図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2001年3月6日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (4)

目的

ヒトの概日リズムの有効な調節手段であるメラトニン補充療法として、経口剤では避けられない肝初回通過効果を回避し、更に製剤からのメラトニンの経皮吸収性を効果的にかつ安全に促進させる経皮適用剤を提供する。

解決手段

基剤中オレイルアルコール誘導体、特にエチレンオキサイド付加物を添加することによりメラトニンの経皮吸収性が著しく向上することを見出した。また、オレイン酸誘導体、特に公知の技術であるそのモノグリセリンエステル脂肪酸アルキルエステルを組み合わせることにより、大幅にメラトニンの経皮吸収性が向上することを見出した。

概要

背景

交代勤務長距離ジェット飛行高齢化社会生活様式多様化などによる人為的で不規則な生活が恒常化しつつある現代社会にあって、近年、概日リズム睡眠障害をはじめとする生体リズム障害に起因した種々の疾患が急速に増加しており、その有効な治療対策が急がれている。

ヒトの概日リズムの有効な調節手段としては、これまで高照度光照射がよく知られているが、近年、メラトニン補充療法が新たな治療法として期待されている。

メラトニンを患者投与するにあたっては、従来より経口剤による投与が知られている。しかし、経口剤の場合、メラトニンが肝臓において大部分が主要代謝物である6−スルファトシメラトニンに代謝されてしまう。つまり肝初回通過効果によるバイオアベイラビリティの低下といった問題がある。また、メラトニンは、半減期が約40分と短いため、経口投与では治療期間中十分な血中濃度持続させることが困難である。

そこで、血中へのメラトニンの吸収が可能となる経皮適用剤が開発できれば、経口剤では避けられない肝初回通過効果を回避することができ、更に製剤からのメラトニンの放出を一定速度に、もしくは時間的に制御することによって治療期間中、十分な血中濃度を持続させることが可能となる。

なお、これまでにもメラトニンを含有した経皮適用剤が開示されている(米国特許第5385736号、第5508039号)が、経皮吸収促進剤自体の刺激性について問題をはらんでいる。しかも、経皮吸収促進剤が比較的多量の場合の効果しか開示されておらず、したがって皮膚安全性に対する考慮がなされていない。

概要

ヒトの概日リズムの有効な調節手段であるメラトニンの補充療法として、経口剤では避けられない肝初回通過効果を回避し、更に製剤からのメラトニンの経皮吸収性を効果的にかつ安全に促進させる経皮適用剤を提供する。

基剤中オレイルアルコール誘導体、特にエチレンオキサイド付加物を添加することによりメラトニンの経皮吸収性が著しく向上することを見出した。また、オレイン酸誘導体、特に公知の技術であるそのモノグリセリンエステル脂肪酸アルキルエステルを組み合わせることにより、大幅にメラトニンの経皮吸収性が向上することを見出した。

目的

上記の問題点を解消するために、メラトニンを経皮適用製剤化するにあたって皮膚安全性の高い経皮吸収促進剤を用い、血中へのメラトニンの送達技術を完成させることが本発明の課題であり、睡眠障害に有効な経皮適用剤を得ることが目的である。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

オレイルアルコール誘導体を配合することを特徴としたメラトニン経皮適用剤

請求項2

オレイン酸誘導体及び脂肪酸アルキルエステルを含有することを特徴とするメラトニン経皮適用剤。

請求項3

オレイルアルコール誘導体がオレイルアルコールのエチレンオキサイド付加物である請求項1のメラトニン経皮適用剤。

請求項4

オレイルアルコールのエチレンオキサイド付加物のエチレンオキサイド平均付加モル数が10以下である請求項3のメラトニン経皮適用剤。

請求項5

オレイン酸誘導体がグリセリンオレイン酸エステルである請求項2のメラトニン経皮適用剤。

請求項6

グリセリンオレイン酸エステルがグリセリンオレイン酸モノエステルである請求項5のメラトニン経皮適用剤。

請求項7

脂肪酸アルキルエステルがミリスチン酸イソプロピルである請求項2のメラトニン経皮適用剤。

請求項8

剤型貼付剤であることを特徴とする請求項1〜7のメラトニン経皮適用剤。

請求項9

貼付剤の粘着基剤アクリル系粘着剤あるいはゴム系粘着剤である請求項8のメラトニン経皮適用剤。

技術分野

0001

近年、睡眠障害に対する新たな治療法として期待されているメラトニン経皮適用剤に関する。

背景技術

0002

交代勤務長距離ジェット飛行高齢化社会生活様式多様化などによる人為的で不規則な生活が恒常化しつつある現代社会にあって、近年、概日リズム睡眠障害をはじめとする生体リズム障害に起因した種々の疾患が急速に増加しており、その有効な治療対策が急がれている。

0003

ヒトの概日リズムの有効な調節手段としては、これまで高照度光照射がよく知られているが、近年、メラトニンの補充療法が新たな治療法として期待されている。

0004

メラトニンを患者投与するにあたっては、従来より経口剤による投与が知られている。しかし、経口剤の場合、メラトニンが肝臓において大部分が主要代謝物である6−スルファトシメラトニンに代謝されてしまう。つまり肝初回通過効果によるバイオアベイラビリティの低下といった問題がある。また、メラトニンは、半減期が約40分と短いため、経口投与では治療期間中十分な血中濃度持続させることが困難である。

0005

そこで、血中へのメラトニンの吸収が可能となる経皮適用剤が開発できれば、経口剤では避けられない肝初回通過効果を回避することができ、更に製剤からのメラトニンの放出を一定速度に、もしくは時間的に制御することによって治療期間中、十分な血中濃度を持続させることが可能となる。

0006

なお、これまでにもメラトニンを含有した経皮適用剤が開示されている(米国特許第5385736号、第5508039号)が、経皮吸収促進剤自体の刺激性について問題をはらんでいる。しかも、経皮吸収促進剤が比較的多量の場合の効果しか開示されておらず、したがって皮膚安全性に対する考慮がなされていない。

発明が解決しようとする課題

0007

上記の問題点を解消するために、メラトニンを経皮適用製剤化するにあたって皮膚安全性の高い経皮吸収促進剤を用い、血中へのメラトニンの送達技術を完成させることが本発明の課題であり、睡眠障害に有効な経皮適用剤を得ることが目的である。

課題を解決するための手段

0008

そこで発明者らは、メラトニンの経皮吸収型製剤に関して鋭意研究した結果、オレイルアルコール誘導体あるいはオレイン酸誘導体及び脂肪酸アルキルエステル基剤中に含ませることにより、メラトニンを安全に効率よく血中へ送達できる経皮適用製剤を得るに至った。

0009

本発明者らは、メラトニンを配合した外用剤において、基剤中にオレイルアルコール誘導体を添加することによりメラトニンの経皮吸収性が著しく向上することを見出した。

0010

また本発明者らは、オレイン酸誘導体、特に公知の技術であるそのモノグリセリンエステル(米国特許第5508039号)に脂肪酸アルキルエステルを組み合わせることにより、大幅にメラトニンの経皮吸収性が向上することを見出した。すなわち、モノグリセリンエステルのみでも経皮吸収性を高めることはできたものの皮膚安全性の観点から多量に使用することには問題があった。しかしながら、脂肪酸アルキルエステルを組み合わせて使用すれば、モノグリセリンエステルの使用量を大幅に少なくすることができる。その結果、皮膚安全性の向上を可能とした。なお、オレイルアルコール誘導体と脂肪酸アルキルエステルとの組み合わせでは、大幅な経皮吸収性の向上は見られない。

0011

本発明に用いるオレイルアルコール誘導体としては、オレイルアルコール、あるいはエチレンオキサイド平均付加モル数が10以下のポリオキシエチレンオレイルエーテルがあげられる。エチレンオキサイドの平均付加モル数が10より多くなると経皮吸収促進効果は低くなる。また、その他酢酸オレイルエーテルオレイン酸オレイルエーテルリシノール酸オレイルエーテル、グリセリンモノオレイルエーテル等があげられる。

0012

本発明に用いるオレイン酸誘導体としては、例えばオレイン酸アミドオレイン酸クロライドポリオキシエチレンオレイン酸アミド、オレイン酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレンオレイン酸グリセリル、オレイン酸テトラグリセリル、トリオレインデカグリセリルオレイン酸エチルモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンセスキオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸プロピレングリコールジオレイン酸プロピレングリコール、オレイン酸オレイルエーテル、オレオイルサルコシン等があげられる。好ましくはオレイン酸の脂肪酸エステルがあげられ、特にオレイン酸モノグリセリンエステルが好ましい。

0013

本発明に用いる脂肪酸アルキルエステルとしては、ミリスチン酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピルアジピン酸ジイソプロピルセバシン酸ジエチルラウリン酸メチルなどが挙げられる。

0014

本発明の経皮適用剤は、皮膚に適用できるのであれば剤型は問わないが、血中への薬物吸収を目的とした製剤であること及び、薬物吸収量の制御や取扱い性の面を考慮すると、貼付剤がもっとも好ましい剤型である。

0015

貼付剤として配合される基剤成分としては、アクリル系粘着剤ゴム系粘着剤等が使用できるが、経皮吸収性の面でアクリル系粘着剤がより好ましい。このアクリル系粘着剤としては、(メタアクリル酸アルキルエステル(共)重合体ポリアクリル酸エステルメタクリル酸エステル等があげられる。

0016

本発明に用いるメラトニンの量は、製剤を皮膚に適用した際に薬物が無駄なく吸収され、かつ良好な薬効を得るために高い吸収性が得られる量がよく、0.1〜10重量%、好ましくは1〜5重量%である。

0017

メラトニンを含有した経皮適用剤において、オレイルアルコール誘導体を基剤中に含ませることにより、メラトニンの経皮吸収性を著しく増大させる。また、同じくメラトニンを含有した経皮適用剤において、オレイン酸誘導体と脂肪酸アルキルエステルとを組み合わせて配合することにより、大幅にメラトニンの経皮吸収性を向上させる。

0018

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

0019

表1に示す処方に基づき、以下の方法により貼付剤を製造した。メラトニン及び本発明の各種経皮吸収促進剤を溶媒中に溶解し、その溶液をそれぞれの実施例及び比較例に記載された基剤成分の溶液と混合した。次いで剥離シート上に展延した後乾燥し、支持体膏体面はり合わせて貼付剤を製造した。

0020

0021

0022

試験例)皮膚透過試験
ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いた皮膚透過試験を行い、各製剤のメラトニンの皮膚透過性を比較した。

0023

ヘアレスマウス摘出皮膚に各製剤を貼付し、インビトロ膜透過試験器に装着、レセプター液にpH7.4のリン酸塩緩衝液を使用し、皮膚を介してレセプター液中へ透過したメラトニン量を経時的に測定し、透過速度を求めた。その結果を図1及び図2に示す。また、実施例3及び比較例1の経時的なメラトニン透過量を図3に示す。

0024

図1より明らかなように、エチレンオキサイドの平均付加モル数が0、2、5、7及び10のポリオキシエチレンオレイルエーテルを添加した実施例1〜5は、ポリオキシエチレンオレイルエーテルを添加していない比較例1及びエチレンオキサイドの平均付加モル数が20のポリオキシエチレンオレイルエーテルを添加した比較例2の製剤よりも高い皮膚透過性を示した。

0025

また、図2に示す通り、オレイン酸モノグリセリンエステルとミリスチン酸イソプロピルを組み合わせた実施例7及びパルミチン酸イソプロピルを組み合わせた実施例8は、オレイン酸モノグリセリンエステル単独の場合(比較例3)に比べて約2倍の高い経皮吸収性を示した。また、ポリオキシエチレン(付加モル数5)オレイルエーテルとミリスチン酸イソプロピルを組み合わせた実施例9は、ポリオキシエチレン(付加モル数5)オレイルエーテル単独の場合(実施例3)に比べて経皮吸収性の向上はわずかであった。

発明の効果

0026

従来知られているメラトニンの経口投与には、バイオアベイラビリティ低下の問題や半減期の短さのため、血中濃度維持が困難であるという問題があった。しかし、本発明の経皮適用剤は、オレイルアルコール誘導体を用いて有効にメラトニンを経皮吸収させることができる。さらに、単独では皮膚安全性に問題をはらんでいた公知の経皮吸収促進剤であるオレイン酸誘導体を用いた場合でも、脂肪酸アルキルエステルを併用することによりメラトニンの経皮吸収性を倍増させることができるため、オレイン酸誘導体の使用量を減らすことができる。

図面の簡単な説明

0027

図1実施例1〜6、比較例1及び比較例2の製剤における、ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いたメラトニンの皮膚透過試験結果(透過速度)を示した図である。
図2実施例3、実施例7〜9及び比較例3の製剤における、ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いたメラトニンの皮膚透過試験結果(透過速度)を示した図である。
図3実施例3及び比較例1の製剤における、ヘアレスマウス摘出腹部皮膚を用いたメラトニンの皮膚透過試験結果(透過量の推移)を示した図である。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • アルプス薬品工業株式会社の「 ルチン組成物」が 公開されました。( 2021/04/01)

    【課題】水溶性が改善した、ルチンの高い経口吸収を示す組成物の提供。【解決手段】ルチンとL−アルギニンとアスコルビン酸のアルカリ塩との間のモル比が1:1.6〜3.0:0.1〜2.0である、ルチン、L−ア... 詳細

  • 森永乳業株式会社の「 抗老化用組成物」が 公開されました。( 2021/04/01)

    【課題・解決手段】本発明の課題は、新規な抗老化用組成物を提供することである。当該課題を解決する手段は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される1又は複数の化合物を、抗老化用... 詳細

  • 三井化学株式会社の「 ビスイミノビオチン化合物の薬物送達用の用途」が 公開されました。( 2021/04/01)

    本発明の技術課題は、ビスイミノビオチン部分と薬剤や蛍光化合物を簡便に結合するための構造を有する、ストレプトアビジンで標識化された物質への薬物送達用として有用なビスイミノビオチン化合物を提供することにあ... 詳細

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ