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図面 (1)

課題

レチフェロール誘導体新規製造方法の提供

解決手段

式(I):

化41

〔式中、Aは、−C≡C−又は−CH=CH−を表し、そしてR1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルを表す〕で示されるレチフェロール誘導体の製造方法であって、

A)式(II)で示されるケトンと、式(III)で示される化合物とをカップリングするか;又は

B)式(IV)で示されるホスフィンオキシドと、式(V)で示されるアルデヒドとをカップリングすることにより、式(I)のレチフェロール誘導体を生成することを特徴とする方法。

概要

背景

概要

レチフェロール誘導体新規製造方法の提供

式(I):

〔式中、Aは、−C≡C−又は−CH=CH−を表し、そしてR1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルを表す〕で示されるレチフェロール誘導体の製造方法であって、

A)式(II)で示されるケトンと、式(III)で示される化合物とをカップリングするか;又は

B)式(IV)で示されるホスフィンオキシドと、式(V)で示されるアルデヒドとをカップリングすることにより、式(I)のレチフェロール誘導体を生成することを特徴とする方法。

目的

効果

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請求項1

式(I):

請求項

ID=000003HE=055 WI=044 LX=0380 LY=0450〔式中、Aは、−C≡C−又は−CH=CH−を表し、そしてR1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルを表す〕で示されるレチフェロール誘導体の製造方法であって、A)式(II):

請求項

ID=000004HE=030 WI=033 LX=1335 LY=0550〔式中、X1及びX2は、ヒドロキシ保護基である〕で示されるケトンと、式(III):

請求項

ID=000005HE=050 WI=091 LX=0595 LY=1050〔式中、A、R1、R2は、上記と同義であり、そしてYは、ヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物とをカップリングするか;又はB)式(IV):

請求項

ID=000006HE=035 WI=136 LX=0370 LY=1700〔式中、X1及びX2は、上記と同義である〕で示されるホスフィンオキシドと、式(V):

請求項

ID=000007HE=030 WI=060 LX=0300 LY=2200〔式中、A、R1、R2及びYは、上記と同義である〕で示されるアルデヒドとをカップリングすることにより、式(I)のレチフェロール誘導体を生成することを特徴とする方法。

請求項2

X1及びX2が、相互に独立に、モノアルキルジメチルシリル〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕又はアシル基(R3CO−)〔ここで、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルを表す〕であり、そしてYが、トリアルキルシリル基〔Si(C1-4−アルキル)3〕を表すことを特徴とする、請求項1記載の方法。

請求項3

Aが、二重結合−CH=CH−を表すことを特徴とする、請求項1記載の方法。

請求項4

式(Ia):

請求項

ID=000008HE=055 WI=042 LX=0390 LY=0300〔式中、R1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルである〕で示される化合物の製造方法であって、a)式(IIa):

請求項

ID=000009HE=030 WI=057 LX=0315 LY=1100〔式中、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルである〕で示されるケトンと、式(IIIa):

請求項

ID=000010HE=055 WI=065 LX=0275 LY=1550〔式中、R1、R2は、上記と同義であり、そしてYは、トリアルキル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)3〕である〕で示される化合物とのカップリング反応;及びb)保護ヒドロキシ基脱保護反応により、式(Ia)の化合物を得ることを特徴とする方法。

請求項5

式(IIa):

請求項

ID=000011HE=030 WI=044 LX=0380 LY=2450〔式中、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルである〕で示される化合物の製造方法であって、a)場合により全 cis 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンを含む、式(a):

請求項

ID=000012HE=025 WI=024 LX=1380 LY=0500で示されるtrans/cis/transのヒドロキシ基を保護することにより、場合によりアシル化全 cis 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンを含む、式(1):

請求項

ID=000013HE=030 WI=068 LX=1160 LY=0950〔式中、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルである〕で示される保護された立体異性体生成物を得ること;b)酵素反応で水/有機溶媒二相系中で5位のR3CO−基を加水分解することにより、式(2):

請求項

ID=000014HE=030 WI=036 LX=1320 LY=1550〔式中、R3は、上記と同義である〕で示される生成物を得ること;及びc)このヒドロキシ基を酸化することにより、式(IIa)の化合物を得ることを特徴とする方法。

請求項6

酵素反応のために、EC分類3.1.1.3又は3.1.1.34のリパーゼを使用することを特徴とする、請求項5記載の式(2)の化合物の製造方法。

請求項7

式(IIb):

請求項

ID=000015HE=030 WI=034 LX=1330 LY=2350〔式中、X1は、モノアルキルジメチル−シリル〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕又はアシル基(R3CO−)(ここで、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルを表す)である〕で示される化合物の製造方法であって、a)式(b):

請求項

ID=000016HE=025 WI=024 LX=0480 LY=0500で示されるcis−シクロヘキサン−1,3,5−トリオールの1つのヒドロキシ基を保護することにより、式(3):

請求項

ID=000017HE=025 WI=057 LX=0315 LY=0950〔式中、X1は、上記と同義である〕で示される対応するモノ保護トリオールを得ること;b)非水アシル化溶媒中での式(3)の化合物の更に1つのヒドロキシ基の酵素的アシル化により、式(4):

請求項

ID=000018HE=025 WI=025 LX=0475 LY=1500〔式中、X1は、上記と同義であり、そしてR3'は、メチルである〕で示されるビス保護化合物を得ること;c)式(4)の化合物中の残りの未保護ヒドロキシ基を結合している炭素原子立体配置反転させること;d)R3'OC−基を開裂することにより、ヒドロキシ誘導体を形成すること;及びe)ヒドロキシ基を酸化することにより式(IIb)の化合物を得ることを特徴とする方法。

請求項8

酵素反応のために、工程bにおいてEC分類3.1.1.3のリパーゼ又はEC分類3.1.1.34のリポタンパク質リパーゼを使用することを特徴とする、請求項7記載の式(4)の化合物の製造方法。

請求項9

式(IIIa):

請求項

ID=000019HE=055 WI=067 LX=1165 LY=0300〔式中、R1、R2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、そしてYは、トリアルキル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)3〕である〕で示される化合物の製造方法であって、a)式(Va):

請求項

ID=000020HE=045 WI=028 LX=1360 LY=1150〔式中、R1、R2及びYは、上記と同義である〕で示される化合物と、Me3SiCH2CO2R5、Ph3P=CH−CO2R5又は(EtO)2P(O)CH2CO2R5〔ここで、R5は、低級アルキルである〕との反応により、式(10):

請求項

ID=000021HE=045 WI=040 LX=1300 LY=1900〔式中、R1、R2、R5及びYは、上記と同義である〕で示される不飽和エステル誘導体を得ること;b)エステル基還元により、式(10)の化合物のヒドロキシ誘導体を得ること;c)5−メルカプト−1−フェニルテトラゾール又は2−メルカプト−ベンゾチアゾールとのカップリング反応により、式(11):

請求項

ID=000022HE=055 WI=048 LX=0360 LY=0300〔式中、R1、R2及びYは、上記と同義である〕で示されるスルファニル化合物を得ること;及びd)スルファニル基の酸化により、式(IIIa)の化合物を得ることを特徴とする方法。

請求項10

式(10):

請求項

ID=000023HE=045 WI=041 LX=0395 LY=1150〔式中、R1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、Yは、トリアルキル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)3〕であり、そしてR5は、低級アルキルである〕で示される化合物。

請求項11

式(11):

請求項

ID=000024HE=060 WI=048 LX=1260 LY=0600〔式中、R1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、そしてYは、トリアルキル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)3〕である〕で示される化合物。

請求項12

式(IIIa):

請求項

ID=000025HE=055 WI=101 LX=0545 LY=1600〔式中、R1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり、そしてYは、トリアルキル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)3〕である〕で示される化合物。

請求項13

式(Ia):

請求項

ID=000026HE=055 WI=042 LX=1290 LY=2150〔式中、R1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルである〕で示される化合物の製造方法であって、a)式(IVa):

請求項

ID=000027HE=035 WI=027 LX=0465 LY=0450〔式中、R4は、モノアルキルジメチル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕である〕で示されるホスフィンオキシドと、式(Va):

請求項

ID=000028HE=040 WI=051 LX=0345 LY=1000〔式中、R1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルである〕で示されるアルデヒドとをカップリングすること;及びb)保護ヒドロキシ基の脱保護反応により、式(Ia)の化合物を得ることを特徴とする方法。

請求項14

(1R,3R)−5−〔(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−11−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−11−トリフルオロメチルドデカ−2,9−ジエニリデン)−シクロヘキサン−1,3−ジオールの製造のための、請求項1記載の方法。

THF 97ml中の〔(3R,5R)−ビス−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキシリデン〕−エタノール9.67gの溶液に、0°で続けてn−BuLi(ヘキサン中1.6M)16.4mlを20分間で、そして50ml中のトルエン−4−スルホニルクロリド4.96gの溶液を30分間で加えて、撹拌を0°で2.5時間続けた。淡黄色の溶液を、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)17.2mlをTHF 43ml中のジフェニルホスフィン5.38gの溶液に0°で1時間で加えることにより調製される、リンジフェニルリチウム(lithium diphenphosphide)の溶液で0°で1時間で処理して、撹拌を−25°で16時間続けた。この黄色の混合物を水5mlでゆっくり処理して、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン230ml及び水210mlで希釈して、この激しく撹拌した混合物を22°で過酸化水素(35%)24.3gで処理して、撹拌を3.5時間続けた。有機層飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を、ヘキサン/AcOEt(2:1)でシリカクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物8.9〜10.7gを白色の固体融点66°〜73°として得た。IR(KBr):1180s(P=O);MS(EI):555/3(M−CH3)。

0001

本発明は、式(I):

0002

0003

〔式中、Aは、−C≡C−又は−CH=CH−であり、そしてR1及びR2は、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルである〕で示されるレチフェロール誘導体の新しい製造方法に関する。

0004

式(I)の化合物は、乾癬基底細胞癌角化障害及び角化症のような過増殖性皮膚疾患腫瘍性疾患、並びにざ瘡及び脂漏性皮膚炎のような脂腺の障害を処置又は予防するために利用することができる。式(I)の化合物はまた、光損傷に関連する症状の回復にも、特に太陽光暴露により損傷した皮膚(しわ弾性線維症及び早期老化の影響)の経口又は局所処置のために、特に乾癬の治療のために使用することができる。このような化合物は、既知であり、WO99/43646に開示されている。

0005

本明細書において使用されるとき「低級アルキル」という用語は、メチルエチルプロピルイソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルのような、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキル残基を意味する。

0006

「低級ペルフルオロアルキル」という用語は、トリフルオロメチルペンタフルオロエチルペルフルオロプロピルなどにおけるように、水素原子フッ素により置換されている、上記と同義の低級アルキル基を意味する。

0007

本明細書に与えられる構造式において、破線の結合

0008

式(I)の化合物は、WO99/43646に記載されるように調製することができる。今や、これらの化合物は、スキームAに図解される方法により、即ち、式(II)のケトンと式(III)の化合物とのカップリングを特徴とする方法Aにより、又は式(IV)のホスフィンオキシドと式(V)のアルデヒドとのカップリングを特徴とする方法Bにより、もっと少ない数の反応工程で、かつもっと高い収率で、より効率的に調製されることが見い出された。

0009

0010

〔式中、A、R1及びR2は、上記と同義であり、そしてX1、X2及びYは、ヒドロキシ保護基である〕。

0011

本明細書において使用されるとき「ヒドロキシ保護基」は、X1及びX2については、相互に独立に、モノアルキルジメチル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕、好ましくはtert−ブチルジメチル−シリル基(TBS)又はアシル基(R3CO−)〔ここで、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルを表す〕であり;そしてYについては、トリアルキル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)3〕、好ましくはトリエチル−シリル基(SiEt3)又はトリメチル−シリル基(SiMe3)である。

0012

本明細書において使用されるとき「モノ塩素化低級アルキル」という用語は、クロロメチルクロロエチルクロロプロピルクロロイソプロピル、クロロブチル、クロロイソブチル又はクロロ−tert−ブチルのような、1個のクロロ原子と共に1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル残基を意味する。

0013

よって本発明は、スキームAの、式(II)のケトンと式(III)の化合物とのカップリングを特徴とする方法Aによるか、又は式(IV)のホスフィンオキシドと式(V)のアルデヒドとのカップリングを特徴とする方法Bによる、式(I)の化合物の新しい製造方法に関する。

0014

スキーム1による、Aが二重結合である、式(I)のレチフェロール誘導体(式(Ia)の化合物)の好ましい製造方法は、2工程反応で方法Aに従って、X1及びX2がR3CO−基である、式(II)のケトン(式(IIa)の化合物)と、Aが二重結合である、式(III)の化合物(式(IIIa)の化合物)とのカップリングによる。

0015

0016

〔式中、記号は、上記と同義である〕。

0017

工程1.1において、式(IIa)のビス−アシル化ケトンを、式(IIIa)の化合物と、強塩基の存在下でカップリングさせることにより、式(Ia)の化合物の完全ヒドロキシ基保護誘導体が得られる。

0018

強塩基として、n−ブチルリチウム(n−BuLi)又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を使用することができるが、好ましい強塩基は、LiN(SiMe3)2である。

0019

本反応は、炭化水素(好ましくはトルエン)又はエーテル(特に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン(THF)である)のような溶媒中で、−100°〜+60°の反応温度(特に好ましい温度範囲は−80°〜20°である)で行われる。

0020

工程1.2において、式(Ia)の化合物の完全ヒドロキシ保護誘導体を、塩基の存在下で、保護基開裂するために反応させることにより、式(Ia)のレチフェロール化合物が生成する。

0021

工程1.2における脱保護反応のための塩基は、KOH、NaOH、Na2CO3又はNH4OH、好ましくはK2CO3である。

0022

本反応は、C1−C6アルコール、若しくは水、又は前述のC1−C6アルコールと水との混合物のような溶媒(好ましい溶媒は、MeOHである)中で、−10°〜+50°の反応温度、特に好ましくは20°で行われる。

0023

本明細書において使用されるとき「C1−C6アルコール」という用語は、メタノール、エタノール、プロパノールイソプロパノールブタノールイソブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール又はヘキサノールのような、1個のヒドロキシ基と共に1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル残基を意味する。

0024

好ましいのは、Aが二重結合−C=C−である式(I)の化合物、更に好ましくはAがcis立体配置の二重結合を表す式(I)の化合物、例えば、(1R,3R)−5−〔(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−11−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニリデン)−シクロヘキサン−1,3−ジオールの製造方法である。

0025

以下では、式(I)のレチフェロール誘導体の調製のための式(II)及び(III)の中間体の、本発明の製造方法が記述される。

0026

式(II)の化合物は、EP0516410により調製することができる。しかし、これらの化合物は、スキーム2及び3に図解される方法により、即ち、式(IIa)及び(IIb)の化合物の立体特異的合成のための新しい方法により、もっと少ない数の反応工程で、かつもっと高い収率で、より有効に調製されることが見い出された。

0027

スキーム2に図解される反応は、場合により全cis 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンを含む、市販の式(a)のtrans/cis/trans 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンから出発する。

0028

0029

〔式中、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキル(tert−ブチルを除く)である〕。

0030

工程2.1において、式(a)のtrans/cis/trans 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサン及び全cis 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンのヒドロキシ基を、標準的条件により、R3CO−基で保護することにより、式(1)のアシル化トリオール及びアシル化全cis 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンが得られる。

0031

工程2.2において、アシル化トリオール(1)のtrans/cis/trans混合物のtrans異性体の5位の保護R3CO−基を、酵素反応によりレジオ−及び立体選択的加水分解すると、式(2)のモノヒドロキシ−ビスアシル化化合物になるが、一方存在しうる全cis異性体は、混合物中に未反応のまま残り、除去される。本反応は、水中で6.5〜8.0の範囲のpHで、好ましくは有機共溶媒の存在下で行われる。

0032

本反応は、好ましくは式(1)のアシル化trans/cis/trans 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンと全cis 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンとの混合物により行われる。

0033

上記酵素反応のために、EC分類3.1.1.3又は3.1.1.34のリパーゼ、好ましくはカンジダ属(Genus Candida)の菌、特に好ましくはカンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)の菌(以前の分類はカンジダ・シリンドラセア(C.cylindracea))由来のリパーゼが使用される。

0034

このようなリパーゼは、例えば、メイト産業(Meito Sangyo)からのリパーゼMY及びOF、アマノ(Amano)からのリパーゼAY、ロシュダイアグスティクス(Roche Diagnostics)からのキラザイム(Chirazyme)L−3、エンザイマティックス(Enzymatix)(現在キロサイエンス(Chiroscience))からのリパーゼF5又はシグマ(Sigma)若しくはフルカ(Fluka)からのカンジダ・ルゴサ(C. rugosa)−リパーゼとして市販されている。

0035

好ましいものは、リパーゼMY、AY又はキラザイム(Chirazyme)L−3であり、特に好ましいものは、リパーゼOFである。

0036

本反応は、水中で、好ましくは水/有機溶媒二相系を得るために有機共溶媒の存在下で行われ、これによって、酵素反応におけるリパーゼの選択性及び活性が増大する。本反応のための共溶媒は、アルカン又はシクロアルカンのような、非−又は中程度−極性溶媒であり、特に好ましい共溶媒は、シクロヘキサンである。

0037

本反応は、水性系が、リン酸ナトリウム又はカリウムの2〜20mM溶液により緩衝化された、6.5〜8.0の範囲のpHで、NaCl又はKClのような生化学的に通常の塩を0.1〜0.5M、好ましくは0.1Mの濃度で含むことを更に特徴とする。

0038

上記塩の代わりに、LiSCN、Na2SO4又はD−グルコースのような多価アルコール若しくは炭水化物などの成分を、同じ濃度で使用することができる。

0039

工程2.2の更に別の側面では、リパーゼは固定化型で使用することができる。

0040

本反応における基質濃度は、1〜20%の範囲、好ましくは1〜10%の範囲にある。

0041

上記反応のための反応温度は、系の凝固点周囲温度の間であり、好ましくはこの温度は、系の凝固点に近い。

0042

工程2.3において、式(2)のモノヒドロキシ−ビスアシル化化合物の未保護ヒドロキシ基を、オキシダントの存在下で酸化することにより、式(IIa)のビスアシル化ケトンが生成する。

0043

この酸化は、塩化オキサリルジメチルスルホキシドDMSO)(スワーン(Swern)法)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)とDMSO(プフィッツナー・モファット(Pfitzner-Moffatt)法)、ピリジン−SO3−複合体とDMSO又は(CH3)2SとN−クロロスクシンイミドコーリー・キム(Corey-Kim)法)の存在下で行われ、好ましい酸化方法は、触媒として2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルラジカルTEMPO)の存在下のNaOClによる酸化である。

0044

本反応は、エーテル(例えば、tert−ブチルメチルエーテル(TBME))、エステル(例えば、酢酸エチル)、炭化水素(例えば、トルエン)、又はハロゲン化炭化水素(特に好ましくは、ジクロロメタン)のような溶媒中で、−100°〜+50°の反応温度で行われるが、NaOCl/TEMPO酸化のための特に好ましい温度は、0°である。

0045

本発明の更に別の実施態様は、X1が、MeCO−基を除いて上記と同義であり、そしてX2が、tert−ブチル−CO−基である、式(II)の化合物(式(IIb)の化合物)の製造方法である。本反応は、スキーム3により、市販の式(b)の全−cis 1,3,5−トリヒドロキシシクロヘキサンから出発して行われる。

0046

0047

〔式中、記号は、上記と同義であり、そしてR3'は、メチル基である〕。

0048

工程3.1において、式(b)のcis−シクロヘキサン−1,3,5−トリオールの1個のヒドロキシ基を、標準的条件により、塩基の存在下で保護することにより、対応する式(3)のモノ保護トリオールが得られる。

0049

この反応は、好ましくは保護試薬としてtert−ブチルジメチルシリルトリフラート(TBSOTf)により行われ、特に好ましい保護試薬は、塩化tert−ブチルジメチルシリル(TBSCl)である。両方の保護試薬とも、X1が、tert−ブチルジメチル−シリル基(TBS)である、式(3)のモノ保護化合物が得られる。

0050

好ましくは、上記反応は、1.0:1.1のモル比の、NaHとNEt3のような塩基の混合物により、エーテル(好ましくはTHF)のような溶媒中で、−20°〜+60°の反応温度、特に好ましくは20°〜50°の温度で行われる。

0051

工程3.2において、式(3)の化合物のもう1個のヒドロキシ基を、酵素的アシル化反応により、酵素の存在下で、溶媒としてアシル供与体を使用する(場合により共溶媒を伴う)非水性系中で保護する。本反応により、レジオ−及び立体選択的に式(4)のモノビス保護化合物が得られる。

0052

本反応は、ジアシル化誘導体の生成が抑制されること、式(4)の化合物が99%を超えるエナンチオマー過剰率(ee)で得られること、酵素を再利用できること、そして基質濃度が1〜20%の範囲にあることを更に特徴とする。

0053

上記酵素反応のための好ましい酵素は、EC分類3.1.1.3のリパーゼ又はEC分類3.1.1.34のリポタンパク質リパーゼであり、好ましいものは、カンジダ(Candida)、シュードモナス(Pseudomonas)、アルカリゲネス(Alcaligenes)、アスペルギルス(Aspergillus)、リゾプス(Rhizopus)、ペニシリウム(Penicillium)、フミコラ(Humicola)(新しくサーモミセス(Thermomyces)として分類)、クロモバクテリウム(Chromobacterium)、バークホルデリア(Burkholderia)又はムコール(Mucor)のような属からの微生物のリパーゼである。ブタ膵臓からのリパーゼも適している。

0054

本反応に使用することができる市販のリパーゼの例は、メイトー産業(MeitoSangyo)(リパーゼMY又はOF)から、アマノ(Amano)(リパーゼAY)から、ロシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)(キラザイム(Chirazyme)L−3)から、エンザイマティックス(Enzymatix)(現在:キロサイエンス(Chiroscience);リパーゼF5)から、シグマ(Sigma)又はフルカ(Fluka)からのカンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)(以前はカンジダ・シリンドラセア(C. cylindracea)として分類);ノボ(Novo)(リパーゼSP−525及びSP−526)から又はロシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)(キラザイム(Chirazyme)L−2及びL−5)からのカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica);カンジダ・ウティリス(Candida utilis)(フルカ(Fluka));アマノ(Amano)(リパーゼPS又はAK)から、東洋紡(Toyobo)(リパーゼLPL−311)から、ロシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)(キラザイム(Chirazyme)L−6)から、フルカ(Fluka)(リパーゼSAM)から又はエンザイマティックス(Enzymatix)(リパーゼB1)からのシュードモナス(Pseudomonas)(例えば、シュードモナス・セパシア(P. cepacia)、シュードモナス・フルオレセンス(P. fluoreszens)など);メイトー産業(Meito Sangyo)(リパーゼPL又はQL)からのアルカリゲネス種(Alcaligenes sp.);アマノ(Amano)(リパーゼAP)からのアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger);アマノ(Amano)(リパーゼD)からのリゾプス・デレマール(Rhizopus delemar);アマノ(Amano)(リパーゼG)からのペニシリウム・カメベルティ(Penicillium camemberti)(以前はペニシリニウム・シクロピウム(P. cyclopium));アマノ(Amano)(リパーゼCE)又はエンザイマティックス(Enzymatix)(現在:キロサイエンス(Chiroscience);リパーゼF13)からのフミコラ・ラヌギノサ(Humicola lanuginosa);シグマ(Sigma)又は東洋醸造(Toyo Jozo)からのクロモバクテリウム・ビスコスム(Chromobacterium viscosum);ロシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)(キラザイム(Chirazyme)L−1)からのバークホルデリア(Burkholderia)種;アマノ(Amano)(リパーゼM−AP)からのムコール・ジャバニクス(Mucor javanicus)、あるいはノボ(Novo)(リポザイム(Lipozyme)IM−20)又はロシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)(キラザイム(Chirazyme)L−9)からのムコール・ミーヘイ(Mucor miehei)である。

0055

好ましいリパーゼは、キラザイム(Chirazyme)L−6であり、特に好ましいリパーゼは、QLである。

0056

工程3.2の更に別の側面では、リパーゼは、場合により固定化型で使用することができる。

0057

上記酵素反応において、エステル又は無水物のような通常のアシル供与体を使用することができる。好ましいアシル供与体は、エノールエステル(例えば、ビニルエステル又はイソプロペニルエステル)のような不可逆的にアシル化工程を実施するためのものである。本反応のための好ましい溶媒は、ビニルエステル又は酢酸エチルであり、特に好ましい溶媒は、酢酸ビニル、又は無水物(好ましくは無水酢酸)である。

0058

本反応は、場合によりアルカン又はシクロアルカンのような非極性から中程度の極性までの共溶媒により行われる。好ましい共溶媒は、メチルイソブチルケトンのようなケトン、又は芳香族溶媒、エーテル、好ましくはTBME又はジイソプロピルエーテルである。

0059

好ましくは、本反応は、酢酸ビニル、又は酢酸エチル中の酢酸ビニルの混合物中で、酢酸ビニルの濃度を基質に対して1当量よりも高くして、0°〜+40°の反応温度で、特に好ましくは周囲温度で行われる。

0060

本明細書において使用されるとき「エナンチオマー過剰率」(ee)という用語は、エナンチオマーの混合物の純度を意味し、そしてこれは、既知の方法により計算される。

0061

工程3.3において、式(4)の化合物中の残りの未保護ヒドロキシ基を結合している炭素原子の立体配置を、ミツノブ(Mitsunobu)法により、tert−ブチル−COOHとの反応によって反転させることにより、式(5)の完全保護トリオールが得られる。

0062

本反応は、アゾジカルボン酸C1-4−アルキル及びP(アリール)3の存在下で行われるが、特に好ましいのは、トリフェニルホスフィン(PPh3)の存在下のアゾジカルボン酸イソ−プロピル(安全上の理由から)である。

0063

本明細書において使用されるとき「アリール」という用語は、本発明の範囲では、オルト−、メタ−又はパラ−位でモノ置換されたフェニル基単数又は複数)を意味する。フェニル基のための適切な置換基は、C1-4−アルキル基、好ましくはメチル基(例えば、トリル又はキシリル)である。

0064

上記反応は、エーテル(例えば、THF);エステル(例えば、酢酸エチル);炭化水素(例えば、トルエン)又はハロゲン化炭化水素(好ましくは、ジクロロメタン)のような溶媒中で、かつ−60°〜+60°の反応温度、特に好ましくは0°の温度で行うことができる。

0065

工程3.4において、式(5)の完全保護トリオールのR3'OC−基を開裂することにより、式(5)の化合物のヒドロキシ誘導体が生成する。

0066

上記反応は、塩基の存在下で行われる。この反応のために適した塩基、溶媒及び反応温度は、工程1.2に記載されたものと同じである。

0067

工程3.5において、式(5)の化合物の誘導体の脱保護ヒドロキシ基の酸化は、工程2.3に記載されたものと同様に行うことにより、式(IIb)のビスヒドロキシ保護ケトンが得られる。

0068

本発明のもう1つの好ましい側面は、スキーム4により合成される、式(9)の化合物から出発する、Aが二重結合である、式(III)の中間体(式(IIIa)の化合物)の合成である。

0069

0070

〔式中、記号は、上記と同義である〕。

0071

工程4.1において、A. Alexakis, M. Gardette, S. Colin, Tetrahedron Letters, 29, 2951, 1988 に記載された方法により調製される、4−クロロブチル−t−ブチルエーテル(6)を、市販のメシチルオキシドと、Mg及び触媒の存在下で縮合することにより、式(7)の化合物が得られる。

0072

本反応における触媒は、CuCl又はCuBrであり、好ましい触媒は、1〜100mol%、好ましくは10mol%の量のCuIである。

0073

本反応は、エーテルのような溶媒、好ましくはTHF中で、−80°〜+80°の反応温度、特に好ましくは−20°で行われる。

0074

工程4.2において、式(7)の化合物は、塩基性媒質中でHalP(O)(OR)2(ここで、Halは、Cl又はBrのようなハロゲンであり、そしてRは、低級アルキル基又はアリール基である)で処理することにより、最初にエノールリン酸が生成し、続いて E. Negishi, A.O. King, J.M. Tour, Org. Synth.64, 44, 1986 に記載された方法によってリン酸を脱離することにより、下記式:

0075

0076

で示される8−tert−ブトキシ−4,4−ジメチル−オクタ−1−インアニオンが生成する。

0077

本反応は、LiN(SiMe3)2のような非求核性強塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下で行われる。

0078

本反応は、更にトルエン又はエーテル(好ましくはTHF)のような溶媒中で、エノールリン酸生成には−100°〜−20°の反応温度で、好ましくは−80°で行われ;そしてリン酸脱離には−20°〜+60°の反応温度で、好ましくは20°で行われる。

0079

工程4.3において、式:O=CR1R2のケトンを8−tert−ブトキシ−4,4−ジメチル−オクタ−1−インのアニオンとカップリングすることにより、式(8)のアルキンオール誘導体が得られる。

0080

式:O=CR1R2の好ましいケトンは、R1及びR2が、相互に独立に、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであるものであり、特に好ましいケトンは、R1及びR2が、CF3であるものである。

0081

本反応は、塩基の存在下で、工程4.2に記載されるような溶媒中で、−100°〜−20°の反応温度、好ましくは−80°の温度で行われる。

0082

工程4.4において、式(8)のアルキン−オール誘導体を、水素化触媒の存在下で水素で処理することにより、式(9)のアルケン化合物、好ましくは式(9)のcis−立体配置のアルケン化合物が得られる。

0083

このような水素化触媒は、例えば、パラジウム担持炭素又はリンドラー触媒であり、これは、鉛で被毒した、炭素、BaSO4又はCaCO3のような種々の支持体に担持させたパラジウムである。

0084

この水素化は、トルエンのような炭化水素、又は酢酸エチルのようなエステル、又はエーテル、好ましくはTBME中で、−20°〜+60°の反応温度で、105〜107Paの圧力で、好ましくは22°の温度及び105Paの圧力で行われる。

0085

工程4.4は、Aが、三重結合である、式(I)の化合物の調製については割愛される。

0086

式(9)の化合物から出発して、式(IIIa)の化合物の合成は、スキーム5に図解される反応により行われる。

0087

0088

〔式中、記号は、上記と同義であり、そしてR5は、低級アルキルである〕。

0089

工程5.1において、式(9)のアルケン化合物を、酸で処理することにより、保護ヒドロキシ官能基を脱保護し、そして式(9)の化合物のヒドロキシ誘導体が生成する。

0090

この反応において使用される酸は、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、又は塩酸若しくはリン酸のような強酸鉱酸であり、特に好ましい酸は、硫酸である。この反応において使用される溶媒は、工程3.4について記載されたものと同じである。

0091

工程5.2において、式(9)の誘導体の脱保護ヒドロキシ基を、次に工程2.3により酸化することにより、式(9)の化合物の対応するアルデヒド誘導体が得られる。

0092

工程5.3において、この化合物をHalY(ここで、Halは、Br又はI、好ましくはClのようなハロゲンであり、そしてYは、上記と同義であり、好ましくはSiMe3、特に好ましくはSiEt3である)と反応させて、アルデヒドのヒドロキシ基を保護することにより、式(Va)の化合物が得られる。

0093

工程5.3における反応は、塩基及び添加物としてジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。この反応において使用される塩基は、NEt3のようなアミンである。

0094

本反応は、炭化水素(例えば、トルエン);エステル(例えば、酢酸エチル)、又はエーテル(好ましくはTHF)のような溶媒中で;−20°〜60°の反応温度、好ましくは20°の温度で行われる。

0095

式(Va)の化合物はまた、方法Bによるレチフェロール誘導体の調製のためにも使用される(以下スキーム6を参照のこと)。

0096

工程5.4において、式(Va)の化合物を、市販のMe3SiCH2CO2R5、Ph3P=CH−CO2R5又は好ましくは(EtO)2P(O)CH2CO2R5と、塩基の存在下で反応させることにより、式(10)の不飽和エステル誘導体(ここで、R5は、低級アルキル、好ましくはメチル又は特に好ましくはエチルである)が得られる。

0097

上記反応のための塩基は、LDA又はLiN(SiMe3)2のような、非求核性強塩基であり、好ましい塩基は、tert−ブチルOKである。

0098

本反応は、エーテル(好ましくはTHF)又は炭化水素(特に好ましい溶媒は、トルエンである)のような溶媒中で;−100°〜−20°の反応温度、好ましくは−80°で行われる。

0099

式(10)の化合物は、新しく、よって本発明の一部を構成する。好ましい化合物は、Yが、SiMe3基である、式(10)の化合物であり、特に好ましい式(10)の化合物は、Yが、SiEt3であり、R1及びR2が、CF3基であり、そしてR5が、エチル基である化合物である。

0100

工程5.5aにおいて、式(10)の化合物のエステル基を、還元試薬の存在下で還元することにより、式(10)の化合物のヒドロキシ誘導体が生成する。

0101

本反応は、レッド−Al(Red-Al)(登録商標)又はLiAlH4のような市販の還元剤により行われるが、好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)である。この反応では、炭化水素、好ましくはトルエン;エーテル、好ましくはTHFのような溶媒を使用し、そして反応温度は、−100°〜+60°の範囲であり、好ましい温度は、−80°である。

0102

工程5.5bにおいて、工程5.5aにより得られる、式(10)の化合物のヒドロキシ誘導体を、塩基及びミツノブ(Mitsunobu)法の試薬の存在下で活性化剤とカップリングすることにより、式(11)のスルファニル化合物が得られる。

0103

本反応は、5−メルカプト−1−フェニルテトラゾールのような市販の活性化試薬により行われるが、好ましい活性化試薬は、2−メルカプト−ベンゾチアゾールである。

0104

本反応は、以下の条件下で行われる:PAr3、好ましくはPPh3のような塩基の存在下;アゾジカルボン酸C1-4−アルキル、好ましくはアゾジカルボン酸イソ−プロピル(安全上の理由から)のような試薬により;エーテル、好ましくはTHF;酢酸エチルのようなエステル;トルエンのような炭化水素又はハロゲン化炭化水素などの溶媒中で;−60°〜+60°の反応温度、好ましくは0°の温度で行われる。

0105

式(11)の化合物は、新しく、よって本発明の一部を構成する。好ましい化合物は、Yが、SiMe3基である、式(11)の化合物であり、特に好ましい化合物は、Yが、SiEt3であり、そしてR1及びR2が、CF3基である、式(11)の化合物である。

0106

工程5.6において、式(11)のスルファニル化合物を、オキシダントの存在下で酸化することにより、式(IIIa)のスルホニル化合物が得られる。

0107

酸化法は、ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物を触媒とする、3−クロロ過安息香酸MCPBA)、オキソン(Oxone)(登録商標)(2KHSO5・KHSO4・K2SO4)又はH2O2の存在下での酸化である。

0108

本反応は、ハロゲン化炭化水素、好ましくはCH2Cl2;又はエタノールのようなアルコールなどの溶媒により;−20°〜+70°の反応温度で行われるが、好ましい反応温度は、0°〜22°の範囲である。

0109

式(IIIa)の化合物は、新しく、よって本発明の一部を構成する。好ましい化合物は、Yが、SiMe3基である、式(IIIa)の化合物であり、特に好ましい化合物は、Yが、SiEt3であり、そしてR1及びR2が、CF3基である、式(IIIa)の化合物である。

0110

式(I)のレチフェロール誘導体はまた、方法B(スキームA)により、式(IV)のホスフィンオキシドと式(V)のアルデヒドとのカップリングによって調製することができる。以下に記載される方法により、式(I)のレチフェロール誘導体の調製の収率が、有意に増大することが見い出された。

0111

よって本発明の更に別の側面は、R4が、モノアルキルジメチル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕である、式(IV)のホスフィンオキシド(式(IVa)の化合物)と、Aが、二重結合であり、そしてYが、SiEt3基である、式(V)のアルデヒド(式(Va)の化合物)とのカップリングによって、スキーム6に従って、式(Ia)のレチフェロール誘導体が得られることである。

0112

0113

〔式中、記号は、上記と同義である〕。

0114

工程6.1において、式(IVa)のホスフィンオキシドを、ウィッティッヒ−ホルナー(Wittig-Horner)反応により、式(Va)のアルデヒドと反応させることによって、式(Ia)の化合物の完全ヒドロキシ基保護レチフェロール誘導体が得られる。

0115

本反応は、LiN(SiMe3)2又はLDAのような強塩基、好ましくはn−BuLiの存在下で行われ;そして炭化水素(例えば、トルエン)又はエーテル(好ましくはテトラヒドロフラン(THF))のような溶媒が使用され;−100°〜+60°の反応温度で行われるが、この反応のための好ましい温度は、−80°〜20°の範囲である。

0116

工程6.2において、ヒドロキシ保護基を開裂するが、これは、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)により行うことによって、WO 99/43646 に記載されるように、式(Ia)の化合物を得ることができる。

0117

特に好ましいものは、Aが、cis立体配置の二重結合−CH=CH−を表す、式(I)の化合物の製造方法である。

0118

また好ましいものは、Aが、−C=C−である、式(I)の化合物、例えば、(1R,3R)−5−〔(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−11−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニリデン)−シクロヘキサン−1,3−ジオールの製造方法である。

0119

以下において、中間体(IV)の本発明の製造方法が記載される。式(Va)の化合物の合成は、スキーム4及び5における反応の一部として既に記載されている(工程4.1〜4.4及び5.1〜5.3)。

0120

式(IV)の化合物は、EP0516410により調製することができる。しかしこれらの化合物は、スキーム7及び8に図解されるプロセス、即ち、式(IVa)の化合物の立体特異的合成のための新しいプロセスにより、もっと少ない数の反応工程で、かつもっと高い収率で、より有効に調製されることが見い出された。

0121

よって本発明の更に別の側面は、スキーム7による、式(IVa)のホスフィンオキシドの立体特異的合成である。

0122

0123

〔式中、R3は、低級アルキル又はモノ塩素化低級アルキルを表し、そしてR4は、モノアルキルジメチル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕である〕。

0124

工程7.1において、工程2.1〜2.3に記載されるように調製される、式(IIa)のビスアシル化ケトンを、市販のMe3SiCH2COOEtと、EP0516410B1による塩基の存在下で反応させることにより、式(12)の化合物の対応する保護不飽和エステル誘導体が得られる。

0125

工程7.2において、式(12)の化合物の不飽和エステル誘導体の保護ヒドロキシ基を、塩基の存在下で脱保護することにより、式(12)の化合物が得られる。本反応は、工程1.2に記載されるように行われる。

0126

更に、上記反応は、好ましくはメタノール中で行われる。

0127

工程7.3において、式(12)の化合物のヒドロキシ基を、塩基の存在下で保護試薬との反応によって保護することにより、式(13)の化合物の保護誘導体が得られる。

0128

上記反応は、保護試薬としてtert−ブチルジメチルシリルトリフラート(TBSOTf)により、又は好ましくは塩化tert−ブチルジメチルシリル(TBSCl)により行われる。両方の保護試薬とも、R4が、tert−ブチルジメチル−シリル基(TBS)である、式(13)のヒドロキシ保護化合物が得られる。

0129

更に本反応は、以下の条件下で行われる:ピリジン、ジメチルピリジンルチジン)、NEt3若しくは(イソ−プロピル)2NEtのような市販の塩基の存在下で、又は好ましくはイミダゾールを伴い;CH3CN、CH2Cl2、THF又は好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドDMF)のような溶媒中で;−60〜+50°の反応温度、又は20°の好ましい温度で行われる。

0130

工程7.4において、式(13)の化合物のエステル基を、レッド−Al(Red-Al)(登録商標)のような還元試薬の存在下で還元して、工程5.5a又はEP0516410に記載されるように、式(14)のヒドロキシ化合物にする。

0131

本反応は、−15°の反応温度で行われる。

0132

工程7.5において、式(14)の化合物を、ベンゾスルホクロリド又は好ましくはトシルクロリドで、塩基の存在下で処理することにより、式(14)の化合物の対応するベンゾスルホ又はトシラート誘導体が得られる。

0133

本反応は、以下の反応条件下で行われる:LDA、好ましくはn−BuLiのような塩基により;エーテル、好ましくはTHFのような溶媒中で、−100°〜0°の反応温度、好ましくは−78°の反応温度で行われる。

0134

工程7.6及び7.7において、式(14)の化合物のトシル化又はベンゾスルホン酸化誘導体を、最初にHPPh2と、n−BuLiの存在下で、そして次にH2O2と反応させることにより、式(IVa)の対応するホスフィンオキシドが得られる。工程7.6及び7.7のこの反応は、EP0516410により行われる。

0135

本発明の更に別の実施態様は、式(IVa)の化合物の第2の立体特異的製造方法であり、これは、スキーム3により調製される、式(IIb)の化合物から出発して、スキーム8により実施される。

0136

0137

〔式中、記号は、上記と同義であり、そしてR4は、モノアルキルジメチル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕、好ましくはモノ(C1−C4)アルキルジメチル−シリル基〔Si(C1-4−アルキル)Me2〕であり、特に好ましくは、tert−ブチルジメチル−シリル基(TBS)である〕。

0138

工程8.1において、式(IIb)の化合物を、市販のMe3SiCH2COOEtと、EP0516410による、又は工程7.1に記載される塩基の存在下で反応させることにより、式(IIb)の化合物の対応する不飽和エステル誘導体が得られる。

0139

工程8.2及び8.3において、式(IIb)の化合物のビス−ヒドロキシ保護不飽和エステル誘導体のtert−ブチルOCO基を、最初に開裂することによりヒドロキシ基を生成して、式(IIb)の化合物の対応するモノヒドロキシ誘導体が得られ、これを上記と同義の保護試薬と反応させることにより、式(13)の保護エステル化合物が得られる。

0140

工程8.2の反応は、工程3.4に記載されるように行われ、そして工程8.3の反応は、工程7.3に記載されるように行われる。

0141

よって要約すると(スキームB)、本発明は、式(I)のレチフェロール誘導体の新しい製造方法、即ち、式(II)のケトンと式(III)の化合物とのカップリングを特徴とする、方法A(工程1.1〜1.2)によるか、又は式(IV)のホスフィンオキシドと式(V)のアルデヒドとのカップリングを特徴とする、方法B(工程6.1〜6.2)による方法に関する。

0142

式(II)の化合物は、酵素的加水分解反応を介する工程2.1〜2.3、又は酵素的アシル化反応を介する工程3.1〜3.5により調製される。

0143

式(III)の化合物は、式(V)の化合物を介する工程5.1〜5.6により調製される。

0144

0145

以下実施例において、使用される略語は、以下の意味を有する。
g.l.c.気液クロマトグラフィー
t.l.c.薄層クロマトグラフィー
IR赤外分光法
MS質量分析法
HPLC高性能液体クロマトグラフィ
MR核磁気共鳴分光法
LDAリチウムジイソプロピルアミド
DMFジメチルホルムアミド
AcOEt酢酸エチル
MCPBA 3−クロロ過安息香酸
オキソン(Oxone)(登録商標) (2KHSO5*KHSO4*K2SO4)
レッド−Al(Red-Al)(登録商標)水素化ビス(2−メトキシエトキシアルミニウムナトリウムの溶液
TBAFフッ化テトラブチルアンモニウム
TBSOTf tert−ブチルジメチルシリルトリフラート
TBSCl塩化tert−ブチルジメチルシリル
ルチジンジメチルピリジン
rt 室温
HV高真空
min 分
h 時間
全ての温度は、摂氏度(degrees Celsius)(°)で与えられる。

0146

実施例1
1.1酢酸(1R,3R)−3−アセトキシ−5−〔(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニリデン〕−シクロヘキシルエステルの調製
THF 2ml中の(2E,9Z)−2−(12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン−1−スルホニル)−ベンゾチアゾール322mgの溶液に、−78°でLiN(SiMe3)2(THF中1.0M)0.5mlを加えて、この赤色の溶液の撹拌を30分間続けた。この溶液に、−78°でTHF1ml中の(1R,3R)−1,3−ジアセトキシ−5−ヒドロキシ−シクロヘキサン107mgの溶液を10分間で加え、撹拌を5時間続けた後、t.l.c.を行うと、ほぼ反応の終了を示した。この混合物を22°に加温し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去した。残渣を、CH2Cl2/CH3CN/ヘキサン(15:5:200)でローバー(Lobar)CN−カラムメルク(Merck))のクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物230mgを無色の油状物として得た。IR(ニート):1735m(CO);MS(EI):613/1(M−C2H5)。

0147

1.2 (1R,3R)−5−〔(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−11−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニリデン〕−シクロヘキサン−1,3−ジオールの調製
CH3OH 1.5ml中の酢酸(1R,3R)−3−アセトキシ−5−〔(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニリデン〕−シクロヘキシルエステル50mgの溶液に、22°で水0.25ml中のK2CO3 37mgの溶液を加え、撹拌を8時間続けた後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。この混合物から溶媒を留去して、残渣をジクロロメタンと飽和NaCl水溶液とに分配し、有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン/AcOEt(2:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物34mgを無色の樹脂状物として得た。IR(ニート):3345s(OH)、1661w及び1622w(C=C);MS(EI):444/10(M)、426/8(M−H2O)。

0148

実施例2
2.1 trans−及び全−cis−1,3,5−トリアセトキシ−シクロヘキサンの4:1混合物の調製
市販のtrans−及び全−cis−1,3,5−シクロヘキサントリオールの1:1混合物をエタノール/水(20:1)から−20°で結晶化することにより調製した、trans−及び全−cis−1,3,5−シクロヘキサントリオールの4:1混合物44.0g、並びに無水ピリジン110mlの懸濁液に、無水酢酸157mlを22°で加えて、この溶液を45°で4時間撹拌した後、GLCを行うと、反応の終了を示した。溶液を蒸発乾固して、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を希塩酸で洗浄し、MgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物85.73gを黄色の油状物として得た。IR(ニート):1736s(C=O);MS(EI):199/8(M−OAc)。

0149

2.2 (1R,3R)−1,3−ジアセトキシ−5−ヒドロキシ−シクロヘキサンの調製
trans−及び全−cis−1,3,5−トリアセトキシ−シクロヘキサンの4:1混合物81.74gと、シクロヘキサン200mlとの激しく撹拌する混合物に、続けて0.1MNaCl水溶液1300ml及び0.1Mリン酸ナトリウム水性緩衝液(pH7)50mlを加え、1.0NNaOH水溶液によりpHを7.0に調整した。撹拌混合物を6°で、0.1M NaCl水溶液15ml中のリパーゼOF(メイトー産業(Meito Sangyo))1.60gの溶液で処理して、21.5時間にわたる1.0N NaOH水溶液260mlの添加によりpHを7.0に維持した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥して、溶媒を留去した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt、3:2)によって、純粋な(t.l.c.)標題化合物45.0gを無色の油状物、ee=99.5%として得た。IR(ニート):3453m(OH)、1736s(C=O);MS(EI):156/3(M−AcOH)。

0150

2.3 (1S,3S)−酢酸3−アセトキシ−5−オキソ−シクロヘキシルエステルの調製
ジクロロメタン400ml中の(1R,3R)−1,3−ジアセトキシ−5−ヒドロキシ−シクロヘキサン30.00gの溶液に、0°で続けて水200ml中のKBr 1.155gの溶液及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルラジカル325mgを加えて、飽和NaHCO3水溶液1mlの添加によりpHを7.0に調整した。撹拌混合物を、pHを7〜8に維持しながら、40分以内に同時に、NaOCl(10.6%)107g及び0.1N塩酸水溶液520mlで処理した。層を分離し、有機層を15%NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物28.93gを黄色の油状物として得た。IR(ヌジョール):1728s、br.(C=O)。

0151

実施例3
3.1 全−cis−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサン−1,3−ジオールの調製
THF 1480ml中の無水cis−シクロヘキサン−1,3,5−トリオール74.01gの懸濁液に、22°で続けて塩化tert−ブチルジメチルシリル95.72g及びトリエチルアミン62.33gを加え、この懸濁液をNaH(油中60%)24.44gで一度に処理すると、それによって温度が30分以内に45°までゆっくり上昇した。40°で2時間後、この懸濁液を10°まで冷却して、濾過した。濾液から溶媒を留去して、残渣を22°でヘキサン750mlで粉砕した。懸濁液の濾過及び残渣の乾燥によって、純粋な(g.l.c.)標題化合物128.08gを白色の固体、融点117°〜120°として得た。IR(ヌジョール):3417m、3338m及び3255m(OH);MS(EI):245/3(M−H)。

0152

3.2 (1R,3S,5S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−5−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−イルの調製
酢酸ビニル90ml及び酢酸エチル810ml中の全−cis−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサン−1,3−ジオール8.95gの撹拌溶液に、22°でリパーゼQL(メイトー産業(Meito Sangyo))0.895gを加えて、撹拌を22°で46時間続けた後、g.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を留去して、0.01mbarで乾燥することにより、純粋な(98.5%、g.l.c.、ee=99.8%)標題化合物10.55gを淡黄色の油状物として得た。〔α〕D+4.98°(CHCl3、1%);MS(EI):231/2(M−tert−ブチル)。

0153

3.3 (1R,3R,5S)−2,2−ジメチル−プロピオン酸3−アセトキシ−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルエステルの調製
THF 107ml中の(1R,3S,5S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ)−5−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−イル10.67gの溶液に、22°でトリフェニルホスフィン14.55gを加え、この溶液を0°に冷却して、THF 85ml中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル11.81g及びピバル酸5.67gの溶液で滴下により1時間処理して、溶液を0°で1時間撹拌した後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。溶液から溶媒を留去し、残渣をヘキサン/AcOEt(9:1)130mlで粉砕して、この懸濁液を濾過し、濾液から溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン/AcOEt(30:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことによって、純粋な(t.l.c.)標題化合物12.63gを無色の油状物として得た。IR(ニート):1733s(C=O);MS(EI):371/1(M−H)。

0154

3.4 (1R,3S,5R)−2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステルの調製
メタノール52ml及び水24ml中の(1R,3R,5S)−2,2−ジメチル−プロピオン酸3−アセトキシ−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルエステル7.45g及び炭酸カリウム2.76gの溶液を22°で6時間撹拌した後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物から溶媒を留去して、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物6.49gを白色の固体、融点39°〜42°として得た。IR(ヌジョール):3240m(OH)、1731s(C=O);MS(EI):273/10(M−tert−ブチル)。

0155

3.5 (1S,3S)−2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−オキソ−シクロヘキシルエステルの調製ジクロロメタン250ml中の(1R,3S,5R)−2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステル27.50gの溶液に、0°で続けて水250ml中のKBr 0.713g及びNaHCO3 2.656gの溶液、並びに2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−オキシル、ラジカル200mgを加えた。この撹拌混合物を、0°でNaOCl(11.0%)61.9gで1時間で処理した後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。層を分離し、有機層を15%NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物27.24gを黄色の油状物として得た。IR(ニート):1728s(C=O)。MS(EI):271/5(M−tert−ブチル)。

0156

実施例4
4.1 8−tert−ブトキシ−4,4−ジメチル−オクタン−2−オンの調製
ヘキサン120ml及びtert−ブチルメチルエーテル360ml中の4−クロロブタノール49.00gの溶液に、アンバーリスト(Amberlyst)(H−15)11.3gを加え、混合物を32°〜38°で、気体の吸収が止むまで(4.5時間)イソブテンで処理した。混合物を濾過して、濾液を蒸発乾固した。粗4−クロロブチルtert−ブチルエーテル(70.0g)をTHF 400mlに溶解して、生じた溶液を、THF 20ml中のマグネシウム粉末10.33gの懸濁液に還流温度で40分間かけて滴下により加え、ヨウ素少量で反応を開始させた。懸濁液を還流温度で3.5時間加熱し、22°に冷却して、THF 90ml中のヨウ化銅(I)8.58gの懸濁液に−10°で30分間かけて滴下により加え、撹拌を−10°で15分間続けた。この暗色の溶液を−15°〜−20°でメシチルオキシド41.72gで15分間で処理して、撹拌を−20°で1時間続けた。この懸濁液を15% NH4Cl水溶液600ml及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、粗標題化合物83.71gを淡褐色の油状物として得た。IR(ニート):1718s(C=O);MS(EI):213/2(M−CH3)。

0157

4.2〜4.3 10−tert−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−6,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−デカ−3−イン−2−オールの調製
THF 28ml中のジイソプロピルアミン27.62gの溶液に、−78°でn−BuLi(ヘキサン中1.6M)171mlを加え、この溶液を0°まで30分間加温して、−78°に冷却した。LDA溶液を、−78°でTHF 20ml中の粗10−tert−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−6,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−デカ−3−イン−2−オール59.38gの溶液で40分間で処理して、撹拌を−78°で1時間続けた。この黄色の溶液を−78°でクロロリン酸ジエチル47.11gで30分間で処理して、混合物を22°に2時間加温して、撹拌を22°で2時間続けた。懸濁液を−78°で、ジイソプロピルアミン52.62g、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)325ml及びTHF 60mlにより上述のように調製したLDAの溶液に、20分間で滴下により加えて、撹拌を−78°で2時間続けた。8−tert−ブトキシ−4,4−ジメチル−オクタ−1−インのアニオンを含むこの懸濁液を、−78°でヘキサフルオロアセトン60.0gで10分間かけて処理して、撹拌を−78°で30分間続けた。懸濁液を飽和NH4Cl水溶液300ml及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、粗生成物107.9gを得た。この物質をヘキサン160mlから−20°で結晶化することにより、純粋な標題化合物43.00gを白色の固体、融点66〜67°として得た。母液は、ヘキサン/AcOEt(19:1)でシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標題化合物21.1gを得た。IR(ヌジョール):3157m(OH)、2242m(C,C−三重結合);MS(EI):361/20(M−CH3)。

0158

4.4 (Z)−10,10,10−トリフルオロ−5,5−ジメチル−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エン−1,9−ジオールの調製
10−tert−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−6,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−デカ−3−イン−2−オール22.13g、tert−ブチルメチルエーテル220ml及びリンドラー触媒3.32gの懸濁液を、22°及び1barで1.5時間水素化すると、水素吸収が止んだ。この懸濁液を濾過し、濾液から溶媒を留去して、純粋な(Z)−10−tert−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−6,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−デカ−3−エン−2−オールを含む残渣をイソプロパノール44mlに溶解した。この溶液を50%H2SO4水溶液22.8gで処理して、混合物を90°まで2時間加熱した後、g.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物から溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液とに分配して、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な標題化合物17.97gを無色の油状物として得た。

0159

実施例5
5.1.1 (Z)−10,10,10−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エナールの調製
ジクロロメタン15ml中の(Z)−10,10,10−トリフルオロ−5,5−ジメチル−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エン−1,9−ジオール3.39gの溶液に、水14ml中のKBr 90mg及びNaHCO3 336mgの溶液、並びに2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、ラジカル8.5mgを加えて、この混合物を0°で激しく撹拌しながらNaOCl水溶液(10.8%)8.00gで1時間処理した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物2.92gを淡黄色の油状物として得た。IR(ニート):1718s(C=O)。

0160

5.1.2 (Z)−10,10,10−トリフルオロ−5,5−ジメチル−9−トリエチルシラニルオキシ−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エナールの調製
THF 67ml中の(Z)−10,10,10−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エナール6.73gの溶液に、22°で続けてトリエチルアミン2.55g、4−ジメチルアミノピリジン0.128g及び塩化トリエチルシリル3.92gを加えて、溶液を22°で1.5時間撹拌した後、g.l.c.を行うと、反応の終了を示した。この懸濁液から溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解して、0.1N塩酸水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を、ヘキサン/AcOEt(15:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(99%、g.l.c.)標題化合物7.50gを無色の液体として得た。IR(ニート):1729s(C=O)、1661w(C=C)。MS(EI):405/10(M−C2H5)。

0161

5.1.3 (2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン酸エチルエステルの調製
方法1:トルエン8ml中のカリウムtert−ブチラート292mgの懸濁液に、0°でトルエン2ml中のホスホノ酢酸トリエチル583mgの溶液を加えて、撹拌を22°で1時間続けた。懸濁液を−78°に冷却して、トルエン2ml中の(Z)−10,10,10−トリフルオロ−5,5−ジメチル−9−トリエチルシラニルオキシ−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エナール870mgの溶液で滴下により処理した後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。この懸濁液は、純粋な(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン酸エチルエステルを含んでいた。IR(ニート):1724s(C=O)、1655m(C=C);MS(EI):475/25(M−C2H5)。

0162

方法2:THF 87ml中のジイソプロピルアミン1.42gの溶液に、−10°でn−BuLi(THF中1.6M)8.8mlを加え、この溶液を−78°に冷却して、酢酸(トリメチルシリル)エチル2.31gで処理して撹拌を15分間続けた。この黄色の溶液を、THF 17ml中の(Z)−10,10,10−トリフルオロ−5,5−ジメチル−9−トリエチルシラニルオキシ−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エナール3.14gの溶液で処理して、撹拌を−78°で2時間続けた後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液及びNaCl水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン/AcOEt(50:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(t.l.c.)(2Z,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン酸エチルエステル0.97gを無色の油状物として得た。IR(ニート):1723s(C=O)、1645m(C=C);MS(EI):505/0.5(M+H)、475/35(M−C2H5)。第2の画分は、純粋な(t.l.c.)標題化合物(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン酸エチルエステル2.01gを無色の油状物として含んでいた。IR(ニート):1724s(C=O)、1655m(C=C);MS(EI):475/25(M−C2H5)。

0163

5.1.4 (2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン−1−オールの調製
トルエン100ml中の(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン酸エチルエステル10.09gの溶液に、−78°で水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.2M)40.0mlを加え、撹拌を30分間続けた後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液及び水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物8.92gを淡黄色の油状物として得た。IR(ニート):3332m、br.(OH)、1669w(C=C)。

0164

5.1.5 (2E,9Z)−2−(12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニルスルファニル)−ベンゾチアゾールの調製
THF 65ml中の2−メルカプト−ベンゾチアゾール6.59g及びトリフェニルホスフィン7.87gの溶液に、0°でTHF 35ml中の(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン−1−オール9.25gの溶液を加え、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル8.09gを20分間で加えて、撹拌を0°で1時間続けた後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液及びNaCl水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン/AcOEt(9:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物11.13gを黄色の油状物として得た。IR(ニート):1663w(C=C)。MS(EI):611/7(M)。

0165

5.1.6 (2E,9Z)−2−(12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエン−1−スルホニル)−ベンゾチアゾールの調製
エタノール95ml中の(2E,9Z)−2−(12,12,12−トリフルオロ−7,7−ジメチル−11−トリエチルシラニルオキシ−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニルスルファニル)−ベンゾチアゾール10.50gの溶液に、0°で過酸化水素(35%)7.1ml中のヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物2.12gの溶液を10分間で加えて、撹拌を0°で3時間及び22°で5時間続けた後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。この黄色の懸濁液を0°に冷却し、Na2SO3(10%)の水溶液60mlで処理して、混合物から溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機層をMgSO4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン/AcOEt(1:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物11.13gを無色の油状物として得た。IR(ニート):1149s(SO2);MS(EI):614/7(M−C2H5)。

0166

実施例6
6.1 (1R,3R)−5−〔(2E,9Z)−12,12,12−トリフルオロ−11−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−11−トリフルオロメチル−ドデカ−2,9−ジエニリデン〕−シクロヘキサン−1,3−ジオールの調製
THF 480ml中の〔(3R,5R)−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシリデン〕−エチル−ジフェニルホスフィンオキシド47.96gの溶液に、−78°でn−BuLi(ヘキサン中1.6M)55.5mlを1時間で加えて、この赤色の溶液の撹拌を30分間続けた。この溶液に、−78°でTHF 130ml中の(Z)−10,10,10−トリフルオロ−5,5−ジメチル−9−トリエチルシラニルオキシ−9−トリフルオロメチル−デカ−7−エナール26.07gの溶液を1時間で加え、この黄色の溶液を3時間で22°に加温して、撹拌を22°で63時間続けた。淡黄色の懸濁液を飽和NH4Cl水溶液及びNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン/AcOEt(19:1)でシリカのクロマトグラフィーに付して、カップリング生成物(Rf=0.64、ヘキサン/AcOEt(9:1))及びトリエチルシリル−脱保護カップリング生成物(Rf=0.44、ヘキサン/AcOEt(9:1))を含む画分を合わせて、溶媒を留去した。残渣をTBAF(THF中1.0M)200mlに溶解し、黄色の溶液を45°に8時間加熱して、撹拌を22°で19時間続けた。赤色の溶液から溶媒を留去し、残渣をAcOEtと水とに分配し、有機層をMgSO4で乾燥して溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン/イソ−プロピルOH(4:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、2E−及び2Z−異性体の9:1混合物18.17gを得て、これを分取HPLCクロマトグラフィー(クロマシル(Kromasil)、10−100、ヘプタン/イソ−プロピルOH(92:8))により分離して、純粋な(HPLC)標題化合物15.44gを無色の樹脂状物として得た。IR(ニート):3345s(OH)、1661w及び1622w(C=C);MS(EI):444/10(M)、426/8(M−H2O)。

0167

実施例7
7.1 ((3R,5R)−ジアセトキシ−シクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステルの調製
0.2M LDA溶液1000mlに、−78°でTHF 100ml中の酢酸(トリメチルシリル)エチル33.05gの溶液を1時間以内に加え、続いてTHF 150ml中の(1S,3S)−酢酸3−アセトキシ−5−オキソ−シクロヘキシルエステル21.42gの溶液を加えて、撹拌を−78°で1.5時間続けた後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。この黄色の溶液を飽和NH4Cl水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を、ヘキサン/AcOEt(4:1)でシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物23.57gを淡黄色の油状物として得た。IR(ニート):1738s及び1710s(C=O)、1656s(C=C)。

0168

7.2 ((3R,5R)−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン)−酢酸エチル及びメチルエステルの3:1混合物の調製
メタノール160ml中の((3R,5R)−ジアセトキシ−シクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステル21.60gの溶液に、0°で水74ml中のK2CO321.0gの溶液を加えて、溶液を22°で6時間激しく撹拌した後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物から溶媒を留去し、残渣を飽和NaCl水溶液とジクロロメタンとに分配して、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物14.75gを黄色の油状物として得た。IR(ニート):3392s(OH)、1712s(C=O)、1651s(C=C);MS(EI):201/2(M+H+)、182/15(M−H2O)。

0169

7.3 〔(3R,5R)−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシリデン〕−酢酸エチル及びメチルエステルの3:1混合物の調製
DMF70ml中の((3R,5R)−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン)−酢酸エチル及びメチルエステルの3:1混合物13.80gの溶液に、22°で塩化tert−ブチルジメチルシリル23.56g及びイミダゾール10.32gを、温度を22°に維持しながら加えた。懸濁液を22°で3時間撹拌した後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。混合物を10°でトルエン70ml及び水70mlで希釈し、有機層を水で数回洗浄して溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物29.05gを淡黄色の油状物として得た。IR(ニート):1721s(C=O)、1655m(C=C)。

0170

7.4 〔(3R,5R)−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシリデン〕−エタノールの調製
トルエン270ml中の〔(3R,5R)−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシリデン〕−酢酸エチル及びメチルエステルの3:1混合物27.00gの溶液に、−15°でレッド−Al(Red-Al)(登録商標)(3.5M)43mlを30分間で加えて、撹拌を−15°で1時間続けた後、t.l.c.を行うと、反応の終了を示した。この黄色の溶液を−15°〜0°で水140mlでゆっくり希釈して、この乳濁液を1NNaOH水溶液135mlで希釈した。有機層を水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥して溶媒を留去することにより、純粋な(t.l.c.)標題化合物を無色のロウ状物として得た。〔α〕D+16.4°(CHCl3、1%);IR(ヌジョール):3240s、br.(OH)、1675w(C=C);MS(EI):371/3(M−CH3)。

0171

7.5 〔(3R,5R)−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシリデン〕−エチル−ジフェニルホスフィンオキシドの調製

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