図面 (/)

技術 光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法

出願人 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所
発明者 竹崎宏佐藤治代
出願日 1999年11月17日 (21年1ヶ月経過) 出願番号 1999-326209
公開日 2001年5月22日 (19年7ヶ月経過) 公開番号 2001-139528
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 光学活性アミノ酸誘導体 pHメーター 製造対象 晶析母液 光学活性酒石酸誘導体 熱真空 塩交換反応 無水有機溶媒
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2001年5月22日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

解決手段

含水溶媒中において光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学活性カルボン酸分割剤として光学分割により製造し、分割剤となる光学活性カルボン酸を再利用する。

概要

背景

これまで高い光学純度の2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法としては、無水有機溶媒中に於いて光学活性な酸と反応させて光学分割を行っていた。(特開平9−157258号公報)

概要

含水溶媒中での高い光学純度の2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法を提供する。

含水溶媒中において光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学活性カルボン酸分割剤として光学分割により製造し、分割剤となる光学活性カルボン酸を再利用する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
3件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

一般式(1)

請求項

ID=000002HE=020 WI=058 LX=0310 LY=0450(式中R1、R2は水素アルキル基アリール基あるいはアラルキル基を示し、同一でも異なっていても良い。但しR1、R2の両者が同時に水素の場合はのぞく。)で表される、2−アミノシクロヘキサノール誘導体光学活性カルボン酸分割剤として光学分割するに際し、水あるいは水を5%以上含む有機溶媒を使用して、光学分割することを特徴とする光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法

請求項2

光学活性カルボン酸が、光学活性アミノ酸誘導体あるいは光学活性酒石酸誘導体であることを特徴とする請求項1記載の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。

請求項3

光学活性カルボン酸が光学活性α−N−アシルアミノ酸誘導体あるいは一般式(2)

請求項

ID=000003HE=020 WI=064 LX=0280 LY=1400(R3、R4はアルキルカルボニル基アリールカルボニル基アルキルスルホニル基アリールスルホニル基であり、同じであっても異なっていても良い。)で表されることを特徴とする請求項2記載の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。

請求項4

一般式(1)で示される2−アミノシクロヘキサノール誘導体のR1が炭素数3から炭素数6の鎖状あるいは環状アルキル基であり、R2が水素であることを特徴とする請求項1から3のいずれか1項記載の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。

請求項5

光学活性カルボン酸誘導体と共に無機酸を2−アミノシクロヘキサノール誘導体の化学量論量に対し、0%を超えて50%以下の量用い、光学活性カルボン酸を100%より少ない量から50%までの量に減らして光学分割することを特徴とする請求項1から4のいずれか1項記載の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。

技術分野

0001

本発明は、光学活性カルボン酸ラセミ体2−アミノシクロヘキサノール誘導体とを塩交換反応を利用して、ジアステレオマー塩へと誘導した後に光学分割することにより、高い光学純度光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法である。

背景技術

0002

これまで高い光学純度の2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法としては、無水有機溶媒中に於いて光学活性な酸と反応させて光学分割を行っていた。(特開平9−157258号公報)

発明が解決しようとする課題

0003

前記の方法は、2−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学分割する点において効率の良い方法であるが、工業的に2−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する上で、これらの光学活性な酸を利用するとき、分割剤の再利用法が明確ではなかった。一般的に分割剤の再利用法としては、光学活性カルボン酸の水中での酸析法が挙げられるが、この方法で再生した光学活性カルボン酸には若干の水分が含まれる。そのため2回目以降の製造においてこの再生した光学活性カルボン酸をそのまま無水溶媒系に適用するのは、無水溶媒系を破壊するため好ましくない。

0004

分割剤として使用する光学活性カルボン酸は、光学分割を行う前においては水をほとんど含まない場合が多い。光学活性カルボン酸は、製造対象となるアミン類と反応させ光学分割を行ったあとは、再生し元の光学活性カルボン酸に戻る。工業的に行う場合、この再生した光学活性カルボン酸の再利用が考えられる。その再生方法としては、一般的に酸析法が用いられる。この酸析法は、一般に水中で行われることが多く、再生した光学活性カルボン酸は水を含むことが多い。この、再生した光学活性カルボン酸に含まれる水を除くには、高温下に於いて水を除去するか、減圧下での除去が必要となってくる。このような条件で水の除去を行うと光学活性なカルボン酸化学純度、光学純度の低下が起こる可能性がある。しかし、含水溶媒中での光学分割が可能であれば光学活性カルボン酸の水の除去過程は必要なくなり、そのまま分割剤としての再利用が可能となる。

0005

そこで本発明が解決する課題は、光学活性カルボン酸の再利用を考慮した、水または含水有機溶媒での、高い光学純度の2−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法を提供する点にある。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、光学活性カルボン酸と2−アミノシクロヘキサノール誘導体を水あるいは含水溶媒中で反応させ光学分割をすることを目的に含水有機溶媒中の含水率有機溶媒の種類、光学活性カルボン酸の種類およびその添加量を鋭意検討した結果、本発明に到達した。

0007

すなわち本発明は、「一般式(1)

0008

0009

(式中R1、R2は水素アルキル基アリール基あるいはアラルキル基を示し、同一でも異なっていても良い。但しR1、R2の両者が同時に水素 の場合はのぞく 。)で表される、2−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学活性カルボン酸を分割剤として光学分割するに際し、水あるいは水を5%以上含む有機溶媒を使用して、光学分割することを特徴とする光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。」である。

発明を実施するための最良の形態

0010

分割剤として使用する光学活性カルボン酸は、光学活性カルボン酸であればいずれでも良いが、光学活性酒石酸誘導体あるいは光学活性アミノ酸誘導体などが好ましく、より好ましくは(+)または(−)−ジベンゾイル酒石酸、(+)または(−)ジパラトルオイル酒石酸、(+)または(−)N−アセチルメチオニン、(+)または(−)N−アセチルメチオニン、(+)または(−)ベンゾイルフェニルグリシン、(+)または(−)酒石酸モノオルトクロロアニリド、(+)または(−)酒石酸オルトメトキシアニリド等があげられる。

0011

さらに好ましくは、光学活性α−N−アシルアミノ酸誘導体または一般式(2)

0012

0013

(R3、R4はアルキルカルボニル基アリールカルボニル基アルキルスルホニル基アリールスルホニル基であり、同じであっても異なっていても良い。)で表されるものである。

0014

また、原料である2−アミノシクロヘキサノール誘導体は、シクロヘキセンオキサイドに対し、対応するアミン求核付加反応させて合成しすることができる。これらのうち一つの光学活性カルボン酸を分割剤として、2−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学分割する際に、水あるいは水を5%以上含む有機溶媒を使用して光学分割することが重要である。有機溶媒を使用する場合の含水率は5%から90%が好ましく、さらに好ましくは20%から80%、より好ましくは20%から40%である。

0015

光学活性カルボン酸と、2−アミノシクロヘキサノール誘導体を有機溶媒中で混合させジアステレオマー塩を形成させる。この際、光学活性カルボン酸の量は、2−アミノシクロヘキサノールと等しい化学量論量以下であればよいが、好ましくは2−アミノシクロヘキサノールに対し100%から50%、より好ましくは70%から50%用いる。不足分の代替酸としては、塩酸硫酸等の鉱酸を用いることが好ましい。

0016

またこの時の反応温度は、0℃から200℃、好ましくは10℃から100℃、更に好ましくは20℃から70℃で行う。生成したジアステレオマー塩は、−20℃から80℃、好ましくは0℃から50℃、更に好ましくは10℃から40℃の範囲で晶出させ、結晶濾別する。この段階でHPLC等の一般的光学純度分析法により光学純度を確認し、十分な光学純度が得られなければ、濾別した結晶を更に1回から10回、好ましくは1回から3回行うことにより光学純度の高いジアステレオマー塩を得る。得られたジアステレオマー塩を、酸あるいは塩基を用いることにより解塩させ、光学活性カルボン酸と2−アミノシクロヘキサノール誘導体とに分離する。

0017

この際用いる酸は、その酸性度が光学活性カルボン酸より強いものであればいずれでも良く、また同様に塩基は、2−アミノシクロヘキサノール誘導体より塩基性度が強いものであればいずれでも良い。好ましくは、酸として塩酸、硫酸等の鉱酸を用い、塩基としては水酸化ナトリウム水酸化カリウム等の無機塩基を用いる。

0018

分離された2−アミノシクロヘキサノールは適切な精製を行い、高い光学純度、高い化学純度の2−アミノシクロヘキサノール誘導体を得ることができる。また、別に分離された光学活性カルボン酸は水中に於いて、一度pH8からpH14、好ましくは、pH10から14程度の塩基性条件下で溶解させ、前記の鉱酸用いてpH0.5から5、好ましくはpH1からpH4程度に調製するだけで高い光学純度を保った光学活性カルボン酸を得ることができる。ここで得られた光学活性カルボン酸は0から30%程度の水を含んでいる。しかし、この含水状態の光学活性カルボン酸をそのまま2−アミノシクロヘキサノール誘導体の分割剤として再利用しても問題ない。

0019

以下、詳細は実施例で説明する。

0020

実施例 1
温度計攪拌機還流冷却管を備えた4口500mlフラスコに、D−ジパラトルオイル酒石酸(97wt%)89.8g、メタノール138.6g、水59.4g、2−(シクロプロピルアミノシクロヘキサノール50.0g、35%塩酸10.1gを加え、攪拌しながら30分間80℃で加熱還流した。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、20℃で20hr攪拌した。20gのメタノール/水(v/v)=7/3で洗浄し 、遠心分離を行って、Wetケーキ83.1gを得た。これを10時間60℃で加熱真空乾燥(10mmHg)し、74.7gのDryケーキ即ち粗D−ジパラトルオイル酒石酸・2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノール塩を得た。塩収率42%、R/S=6.5、R収率73%であった。

0021

この塩結晶23.0gを、温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた4口100mlフラスコに入れ、メタノール18.2g、水8.6gを加え攪拌しながら1時間80℃で加熱還流した。塩が完全に溶解した後に4時間かけて冷却し、20℃で23hr攪拌した。2gのメタノール/水(v/v)=7/3でリンスし、遠心分離を行って、Wetケーキ22.1gを得た。これを終夜加熱真空乾燥し、19.8gのDryケーキ即ち精D−ジパラトルオイル酒石酸・2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノール塩を得た。塩収率86%、R/S=33.4、R収率 96.5%であった。

0022

pHセンサー、攪拌機を備えた1lビーカー中に、得られた精D−ジパラトルオイル酒石酸・2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノール塩19.8g、水210gを加えた。白色スラリー状になったところに、ビーカーを水浴で冷却しながら、48%水酸化ナトリウム水溶液21.9gを徐々に加えた。(このときpH値は13.07であった。)1時間攪拌した後、トルエン230gで3回抽出し合わせた有機層を34gの水で3回洗った。得られた有機層を濃縮し、減圧蒸留して、98℃/4mmHgの留分即ち2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノールを13.9g得た。収率78%。また、この工程による光学純度の低下は見られなかった。

0023

一方、塩晶析で得られた晶析母液63.6gをpHメーター、攪拌機を備えた200ml4口フラスコにいれ、室温で48%水酸化ナトリウム水溶液1.9gをゆっくり滴下し、pH6.47にした。次に、溶媒中のメタノールを常圧下で留去し、メタノールを32.5g回収し(含水率12%)。さらに、留去しきれなかった分のメタノールを除去するために45℃/90mmHgで30分間減圧留去した。残査に水27.5gを加えた後に、48%水酸化ナトリウム水溶液3.2gを加え、pH12.15とした。次に、2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノールをトルエン55gで3回抽出し、残った水層を攪拌機と温度計を備えた200ml3口ナスフラスコに入れ、35%塩酸4.1gを加え、pH1.02とした。この際、析出してきたD−ジパラトルオイル酒石酸は、攪拌棒に固まり付く。そこで、溶液を55℃まで加熱し、D−ジパラトルオイル酒石酸をオイル状にした後、52℃まで温度を下げて、種晶1.2gを加えそのまま1時間攪拌した。D−ジパラトルオイル酒石酸が分散状態になったら、温度を48℃まで下げ3時間攪拌し、室温下でさらに3時間攪拌した。得られた結晶を吸引ろ過で濾別し、10時間60℃で加熱真空乾燥(10mmHg)することによって7.2gのD−ジパラトルオイル酒石酸結晶を得た。収率65%、この結晶の化学純度は99%、光学純度99%e.e.であった。

発明の効果

0024

本発明によれば、含水有機溶媒中で高い光学純度の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造でき、またその際使用した光学活性カルボン酸を水中で再生させ特に乾燥させることなく含水状態でも再利用できる。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ