg)に実施例2と同様の反応を行い、目的物68mgを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3424,2914,1638,1488,1335,1251,1152,1092
MS(m/z):447[M+]416,371,328,248,216,183,140,115,82(BP)48
1H-NMR(CD3OD):1.11-1.38(2H,m,C5-H),1.84(1H,m,C3-H),1.88(3H,s,Ac),2.28-2.31(1H,m,C3-H),3.42-3.49(1H,m,C4-H),3.83(1H,m,C6-H),3.88(3H,s,OCH3),3.92(1H,m,C6-H),4.69(1H,d,J=5.4Hz,C2-H),6.87(1H,d,J=7.3Hz,NH),7.02,7.58(4H,ABq,J=8.8Hz,芳香環)7.72,7.86(4H,ABq,J=8.3Hz,芳香環)
実施例16.
(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物68)の製法
(a)(2R、4R)−2−メトキシカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジンの製法

0128

0129

(2R、4R)−4−アミノ−2−メトキシカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−ピペリジン(800mg)をDMF(5mL)に溶解し、0℃にてWSCDI(610mg)、トリエチルアミン(0.44mL)、2−ピリジンカルボン酸(390mg)、DMAP(80mg)を加えて16時間撹拌する。酢酸エチル(50mL)を加え、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、芒硝で脱水する。ろ過し、濃縮してシリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製し、目的物900mgを無色油状物として得た。
IR(cm~1):3364,2938,1734,1662,1593,1458,1338,1254,1149,726
MS(m/z):434[M+]374,312,252,208,180,107
1H-NMR(CDCl3):1.56(1H,m,C5-H),1.81(1H,m,C5-H),2.07(1H,m,C3-H),2.50(1H,m,C3-H),3.39(1H,dt,J=13.2Hz,C6-H),3.61(3H,s,CO2CH3),3.87(3H,s,OCH3),3.91(1H,m,C6-H),4.05(1H,m,C4-H),4.92(1H,d,J=5.4Hz,C2-H),6.97(2H,ABq,J=8.8Hz,芳香環),7.43(1H,m,ピリジン環),7.75(2H,ABq,J=8.8Hz,芳香環),7.84(1H,m,ピリジン環),7.90(1H,d,J=7.8Hz,ピリジン環),8.15(1H,d,J=7.8Hz,ピリジン環),8.54(1H,d,J=4.9Hz,NH)
(b)(2R、4R)−2−カルボキシ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物68)の製法

0130

0131

(a)で得られた化合物(900mg)に実施例1の(f)と同様の反応を行い、目的物820mgを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3340,2932,1728,1590,1326,1266,1095,558
MS(m/z):419[M+]310,252,202,171,126,80,52
1H-NMR(CDCl3):1.52(1H,m,C5-H),1.80(1H,m,C5-H),1.97(1H,m,C3-H),2.55(1H,m,C3-H),3.31(1H,dt,J=13.2Hz,C6-H),3.75(1H,m,C6-H),3.83(3H,s,OCH3),4.20(1H,m,C4-H),4.93(1H,d,J=5.4Hz,C2-H),6.93(2H,ABq,J=9.3Hz,芳香環),7.47(1H,m,ピリジン環),7.77(2H,ABq,J=9.3Hz,芳香環),7.86(1H,dt,J=7.8,7.3Hz,ピリジン環),8.14(1H,m,ピリジン環),8.55(1H,d,J=8.8Hz,NH)
実施例17.
(2R、4R)−2−ヒドロキシアミノカルボニル−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−(ピリジル−2−イル)カルボニルアミノ−ピペリジン(化合物69)の製法

0132

0133

実施例16の化合物(160mg)に実施例2と同様の反応を行い、目的物90mgを無色結晶として得た。
IR(cm~1):3214,2908,1656,1524,1461,1335,1257,1149,1023,558
MS(m/z):434[M+]413,374,341,284,253,204,177,157,131,99,66
1H-NMR(CD3OD):1.48(2H,m,C5-H),2.00(1H,m,C3-H),2.40(1H,m,C3-H),3.54(1H,m,C6-H),3.80(3H,s,OCH3),3.94(1H,m,C6-H),4.30(1H,m,C4-H),4.73(1H,d,J=5.4Hz,C2-H),6.97(2H,ABq,J=8.8Hz,芳香環),7.42(1H,m,ピリジン環),7.77(2H,ABq,J=8.8Hz,芳香環),7.84(1H,t,J=7.8Hz,ピリジン環),8.18(1H,d,J=7.8Hz,ピリジン環),8.50(1H,d,J=4.4Hz,ピリジン環),10.31(1H,s,OH)

0134

発明の効果

0135

本発明の新規な化合物は、優れたマトリックスメタロプロテイナーゼ(MatrixMetalloproteinases:MMPs)阻害作用を有する。

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