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技術 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体

出願人 キッセイ薬品工業株式会社
発明者 上條哲聖山口敏章寺西弘孝土屋依久雄
出願日 2000年1月14日 (20年5ヶ月経過) 出願番号 2000-005362
公開日 2001年7月24日 (18年11ヶ月経過) 公開番号 2001-199956
状態 特許登録済
技術分野 インドール系化合物
主要キーワード ビルスマイヤー反応 枝分かれ状 アミノプロピルシリカゲル 不斉誘導 混合有機溶媒 ジアステレオマー比 トリフルオル インドリン環
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題

医薬品の製造原料として有用である光学活性インドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体を提供する。

解決手段

一般式

化1

(R1は水素原子保護基、R2はシアノ基カルバモイル基)の化合物炭酸カリウムの存在下、過酸化水素で処理し、一般式

化2

の化合物を得、一般式

化3

(R3は水素原子、水酸基)の化合物と反応させた後、接触還元することにより、医薬品の製造原料として有用な、一般式

化4

の化合物を得る。

概要

背景

排尿困難治療剤として有用な光学活性な上記化合物の製造方法は種々検討されているが、本発明の如く、不斉合成を利用して得た製造原料を用いた製造方法は未だ報告されていない。

概要

医薬品の製造原料として有用である光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体を提供する。

一般式

(R1は水素原子保護基、R2はシアノ基カルバモイル基)の化合物を炭酸カリウムの存在下、過酸化水素で処理し、一般式

の化合物を得、一般式

(R3は水素原子、水酸基)の化合物と反応させた後、接触還元することにより、医薬品の製造原料として有用な、一般式

の化合物を得る。

目的

本発明は、医薬品の製造原料として有用な立体配置を有する前記一般式(I)で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の効率的な製造方法およびその製造中間体を提供するものである。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
4件

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請求項1

一般式

請求項

ID=000006HE=040 WI=047 LX=0365 LY=0450(式中のR1は水素原子または水酸基保護基であり、R2はシアノ基またはカルバモイル基である)で表されるインドリン誘導体炭酸カリウムの存在下、過酸化水素で処理し、一般式

請求項

ID=000007HE=040 WI=041 LX=0395 LY=1100(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表されるインドリン誘導体を得、一般式

請求項

ID=000008HE=030 WI=031 LX=0445 LY=1650(式中のR3は水素原子または水酸基である)で表されるアミン化合物と反応させた後、接触還元を行い、所望により、その塩に変換することを特徴とする、一般式

請求項

ID=000009HE=040 WI=047 LX=0365 LY=2150(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の製造方法。

請求項2

一般式

請求項

ID=000010HE=040 WI=047 LX=1265 LY=0300(式中のR1は水素原子または水酸基の保護基であり、R2はシアノ基またはカルバモイル基である)で表されるインドリン誘導体。

請求項3

一般式

請求項

ID=000011HE=040 WI=041 LX=1295 LY=0950(式中のR1は水素原子または水酸基の保護基であり、R2はシアノ基またはカルバモイル基である)で表されるインドリン誘導体。

技術分野

0001

本発明は、医薬品の製造原料として有用な、一般式

0002

0003

(式中のR1は水素原子または水酸基保護基であり、R2はシアノ基またはカルバモイル基である)で表される光学活性インドリン誘導体またはその塩の製造方法およびその製造中間体として有用な、一般式

0004

0005

(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表されるインドリン誘導体および、一般式

0006

0007

(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表されるインドリン誘導体に関するものである。

0008

更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、排尿困難治療剤として有用な(R)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−[2−[2−[2−(2,2,2−トリフルオルエトキシフェノキシエチルアミノプロピルインドリン−7−カルボキサミド、(R)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−[2−[2−[2−(2,2,2−トリフルオルエトキシ)フェノキシ]エチルアミノ]プロピル]インドール−7−カルボキサミドおよびそれらの7−ニトリル誘導体(特開平6−220015号公報、特開平7−330726号公報)の製造原料として有用である前記一般式(I)で表される光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体として有用な、前記一般式(II)または(III)で表されるインドリン誘導体に関するものである。

背景技術

0009

排尿困難症治療剤として有用な光学活性な上記化合物の製造方法は種々検討されているが、本発明の如く、不斉合成を利用して得た製造原料を用いた製造方法は未だ報告されていない。

発明が解決しようとする課題

0010

本発明は、医薬品の製造原料として有用な立体配置を有する前記一般式(I)で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の効率的な製造方法およびその製造中間体を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態

0011

本発明者らは、前記一般式(I)で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の製造方法につき鋭意検討した結果、一般式

0012

0013

(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表されるインドリン誘導体を炭酸カリウムの存在下、過酸化水素で処理し、一般式

0014

0015

(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表されるインドリン誘導体を得、一般式

0016

0017

(式中のR3は水素原子または水酸基である)で表される光学活性なアミン化合物と反応させた後、接触還元を行い、所望により、その塩に変換することにより、一般式

0018

0019

(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩を立体選択的かつ簡便に製造することができることを見出し、本発明をなすに至った。

0020

本発明を以下に詳細に説明する。即ち、本発明の前記一般式(I)で表される光学活性なインドリン誘導体の製造方法は、前記一般式(II)で表されるインドリン誘導体をN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、通常前記一般式(II)の化合物に対して等モル〜10倍モルの炭酸カリウムおよび同じく等モル〜10倍モルの過酸化水素を用いて、室温〜80℃で約1〜24時間処理し、前記一般式(III)で表されるインドリン誘導体に誘導し、各種アルコール溶媒またはテトラヒドロフラン中、通常前記一般式(III)の化合物に対して等モル〜2倍モルの前記一般式(IV)で表される光学活性なアミン化合物と反応させた後、酸化白金等の金属触媒を用いて常法に従い接触還元し、所望に応じて、常法に従い、医薬品の製造原料として許容される塩に変換することにより実施することができる。

0021

得られた前記一般式(I)で表される光学活性なインドリン誘導体は、例えば、L−酒石酸を用いてアセトンイソプロパノールまたはメタノール若しくはそれらの混合有機溶媒と水との混合溶媒容量比で4:1〜1:4)から再結晶することにより精製することができる。

0022

本発明の前記一般式(II)および(III)の化合物において水酸基の保護基とは、ケトン誘導体への変換反応不斉誘導において悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、アルアルキル基およびアロイル基を挙げることができる。前記アルアルキル基とはフェニル基ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基により置換されたメチル基を表し、アロイル基とはフェニル基、ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基により置換されたカルボニル基を表す。

0023

前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状アルキル基フッ素原子塩素原子臭素原子等のハロゲン原子メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖状または枝分かれ状の炭素数1〜6のアルコキシ基メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の炭素数2〜7の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基メチルチオ基、エチルチオ基プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基ニトロ基およびシアノ基を挙げることができる。

0024

本発明の前記一般式(II)で表される化合物は、例えば、インドリンをN,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエチルアミンの存在下に、一般式

0025

0026

(式中のRは水酸基の保護基である)で表されるアルキル化剤を用いてN−アルキル化し、一般式

0027

0028

(式中のRは前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を得た後、N,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの存在下にビルスマイヤー反応を行い、一般式

0029

0030

(式中のRは前記と同じ意味をもつ)で表されるホルミル化合物を製造し、酢酸アンモニウムの存在下、ニトロエタンと反応させて、一般式

0031

0032

(式中のRは前記と同じ意味をもつ)で表されるニトロオレフィン化合物を得た後、テトラヒドロフラン−エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元反応を行い、一般式

0033

0034

(式中のRは前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を製造し、N,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの存在下にビルスマイヤー反応を行うことにより、一般式

0035

0036

(式中のRは前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を製造し、更にエタノール等の有機溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させた後、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、無水酢酸およびピリジンの存在下に反応させ、所望により、エタノールやN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、水酸化カリウム水酸化ナトリウム等の塩基で処理し、所望により、水酸基の保護基を除去するか、水酸基に保護基を導入することにより製造することができる。

0037

また、前記一般式(I)で表される化合物は、例えば、特開平6−220015号公報または特開平7−330726号公報記載の方法と同様にして、一般式

0038

0039

(式中のXは脱離基である)で表されるアルキル化剤を用いてN−アルキル化し、得られた一般式

0040

0041

(式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を、所望に応じて、パラジウム炭素等の金属触媒およびギ酸アンモニウムの存在下、インドリン環酸化した後、所望により、水酸基の保護基を除去することにより、排尿困難症治療剤として有用な前記化合物へ誘導することができる。

0042

このように、本発明の製造方法に従い、本発明の前記一般式(II)で表されるインドリン誘導体から本発明の前記一般式(III)で表されるインドリン誘導体を経由して簡便な操作により立体選択的に医薬品の製造原料として有用な前記一般式(I)で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。

0043

本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0044

参考例1
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)インドリン塩酸塩
安息香酸26.8gを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド90mLに溶かし、トリエチルアミン30.6mLおよび1−ブロモ−3−クロロプロパン22.0mLを加え、室温で一夜、50℃で3時間攪拌した。反応混合物にインドリン23.6mLおよびトリエチルアミン30.6mLを加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアセトン350mLに溶かし、攪拌下濃塩酸20mLを滴下し、そのまま一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後、乾燥して、淡褐色結晶の1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)インドリン塩酸塩40.2gを得た。

0045

1H-NMR(CDCl3)δppm:2.35-2.5 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m)

0046

参考例2
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−ホルミルインドリン
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド62.5mLに、氷冷攪拌下、オキシ塩化リン18.8mLを約10分間で滴下し、30分間攪拌した。混合物に1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)インドリン塩酸塩31.8gを少しずつ加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ30分間攪拌し、炭酸ナトリウム中和した後、30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、褐色結晶の1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−ホルミルインドリン32.7gを得た。

0047

1H-NMR(CDCl3)δppm:2.0-2.2 (2H, m), 3.05 (2H, t, J=8.5Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.43 (2H, t, J=6.2Hz), 6.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.4-7.6 (5H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 9.66 (1H, s)

0048

参考例3
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−ニトプロペニル)インドリン
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−ホルミルインドリン32.7gをニトロエタン26.5mLに溶かし、酢酸アンモニウム10.7gを加え、1時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をイソプロパノール250mLに懸濁させ、接種して一夜攪拌した。析出した結晶を濾取後、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、赤色結晶の1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−ニトロプロペニル)インドリン25.6gを得た。

0049

1H-NMR(CDCl3)δppm:2.05-2.15 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 6.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.0-8.1 (3H, m)

0050

参考例4
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−ニトロプロピル)インドリン
水素化ホウ素ナトリウム14.4gを氷冷下、乾燥テトラヒドロフラン150mLおよび乾燥エタノール50mLに懸濁させ、1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−ニトロプロペニル)インドリン50gの乾燥テトラヒドロフラン150mL溶液を滴下し、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を氷水350mLに注ぎ、50%(V/V)酢酸水溶液を加えてpH=4として1時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、赤褐色油状の1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−ニトロプロピル)インドリン50.1gを得た。

0051

1H-NMR(CDCl3)δppm:1.51 (3H, d, J=6.6Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 3.15-3.25 (3H,m), 3.3-3.4 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8.0Hz), 6.82 (1H, d, J=8.0Hz), 6.85 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)

0052

参考例5
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−ホルミル−5−(2−ニトロプロピル)インドリン
氷冷下、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド86mLにオキシ塩化リン36.2mLを約20分間かけて滴下し、約30分間氷冷下で攪拌した。混合物に1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−ニトロプロピル)インドリン67.8gの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド57mL溶液を約35分間かけて滴下し、50℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水870mL中に少しずつ撹拌しながら滴下し、接種して一夜撹拌した。析出した結晶を濾取後、水およびメタノールで順次洗浄した後、乾燥して、黄色結晶の1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−ホルミル−5−(2−ニトロプロピル)インドリン58.8gを得た。

0053

1H-NMR(CDCl3)δppm:1.54 (3H, d, J=6.6Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 3.0-3.1 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=7.7, 14.2Hz), 3.6-3.7 (4H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.22 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m),7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 9.94 (1H, s)

0054

実施例1
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノ−5−(2−ニトロプロピル)インドリン
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−ホルミル−5−(2−ニトロプロピル)インドリン110gを150mLの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩23.2g、ピリジン84.2mLを加え、50℃で1時間撹拌した。無水酢酸52.5mLをゆっくり加え、そのまま50℃で0.5時間撹拌後、3時間加熱還流した。反応混合物に水500mLを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を1モル/L塩酸飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン100mLに溶かし、イソプロパノール500mLを加え、接種して一夜撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトン/イソプロパノール(2/9)で洗浄した後、乾燥して、淡黄色結晶の1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノ−5−(2−ニトロプロピル)インドリン68.3gを得た。

0055

1H-NMR(CDCl3)δppm:1.53 (3H, d, J=6.7Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J=6.2, 14.3Hz), 2.9-3.0 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=7.8, 14.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 6.89 (1H, brs), 6.93 (1H, s),7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)

0056

実施例2
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノ−5−(2−オキソプロピル)インドリン
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノ−5−(2−ニトロプロピル)インドリン50.0gを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド250mLに溶かし、炭酸カリウム35.1gを加えた後、30%過酸化水素水25.9mLを室温で少しずつ加えてから、50℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合し,炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:350mesh,750g,展開溶媒ヘキサン/酢酸エチル=7/3〜2/1)により精製して、粗結晶33.4gを得た。得られた粗結晶を酢酸エチル10mLに溶かし、ヘキサン250mLを少しずつ加えた後、接種し、一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した後、減圧下40℃で一夜乾燥して、淡黄色結晶の1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノ−5−(2−オキソプロピル)インドリン27.5gを得た。

0057

1H-NMR(CDCl3)δppm:2.16 (3H, s) 2.1-2.2 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 6.94 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)

0058

実施例3
7−カルバモイル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−(2−オキソプロピル)インドリン
7−カルバモイル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−(2−ニトロプロピル)インドリンを用いて実施例2と同様に処理して、7−カルバモイル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−(2−オキソプロピル)インドリンを得た。

0059

1H-NMR(CDCl3)δppm:1.75-1.9 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.9-3.1 (3H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.7-3.8 (2H, m), 5.83 (1H, brs), 6.56 (1H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.15 (1H, brs)

0060

実施例4
(R)−5−(2−アミノプロピル)−1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノイドリンL−酒石酸塩
1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノ−5−(2−オキソプロピル)インドリン3.34gをテトラヒドロフラン30mLに溶かし、L−2−フェニルグリシノール1.265gを加えた後、酸化白金34mgを加え、水素雰囲気下、50℃常圧で一夜撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。得られたジアステレオマー比3.8:1の混合物をエタノール50mLに溶かし、3モル/L塩酸3.1mLおよび10%パラジウム炭素500mgを加えて、水素雰囲気下、60℃常圧で一夜撹拌した。不溶物をろ去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をアセトン38mLに溶かし、L−酒石酸1.315gの水38mL溶液を少しづつ加えて放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン/水(1/1)で洗浄した。得られた結晶をアセトン/水(1/1)70mLに加熱溶解し、活性炭0.2gを加え、熱時活性炭をろ去し、ろ液を室温で放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン/水(1/1)で洗浄した。得られた結晶をアセトン/水(1/1)70mLに加熱溶解し、そのまま室温で放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン/水(1/1)で洗浄し、減圧下乾燥して、光学純度97.6%eeの(R)−5−(2−アミノプロピル)−1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリンL−酒石酸塩1.54gを得た。

0061

1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.08 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m)

0062

実施例5
(R)−5−(2−アミノプロピル)−7−カルバモイル−1−(3−ヒドロキシプロピル)インドリン
7−カルバモイル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−(2−オキソプロピル) インドリン1.38gをテトラヒドロフラン20mLに溶かし、(R)−2−フェニルエチルアミン0.64mLおよびピリジニウムp−トルエンスルフォナート25mgを加えて室温で1時間撹拌した後、酸化白金13mgを加え、60℃常圧で水素雰囲気下、一夜撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンより結晶化して、92%deのジアステレオマー混合物574mgを得た。得られたジアステレオマー混合物472mgをエタノール5mLに溶かし、2モル/L塩酸1.24mLおよび10%パラジウム炭素50mgを加えて、70℃常圧で水素雰囲気下、一夜撹拌した。不溶物をろ去し、2モル/L水酸化ナトリウム水溶液1.24mLを加えた後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1〜30/1)で精製した後、酢酸エチルより結晶化して、100%eeの(R)−5−(2−アミノプロピル)−7−カルバモイル−1−(3−ヒドロキシプロピル)インドリン190mgを得た。

0063

1H-NMR(CDCl3)δppm:1.11 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J=8.1, 13.5 Hz),2.62 (1H, dd, J=5.1, 13.5 Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.74 (1H, brs), 6.68(1H, brs), 7.03 (1H, brs), 7.18 (1H, brs)

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