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技術 大腸内放出性カプセル製剤

出願人 大日本住友製薬株式会社
発明者 下野法人森正昭
出願日 1999年8月9日 (20年2ヶ月経過) 出願番号 1999-224779
公開日 2001年2月20日 (18年8ヶ月経過) 公開番号 2001-048779
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード キトサン層 固形容器 産業製品 キトサン膜 固形体 キトサン含有 溶出試験液 球状顆粒
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この項目の情報は公開日時点(2001年2月20日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (5)

課題

キトサン層腸溶層接合強度弱さを克服し、大腸において特異的に薬物を放出できるカプセル製剤の提供。

解決手段

薬物含有固形物キトサンを主成分とする層が被覆されたことからなる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物キトサン含有固形容器に挿入したことからなる固形体をカプセル封入し、その外皮腸溶性皮膜を被覆することからなる大腸内放出性カプセル製剤、並びに薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層を被覆して得られる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物をキトサン含有固形容器に挿入することにより得られる固形体をカプセルに封入し、その外皮に腸溶性皮膜を被覆することを特徴とする大腸内放出性カプセル製剤の製造方法。

概要

背景

大腸内で特異的に薬物を放出するキトサン製剤については、これまでにいくつかの製剤が知られている。

例えば、特開平4−69333号公報には、固形薬剤上に、キトサンからなる層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート主材としてなる腸溶性コーティング層とを、順次被覆形成してなることを特徴とする大腸内放出固形製剤が記載されている。

また、特開平6−179618号公報には、脱アセチル化度が60〜98モル%のキトサンを皮膜形成成分とし、カプセル重量当たり5〜50重量%のシリカ微粒子を含有させてなることを特徴とするキトサン硬カプセルが記載されている。

概要

キトサン層腸溶層接合強度弱さを克服し、大腸において特異的に薬物を放出できるカプセル製剤の提供。

薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層が被覆されたことからなる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物キトサン含有固形容器に挿入したことからなる固形体をカプセルに封入し、その外皮腸溶性皮膜を被覆することからなる大腸内放出性カプセル製剤、並びに薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層を被覆して得られる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物をキトサン含有固形容器に挿入することにより得られる固形体をカプセルに封入し、その外皮に腸溶性皮膜を被覆することを特徴とする大腸内放出性カプセル製剤の製造方法。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

薬物含有固形物キトサンを主成分とする層が被覆されたことからなる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物キトサン含有固形容器に挿入したことからなる固形体をカプセル封入し、その外皮腸溶性皮膜を被覆することからなる大腸内放出性カプセル製剤

請求項2

固形物が顆粒又はペレットである請求項1記載の製剤。

請求項3

キトサン含有固形容器がキトサン含有カプセルである請求項1記載の製剤。

請求項4

請求項5

薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層を被覆して得られる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物をキトサン含有固形容器に挿入することにより得られる固形体をカプセルに封入し、その外皮に腸溶性皮膜を被覆することを特徴とする大腸内放出性カプセル製剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は大腸内放出性カプセル製剤、詳しくは経口投与したときに又は小腸では崩壊することなく通過し、大腸において崩壊することにより薬物が放出されるように設計されたカプセル製剤に関する。

背景技術

0002

大腸内で特異的に薬物を放出するキトサン製剤については、これまでにいくつかの製剤が知られている。

0003

例えば、特開平4−69333号公報には、固形薬剤上に、キトサンからなる層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート主材としてなる腸溶性コーティング層とを、順次被覆形成してなることを特徴とする大腸内放出固形製剤が記載されている。

0004

また、特開平6−179618号公報には、脱アセチル化度が60〜98モル%のキトサンを皮膜形成成分とし、カプセル重量当たり5〜50重量%のシリカ微粒子を含有させてなることを特徴とするキトサン硬カプセルが記載されている。

発明が解決しようとする課題

0005

キトサンは、通常、酸性水溶液のみ可溶であり、有機溶媒にはほとんど溶けないので、大腸内放出性の固形製剤を製造する過程において、何らコーティングされていない固形製剤にキトサンを被覆するには、キトサンを酸水溶液に溶解する必要がある。しかし、被覆後にこの溶液に含まれる酸を完全に除去することは難しく、被覆したキトサン膜中に酸が残存することは避けられないことから、この酸によりキトサン皮膜耐水性が低下したり、酸による薬物への影響が問題となっている。このような欠点を解決するために、前記特開平4−69333号公報においては、キトサン層の内側に腸溶性コーティングを予め形成させることが提示されている。また、大腸で薬物を放出させるためには、腸溶性基剤との組み合わせが必須となり、各種コーティング機である程度の腸溶性コーティングが通常行われているが、キトサン層との親和性が良くないため、キトサン層と腸溶層との接合強度が十分ではなく、従って、大量生産においては、腸溶性皮膜が剥がれるなどの問題が生じていた。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らはキトサン層に腸溶性コーティングを行うことについて種々検討した結果、キトサン層と腸溶層の間にカプセル層を介することにより、キトサン層と腸溶層の接合強度の弱さを克服し、大腸において特異的に薬物を放出できるカプセル製剤を見出した。

0007

本発明によれば、薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層が被覆されたことからなる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物キトサン含有固形容器に挿入したことからなる固形体をカプセルに封入し、その外皮に腸溶性皮膜を被覆することからなる大腸内放出性カプセル製剤、並びに薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層を被覆して得られる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物をキトサン含有固形容器に挿入することにより得られる固形体をカプセルに封入し、その外皮に腸溶性皮膜を被覆することを特徴とする大腸内放出性カプセル製剤の製造方法が提供される。

0008

「薬物含有固形物」とは、薬物又は薬物と製剤用担体成分との混合物であって固形状又は半固形状のものを意味し、その形態は、コーティング可能又は固形容器に挿入可能な粉末状、顆粒状、ペレット状、錠形態又はこれらの半固形物のいずれの形態でもよい。

0009

「薬物含有液状物」とは、油状の薬物又は薬物と液状もしくは油状の製剤用担体成分との混合物を意味し、その形態は水溶液状又は油状のいずれの形態でもよい。

0010

製剤用担体成分には、賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤流動化剤希釈液安定化剤などの製剤化において通常使われる固形、液状又は油状の製剤化成分が含まれる。

0011

本発明に用いられるキトサンは、通常約60%以上脱アセチル化したものが用いられるが、約75%〜約98%のものが好ましい。

0012

「キトサンを主成分とする層」とは、キトサンを通常約50%以上含有している層を意味し、例えば、キトサン又はキトサンと他の成分との混合物を被覆することにより得られるキトサン含有層は本発明における「キトサンを主成分とする層」に含まれる。

0013

「キトサン含有固形容器」は、キトサンを主成分とする固形の容器であればいずれの大きさ及び形態でもよい。キトサン含有固形容器としては、例えばキトサン含有カプセルが挙げられるが、具体的には前記特開平6−179618号公報に記載のシリカ含有キトサン硬カプセルが挙げられる。

0014

カプセルに挿入される「固形体」とは、キトサンを主成分とする層で被覆された固体状のもの、例えば粉末状、顆粒状、ペレット状、錠形態のもの、或いはキトサン含有固形容器に封入された状態のもの、例えばカプセル状のものが挙げられる。

0015

腸溶性皮膜を形成する腸溶性高分子(以下、「腸溶性基剤」と称することもある)としては、当分野で常用されるものがいずれも使用でき、例えばカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート〔HPMCAS(信越化学)〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔HPMCP(信越化学)〕、セルロースアセテートフタレートセラックアクリル酸系共重合体(例えば、オイドラギットL−100の如きメタアクリル酸エチルアクリレートやオイドラギットS−100の如きメタアクリル酸メチルメタアクリレートなど)から選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。好ましい腸溶性基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)が挙げられる。

0016

腸溶性コーティングを行うカプセルは、特に大きさ、種類に限定されるものではなく、外皮にコーティングする腸溶性皮膜との親和性が高い素材であればいずれのものでもよく、好ましいカプセルとしては、例えばゼラチンカプセルが挙げられる。

0017

腸溶性基剤は通常溶媒に溶かしてコーティングされ、溶媒としてエタノール、水又はその混液が用いられる。

0018

また、上記腸溶性皮膜中に一般的に滑沢剤、流動化剤又は凝集防止剤として用いられている成分、タルクステアリン酸マグネシウム軽質無水ケイ酸モノステアリン酸グリセリン等を加えることもできる。

0019

本発明に用いられる薬物は、水可溶性水難溶性、そのほかいずれの性質を有するものでもよく、その種類は特に限定されないが、例えば、過敏性大腸炎に有効な5−アミノサリチル酸(5−ASA)、その他タンパク製剤インシュリンなどが挙げられる。

発明を実施するための最良の形態

0020

好ましい形態としては、粒状の結晶セルロース〔例えば、セルフィア(旭化成)〕や精製白糖球状顆粒白糖デンプン球状顆粒〔例えば、各種ノンパレルフロイント産業)〕の如き市販の粒子物質コーティング装置仕込み、これに薬物又は薬物と製剤担体との混合物を被覆して核成分を形成せしめ、これをキトサン水溶液にてコーティングし、さらにこれをカプセル内に封入した後、腸溶性コーティングを行い、かくして得られるカプセル製剤が挙げられる。

0021

最も簡便な形態としては、薬物又は薬物と製剤担体との混合物を封入した市販のキトサンカプセルを一回り大型のゼラチンカプセルに入れ、これに腸溶性コーティングを行い、かくして得られるカプセル製剤が挙げられる。

0022

以下に実施例及び比較例をあげて本発明を更に詳細に説明する。

0023

実施例 1:ノンパレル103(24/32メッシュ;フロイント産業製品)1450gにアセトアミノフェン45gをヒドロキシプロピルメチルセルロース2910〔TC−5E(信越化学製品)〕の水溶液を結合液として粉末コーティングし、薬物芯を製する。この薬物芯360gに0.5%キトサン酢酸水溶液(0.3%)を芯顆粒に対して固形分で15%コーティングし、キトサン被覆製剤を得る。この製剤70mgを5号ゼラチンカプセル(1カプセル約28mg)に封入し、このカプセル(1カプセルあたり約98mg)250gに腸溶性基剤であるHPMCAS(信越化学製品)をエタノール/水(8/2)の混液に溶解させたコーティング液(5w/w%)を4時間で1000gコーティングし、カプセル製剤を得た。

0024

実施例 2:キトサン3号カプセル(1カプセル約46mg;アイセロ化学製品)に、乳糖希釈したアセトアミノフェン30倍散200mgを入れ、このカプセルを2号ゼラチンカプセル(1カプセル約65mg)に入れ、このカプセル(1カプセルあたり約311mg)250gに腸溶性基剤であるHPMCAS(信越化学製品)をエタノール/水(8/2)の混液に溶解させたコーティング液(5w/w%)を4時間で1000gコーティングし、カプセル製剤を得た。

0025

実施例 3:キトサン3号カプセル(1カプセル約46mg;アイセロ化学製品)にアセトアミノフェン30倍水溶液200mgを入れ、このカプセルを2号ゼラチンカプセル(1カプセル約65mg)に入れ、このカプセル(1カプセルあたり約311mg)250gに腸溶性基剤であるHPMCAS(信越化学製品)をエタノール/水(8/2)の混液(5w/w%)に溶解させたコーティング液(5w/w%)を4時間で1000gコーティングし、カプセル製剤を得た。

0026

比較例 1:比較例としてキトサン3号カプセル(1カプセル約46mg;アイセロ化学製品)に、乳糖で希釈したアセトアミノフェン30倍散200mgを入れ、このカプセル(1カプセルあたり約246mg)250gに直接腸溶性基剤であるHPMCAS(信越化学製品)をエタノール/水(8/2)の混液に溶解させたコーティング液(5w/w%)を5時間で1250gコーティングし、カプセル製剤を得た。

0027

溶出試験
実施例1〜3及び比較例1のカプセル製剤を用い、第十三改正日本薬局方の溶出試験第一液(pH1.2)中での薬物の溶出挙動を観察した(溶出試験液900ml、37℃、パドル回転数100rpm)。

0028

図1図2及び図3から明らかなように、実施例1〜3のカプセル製剤はいずれもコーティング時間の変化により薬物の溶出性を制御できるので、所望の大腸内放出性カプセル製剤を設計することが可能である。一方、図4から明らかなように、比較例1のカプセル製剤はコーティング時間にかかわらず、薬物の溶出がすぐに始まるので、この比較例1のカプセル製剤によって大腸特異的に放出を制御することはできない。

発明の効果

0029

本発明の大腸放出性カプセル製剤は、キトサン含有層がカプセルを介して腸溶性層で確実に覆われることにより大腸特異的に薬物を放出することができる。また、該カプセル製造方法は、これまで困難であったキトサンへの腸溶性皮膜のコーティングをする代わりに、同様の効果を示す大腸放出性カプセル製剤を簡便な方法で大量に生産することを可能とする製造方法を提供する。

図面の簡単な説明

0030

図1図1は、実施例1のカプセル製剤において、コーティング時間が1時間、2時間、3時間のときにそれぞれ一部取り出した製剤及びコーティングを最終4時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。
図2図2は、実施例2のカプセル製剤において、コーティング時間が2時間、3時間のときにそれぞれ一部取り出した製剤及びコーティングを最終4時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。
図3図3は、実施例3のカプセル製剤において、コーティング時間が1時間、2時間、3時間のときにそれぞれ一部取り出した製剤及びコーティングを最終4時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。
図4図4は、比較例1のカプセル製剤おいて、コーティング時間が4時間のときに一部取り出した製剤及びコーティングを最終5時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。

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