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課題

動物、特にイヌ及びネコのような愛玩動物、の治療のために適当な、特に口の健康管理に関する新規な薬物の口腔用製剤の提供。

解決手段

固体咀嚼可能部分及びこの咀嚼可能部分によって取り囲まれた1以上の溜め部分より成り;上記固体咀嚼可能部分が、0.01−5MPaの範囲の剛性測定値(即ちヤング率)及び10乃至10,000mJの範囲の圧縮強さによって特徴づけられる咀嚼を促進する助けとなる機械的特性を有する完全に食用物質より成り;上記1以上の溜め部分が、体温(約36−40℃)で800mPa.s未満、好ましくは50−200mPa.s、の範囲、の粘度を有する流体(好ましくは液体)形の放出可能な単位用量の薬物より成り;その結果咀嚼したとき、上記咀嚼可能部分が破裂して、単位用量の薬物が短時間のうちに溜め部分から口腔内に放出される製剤。

概要

背景

特に口の健康の目的のための、特にゲルペースト溶液などによる動物口腔への薬物の投与は、長期間投与を可能にするために動物の口を不本意ながら開いたままに保つ必要のために、困難であり、そして不便であることが認められる。この問題はまた、上記のヒトの患者群においても遭遇されるであろう。

この障害を克服するための方法は、主に、薬物を含浸させた生皮、乾燥食物天然および合成重合体包含する機械的に夫な咀嚼可能な剤形の使用に関係し、これらは、消費のために動物に提供されることができて、動物の口内での侵襲的な手技の必要性がない。

例えばEP 0272968およびWO 94/05252には、薬物、例えば:イヌおよびその他の家畜のための口の健康用製品として使用するための、フッ化ナトリウム虫歯予防剤)、安息香酸ナトリウム抗結石剤)およびブロモクロロフェン抗菌剤)、を含浸させた咀嚼可能な生皮および肉牛または靭帯のような乾燥食物が開示されている。

US 4,892,748およびEP 0552897B1には、柔軟性を与えるためにメチルセルロースのようなガムステムと結合させたセルロース系繊維物質を基本にした分解可能な咀嚼基材が開示されており、ここでこの基材には、歯石を制御するための無機ピロリン酸塩のような添加剤を加えることができる。

US 5,683,722には、家畜または野生動物ビタミン微量元素アミノ酸栄養物などのような化学物質または薬物を経口投与するための剤形が開示されており、ここでこの剤形は、口に合う疎水性外殻および薬物を含浸させた多孔質水溶性コアより成る。

上記のシステムにおいては、薬物の放出は、口腔内での暴露を促進するためのその剤形上の長期で一定した齧りまたは咀嚼の結果として基材から溶解する過程によって起こる。口腔内での薬物の暴露は、動物が一般的には、薬物を十分に抽出するための連続した間隔の間中全剤形を噛んだり咀嚼したりはしないので、不連続および変動性であることが理解される。そのため用量送達の効率は、事実上不正確でしかもでたらめであり、このことは、貧弱な治療制御および、特に抗菌および抗真菌治療について耐性発現のための可能性をもたらすことがある。

全剤形が連続的間隔の間中口腔内で消費されることができ、そして咀嚼されたガムが後に捨てられる、ヒトに使用するためのUS−5,498,429、US−5,736,175およびUS−4,564,519によって例示されたとおりの単位用量のチューインガムを基にしたシステムは、放出における不連続性を克服することができる。しかしながらこのようなシステムは、ガムベースが容易には自発的に捨てられることができず、潜在的にその摂取による胃腸障害を起こすので、動物に使用するためには適当でない。さらに、動物の咀嚼活動は、その剤形からの薬物の迅速で完全な放出を確実にするために、普通のヒトの状況におけるように自発的に制御することができない。

液体充填剤形は、ヒトに使用するために市販されており、ロケッツ(Lockets)(登録商標)、ホールズ(Halls)(登録商標)などとして公知であり、これらにおいては、薬物、典型的にはメントール、が、堅くてもろい外殻によって包まれた液体−充填中心内に含有されている。この外殻の堅くてもろい性質は、それを咀嚼することを困難にする。もし咀嚼されるならば、破損はしばしば迅速に薬物を放出し、大変動と呼ばれ(すなわち、迅速な破損の伝播および分枝形成を起こす)、この薬物はその後嚥下される。これらの薬物は、このように食道開口部またはその近辺ただれたのどを楽にし、鼻のうっ血を助けるように放出され作用するように設計されている。破損工程はまた、直接嚥下することができるかまたは嚥下前に非常に限定された咀嚼を要求するであろう比較的小さい破片を生じさせる。薬物の放出は、迅速であるけれども、これらのシステムのもろい性質は、良好な局所的口腔暴露を促進するために薬物を口腔内に分布させることを可能にする長期咀嚼の役にはたたない。これらのシステムに使用する殻の典型的な圧縮ヤング率値は、20MPaのオーダーであり、この値は、高く、典型的には破損を招くためにかなりの力を必要とする。

US−4,428,927には、経口的に薬物を送達するための、これもまた液体−充填概念に基づく咀嚼用ソフト弾性ゼラチンカプセル剤が開示されている。しかしながらこの発明において記載された咀嚼用物質は、典型的には非常にソフトであって、迅速な破裂および内部の充填物の放出を促進し、外殻だけを残して、その後これを捨てることができるように設計された非消化性ガム物質を基にしている。

例えばWO 00/51574およびUS−6,027,746に記載されたとおりの別の態様では、外殻の成分は、食用に適するように特に改変され、そのため摂取の問題を克服している。しかしながらこれらのシステムの機械的な特性は、“ソフト”として記載され、投与後非常に短期間(<60秒)にわたって口の中で少なくとも一部が分散するかまたは溶解するように設計されている。迅速な溶解は、こうして機械的完全性の有意の損失を生じ、これが口腔内での被包された物質の良好な局所分布を促進するための継続した咀嚼を邪魔するかまたは阻害するであろう。

WO 00/01372には、消化できる経口用剤形が記載されているが、この剤形においては、被包された活性物質が多数の溜め中に存在する。この開示に従う物質の放出プロフィールは、徐放性であって、咀嚼の程度によって制御される。このことから、咀嚼活動が自発的でなく、時間において限定される可能性がある動物への適用においては、期待される暴露は、低く、変動性で、最良でも不完全であろう。

その他の先行技術には、喫煙−依存を制御するために使用するニコチンを含有するニコレット(Nicorette)(登録商標)、および、息を新鮮にし、鼻の通りを一掃するために使用されるメントールを含有するエアーウエーブズ(Airwaves)(登録商標)のようなヒト用の咀嚼可能な薬物を加えた菓子製品を開示しているものがある。これらのシステム中の薬物は、基剤中に分散させるか[ニコレット(Nicorette)(登録商標)]、またはペレット上に被覆させて、これをその後圧縮して最終的な形状にする[エアーウエーブズ(Airwaves)(登録商標)]。これらの両方のシステムにおける基礎となる物質は、食用にならないガムベース複合材料であり、その結果、この剤形は、上記の例におけるように捨てられることができないのでヒト以外の動物に使用するためには不適当である。

概要

動物、特にイヌ及びネコのような愛玩動物、の治療のために適当な、特に口の健康管理に関する新規な薬物の口腔用製剤の提供。

固体咀嚼可能部分及びこの咀嚼可能部分によって取り囲まれた1以上の溜め部分より成り;上記固体咀嚼可能部分が、0.01−5MPaの範囲の剛性測定値(即ちヤング率)及び10乃至10,000mJの範囲の圧縮強さによって特徴づけられる咀嚼を促進する助けとなる機械的特性を有する完全に食用の物質より成り;上記1以上の溜め部分が、体温(約36−40℃)で800mPa.s未満、好ましくは50−200mPa.s、の範囲、の粘度を有する流体(好ましくは液体)形の放出可能な単位用量の薬物より成り;その結果咀嚼したとき、上記咀嚼可能部分が破裂して、単位用量の薬物が短時間のうちに溜め部分から口腔内に放出される製剤。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

薬物のための口用製剤であって:固体咀嚼可能部分およびこの固体咀嚼可能部分によって取り囲まれた1以上の溜め(reservoir)部分より成り;上記固体咀嚼可能部分が、0.01−5MPaのヤング率および10−10,000mJの範囲の圧縮強さを有する完全に食用物質より成り、上記1以上の溜め部分が、体温(約36−約40℃)で800mPa.s未満の粘度を有する流体(好ましくは液体)形の放出可能用量の薬物より成り、その結果咀嚼したとき、上記咀嚼可能部分が破裂して、単位用量の薬物が短時間のうちに溜め部分から口腔内に放出される、薬物のための口用製剤。

請求項2

溜め部分の粘度が50−200mPa.sの範囲内である、請求項1に記載の製剤。

請求項3

請求項1に記載の製剤であって:水素ポリサッカリドリカシン(Lycasin)(登録商標基剤中に、ゼラチン(約20%)、アラビアゴム(約3%)、各々約6%のフレーバーとしてのブタ肝臓粉末および/または牛肉粉末を含有する咀嚼可能部分;リカシン(Lycasin)(登録商標)、麦芽フレーバー(約1重量%)および薬物より成る溜め部分;より成る製剤。

請求項4

溜め部分が製剤の40容量%までである、前記請求項のいずれか1項に記載の製剤。

請求項5

溜め部分が5−25容量%である、請求項4に記載の製剤。

請求項6

製剤の形状が事実上半球形である、前記請求項のいずれか1項に記載の製剤。

請求項7

咀嚼可能部分が水素化ポリサッカリドリカシン(Lycasin)(登録商標)基剤中に、ゼラチン(約20%)、アラビアゴム(約3%)およびフレーバー:各々約6%のブタ肝臓粉末および牛肉粉末、を含有し;そして溜め部分がリカシン(Lycasin)(登録商標)、麦芽フレーバー(約1重量%)および薬物より成る;請求項1に記載の製剤。

請求項8

薬物が約3重量%まで存在する、前記請求項のいずれか1項に記載の製剤。

請求項9

薬物がプラークを減少させ、歯肉炎を制御し、結石を予防し、口臭を予防しまたは歯周炎を予防するものである、前記請求項のいずれか1項に記載の製剤。

請求項10

薬物がデルモピノール(delmopinol)またはオクタピノール(octapinol)である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の製剤。

請求項11

薬物を用いる治療の必要なヒトまたはヒト以外の動物患者治療法であって、前記請求項のいずれか1項に記載の前記薬物の製剤の投与より成る方法。

技術分野

Loe,H(1967)The gingival index,the plaque index and the retention index systems。J.Periodontol.38、610−616

背景技術

0001

本発明は、特に動物、特にイヌおよびネコのような愛玩動物、の治療のために適当な、特に口の健康管理に関する新規な薬物の口用製剤に関する。本製剤はまた、特定のヒト患者、例えば通常の方法によって、例えば口のブラッシングによって、口腔衛生を保持することに困難があるであろう患者、の治療においても有用であることができる。

0002

特に口の健康の目的のための、特にゲルペースト溶液などによる動物の口腔への薬物の投与は、長期間投与を可能にするために動物の口を不本意ながら開いたままに保つ必要のために、困難であり、そして不便であることが認められる。この問題はまた、上記のヒトの患者群においても遭遇されるであろう。

0003

この障害を克服するための方法は、主に、薬物を含浸させた生皮、乾燥食物天然および合成重合体包含する機械的に夫な咀嚼可能な剤形の使用に関係し、これらは、消費のために動物に提供されることができて、動物の口内での侵襲的な手技の必要性がない。

0004

例えばEP 0272968およびWO 94/05252には、薬物、例えば:イヌおよびその他の家畜のための口の健康用製品として使用するための、フッ化ナトリウム虫歯予防剤)、安息香酸ナトリウム抗結石剤)およびブロモクロロフェン抗菌剤)、を含浸させた咀嚼可能な生皮および肉牛または靭帯のような乾燥食物が開示されている。

0005

US 4,892,748およびEP 0552897B1には、柔軟性を与えるためにメチルセルロースのようなガムステムと結合させたセルロース系繊維物質を基本にした分解可能な咀嚼基材が開示されており、ここでこの基材には、歯石を制御するための無機ピロリン酸塩のような添加剤を加えることができる。

0006

US 5,683,722には、家畜または野生動物ビタミン微量元素アミノ酸栄養物などのような化学物質または薬物を経口投与するための剤形が開示されており、ここでこの剤形は、口に合う疎水性外殻および薬物を含浸させた多孔質水溶性コアより成る。

0007

上記のシステムにおいては、薬物の放出は、口腔内での暴露を促進するためのその剤形上の長期で一定した齧りまたは咀嚼の結果として基材から溶解する過程によって起こる。口腔内での薬物の暴露は、動物が一般的には、薬物を十分に抽出するための連続した間隔の間中全剤形を噛んだり咀嚼したりはしないので、不連続および変動性であることが理解される。そのため用量送達の効率は、事実上不正確でしかもでたらめであり、このことは、貧弱な治療制御および、特に抗菌および抗真菌治療について耐性発現のための可能性をもたらすことがある。

0008

全剤形が連続的間隔の間中口腔内で消費されることができ、そして咀嚼されたガムが後に捨てられる、ヒトに使用するためのUS−5,498,429、US−5,736,175およびUS−4,564,519によって例示されたとおりの単位用量のチューインガムを基にしたシステムは、放出における不連続性を克服することができる。しかしながらこのようなシステムは、ガムベースが容易には自発的に捨てられることができず、潜在的にその摂取による胃腸障害を起こすので、動物に使用するためには適当でない。さらに、動物の咀嚼活動は、その剤形からの薬物の迅速で完全な放出を確実にするために、普通のヒトの状況におけるように自発的に制御することができない。

0009

液体充填剤形は、ヒトに使用するために市販されており、ロケッツ(Lockets)(登録商標)、ホールズ(Halls)(登録商標)などとして公知であり、これらにおいては、薬物、典型的にはメントール、が、堅くてもろい外殻によって包まれた液体−充填中心内に含有されている。この外殻の堅くてもろい性質は、それを咀嚼することを困難にする。もし咀嚼されるならば、破損はしばしば迅速に薬物を放出し、大変動と呼ばれ(すなわち、迅速な破損の伝播および分枝形成を起こす)、この薬物はその後嚥下される。これらの薬物は、このように食道開口部またはその近辺ただれたのどを楽にし、鼻のうっ血を助けるように放出され作用するように設計されている。破損工程はまた、直接嚥下することができるかまたは嚥下前に非常に限定された咀嚼を要求するであろう比較的小さい破片を生じさせる。薬物の放出は、迅速であるけれども、これらのシステムのもろい性質は、良好な局所的口腔暴露を促進するために薬物を口腔内に分布させることを可能にする長期咀嚼の役にはたたない。これらのシステムに使用する殻の典型的な圧縮ヤング率値は、20MPaのオーダーであり、この値は、高く、典型的には破損を招くためにかなりの力を必要とする。

0010

US−4,428,927には、経口的に薬物を送達するための、これもまた液体−充填概念に基づく咀嚼用ソフト弾性ゼラチンカプセル剤が開示されている。しかしながらこの発明において記載された咀嚼用物質は、典型的には非常にソフトであって、迅速な破裂および内部の充填物の放出を促進し、外殻だけを残して、その後これを捨てることができるように設計された非消化性ガム物質を基にしている。

0011

例えばWO 00/51574およびUS−6,027,746に記載されたとおりの別の態様では、外殻の成分は、食用に適するように特に改変され、そのため摂取の問題を克服している。しかしながらこれらのシステムの機械的な特性は、“ソフト”として記載され、投与後非常に短期間(<60秒)にわたって口の中で少なくとも一部が分散するかまたは溶解するように設計されている。迅速な溶解は、こうして機械的完全性の有意の損失を生じ、これが口腔内での被包された物質の良好な局所分布を促進するための継続した咀嚼を邪魔するかまたは阻害するであろう。

0012

WO 00/01372には、消化できる経口用剤形が記載されているが、この剤形においては、被包された活性物質が多数の溜め中に存在する。この開示に従う物質の放出プロフィールは、徐放性であって、咀嚼の程度によって制御される。このことから、咀嚼活動が自発的でなく、時間において限定される可能性がある動物への適用においては、期待される暴露は、低く、変動性で、最良でも不完全であろう。

発明が解決しようとする課題

0013

その他の先行技術には、喫煙−依存を制御するために使用するニコチンを含有するニコレット(Nicorette)(登録商標)、および、息を新鮮にし、鼻の通りを一掃するために使用されるメントールを含有するエアーウエーブズ(Airwaves)(登録商標)のようなヒト用の咀嚼可能な薬物を加えた菓子製品を開示しているものがある。これらのシステム中の薬物は、基剤中に分散させるか[ニコレット(Nicorette)(登録商標)]、またはペレット上に被覆させて、これをその後圧縮して最終的な形状にする[エアーウエーブズ(Airwaves)(登録商標)]。これらの両方のシステムにおける基礎となる物質は、食用にならないガムベース複合材料であり、その結果、この剤形は、上記の例におけるように捨てられることができないのでヒト以外の動物に使用するためには不適当である。

0014

この結果、特に上記の患者グループに関して、そして特に口の健康用薬物、特に動物治療のために適当な薬物、に関して、より有効で、正確でそして時期に叶った口腔内での単位用量の薬物の放出を可能にする食用剤形に対する必要性が存在する。

課題を解決するための手段

0015

“食用”は、事実上その後の胃腸閉塞、不快または機能不全を引き起こすことなく摂取されることができ、好ましくは完全に消化可能であることを意味する。

0016

本発明に従えば、薬物のための製剤であって:固体咀嚼可能部分およびこの咀嚼可能部分によって取り囲まれた1以上の溜め(reservoir)部分より成り;上記固体咀嚼可能部分が、0.01−5MPaの範囲の剛性測定値(すなわちヤング率)および10−10,000mJの範囲の圧縮強さによって特徴づけられる咀嚼を促進する助けとなる機械的性質を有する完全に食用の物質より成り;上記1以上の溜め部分が、体温(約36−約40℃)で800mPa.s未満、好ましくは50−200mPa.s、の粘度を有する流体(好ましくは液体)形の放出可能な単位用量の薬物より成り;その結果咀嚼したとき、上記咀嚼可能部分が破裂して、単位用量の薬物が短時間のうちに溜め部分から口腔内に放出される、薬物のための製剤が提供される。

0017

固体咀嚼可能部分は、口腔における咀嚼を促進するように特別にあつらえた機械的性質を示す、非脆性で、完全に食用である物質より成る。上記咀嚼可能部分の機械的性質は、2つの主パラメーター、すなわち圧縮ヤング率および圧縮強さ、によって説明することができる。

0018

圧縮ヤング率(E)は、弾性変形に対する抵抗性を反映するものと考えられ、適用された圧縮応力圧縮歪に対する比として表すことができる(AshbyおよびJones、1980)。この性質は、ここでは、咀嚼可能性特性を定量化するために使用する。本発明の製剤については、E値は、典型的には、0.01−5MPaの範囲内、そしてより好ましくは0.1−2MPaの範囲内、である。このパラメーターの測定は、5Nの負荷に達するまで円筒形金属製プランジャー、15.84mm(外径)、を5mm分-1の定速度で咀嚼物に対して圧縮することによって実施する。

0019

圧縮強さは、破裂に対する物質の抵抗性を反映するものと考えられ、試料を約100%変形まで圧縮するために必要な仕事エネルギー)として定義される。さらに詳細には、そしてヤング率測定と同様に、咀嚼物を固体金属ブロック上に置く。最初にプランジャーを0.5Nで咀嚼物と接触させ、その後定速度(5mm分-1)で最大力200Nに達するまで圧縮する。広範囲の観察は、この力水準がすべての咀嚼物を非常に高い変形水準まで圧縮するために十分であることを示した。圧縮強さは、力−排除曲線の下の面積に等しく、それは、計測器ソフトウエアー[ロイド(Lloyd)LR30K、ウインドウズ・アールコントロール(Windows Rcontrol)1.30]を使用して自動的に計算される。

0020

典型的な圧縮試験(例えばクリープ)、または、組織プロフィール分析(Texture Profile Analysis)(Jones外、1996)、動的機械的分析(Dynamic Mechanical Analysis)(Jones、1999)および/または流動学的分析のような機械的/組織試験から誘導されるその他の応力−歪関係もまた、上記システムの咀嚼可能性性能を特性決定するために使用することができる。

0021

適当な咀嚼可能部分の材料物質の例には、弾性および強度を付与するための澱粉ゼラチンアラビアゴムキサンタンガムおよびセルロース繊維のような粘弾性重合体添加剤を含む基剤としての、スクロースグルコースデキストロースマンノースマルト−ス、などのような食用糖類(すなわちポリサッカリド)、および/またはキシリトールマンニトールソルビトールマルチトール(maltitol)、マルトトリトール(maltotritol)、などのようなポリオール類(すなわち水素化ポリサッカリド)がある。

0022

ポリサッカリドおよび/または水素化ポリサッカリド基剤は、典型的には咀嚼可能部分の主要成分であり、典型的には全固体(TS)含量の約50重量%より多く、そして好ましくは約60%w/wより多く、例えば約74%w/w、を構成するであろう。

0023

ゼラチンおよび/またはアラビアゴムのような粘弾性重合体添加剤は、咀嚼可能部分のTS含量の約50重量%未満、そして好ましくは約30%未満、例えば約14%、を構成するであろう。

0024

咀嚼可能部分はまた、アクリル系重合体およびセルロース系重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースメトセル(methocel)]およびナトリウムカルボキシメチルセルロースカルボポル(Carbopol)(商標)]、のような口腔内の残留を促進する粘膜接着性添加剤を包含することもできる。存在するときは、これらの剤は、典型的には咀嚼可能部分のTS含量の20重量%未満を構成するであろう。

0025

フレーバーおよび着色剤もまた、咀嚼可能部分中に包含されることができ、存在するときは、咀嚼可能部分の全固体含量の30重量%未満、そして好ましくは20%未満、例えば約12%、を構成するであろう。フレーバーの例としては、木材の煙、肉、肝臓粉末魚エキスチーズチョコレート、およびイーストおよび麦芽のような発酵生成物がある。フレーバーは、単一成分としてまたは組み合わせて包含されることができる。

0026

好ましくは、咀嚼可能部分は、ゼラチン、食用ガム(好ましくはアラビアゴム)、ポリサッカリド(例えばスクロースおよび/または例えばグルコースシロップの形のグルコース、のような糖類)、水素化ポリサッカリド(例えばソルビトール、キシリトール、など)および/または転化糖を包含する。より好ましくは、咀嚼可能部分は、“リカシン(Lycasin)(登録商標)”のようなこれらの混合物より成る[この“リカシン(Lycasin)(登録商標)”は、一部加水分解した澱粉の水素化誘導体、主としてソルビトールおよびマルチトール、より成る]。“リカシン(Lycasin)(登録商標)”についての完全な明細は、Rockstrom、1980に記載されているか、または商業生産者:Roquette Freres(フランス)およびLycasin StarchLtd(スウェーデン)から入手できる。咀嚼可能部分のために有用なリカシン(Lycasin)(登録商標)の適当な等級は、リカシン(Lycasin)80/55(登録商標)であり、このものは、主にマルチトールシロップより成る。リカシン(Lycasin)80/55(登録商標)についての完全な明細もまた、Rockstrom、1980に記載されている。

0027

咀嚼可能部分はまた、化学的および物理的安定性を改変するために天然および/または合成保存料および/または抗酸化剤を含有することもできる。存在するときは、保存料および抗酸化剤は、内容物の全体積の5%未満、そして好ましくは1%未満、を構成するであろう。抗酸化剤の例としては、アルファトコフェロール没食子酸アルキル誘導体ノルジヒドログアイアレチン酸アスコルビン酸クエン酸メタ重硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムがある。その他の有用な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)がある。

0028

加工中、咀嚼可能層の成分は、加熱するかまたはこの部分の正しいゼラチン様性質(性質については上記参照)を確実にするためにさらに加工することが必要な場合があろう。温度は、調理室内で、好ましくは減圧下で操作する連続的調理システムを使用して、注意深く管理することが必要である(当技術分野において周知である糖混合物調理するための技術、Peters、1989)。この加工を可能にする典型的な工業用装置の源およびモデルは、製薬および製菓文献、Peters、1989、に記載されている。

0029

1以上の溜め部分は、咀嚼したとき咀嚼可能部分が破裂して、薬物が溜め部分(単数または複数)から口腔内に自由に流入することができるように、体温(〜36−40℃)で800mPa.s未満の粘度を有する、単独(もし適当であるならば)またはビヒクル中の単位用量の薬物の溶液または分散液の形の流体より成る。

0030

好ましくは、溜め部分の>10%がビーグルのような典型的なイヌによる10秒の咀嚼後に放出される。好ましくは、溜めのビヒクルは、水または水性流体である。

0031

流体を充填した1以上の溜め部分用の物質としては、薬物それ自体または上記の性質を有するビヒクル中に溶解(solubilized)または分散させた薬物を包含することができる。全溜め部分は、体積で全剤形の60%未満、好ましくは30%未満、例えば20%、を構成するであろう。

0032

水性溜め用ビヒクルの例としては、ポリサッカリドおよび/またはポリオール溶液例えばソルビトール、グルコース、高(high)マルト−ス、グリセロールシロップまたは好ましくはこれらのいくつかのものの混合物、例えばリカシン(Lycasin)(登録商標)−好ましくはリカシン(Lycasin)80/55(登録商標)、がある。これらの物質の組成は、上記したとおりである。

0033

流動性および粘性を改変するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)溶液などのような適当な重合体の溶液もまた使用することができる。親油性(油−様)溜め用ビヒクルの例としては、ポリエチレングリコール(PEG);ポリプロピレングリコールPG);オリーブ油ひまわり油水素化ひまし油パーム核油ごま油などのような食用油;がある。

0034

溜め用ビヒクル中に使用することができる物質のいくつかの特定の例としては、カールシャムンス(Karlshamns)AB SE−374 82 Karlshamn、スウェ−デン、から入手できる多数の製品およびその技術的同等物、すなわち:
(i)アコメド・アール(AKOMEDR):カプリル酸カプリン酸トリグリセリド(CAS−No:65381−09−1;73398−61−5;EINECS−No:265−724−3;277−452−2);
(ii)アコソフト(AKOSOFT)36:植物脂肪(fat.)ハードファット(hard fat.)[INCI名:水素化ココ(Coco)−グリセリド;CAS−No:91744−42−2;EINECS−No:294−604−3];
(iii)アコソル(AKOSOL)403:水素化パーム核油(CAS−No:68990−82−9;EINECS−No:273−627−2);および
(iv)アコソル(AKOSOL)407:水素化大豆油(CAS−No:8016−70−4;EINECS−No:232−410−2);がある。

0035

1以上の溜め部分はまた、その中に含まれる活性薬剤の化学的および物理的安定性を改変するために天然および/または合成保存料および/または抗酸化剤を含有することもできる。存在するときは、保存料および抗酸化剤は、内容物の全体積の5%未満、そして好ましくは1%未満、を構成するであろう。抗酸化剤の例としては、アルファ−トコフェロール、没食子酸アルキル誘導体、ノルジヒドログアイアレチン酸、アスコルビン酸、クエン酸、メタ重硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムがある。その他の有用な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)がある。

0036

フレーバーおよび着色剤もまた溜め部分中に包含されることができて、存在するときは、全体積含量の30%未満、そして好ましくは10%未満、を構成するであろう。フレーバーの例としては、木材の煙、肉、肝臓粉末、魚エキス、チーズ、チョコレート、およびイーストおよび麦芽のような発酵生成物がある。

0037

口腔に局所送達するための薬物としては、プラークを制御し/減少させるため、口臭歯肉炎歯周炎およびその他の歯周感染を予防し/減少させるため、に使用される薬物のような口の健康に関する薬物を包含することができる。

0038

これらの薬物の例としては、抗菌剤を包含することができて、ここでこの抗菌剤(その類似体および塩類)は、クロルヘキシジンヘキセチジンアレキシジン(alexidine)などのようなビスグアニジノ抗菌剤;ミクソビレシン(myxovirescin);塩化セチルピリジニウムミノサイクリンドキシサイクリンクロルテトラサイクリンおよびその他のテトラサイクリン抗菌剤;トリクロサン(triclosan)などのようなアニオン性抗菌剤;ナイシンおよびその他の抗生物質マラバリコン(malabaricone)Cおよびその他のアルギンペイン(argingipain)阻害剤オフロキサシンおよびその他のキノロン抗菌剤;スルファジアジンアクチノリン(actinobolin);ヒスタチン類(histatins)、バクテネシン(bactenecin)およびその他のペプチド抗菌剤;から誘導される。

0039

これらの薬物のさらに別の例としては、プラーク付着防止性を有する薬剤を包含することができて、ここでこの薬剤(その類似体および塩類)は、デルモピノール(delmopinol)、オクタピノール(octapinol)などのようなモルホリノアミノアルコール類、および、陽イオンおよび陰イオン界面活性剤の種類から誘導されるもののようなその他の界面活性剤、から誘導される。

0040

薬物のその他の例としてはまた、口腔の感染を治療するために使用される抗菌剤または抗真菌剤を包含することもできる。薬物のその他の例としては、下または腔(buccal)吸収により全身水準を達成する薬剤を包含することができる。

0041

薬物のその他の例としてはまた、駆虫剤、例えばセラメクチン(selamectin);フルコナゾール(fluconazole)および類似体のような抗真菌剤;および送達経路が経口投与によるその他の薬物;のような全身疾患を予防/治療するために使用される薬物を包含することもできる。

0042

明細書中の“薬物”は、単一の活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ物を意味する。本発明は、剤形の溜め部分中の溶解させるかまたは分散させた形の薬物を胃腸管へまたは局所的に口腔へ送達するための機会を提供する。本発明の1つの側面は、動物における親油性薬物管腔暴露(すなわち胃腸管腔内の濃度)を最大にするために特に有用である。なぜなら、その薬物の水溶解度が低い、典型的には100μg/mlより低いときに、管腔暴露は限定的であることが認められるからである。

0043

本発明に従えば、溜め用ビヒクルの性質を改変する能力は、薬物の放出が口腔内で起こるので、その剤形中に加えられるかまたは溶解させられることができる薬物の選択において高い柔軟性を与える。薬物は、口腔内で、または摂取後に胃腸管に沿って、送達されることができる。

0044

溜め部分における薬物の典型的な配合量は、100%(この場合は薬物は、適当な流体形である)から0.001%(重量/容量、または”w/v”、で)(この場合は薬物は、分散/溶解させられている)まで変動することができる。薬物が溜め中に分散および/または溶解させられている場合には、この薬物は、典型的には0.001ないし80%、好ましくは0.01ないし20%、w/vを形成する。薬物ビヒクル、濃度などの選択は、薬物の特徴、達成することが望まれる効果の大きさ、標的患者群などのような因子に依存する。

0045

溜め部分は、治療上の要求に依存して、さらに別の薬物を含有することができる。1種より多い薬物が存在するとき、溜め部分における全薬剤の配合量は、上記の範囲内である。

0046

口の健康用製品については、破裂の速度および溜め部分からの薬物(単数または複数)の放出は、特に重要である。歯、歯肉および舌領域の良好な被覆面積を達成するための典型的な破裂時間は、1ないし30秒、好ましくは1−10秒、の範囲内である。この時間後に好ましくは溜め部分の>10%、より好ましくは>50%、が放出される。

0047

一旦活性薬剤が放出されたら咀嚼のための全時間もまた、口腔内の有効分布が要求される口の健康用適用のためには決定的である。歯、歯肉および舌領域上の良好な被覆面積を達成するための典型的な全咀嚼時間は、10秒より大きく、好ましくは30秒より大きい。

0048

薬物を溜め部分において適当なビヒクルに溶解させて、溶解形で胃腸管に沿って放出させることができるので、本発明の製剤はまた、難溶性(poorlysoluble)である薬物の口送達のためにも特に有用である。このことは、全口吸収プロセス速度制限になるであろうところの薬物が溶解を受ける必要性を無用にする。この送達法から利益を得ることができる薬物には、分配係数(logD)>1および典型的には100μg/mlより低い水溶解度を有する薬物がある。

0049

本発明で開示した剤形の寸法は、適用のための特別の必要性に合うように特に製造することができる。使用が口腔への薬物の送達に関係する場合には、その寸法は、その剤形が咀嚼前に容易に嚥下されることができないようなものでなくてはならない。この結果、咀嚼を誘発するために要求される寸法が動物種のサイズおよび品種に依存することは認められるけれども、本発明に特異的な観察は、この剤形が典型的にはその特定の動物種の口腔の容積の約10%を超えなくてはならないことである。

0050

上記のことに関係して説明したとおりの容積は、あごの線内に囲まれた口腔の内部に関連する。この容積は、写真法またはあごの線の形状寸法の直接的な物理的測定を使用して概算することができる。

0051

局所的口暴露が適切でない適用においては、その剤形の全体寸法に関する好ましい範囲はない。本発明において記載したとおりの剤形は、全剤形を1回の投与で口腔内に供給することができるかぎり、いずれの形状であることもできる。加工の理由のために、好ましい形状としては、事実上半球形立方形および卵形がある。これらの形状は、溜め部分の全剤形のそれに対する体積での比率を最適化するように設計することができる。

0052

家畜、例えばイヌおよびネコ、のための口の健康管理のために適する好ましい剤形は、以下のものより成る(表したパーセンテージは、関連した部分の全固体含量の重量によるパーセンテージである):水素化ポリサッカリドリカシン(Lycasin)(登録商標)基剤中にゼラチン(約20%)、アラビアゴム(約3%)およびフレーバー:ブタの肝臓粉末および牛肉粉末、各々約6%;を含有する咀嚼可能部分;リカシン(Lycasin)(登録商標)、麦芽フレーバー(約1重量%)および薬物(例えば、約3重量%までのデルモピノールのような口の健康用薬剤)より成る溜め部分。

0053

好ましい剤形形状は、事実上半球形である。好ましくは溜め部分は、最終的な剤形の最大で40体積%、より好ましくは5−25体積%、に相当するであろう。

0054

本明細書中に記載したとおりの剤形は、咀嚼可能部分および溜め部分を別々に製造し、同時に押し出して単位用量を形成する、同時押し出しおよび沈積法(co−extrusion and depositing process)によるものを包含する、当業者には公知のいずれかの適当な方法によって製造することができる。咀嚼可能部分は、外側のケーシングを形成し、内部の溜め部分を被包する。単位用量の同時に押し出された塊を澱粉の型内に正確に沈積させ、約24ないし約72時間にわたって乾燥させて、外側の咀嚼可能部分を硬化させる。別法として、連続押し出し法もまた使用することができて、この場合には、咀嚼可能部分および溜め部分を湿潤−塊として押し出して連続的な“ロープ”とし、そしてこのロープを切断することによって適当なサイズにして単位剤形を得て、その後これを通常使用される対流オーブン内で乾燥させる(Peters、1989)。周知のブーラー(Buhler)法を基にした連続供給の押し出しも使用することができる。

0055

特に局所的口送達に関連する製剤の性能は、口腔内の被覆面積を定量するために青色食品用色素を前以て加えた溜め部分の暴露の水準を測定することによって決定することができる。剤形が動物によって咀嚼されるかまたは齧られる場合には、口腔内の歯、歯肉および舌領域の広い被覆面積を達成することができる。このことは、薬物を治療効果のために口腔内に広く分布させることが要求される場合に口の健康において適用するために特に有用である。

0056

我々は、剤形の全体サイズが、口腔内の長期咀嚼および長い所在時間を促進するための適切なパラメーターであることを見出した。剤形の体積が動物の口腔の全容積の臨界的パーセンテージを超える場合には、その動物は、その剤形を、閉塞を引き起こすことなく嚥下することができるさらに小さいサイズの部分にするために咀嚼することを強制される。典型的には、そのような剤形の体積は、動物の口腔の容積の約5−50%である。

0057

製剤サイズ/形状の範囲は、関係する動物のサイズおよび/または品種、ならびにその治療上の必要性に対して製造し、適合させることができることが観察される。イヌのような典型的な愛玩動物の、体重を基にした製剤体積範囲を、下の表1に示す。
表1

0058

ID=000002HE=030 WI=098 LX=0560 LY=2200
本発明を下記の実施例によって具体的に説明する。

0059

表2は、実施例1で提供される剤形の投与の後、口腔内で溜め部分から発散する物質(青色色素を使用)の被覆面積の水準を示す。実施例1に従う配合に示すとおりの製剤の成分は、外側の咀嚼可能部分を形成する全固体(TS)パーセント、全剤形の重量パーセントおよび剤形1単位当たりの重量、によって表す。この配合表現法は、液体−充填剤形について当技術分野において周知である(Peters、1989)。
実施例1:流体−充填剤形(糖−基剤)

0060

ID=000003HE=055 WI=102 LX=0540 LY=0300
1TS−剤形の外側部分の全固体量
ゼラチンを、適当なガラス容器[例えば100mlパイレックス(登録商標)(Pyrex)ガラスビーカー]内で22.5mlの水に溶解させ、蓋をした後、均一な透明黄色粘性溶液が生成されるまで55℃の水浴中に置いた。次にこのゼラチン溶液にフレーバー(ブタ肝臓粉末およびイーストエキス)を加え、完全に混合して、必要となるまで55℃で貯蔵した。

0061

スクロースおよびグルコースシロップを量して適当な調理容器[例えば2リットルテフロン(登録商標)(Teflon(登録商標))被覆した平なべ]中に入れて、残りの水を加え、一定して静かに攪拌して規則的な温度監視を行いながら、115−130℃、好ましくは123℃、に加熱した。一旦目標温度が得られたら、この調理容器を加熱から取り除いて、継続的攪拌および規則的温度監視を行いながら混合物を〜90℃まで冷却した。次にゼラチン−フレーバー溶液を加えて、均一な粘性ビヒクル混合物を生成させるためにこの混合物中に完全に攪拌した。このビヒクル混合物を次に、外殻用に割り当てた同時デポジター(co−depositor)のホッパー[Werner Makat GmbH & Co.によって供給された、PLC制御されたシェル研究所(shell laboratory)デポジターの中央]に注入した。内部流体−ビヒクル用に割り当てたホッパーを、青色色素を加えたリカシン(Lycasin)(登録商標)溶液で充填して、55℃に保持した。次に同時デポジターを使用して、外殻用に割り当てたホッパーからの16mLおよび内部流体−ビヒクル用に割り当てたホッパーからの4mLを沈積させた。同時に押し出した塊はその後、固い木製半球形ブロックの複数を、10cmの間隔をあけて澱粉中に押し込むことによって構成させた各々20mLの容積に相当する、予備形成された半球形の澱粉印象(impression)型中に放置して硬化させた。一旦塊が型内で硬化したら(72時間まで)、これらを澱粉ベッドから取り除いて、塵をはらって、防脂紙にくるみ気密性プラスチック保存容器(securitainers)中に貯蔵した。

0062

実施例1に従う製剤は、12−18kgの範囲内の体重の8匹のイヌのセットに投与され、20秒より長く咀嚼された。この期間の最後に製剤を嚥下させて、イヌの口腔を検査した。青色色素が面積を表す被覆面積の広さは、以下のとおりであった:−
表2

0063

ID=000004HE=040 WI=094 LX=0580 LY=2000
これは、色素が、口の健康のための重要な標的である口腔内のすべての領域に広く分布されたことを示し、溜め物質の口腔への送達の効率を証明している。
実施例2:流体−充填剤形(糖を含まない基剤)

0064

ID=000005HE=060 WI=102 LX=0540 LY=0300
1TS−剤形の外側部分の全固体量
上記実施例で提供された製剤は、スクロースおよびグルコースシロップをリカシン(Lycasin)80/55(登録商標)で、そして色素を薬物デルモピノール(delmopinol)で置き換えて、先に実施例1に記載した方法を使用して製造することができる。

0065

さらに別の実施例を実施例1について上記したものと同じようにして実施して、これは、以下の成分を含む:
咀嚼可能な外側部分組成:

0066

ID=000006HE=070 WI=102 LX=0540 LY=1200
外側の咀嚼可能部分はまた、12%TSのフレーバー(例えばブタ肝臓フレーバー)をも含有する。
溜め部分
(A)ビヒクル充填物:
1リカシン(Lycasin)80/55(登録商標)
2グルコースシロップ
3 PEG300
4 PEG600
溜めはまた、0.8%までの麦芽フレーバーをも含有する。
(B)薬物濃度
1%w/v、2%w/vおよび3%w/vのデルモピノール(delmopinol)
1%w/v、2%w/vおよび3%w/vのオクタピノール(octapinol)
プラーク指数測定値は、SilnessおよびLoeの周知方法[Silness,J.およびLoe,H.(1964)Periodontal disease in pregnancy。II。Correlation between oral hygiene and periodontal condition。Acta Odontol.Scand.22、121−135;Loe,H(1967)The gingival index,the plaque index and the retention index systems。J.Periodontol.38、610−616]の変法によって測定した。我々がそれに行った改変は、我々が、もとの方法に記載された4位置の代わりに歯肉縁に沿った3点のみでプラークを評価することであった。

0067

より多くの実施例を得るための変更は、以下のことによって行う:上記と同じ咀嚼可能層成分を使用し、フレーバーを、どの種の動物が治療されることになってもそれにとって受容できるであろうような別のフレーバーに置換すること;上記と同じ溜め成分を使用し、フレーバーを、どの種の動物が治療されることになってもそれにとって受容できるであろうような別のフレーバーに置換すること;上記と同じ溜め成分を使用し、薬剤を、上に特定して述べた状態のような治療されるべき特定の状態の治療のために、そしてどの種、サイズなどの動物が治療されることになっても、それにとって、適当である(適宜用量の変更を包含する)ような別の薬物(単数または複数)に置換すること;およびどの種が治療されることになってもその口腔のサイズに適合するための最終製剤のサイズの変更。上記の製剤は、上記のとおりの澱粉型において予備−形成された、いずれの形状、サイズなどにも沈積させることができる。

0068

本明細書中で述べた実施例のいろいろのその他の変更が本発明の意図の中に包含されることは、もちろん理解されるべきである。本明細書中で述べたすべての参考文献は、その全体が援用される。

0069

“治療”を述べる場合には、それは、予防的治療ならびに医学的状態の軽減および治癒を包含するものとして理解されるべきである。
参考文献
Ashby,M.F.およびJones,D.R.H.(1980)Engineering Materials 1−An introduction to the their properties and applications、Pergamon Press、Exeter、第29−35ページ
Jones,D.S.、Woolfson,A.D.およびDjokic,J.(1996)Texture profile analysis of bioadhesive polymeric semisolids:mechanical characterization and investigation of interactions between formulation components。J.Appl.Polym.Sci.61、2229−2234。
Jones,D.S.(1999)Dynamic mechanical analysis of polymeric systems of pharmaceutical and biomedical significance。Int.J.Pharm.179、167−178。
Peters,D.(1989)Pharmaceutical Dosageforms:Tablets、Liberman,H.、Lachman,L.、およびSchwartz,J.編、Marcel Dekker、ニューヨーク、497−500ページ中
Rockstrom,E.(1980)。Lycasin hydrogenated hydrosylates,in carbohydrates sweeteners in food and nutrition、Academic Press、ニューヨーク、225−232ページ
Silness,J.およびLoe,H.(1964)Periodontaldisease in pregnancy。II。Correlationbetween oral hygiene and periodontalcondition。Acta Odontol.Scand.22、121−135

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