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技術 フェルビナク含有鎮痛・消炎外用貼付剤

出願人 帝國製薬株式会社ファイザー株式会社
発明者 川地敏邦
出願日 1999年10月1日 (21年2ヶ月経過) 出願番号 1999-281346
公開日 2001年4月10日 (19年8ヶ月経過) 公開番号 2001-097857
状態 特許登録済
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 医薬品製剤
主要キーワード 溶融練合し 製織布 液状ゴム類 ゴム比 ホットメルト系粘着剤 脂環族石油樹脂 低粘着性 脂肪族樹脂
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この項目の情報は公開日時点(2001年4月10日)のものです。
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課題

フェルビナク(BPAA)を安定に配合し、粘着剤からの薬物放出性が良好であり、かつそのバイオアベイラビリティーが高い、BPAAを含有する含水性ホットメルト型粘着剤の提供。

解決手段

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体粘着付与樹脂酸化防止剤ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体に、主薬成分としてフェルビナクを配合したことを特徴とするフェルビナク含有鎮痛消炎外用貼付剤である。

概要

背景

BPAAは、変形性関節症、筋・筋膜腰痛症肩関節周囲炎、腱鞘炎腱周囲炎上腕骨上顆炎テニス肘等)、筋肉痛外傷後腫脹疼痛等の疾患の鎮痛消炎のために、軟膏剤ローション剤水性貼付剤等の外用剤として広く使用されている薬物である。

ところでこれらの外用剤としての製剤のうち、軟膏剤、ローション剤は、有効成分である薬物を、持続的にまた定量的に投与するのが難しく、塗布時に患部以外に薬剤が付着したり、衣服汚染する等の不都合があった。また、水性貼付剤は、これらの問題点を解消することは可能であるが、低粘着性のため、等の屈曲部貼付するためには、サージカルテープ等で固定する等の手段が必要であった。

一方、天然ゴム合成ゴム等を基剤とする粘着剤、あるいはアクリル酸エステル系粘着剤等の非水性粘着剤を使用した膏体は、粘着力が強く、水性貼付剤の欠点を補う製剤として期待されており、種々の薬物についてその外用剤の開発が進められている。

しかし、BPAA自体はジメチルアセトアミドには溶けやすく、アセトンにやや溶けにくく、エタノール氷酢酸エーテルにやや溶けにくく、水にはほとんど溶けない薬物である。また、通常外用貼付剤薬物溶解剤として使用されている多価アルコール類グリコール類エステル類等にも殆ど溶解しない。

さらに特開平4−321624において開示されているクロタミトン溶解補助剤として使用してBPAAを溶解させた場合でも、その溶解度は約7%程度であり、また、水性貼付剤に使用されているジイソプロパノールアミンを溶解補助剤として用いた場合には、約11%程度の溶解度である。したがって、これらの溶媒を用いて、BPAAの薬理効果発現させるのに必要な量を配合したホットメルト型粘着剤自体を調製することは困難であった。

ところでBPAA配合の水性貼付剤にあっては、BPAAを溶解させる方法としてジイソプロパノールアミンを水に溶解させてイオン化させ、その中にBPAAを添加し溶解させている。この手法を応用し、BPAAを含有させた非水系粘着剤の製造を行うことが可能であるが、乾燥工程を必要とする溶媒系粘着剤、高熱を必要とする処方のホットメルト型粘着剤等を使用した場合には、水分が蒸発し、含有されたBPAAが粘着剤中に結晶として析出する問題がある。

また、ホットメルト型粘着剤中に界面活性剤を使用して水分を混合する手段もあるが、皮膚刺激性を誘発する問題があり好ましいものではない。

その他、吸水性あるいは水溶性高分子化合物を使用して吸水能を持たせることも考えられるが、連続生産工程で、次の粘着剤を溶融するために高温にした際に水分が蒸発して、高分子化合物が析出し、異物化する等の問題がある。

さらに、上記の粘着剤を使用した場合は、水分が粘着剤高分子中に取り囲まれた形で膏体中に存在するために、活性成分であるBPAAの粘着剤中における移動拡散が抑制され、結果的に薬物の利用率が悪化する問題もある。

概要

フェルビナク(BPAA)を安定に配合し、粘着剤からの薬物放出性が良好であり、かつそのバイオアベイラビリティーが高い、BPAAを含有する含水性ホットメルト型粘着剤の提供。

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体粘着付与樹脂酸化防止剤ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体に、主薬成分としてフェルビナクを配合したことを特徴とするフェルビナク含有鎮痛・消炎外用貼付剤である。

目的

したがって本発明は、上記の現状を鑑み、BPAAを安定に配合し、粘着剤からの薬物放出性が良好であり、かつそのバイオアベイラビリティーが高い、BPAAを含有する含水性ホットメルト型粘着剤を提供することを課題とする。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体粘着付与樹脂酸化防止剤ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体に、主薬成分としてフェルビナクを配合したことを特徴とするフェルビナク含有鎮痛消炎外用貼付剤

請求項2

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび軟化剤溶融練合し粘着剤に、温度80〜100℃の範囲内で、水およびフェルビナク水溶液を粘着剤に添加して混合撹拌しフェルビナク含有粘着剤膏体となし、該膏体をライナー上に塗工し、基布と貼り合わせた後に裁断して得たフェルビナク含有鎮痛・消炎外用貼付剤。

請求項3

水の含有量が0.1〜30%である請求項1または2に記載のフェルビナク含有鎮痛・消炎外用貼付剤。

請求項4

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび軟化剤を溶融練合して粘着剤となし、該粘着剤に、温度80〜100℃の範囲内で、水およびフェルビナク水溶液を粘着剤に添加した後混合撹拌してフェルビナク含有粘着剤膏体を得、次いで、当該膏体をライナー上に塗工し、基布と貼り合わせた後に裁断することを特徴とするフェルビナク含有鎮痛・消炎外用貼付剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、フェルビナク(4−biphenyl acetic acid:以下、BPAAと略記する)を配合した外用貼付剤係り、詳細には、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体粘着付与樹脂酸化防止剤ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤中に、BPAAを配合した外用貼付剤に関する。

背景技術

0002

BPAAは、変形性関節症、筋・筋膜腰痛症肩関節周囲炎、腱鞘炎腱周囲炎上腕骨上顆炎テニス肘等)、筋肉痛外傷後腫脹疼痛等の疾患の鎮痛消炎のために、軟膏剤ローション剤水性貼付剤等の外用剤として広く使用されている薬物である。

0003

ところでこれらの外用剤としての製剤のうち、軟膏剤、ローション剤は、有効成分である薬物を、持続的にまた定量的に投与するのが難しく、塗布時に患部以外に薬剤が付着したり、衣服汚染する等の不都合があった。また、水性貼付剤は、これらの問題点を解消することは可能であるが、低粘着性のため、等の屈曲部貼付するためには、サージカルテープ等で固定する等の手段が必要であった。

0004

一方、天然ゴム合成ゴム等を基剤とする粘着剤、あるいはアクリル酸エステル系粘着剤等の非水性粘着剤を使用した膏体は、粘着力が強く、水性貼付剤の欠点を補う製剤として期待されており、種々の薬物についてその外用剤の開発が進められている。

0005

しかし、BPAA自体はジメチルアセトアミドには溶けやすく、アセトンにやや溶けにくく、エタノール氷酢酸エーテルにやや溶けにくく、水にはほとんど溶けない薬物である。また、通常外用貼付剤の薬物溶解剤として使用されている多価アルコール類グリコール類エステル類等にも殆ど溶解しない。

0006

さらに特開平4−321624において開示されているクロタミトン溶解補助剤として使用してBPAAを溶解させた場合でも、その溶解度は約7%程度であり、また、水性貼付剤に使用されているジイソプロパノールアミンを溶解補助剤として用いた場合には、約11%程度の溶解度である。したがって、これらの溶媒を用いて、BPAAの薬理効果発現させるのに必要な量を配合したホットメルト型粘着剤自体を調製することは困難であった。

0007

ところでBPAA配合の水性貼付剤にあっては、BPAAを溶解させる方法としてジイソプロパノールアミンを水に溶解させてイオン化させ、その中にBPAAを添加し溶解させている。この手法を応用し、BPAAを含有させた非水系粘着剤の製造を行うことが可能であるが、乾燥工程を必要とする溶媒系粘着剤、高熱を必要とする処方のホットメルト型粘着剤等を使用した場合には、水分が蒸発し、含有されたBPAAが粘着剤中に結晶として析出する問題がある。

0008

また、ホットメルト型粘着剤中に界面活性剤を使用して水分を混合する手段もあるが、皮膚刺激性を誘発する問題があり好ましいものではない。

0009

その他、吸水性あるいは水溶性高分子化合物を使用して吸水能を持たせることも考えられるが、連続生産工程で、次の粘着剤を溶融するために高温にした際に水分が蒸発して、高分子化合物が析出し、異物化する等の問題がある。

0010

さらに、上記の粘着剤を使用した場合は、水分が粘着剤高分子中に取り囲まれた形で膏体中に存在するために、活性成分であるBPAAの粘着剤中における移動拡散が抑制され、結果的に薬物の利用率が悪化する問題もある。

発明が解決しようとする課題

0011

したがって本発明は、上記の現状を鑑み、BPAAを安定に配合し、粘着剤からの薬物放出性が良好であり、かつそのバイオアベイラビリティーが高い、BPAAを含有する含水性ホットメルト型粘着剤を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0012

かかる課題を解決するために、本発明は、その基本的態様として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤中に、BPAAを配合したBPAA含有鎮痛・消炎外用貼付剤を提供する。

0013

すなわち、本発明者らは、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤中に、BPAAを配合した外用貼付剤とした場合に、当該貼付剤は、経時的に優れた薬物安定性と薬物放出性を併せ持ち、さらに前記した種々の問題点を解決するものであることを見出し、本発明を完成するに至った。

0014

したがって本発明は、また別の態様として、上記の基本的構成に基づく含水性ホットメルト型粘着剤中に、BPAAを安定に配合したBPAA含有鎮痛・消炎外用貼付剤の製造方法をもを提供する。

発明を実施するための最良の形態

0015

以下に、本発明が提供する外用貼付剤について、配合する各成分およびその配合量を説明しながらさらに詳しく説明する。

0016

本発明の貼付剤に用いるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(以下SISと略す)は、粘着剤の基本骨格となる合成ゴムであり、スチレン/ゴム比が14/86のものが使用される。通常SISを使用した粘着剤を製造する時の溶融温度は120〜160℃であるが、本発明の含水性ホットメルト型粘着剤は水分を含有させるために、80〜100℃で練合し得るような処方設計を行うことが重要である。

0017

したがって、SISの配合量は10〜30%(BPAA含有粘着剤全重量に対する重量%、以下同じ)が好ましく、より好ましくは15〜25%である。10%未満になると粘着剤の凝集力が保てず糊残りが生じ易くなる。また、30%を越えると粘着剤膏体が硬くなり、練合が困難になったり、粘着性の乏しい膏体となる。

0018

本発明に用いる粘着付与樹脂は、芳香族樹脂、例えばペトロジン登録商標:三井石油(株)製)、ハイレジン(登録商標:東邦石油(株)製)等;脂肪族樹脂、例えばエスコレッツ(登録商標:東燃石油(株)製)、クイントン(登録商標:日本ゼオン(株)製)等;さらには脂環族石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、テルペン系樹脂等のいずれもが使用できる。

0019

その場合の配合量は、15〜35%が好ましく、より好ましくは20〜30%である。15%未満になると粘着性が発現しにくかったり、凝集力が低下して糊残りが生じやすくなる。また35%を越えると粘着剤が硬くなり、練合が困難になったり、粘着性の乏しい膏体となる。

0020

本発明の貼付剤に用いる酸化防止剤は、粘着剤の練合中および製品保存中における酸化劣化を防止するために配合するものであり、そのような酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンペンタエリスリチルテトラキス[3−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルプロピオネート酢酸トコフェロール等が挙げられ、かかる酸化防止剤を0.1〜2%の範囲で使用することが好ましい。

0021

一方、本発明の貼付剤に使用されるラノリンは別名羊毛脂とも呼ばれており、の毛に付着した分泌物洗浄する際に回収・精製されたものであり、2〜3倍量の水を加えても軟膏様の粘稠度を失わず、また、エーテル、クロロホルム、石油、ベンジン等に溶けやすいコレステリン脂肪である。

0022

本発明の貼付剤にあっては、貼付剤の粘着剤成分として、かかるラノリンを使用する点に特徴があるものであり、ラノリンは粘着剤中に水分を保持させる作用とともに、粘着剤の軟化剤としても配合される。

0023

その配合量は、配合する水分の量と他の油脂類液状ゴム類等の軟化剤の配合量とのバランスにより決定され、5〜40%が好ましく、より好ましくは10〜30%である。5%未満であると水分を安定的に保持できず、40%を越えると、粘着剤がベタつき好ましくないものとなる。

0024

水は、BPAAを溶解させたり、膏体に冷却感を与えるために配合するものであるが、その量は主薬配合量、ラノリン配合量のバランスより決定され、0.1〜30%が好ましく、より好ましくは0.3〜20%である。0.1%未満になるとBPAAの溶解が困難になるほか、貼付剤に冷却感が得られなくなる等の不都合が生じ、一方、30%を越えると粘着剤としての必要物性が保持できなくなるため好ましくない。

0025

本発明の貼付剤にあっては、必要に応じ、BPAAの溶解補助剤としてアミン類、クロタミトンを配合することができる。そのようなアミン類としては、モノエタノールアミンジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミントリイソプロパノールアミン等が挙げられる。その配合量としては1〜15%の範囲が好ましい。

0026

一方、本発明の貼付剤においては、粘着剤膏体に適度な柔軟性を与えるために軟化剤を配合することもでき、そのような軟化剤としては、例えばラノリン以外の成分として液状ゴム類、流動パラフィンミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類等が使用できる。その配合量は5〜50%が好ましく、より好ましくは10〜45%である。

0027

配合量が5%未満では粘着剤膏体に充分な柔軟性を与えることができず、膏体が硬くなり展延等が困難となる。50%を越えると粘着剤膏体がベタつき、貼付後剥離時に膏体残りを起こし、また、膏体が支持体よりはみ出す等の不都合が生じるため好ましくない。

0028

本発明の貼付剤における有効成分としてのBPAAの配合量は、0.5〜8%が好ましく、より好ましくは2〜6%である。0.5%未満ではBPAAの薬理作用が十分に発揮されず、8%を越えると結晶が析出する等の不都合があり好ましくない。

0029

その他本発明の粘着剤中には、製剤学的許容される吸収促進剤清涼剤防腐剤殺菌剤顔料等を所望により配合することができる。

0030

本発明の外用貼付剤は、上記のような粘着剤成分を使用して、例えば、下記のような方法で製造することができる。

0031

例えば、約150℃に加熱されたニーダー中でSIS、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリン、軟化剤を溶融練合して粘着剤を製造した後、空冷あるいは水冷により粘着剤温度を80〜100℃まで冷却する。

0032

その後加温した水、および主薬溶液であるBPAA溶液(水分含有)を徐々に添加して混合撹拌し、でき上がった粘着剤膏体を規定の厚さでライナー上に塗工し、基布と貼り合わせて所望の大きさに裁断して製品とする。

0033

または上記の粘着剤を一旦別の容器で製造して粘着剤ブロックを作成しておき、必要量を80〜100℃で溶融させ、水および主薬溶液と混合撹拌することも可能である。

0034

水分含有主薬溶液および水を添加する際の粘着剤温度は、100℃を越えると水分が沸騰して蒸発してしまい、製品中の含水量を著しく低下することより好ましくない。また、80℃未満では、粘着剤の粘性が高まりすぎ、主薬水溶液添加時の攪拌が困難となり、均一な分散が行われなくなるため好ましくない。

0035

以下本発明を実施例に基づき説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではなく、前、後記の趣旨に徴して適宜処方変更することは全て本発明の技術的範囲に属するものである。

0036

実施例1〜8:下記表1および2に示す処方で粘着剤膏体を製造した。ライナーはシリコン処理したポリエステル系フィルム、基布はポリエステル系繊維製織布を使用した。なお、粘着剤膏体の塗布量は、全て100g/m2 とした。

0037

表1:BPAA含有粘着剤膏体処方
ID=000002HE=110 WI=108 LX=0510 LY=1350

0038

表2:BPAA含有粘着剤膏体処方
ID=000003HE=095 WI=108 LX=0510 LY=0300

0039

比較例:比較例として水分を配合しないホットメルト系粘着剤および、市販のアクリル酸エステル系粘着剤を使用した外用貼付剤を作製した。各比較例の処方を下記表3に示した。

0040

表3:比較例粘着剤膏体処方
ID=000004HE=090 WI=108 LX=0510 LY=1400

0041

ただし、市販アクリル系粘着剤Aは、アクリル酸−2−エチルヘキシル酢酸ビニル共重合体を使用し、市販アクリル系粘着剤Bは、アクリル酸−2−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体を使用した。

0042

試験例1:薬物透過性試験
市販のBPAA含有水性貼付剤を対照として、前記の実施例および比較例の貼付剤について、in vitro皮膚透過性試験を実施し、薬物透過性の評価を行った。

0043

方法:ヘアレスラット腹部皮膚外科用メスおよびハサミ摘出し、レセプター側に生理食塩水を満たした縦形フランツ拡散セルにセットした。セルジャケットは約35℃の温水循環させた。ヘアレスラットの皮膚上に各種の薬剤を貼付し、以後経時的にレセプター液サンプリングして、24時間後の薬物の透過量を、HPLCにて定量した。

0044

結果:その結果を、表4に示した。なお、対照の市販のBPAA含有水性貼付剤にあっては、その透過量は、66.0μg/cm2であった。

0045

表4:ラット皮膚透過性試験結果
ID=000005HE=040 WI=108 LX=0510 LY=0300

0046

上記した表4の結果より明らかなように、本発明の実施例に基づく貼付剤製剤は、比較例貼付剤製剤と比べて高い皮膚透過性を示しており、薬物放出性に優れた製剤であることが判明する。

0047

試験例2:安定性試験
前記の実施例貼付剤および比較例貼付剤のそれぞれを、ポリエチレンアルミニウム構成の袋に入れ、40℃で6ケ月間保存して、製剤からの結晶析出の有無を調べた。

0048

その結果、実施例貼付剤においては結晶の析出は認められなかったが、比較例貼付剤では1ケ月目で既に結晶が析出し、ライナーから剥れなかったり粘着力が極端に低下していた。なお、いずれの製剤においても、主薬含有量の低下は認められなかった。

0049

上記の保存安定後における、貼付剤の結晶析出の有無、およびその粘着力測定結果を下記表5ないし表7に示した。なお、粘着力測定は、ベークライト板180°剥離、単位:g/25mmである。

0050

安定性試験結果(実施例1〜4)
ID=000006HE=060 WI=108 LX=0510 LY=1200

0051

安定性試験結果(実施例5〜8)
ID=000007HE=060 WI=108 LX=0510 LY=1850

0052

安定性試験結果(比較例1〜4)
ID=000008HE=060 WI=108 LX=0510 LY=0300

0053

表5ないし表7の結果から判明するように、本発明の実施例の貼付剤製剤では、粘着剤膏体層よりBPAAの結晶の析出は見られず、また、粘着力の変動もほとんど見られない。これに対し、比較例貼付剤製剤ではBPAAの結晶が析出しており、粘着力は経時的に大きく低下し、初期の粘着力を保つことができなかった。

発明の効果

0054

以上記載のように、本発明のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤中に、BPAAを配合した外用貼付剤は、経時的に優れた薬物安定性と薬物放出性を併せ持ち、粘着力の低下も起こさない優れた製剤である。

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