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課題

解決手段

下記一般式(I)で示される新規二環式カルボニルインドール化合物およびその塩並びにそれらを含有する薬物。

上記インドール誘導体として、たとえば[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル。本化合物は、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−2の活性を選択的に阻害する。

概要

背景

概要

プロスタグランジン類病原として関与する医学的症状治療に有用な化合物の提供。

下記一般式(I)で示される新規二環式カルボニルインドール化合物およびその塩並びにそれらを含有する薬物。

上記インドール誘導体として、たとえば[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル。本化合物は、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−2の活性を選択的に阻害する。

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請求項1

以下の一般式化合物

請求項

ID=000003HE=050 WI=074 LX=0230 LY=0450または薬学的に許容することのできるその塩[ここで、Aは、C1−6アルキレンまたは−NR1−であり;Zは、C(=L)R2またはSO2R3であり;Uは、CHまたはNであり;WおよびYは、−CH2−、O、Sおよび−N−R1から独立に選ばれ;mは、1、2または3であり;qおよびrは、独立に0、1または2であり;Xは、ハロゲン、C1−4アルキルハロ置換したC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオニトロ、アミノモノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびシアノから独立に選ばれ;nは、0、1、2、3または4であり;Lは、酸素または硫黄であり;R1は、水素またはC1−4アルキルであり;R2は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロ置換したC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換したC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C1−4アルキル(C3−7シクロアルコキシ)、−NR4R5、C1−4アルキルフェニル−O−またはフェニル−O−であり、当該フェニルは、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびニトロから独立に選ばれる1個から5個の置換基で任意に置換されても良く;R3は、C1−6アルキルまたはハロ置換したC1−6アルキルであり;そしてR4およびR5は、水素、C1−6アルキルおよびハロ置換したC1−6アルキルから独立に選ばれる]。

請求項2

請求項1に記載の化合物であって、Aが、C1−6アルキレンであり;Zが、C(=L)R2であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、O、Sおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1、2または3であり;qおよびrが、独立に0、1または2であり;Xが、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびシアノから独立に選ばれ;nが、0、1、2または3であり;Lが、酸素または硫黄であり;R1が、水素またはC1−4アルキルであり;R2が、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロ置換したC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C1−4アルキル(C3−7シクロアルコキシ)、−NR4R5、C1−4アルキルフェニル−O−またはフェニル−O−であり、当該フェニルが、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびニトロから独立に選ばれる1個から5個の置換基で任意に置換されても良く;そしてR4およびR5が、水素、C1−6アルキルおよびハロ置換したC1−6アルキルから独立に選ばれる、前記化合物。

請求項3

請求項1に記載の化合物であって、Aが、C1−4アルキレンであり;Zが、C(=O)R2であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびシアノから独立に選ばれ;nが、1または2であり;R1が、水素またはC1−4アルキルであり;そしてR2が、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロ置換したC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C1−4アルキル(C3−7シクロアルコキシ)、C1−4アルキルフェニル−O−またはフェニル−O−であり、当該フェニルが、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびニトロから独立に選ばれる1個から5個の置換基で任意に置換されても良い、前記化合物。

請求項4

請求項1に記載の化合物であって、Aが、メチレンまたはエチレンであり;Zが、C(=O)R2であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、フルオロクロロ、C1−4アルキル、ハロ置換したメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;R1が、水素またはメチルであり;そしてR2が、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであるが、但し、U、WおよびYの内少なくとも一つがヘテロ原子である、前記化合物。

請求項5

請求項1に記載の化合物であって、Aが、メチレンであり;Zが、C(=O)OHであり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;そしてR1が、水素またはメチルである、前記化合物。

請求項6

請求項1に記載の化合物であって、Aが、メチレンであり;Zが、C(=O)OHであり;Uが、CHまたはNであり;W、Y、m、qおよびrが、下記から成る群から選ばれ:a)WおよびYが、−CH2−であり、mが1であり、そしてqおよびrが、独立に0または1である;b)WおよびYが、−CH2−であり、mが2であり、そしてqおよびrが、0である;c)WおよびYが、Oであり、mが1または2であり、そしてqおよびrが、0である;d)Wが−CH2−であり、YがOであり、mが1であり、そしてqおよびrが、0である;e)WがOであり、Yが−CH2−であり、mが1であり、そしてqおよびrが、0である;f)Wが−N−R1であり、Yが−CH2−であり、mが1であり、そしてqおよびrが、独立に0または1である;g)Wが−N−R1であり、Yが−CH2−であり、mが2であり、そしてqおよびrが、0である;h)Wが−CH2−であり、Yが−N−R1であり、mが1であり、そしてqおよびrが、独立に0または1である;i)Wが−CH2−であり、Yが−N−R1であり、mが2であり、そしてqおよびrが、0である;Xが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;そしてR1が、水素またはメチルである、前記化合物。

請求項7

下記から選ばれる請求項1に記載の化合物:[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−[(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;および[6−クロロ−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸、並びにその塩。

請求項8

下記から選ばれる請求項7に記載の化合物:[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;および[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸、並びにその塩。

請求項9

請求項1に記載の化合物であって、Aが、メチレンであり;Zが、C(=O)OCH3であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;そしてR1が、水素またはメチルである、前記化合物。

請求項10

下記から選ばれる請求項9に記載の化合物:[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;および[6−クロロ−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル、並びにその塩。

請求項11

請求項1の一般式(I)の化合物および薬学的に不活性担体を含む、プロスタグランジン類病原として関与する医学的症状治療に有用な医薬組成物

請求項12

哺乳類対象者における、プロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の治療方法であって、請求項1に記載の当該医薬組成物を当該哺乳類投与することを含む、前記方法。

技術分野

16 6-Cl C(=O)OH 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒト゛ロイソキノリン-7-イル

0001

本発明は、医薬としての二環式カルボニルインドール類に関する。本発明は、具体的には、ヒト、イヌおよびネコ等における疼痛、炎症、関節炎のような他の炎症関連疾患等の治療または緩和のための化合物組成物および方法に関する。

0002

非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)は、その鎮痛および抗炎症活性ゆえに疼痛ならびに関節炎の兆候および症状を治療するのに広く用いられている。通常のNSAIDsは、アラキドン酸プロスタノイド類に変換する酵素であるプロスタグランジンG/HシンターゼPGHS)としても知られるシクロオキシゲナーゼ(COX)の活性遮断することにより作用するとされている。プロスタグランジン類、特に、炎症状態において検出される主たるエイコサノイドであるプロスタグランジンE2(PGE2)は、疼痛、発熱および炎症と関連した他の症状のメディエーターである。プロスタグランジン類の生合成阻害は、抗炎症薬発見治療標的であった。従来のNSAIDsの治療用途は、しかしながら、生命脅かす潰瘍化および腎毒性を含む薬剤が関係する副作用のため限定されている。NSAIDsの代用は、コルチコステロイド類の使用であるが、しかしながら、長期治療は、やはり、重篤な副作用に帰しかねない。

0003

最近、構成アイソフォーム(COX−1)および、発現炎症部位アップレギュレートされる誘導アイソフォーム(COX−2)のCOXの2つの形態が同定された(ベインJ.R.(Vane J.R.); ミッチェルJ.A.(Mitchell J.A.);アプルトンI.(Appleton I.);トムリンスンA.(Tomlinson A.);ビショップベイリーD.(Bishop-Bailey D.);クロックストールJ.(Croxtoll J.);ウィロービーD.A.(Willoughby D.A.), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046)。COX−1は、生理学役割を果たしており、胃腸および腎臓の保護に関与していると考えられる。他方、COX−2は、病理的役割を果たしており、炎症状態において存在する主たるアイソフォームであると考えられる。プロスタグランジン類の病理的役割は、慢性関節リウマチおよび変形性関節症、発熱、喘息骨吸収心血管疾患、腎毒性、アテローム動脈硬化症低血圧ショック、疼痛、癌ならびにアルツハイマー病を含む多数のヒトの疾患状態に関係している。現在市販されているNSAIDsは、選択性に対する変動がほとんどなくCOXの両方のアイソフォームを阻害しており、それらの有益な(COX−2の阻害)および有害な影響(COX−1の阻害)を説明している。誘導酵素シクロオキシゲナーゼ−2の誘導期干渉および/または酵素シクロオキシゲナーゼ−2のアラキドン酸に対する活性の干渉によりプロスタグランジン類の生合成を選択的に阻害する化合物は、このような化合物が、COX−1阻害と関係した不利な副作用なしに抗炎症作用を発揮するという点で、NSAIDsまたはコルチコステロイド類の使用に対する代替治療を提供すると考えられる。

課題を解決するための手段

0004

種々のインドール化合物が、公知であり、いくつかの特許出願物に開示されている。国際特許出願WO 96/32379は、cGMP−PDE阻害物質としてのN−置換インドール化合物を開示している。国際特許出願WO 96/37467、WO 96/37469、英国特許出願GB 2283745Aおよび米国特許第5510368号は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質としての2−メチル−N−置換インドール化合物を開示している。また、種々のインドール化合物が、ヨーロッパ特許出願0 556 949 A2に水中の汚損生物を制御するための薬物として開示されている。国際特許出願WO 99/05104は、3−アミノ−置換インドール化合物を開示している。更に、国際特許出願WO97/09308は、神経ペプチド受容体アンタゴニストとしてのインドール化合物を開示している。

0005

本発明は、以下の一般式の化合物:

0006

本発明のインドール化合物は、COX活性の阻害を示す。好ましくは、本発明の化合物は、COX−2に対する阻害活性を示し、更に好ましい化合物は、COX−2選択性を有する。

0007

よって、本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容することのできるその塩を含む、プロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の治療に有用な医薬組成物も提供する。

0008

更に、本発明は、Aが、メチレンであり;Zが、C(=O)OCH3であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;そしてR1が、水素またはメチルである、一般式(I)の中間体として用いることのできる化合物も提供する。

0009

更に、本発明は、治療上効果的な量のこの医薬組成物を哺乳類対象者に投与することを含む、この対象者、イヌ、ネコ等における、プロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の治療方法を提供する。

0010

プロスタグランジン類が病原として関与している医学的症状としては、リウマチ熱インフルエンザまたは他のウィルス感染と関連した症状、感冒腰痛および痛、月経困難頭痛歯痛捻挫および筋違い、筋炎神経痛滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患(変形性関節症)、痛風強直性脊椎炎全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、滑液包嚢炎熱傷外科的および歯の処置後の損傷を含む、種々の状態の疼痛、発熱および炎症の軽減が挙げられる。

0011

本発明の化合物および医薬組成物は、細胞腫瘍性転化および転移性腫瘍成長を阻止することができ、従って、結腸、乳、皮膚、食道膀胱および肝臓の癌の治療および/または予防に用いることができる。本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症および腫瘍脈管形成において起きるようなシクロオキシゲナーゼが仲介する増殖疾患の治療および/または予防に用いられる。

0012

本発明の化合物および医薬組成物は、収縮性プロスタノイド類の合成を妨げることによりプロスタノイドが誘導する平滑筋収縮を阻害することができ、従って、月経困難、早産、喘息および好酸球が関与する疾患の治療ならびにアルツハイマーおよびパーキンソン病のような神経退行変性疾患の治療、ならびに骨損失(変形性関節症の治療)、脳卒中、発作偏頭痛多発性硬化症エイズおよび脳症の治療に有益であると考えられる。

0013

COX−2活性および/またはCOX−1よりCOX−2に対する高い特異性により、このような化合物は、特に、潰瘍消化性潰瘍および胃潰瘍のような)、胃炎限局性回腸炎潰瘍性大腸炎憩室炎患者、または胃腸疾患再発歴、胃腸出血低プロトロンビン血症ヘモフィルス感染症および他の出血問題のような貧血腎臓疾患手術前抗凝血薬の摂取を含む凝固障害の患者のようなNSAIDsが禁忌であるかもしれないような場合、従来のNSAIDsの代替薬として有用であることが分かるはずである。

0014

本明細書で用いる゛ハロ゛は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

0015

本明細書で用いる゛C1−6アルキル゛とは、1個から6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和した基を意味し、それとしては、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

0016

本明細書で用いる゛アルキレン゛とは、メチレン、エチレンプロピレンブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン等のような、それぞれの末端炭素から1個の水素原子が除去されている飽和した炭化水素(直鎖または分枝鎖)を意味する。

0017

本明細書で用いる゛ハロ置換したアルキル゛とは、1個以上のハロゲン置換された上述のようなアルキル基を意味し、それとしては、クロロメチルジクロロメチル、フルオロメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリクロロエチル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

0018

本明細書で用いる゛C3−7シクロアルキル゛とは、3個から7個の炭素原子の炭素環式基を意味し、それとしては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

0019

アルコキシ゛の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシ等である。

0020

アルキルチオ゛の例は、メチルチオエチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオおよびtert−ブチルチオ等である。

0021

モノ−(C1−4アルキル)アミノ゛の例は、メチルアミノエチルアミノ、n−プロピルアミノイソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノおよびtert−ブチルアミノ等である。

0022

゛ジ−(C1−4アルキル)アミノ゛の例は、ジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−メチル−N−ブチルアミノおよびN−エチル−N−プロピルアミノ等である。

0023

゛HO−(C1−4)アルキル゛の例は、ヒドロキシメチルヒドロキシエチル(例えば、1−ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシエチル)、ヒドロキシプロピル(例えば、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピルおよび3−ヒドロキシプロピル)である。

0024

゛C1−4アルコキシC1−4アルキル゛の例は、メトキシメチルメトキシエチルメトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチルおよびエトキシプロピル等である。

0025

゛ハロ置換したアルコキシ゛の例は、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシおよび2,2,2−トリクロロエトキシ等である。

0026

アリール゛の例は、フェニルおよびナフチル等である。

0027

以下の一般式の基:

0028

本発明の好ましい化合物は、Aが、C1−6アルキレンであり;Zが、C(=L)R2であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、O、Sおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1、2または3であり;qおよびrが、独立に0、1または2であり;Xが、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびシアノから独立に選ばれ;nが、0、1、2または3であり;Lが、酸素または硫黄であり;R1が、水素またはC1−4アルキルであり;R2が、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロ置換したC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C1−4アルキル(C3−7シクロアルコキシ)、−NR4R5、C1−4アルキルフェニル−O−またはフェニル−O−であり、このフェニルが、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびニトロから独立に選ばれる1個から5個の置換基で任意に置換されても良く;そしてR4およびR5が、水素、C1−6アルキルおよびハロ置換したC1−6アルキルから独立に選ばれる、一般式(I)の化合物である。

0029

本発明の更に好ましい化合物は、Aが、C1−4アルキレンであり;Zが、C(=O)R2であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびシアノから独立に選ばれ;nが、1または2であり;R1が、水素またはC1−4アルキルであり;そしてR2が、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロ置換したC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C1−4アルキル(C3−7シクロアルコキシ)、C1−4アルキルフェニル−O−またはフェニル−O−であり、このフェニルが、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびニトロから独立に選ばれる1個から5個の置換基で任意に置換されても良い、一般式(I)の化合物である。

0030

本発明の更に好ましい化合物は、Aが、メチレンまたはエチレンであり;Zが、C(=O)R2であり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、フルオロ、クロロ、C1−4アルキル、ハロ置換したメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;R1が、水素またはメチルであり;そしてR2が、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであるが、但し、U、WおよびYの内少なくとも一つがヘテロ原子である、一般式(I)の化合物である。

0031

本発明の更に好ましい化合物は、Aが、メチレンであり;Zが、C(=O)OHであり;Uが、CHまたはNであり;WおよびYが、−CH2−、Oおよび−N−R1から独立に選ばれ;mが、1または2であり;qおよびrが、独立に0または1であり;Xが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;そしてR1が、水素またはメチルである、一般式(I)の化合物である。

0032

本発明の更に好ましい化合物は、Aが、メチレンであり;Zが、C(=O)OHであり;Uが、CHまたはNであり;W、Y、m、qおよびrが、下記から成る群から選ばれ:
a)WおよびYが、−CH2−であり、mが1であり、そしてqおよびrが、独立に0または1である;
b)WおよびYが、−CH2−であり、mが2であり、そしてqおよびrが、0である;
c)WおよびYが、Oであり、mが1または2であり、そしてqおよびrが、0である;
d)Wが−CH2−であり、YがOであり、mが1であり、そしてqおよびrが、0である;
e)WがOであり、Yが−CH2−であり、mが1であり、そしてqおよびrが、0である;
f)Wが−N−R1であり、Yが−CH2−であり、mが1であり、そしてqおよびrが、独立に0または1である;
g)Wが−N−R1であり、Yが−CH2−であり、mが2であり、そしてqおよびrが、0である;
h)Wが−CH2−であり、Yが−N−R1であり、mが1であり、そしてqおよびrが、独立に0または1である;
i)Wが−CH2−であり、Yが−N−R1であり、mが2であり、そしてqおよびrが、0である;Xが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に選ばれ;nが、1または2であり;そしてR1が、水素またはメチルである、一般式(I)の化合物である。

0033

本発明の好ましい個々の化合物は、[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5−メトキシ−2−[(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[5,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;および[6−クロロ−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸、並びにその塩である。

0034

最も好ましい個々の化合物は、[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸;[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸;および[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸、並びにその塩である。

0035

本発明の中間体として用いることのできる好ましい個々の化合物は、[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[2−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;[5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル;および[6−クロロ−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル、並びにその塩である。

0036

一般的合成
一般式(I)の化合物は、当業者等に公知の構造関連化合物に応用できるいずれの合成手法によっても調製することができる。以後に説明するような以下の代表的例は、具体的に説明するためのものであり、いずれにしても、本発明の範囲を制限するものではない。特に断らない限り、A、U、W、X、Y、Z、q、r、m、n、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書で前に定義した通りである。

0037

一つの態様において、例えば、Aが−CH2−であり、ZがCO2Hである一般式(I)の化合物は、模式図1に示した反応列により調製することができる。

0038

あるいは、模式図2に示すように、Aが−(R7)CH−であり、ZがCO2Hであり、R7がC1−5アルキルである一般式(I)の化合物は、一般式(III)の化合物から、適切なモノアルキルマロナートC(R7)L1(CO2R2a)2(ここで、L1は、水素またはハロゲン、好ましくは臭化物である)から模式図1で述べたものと同様の方法で調製することができる。

0039

別の態様において、模式図3に示すように、Aが−(R8)CH−であり、ZがCO2Hであり、R8が水素またはC1−5アルキルである一般式(I)の化合物は、適切な2−アミノケイ皮酸エステル(IX){ここで、G1は、適切な保護基、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニルフェニルスルホニルまたはp−トルエンスルホニル等である}から容易に得られる。従って、必須の2−アミノケイ皮酸エステル(IX)を、適切な塩基の存在下で一般式(XI)の化合物{ここで、Eは、ハロゲン、好ましくはヨード、ブロモまたはクロロである}と反応させる。適切な塩基は、例えば、ナトリウムtert−ブトキシドカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウム水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸または水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドであるが、これらに限定される訳ではない。反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトンメチルエチルケトンアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルスルホキシドジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、好ましくは−40℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、0℃から60℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、1分から1日、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。例えば、反応を室温で行う場合、中間体インドリン(X)を単離することができる。より高い温度での反応は、インドール(XII)の形成に帰することがある。通常、中間体インドリン(X)は、単離せずに(i)当業者等に公知の標準条件下でインドール環付随する形成により直接一般式(I)の化合物に加水分解するか又は(ii)適切な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、または1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ピリジンピロリジントリエチルアミンジエチルイソプロピルアミンもしくはヒューニグ(Hunig)の塩基等のような有機塩基または、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(CAN)、酸化マンガン(IV)、三酢酸マンガン(III)、酢酸銅(II)/空気、クロラニル、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンDDQ)、N−酸化N−メチルモルホリン等(例えば、H.デュモリン(H. Dumoulin)等; J. Heterocycl. Chem. 32, 1703, 1995; H.ラポポート(H. Rapoport)等; Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P.マーチン(P. Martin)等; Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y.キクガワ(Y. Kikugawa)等, J. Chem. Soc. Perkins Trans 1, 7, 1401, 1984; A.ゴティ(A. Goti)等;Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L.S.リーベスキンド(L. S. Liebeskind)等; J. Org. Chem. 61, 2594, 1996参照)のような適切な酸化剤を用いることにより一般式(XII)の化合物に変換するかのいずれかである。反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、好ましくは、0℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、15℃から60℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、1分から1日、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。一般式(XII)の化合物は、標準条件下で一般式(I)の化合物に容易に加水分解することができる。

0040

別の態様において、Aが−(R8)CH−であり、ZがCO2Hであり、R8が水素またはC1−5アルキルである一般式(I)の化合物は、模式図4に具体的に示すように調製することができる。例えば、通常、AIBNのようなラジカル開始剤の存在下、水素化トリアルキル錫、例えば水素化トリブチル錫での一般式(XIII)の化合物{ここで、R8、R2a、Xおよびnは、本明細書で前に定義した通りである}の処理により、J. Am. Chem. Soc., 116, 3127, (1994); T.フクヤマ(T. Fukuyama)等に述べられているような分子ラジカル環化を経て中間体2−スタニルインドール(XIV)を得る。その場で生成した中間体(XIV)を、次いで、スチルの手法(例えば、J.K.スチル(J. K. Stille)等; J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478, (1987) およびJ. Am. Chem. Soc.,106, 4833, (1984)参照)により適切なパラジウム(0)触媒の存在下でハロゲン化アシル(XV){ここで、UおよびEは、本明細書で前に定義した通りである}で処理してインドール(XII)を得、従来法により一般式(I)の化合物に加水分解することができる。

0041

模式図4に表したような一般式(I)の酢酸化合物は、模式図5に示すように当業者等に公知のいずれの従来法によっても相当するエステルの一般式(XII)の化合物に容易に変換することができる。

0042

別の態様において、Aが−NR1−であり、ZがSO2R3またはC(=O)R2である一般式(I)の化合物は、模式図6に概略を述べた反応工程により調製することができる。

0043

例えば、方法Aまたは方法Bの工程1において、一般式(XVI)の化合物{ここで、G1は、水素または本明細書で前に定義した適切な保護基である}を、一般式Z−G2の化合物{ここで、G2は、Z−G2の化合物が、例えば、カルボン酸塩化物カルボン酸カルボン酸エステルカルボン酸無水物スルホン酸塩化物またはスルホン酸無水物等であるというように定義される}と反応させる。この例では、一般式Z−G2の化合物が、例えば、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物またはスルホン酸塩化物である場合、リアクタントを、反応に不活性な溶媒の非存在下または存在下で共に加熱しても良い。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ベンゼントルエンキシレン、o−ジクロロベンゼンニトロベンゼンまたは1,2−ジクロロエタン等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。好ましくは、反応を、塩基の存在下で行う。好ましい塩基は、反応に不活性な溶媒の存在下または非存在下、例えば、水酸化ナトリウム水酸化カリウムナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水酸化、炭酸もしくは水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド、またはトリエチルアミン、トリブチルアミンジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンのようなアミンから選ばれるが、これらに限定される訳ではない。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はその混合物が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、通常、−100から250℃の範囲、好ましくは、0から150℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0044

あるいは、一般式Z−G2の化合物が、例えばカルボン酸である場合、方法Aまたは方法Bのいずれかの工程1から得られる中間体アミドは、それらに限定される訳ではないが1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、N,N´−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾールまたはシアノホスホン酸ジエチルエステル等のようなカップリング試薬の存在下、必須のカルボン酸を一般式(XVI)の化合物で処理することにより容易に調製することができる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピリジンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。または、例えば、ミツノブ型反応条件下。ミツノブ反応における適切な縮合試薬は、トリアリールホスフィンの存在下のアゾジカルボン酸ジ−(C1−4)アルキル、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下のアゾジカルボン酸ジエチルである。反応に不活性な選り抜きの溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエン等が挙げられる。反応温度は、好ましくは0℃から溶媒の還流温度の範囲、例えば0から100℃であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0045

方法Bの工程2において、中間体アミド(基G1は、本明細書で上記で定義した通りの適切な保護基である)を、一般式R1−G3の化合物(ここで、G3は、適切な置換可能な基、例えば、ハロまたはスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシメタンスルホニルオキシベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基から選ばれる)と反応させる。好ましくは、この反応は、適切な塩基、例えば、それらに限定される訳ではないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸または水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドの存在下で行う。反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピリジンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、好ましくは−100から250℃の範囲、通常、0℃から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは30分から5時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0046

方法Aの工程2または方法Bの工程3(基G1は、本明細書で上記で定義した通りの適切な保護基である)において、基G1は、当業者等に公知の多数の標準手法(例えば、プロテクティグループインオーガニックシンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),2版, T.W.グリーン(T.W. Greene)およびP.G.M.ウッツ(P.G. M. Wuts)編, John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクションオブジアミノグループ(Protection of the Amino Group)”参照)により除去することができる。

0047

Aが−NR1−であり、ZがSO2R3またはC(=O)R2である一般式(I)の化合物は、模式図7に概略を述べた反応工程によっても調製することができる。一般式(XVIII)の化合物(アミド)は、具体的説明のみの目的のために用いており、本発明の範囲を制限するものではない。このように、例えば、一般式(XVIII)の化合物を、反応に不活性な溶媒中で一般式(XIX)の化合物と反応させる。一般式(XIX)の化合物において、Mは、一般式(XIX)の化合物が、例えば、相当するグリニャールまたはアルカリ金属試薬であるというように定義され、例えば、Mは、塩化マグネシウム(MgCl)、臭化マグネシウム(MgBr)もしくは沃化マグネシウム(MgI)、リチウム(Li)、カリウム(K)もしくはナトリウム(Na)であってもよい。適切なグリニャールまたはアルカリ金属試薬は、当業者等に公知の従来法により適切な出発物質から使用前にその場で容易に調製することができる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン、又はその混合物が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、好ましくは−100から150℃の範囲、通常、−70℃から溶媒の還流温度の範囲、好ましくは−40℃から室温であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは30分から5時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0048

一般式(XVIII)の化合物は、付随する限定される訳ではない実施例の中で十分に記載されている当業者等に公知の従来の合成法により容易に得られる。

0049

別の態様において、Aが−NR1であり、ZがC(=O)NR4R5である一般式(I)の化合物は、模式図8で概略を述べた反応工程により調製する。例えば、G1が、水素または前述のような適切な保護基である一般式(XX)の化合物を、一般式HNR4R5の化合物と反応させる。リアクタントを、反応に不活性な溶媒の非存在下または存在下で共に加熱しても良い。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジオキサンまたはN,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。必要に応じて、反応を、塩基の存在下で行う。好ましい塩基は、反応に不活性な溶媒の存在下または非存在下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような水酸化もしくは炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンのようなアミンから選ばれるが、これらに限定される訳ではない。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はその混合物が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、通常、−100から250℃の範囲、好ましくは、0から150℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0050

基G1は、当業者等に公知の多数の標準手法(例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス,2版, T.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ編, John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクションオブジアミノグループ”参照)により除去することができる。

0051

別の態様において、AがNHであり、ZがC(=O)NH2である一般式(I)の化合物および、AがNHであり、ZがC(=O)NHR4である一般式(I)の化合物は、模式図9で概略を述べた反応工程により調製する。例えば、G1が、水素または前述のような適切な保護基である一般式(XVI)の化合物を、一般式M−OCNの化合物または一般式R4NCOの化合物と反応させる。一般式M−OCNの化合物において、Mは、一般式M−OCNの化合物が、例えば相当するアルカリまたはアルカリ土類金属試薬であるというように定義され、例えば、Mは、ナトリウム、カリウムであってもよい。

0052

リアクタントを、反応に不活性な溶媒の非存在下または存在下で共に加熱しても良い。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、1,2−ジクロロエタンまたはジクロロメタン等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、通常、−100から250℃の範囲、好ましくは、0から150℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、1分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0053

基G1が、上記で定義した通りの適切な保護基である場合、基G1は、当業者等に公知の多数の標準手法(例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス,2版, T.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ編, John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクションオブジアミノグループ”参照)により除去することができる。

0054

一般式(XVI)の化合物は、当業者等に公知の多数の合成手法により調製することができる。以後に述べるような以下の代表的実施例は、いずれにしても本発明の範囲を制限するものではない。

0055

例えば、一般式(XVI)の化合物は、模式図10に具体的に示すように、適切な2−アミノベンゾニトリル(XXIV)(ここで、G1は、前述のような適切な保護基である)から容易に得られる(例えば、E.E.ガルシア(E. E. Garcia)、L.E.ベンジャミン(L. E. Benjamin)およびR.イアンフライヤー(R.Ian Fryer), J. Heterocycl. Chem., 10, 51 (1973)参照)。このように、必須の2−アミノベンゾニトリル(XXIV)を、適切な塩基の存在下で一般式(XI)の化合物(ここで、Eは、ハロゲン、好ましくはヨード、ブロモまたはクロロである)と反応させる。適切な塩基は、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸または水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドであるが、これらに限定される訳ではない。反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、好ましくは−40から250℃の範囲、通常、0℃から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、1分から1日、好ましくは30分から5時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0056

あるいは、一般式(XVI)の化合物(ここで、G1は水素である)は、模式図11に示した反応工程により調製することができる。例えば、一般式(XVI)の化合物は、当業者等に公知の従来法により必須の一般式(XXVI)のニトロ化合物から適切な還元剤の存在下での還元により調製することができる。例えば、エタノール中の塩化錫(II)(F.D.ベラミー(F. D. Bellamy)およびK.オウ(K. Ou), Tetrahedron Lett., 25, 839 (1984))、水性エタノール中の鉄−塩化アンモニウム(K.ラマダス(K. Ramadas)およびN.スリニバサン(N.Srinivasan), Synth. Commun., 22, 3189 (1992))、または酢酸中の亜鉛末もしくは鉄(E.ワートハイム(E. Wertheim), Org. Synth. Coll. Vol. 2., 160 (1943))、または接触水素化分解により。好ましい触媒は、例えば、木炭担持パラジウムまたはラネーニッケルである(C.F.H.アレン(C. F. H. Allen)およびJ.バナラン(J. Vanallan), Org. Synth. Coll. Vol. 3., 63 (1955))。一般式(XXVI)のニトロ化合物は、付随する限定される訳ではない実施例の中で十分に述べられている当業者等に公知の従来の合成法により容易に得られる。

0057

前述の一般的合成の出発物質III、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XX、XXIV、XXV、XXVIIは、当業者等に公知の従来法により得ることことができる。このような出発物質の調製は、具体的説明のみを目的として提供する付随する実施例の中で説明するが、それにより限定されるものではない。あるいは、必須の出発物質は、以後に説明するものと類似の方法又はその変法により得ることができる。

0058

前述の一般的合成で扱われ以後に述べる実験例で具体的に示される生成物は、標準法により単離することができ、精製は、蒸留結晶化またはクロマトグラフィー技術のような当業者等に公知の従来法により達成することができる。

0059

本発明の特定の化合物は、無機または有機酸付加塩を形成することができる。一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる酸塩は、塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩もしくは重硫酸塩酢酸塩安息香酸塩、ベシレート、クエン酸塩フマル酸塩グルクロン酸塩、馬尿酸塩乳酸塩酒石酸塩糖酸塩、コハク酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、燐酸塩およびパモ酸塩(即ち、4,4´−メチレン−ビス−(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩))のような非毒性付加塩を形成するものである。薬学的に許容することのできる酸塩は、従来技法により調製することができる。

0060

本発明の特定の化合物は、薬学的に許容することのできる非毒性のカチオンを形成することができる。薬学的に許容することのできる非毒性のカチオンを有する一般式(I)の化合物は、従来技法により、例えば、この化合物と化学量論量の適切な水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属(ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム)またはアルコキシドとを水またはエタノール、イソプロパノール若しくはその混合物等のような適切な有機溶媒中で接触させることにより調製することができる。

0061

やはり本発明の範囲内に含まれるものは、一般式(I)の化合物の生体前駆体プロドラッグとも呼ばれる)である。一般式(I)の化合物の生体前駆体は、生体系において一般式(I)の親化合物に容易に戻るその化学的誘導体である。特に、一般式(I)の化合物の生体前駆体は、哺乳類対象者、例えばヒト対象者に生体前駆体が投与され吸収された後に一般式(I)の親化合物に戻る。本発明の一般式(I)の化合物が、水和物のような溶媒和物を形成することができる場合、このような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

0062

一般式(I)の化合物のプロドラッグの例は、インドール環の1の位置が、ヒドロキシメチル、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−(NH2)CH−(C1−4アルキル)、−C(O)−フェニル、−CH2NHC(O)−アリール、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−ピリジル、−C(O)CH2NR2および−CH2N(C1−4アルキル)2から選ばれる基で置換される一般式(I)の化合物である。

発明を実施するための最良の形態

0063

一般式(I)の化合物のプロドラッグの他の例は、カルボキシル基が、C1−4アルキル、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−CH2C(O)−N(C1−4アルキル)2、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−O−C1−4アルキル、エチル−OHおよび−CH2CO2Hから選ばれる基で置換される一般式(I)の化合物である。

0064

本発明の一般式(I)の化合物は、経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて哺乳類に投与することができる。治療される対象者の体重、性および症状、治療される疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、1日当たり体重kg当たり0.01mgから100mgの範囲の用量でヒトに最も望ましく投与される。しかしながら、1回または分割量で1日当たり体重kg当たり0.01mgから10mgの範囲である用量水準が、ヒトにおいて上述の疾患の治療に最も望ましく用いられる。

0065

本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前に示した上記経路のいずれかにより投与することができ、このような投与は、1回または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤カプセル剤トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤スプレー剤クリーム剤軟膏剤(salves)、坐剤ゼリー剤ゲル剤パスタ剤ローション剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤注射用液剤エリキシル剤シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび/または着香することができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に5から70重量%、好ましくは10から50重量%の範囲の濃度水準で存在する。

0066

経口投与には、デンプン、好ましくはトウモロコシバレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドンショ糖ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セルロースクエン酸ナトリウム炭酸カルシウム燐酸二カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウムラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および/またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコールグリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および/または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。

0067

非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり(好ましくはpH>8)、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更には、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。

0068

また、一般式(I)の化合物は、有効成分の直腸または投与用坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、有効成分と室温(例えば、10℃から32℃)で固体であるが直腸温度液体であり直腸または膣内で溶けて有効成分を放出する適切な無刺激医薬品添加物とを混合することにより調製することができる。このような物質は、ポリエチレングリコール類ココアバター、坐剤およびワックスである。

0069

口腔投与には、本組成物は、従来法で処方した錠剤またはトローチ剤の形態を取ってもよい。

0070

他の薬物との組み合わせ:一般式Iの化合物は、それらに限定される訳ではないが、疼痛および頭痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のための解熱薬としてのような、患者の炎症の治療および他の炎症関連疾患の治療に有用である。例えば、本発明の多剤併用薬は、それらに限定される訳ではないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む関節炎を治療するのに有用である。本発明のこのような多剤併用薬は、喘息、気管支炎無月経痙攣腱炎、滑液包嚢炎、ならびに乾癬湿疹、熱傷および皮膚炎のような皮膚関連症状の治療に有用である。また、本発明の多剤併用薬は、炎症性腸疾患クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状を治療するのに、そして結腸直腸癌の予防のために有用である。本発明の多剤併用薬は、血管疾患、偏頭痛、多発性結節性動脈炎甲状腺炎形成不全貧血、ホジキン病硬化腫、リウマチ熱、I型糖尿病重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシスネフローゼ症候群ベーチェット症候群多発性筋炎歯肉炎過敏性結膜炎、損傷後に起こる腫脹心筋虚血等のような疾患の炎症を治療するのに有用である。また、本多剤併用薬は、アルツハイマー病および痴呆のような特定の中枢神経系疾患の治療にも有用である。本発明の多剤併用薬は、関節炎の治療のためのような抗炎症薬として有用であり、有害な副作用が著しく少ないという更なる恩恵がある。また、これらの組成物は、アレルギー性鼻炎呼吸困難症候群エンドトキシンショック症候群、アテローム動脈硬化症ならびに脳卒中、虚血および損傷に起因する中枢神経系損傷の治療に有用である。

0071

一般式(I)の化合物は、現在他の薬物または成分と共投与されている製剤中の従来のNSAIDsの部分的または完全な代替物として有用である。従って、本発明は、非毒性の治療上効果的な量の一般式(I)の化合物ならびに、アセトアミノフェンまたはフェナセチンを含む別の鎮痛薬;カフェインを含む増強剤;H2−アンタゴニスト水酸化アルミニウムもしくはマグネシウム、シメチコンフェニレフリンフェニルプロパノールアミンプソイドエフェドリンオキシメタゾリンエピネフリンナファゾリンキシロメタゾリンプロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリンを含むうっ血除去薬コデインヒドロコドンカラミフェンカルベタペンタン、またはデキストロメトルファンを含む鎮咳薬ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルプロトール(ornoprotol)またはロサロストールを含むプロスタグランジン利尿薬;鎮痛または非鎮痛抗ヒスタミン薬アンギオスタチンおよびエンドスタチンのような抗癌剤;ドエペジル(Doepezil)およびタクリン塩酸塩のような抗−アルツハイマー薬;およびエタネルセプト(Etanercept)のようなTNFアルファ阻害物質のような1種以上の成分を含む、上記で明確にしたようなCOX−2が仲介する疾患を治療するための医薬組成物を包含する。

0072

これらのシクロオキシゲナーゼ阻害物質は、更に、WO 96/28145に開示された酸化窒素阻害物質と組み合わせて用いることができる。

0073

また、本発明は、非毒性の治療上効果的な量の一般式(I)の化合物ならびに、WO 97/11701に開示されている1種以上の抗潰瘍薬および/またはプロスタグランジン類を含む、上記で明確にしたようなCOX−2が仲介する疾患を治療するための医薬組成物を包含する。

0074

有用なプロスタグランジン類としては、ミソプロストール、プラスマイナスメチル11α,16−ジヒドロキシ−16−メチル−9−オキソプロスト13E−エン−1−オアート;エニソプロストおよびメチル−7−[2B−[6−(1−シクロペンテン−1−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1E,5E−ヘイサジエニル]−3α−ヒドロキシ−5−オキソ 1R,1α−シクロペンチル]−4Z−ヘプテノアートが挙げられる。やはり本発明の範囲内にあるプロスタグランジン類としては、アルバプロスチル、エンプロスチル、リオプロスチル、ノクロプロスト、メキシプロスチル、オルノプロストール(ornoprostol)、ジモキサプロスト、チプロスタニドおよびロサプロストールも挙げられる。

0075

また、本発明の化合物は、ステロイド類、5−リポキシゲナーゼ阻害物質、LTB4アンタゴニスト類およびLTA4ヒドロラーゼ阻害物質と共にのように、部分的または完全に他の従来の抗炎症薬の代わりに共治療に用いることができる。

0076

LTB4の例は、WO 97/29774に開示されている。適切なLTB4阻害物質としては、とりわけ、エブセレンベイヤーベイ(Bayer Bay)−x−1005、シバゲイジ(Ciba Geigy)化合物CGS−25019C、レオデンマーク(Leo Denmark)化合物ETH−615、リリー(Lilly)化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057、テルモ化合物TMK−688、リリー化合物LY−213024、264086および292728、小野化合物ONO−LB457、サール(Searle)化合物SC−S3228、カルトロール、リリー化合物LY−210073、LY223982、LY233469およびLY255283、小野化合物ONO−LB−448、サール化合物SC−41930、SC−50605およびSC−51146、ならびにSKF化合物SKF−104493が挙げられる。好ましくは、LTB4阻害物質は、エブセレン、ベイヤー ベイ−x−1005、シバ ゲイジ化合物CGS−25019C、レオ デンマーク化合物ETH−61S、リリー化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057およびテルモ化合物TMK−688から選ばれる。

0077

5−LO阻害物質の例は、WO 97/29776に開示されている。適切な5−LO阻害物質としては、とりわけ、マソプロコール、テニダプ、ジロイトンプランルカスト(pranlukast)、テポキサリン、リロピロクスフレゼラスチン(flezelastine)塩酸塩、エナザドレム(enazadrem)ホスフェートおよびブナプロラストが挙げられる。

0078

LTA4ヒドロラーゼ阻害物質の例は、WO 97/29774に開示されている。適切なLTA4ヒドロラーゼ阻害物質としては、とりわけ、ローンポーレンク ロラー(Rhone-Poulenc Rorer)RP−64966が挙げられる。

0079

本発明の投与は、予防または治療目的のいずれかのためであっても良い。ここで用いる方法および組成物は、脈管形成の予防または治療において、単独で、又は当業者等に公知の更なる治療法と連結して用いても良い。あるいは、本明細書で述べた方法および組成物は、補助治療として用いても良い。例として、シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質は、単独で、または他の抗腫瘍薬もしくは他の成長阻害物質もしくは他の薬物もしくは栄養剤と連結して投与することができる。

0080

多剤併用化学療法による脈管形成の治療のため選ぶことのできる、商業目的、臨床評価および臨床前開発で入手可能な多数の抗腫瘍薬がある。このような抗腫瘍薬は、いくつかの主たるカテゴリー、即ち、抗生物質−型の物質、アルキル化剤、代謝阻害薬ホルモン薬、免役学的物質インターフェロン型物質および種々雑多な薬物のカテゴリーに分類される。あるいは、バチアスタット(batiastat)、マリマスタット(marimastat)を含むMMP−13阻害物質のようなメタロマトリックスプロテアーゼ阻害物質(MMP)、アゴロンファーマシューティカルズ(Agouron Pharmaceuticals)AG−3340およびロチェ(Roche)R0−32−3555またはアルファ、ベータ阻害物質のような他の抗腫瘍薬を用いても良い。

0081

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第一の系は、代謝阻害型の抗腫瘍薬から成る。適切な代謝阻害抗腫瘍薬は、5−FU−フィブリノーゲンアカンフォーリックアシッド(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾールブレキナルナトリウム、カルモフール、シバ−ゲイジCGP−30694、シクロペンチルシトシンシタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役物、リリーDATHF、メレルドウ(Merrel Dow)DDFC、デザグアニンジデオキシシチジンジデオキシグアノシン、ジドックス(didox)、吉富DMDC、ドキシフルリジンウェルカムEHNA、メルク&Co.EX−015、ファザラビンフロクスウリジンフルダラビンホスフェート、5−フルオロウラシル、N−(2´−フラニジル)−5−フルオロウラシル、第一製薬F0−152、イソプロピルピロリジン、リリーLY−188011、リリーLY−264618、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキサート、ウェルカムMZPESノルスペルミジン(norspermidine)、NCI NSC−127716、NCI NSC−264880、NCI NSC−39661、NCI NSC−612567、ワーナー−ランバート(Warner-Lambert)PALA、ペントスタチンピリトレシム(piritrexim)、プリカマイシン、旭化学PL−AC、武田TAC−788、チオグアニンチアゾフリンエルバモント(Erbamont)TIF、トリメトレキサートチロシンキナーゼ阻害物質チロシンプロテインキナーゼ阻害物質、大鵬UFTおよびウリシチン(uricytin)から成る群から選ぶことができる。

0082

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第二の系は、アルキル化型の抗腫瘍薬から成る。適切なアルキル化型抗腫瘍薬は、塩野義254−S、アルド−ホスファミド(aldo-phosphamide)類似体、アルトレタミン、アナキシロンベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)BBR−2207、ベストラブシル(bestrabucil)、ブドチタンワクナガCA−102、カルボプラチンカルムスチンキノイン−139、キノイン−153、クロラムブシルシスプラチンシクロホスファミド、アメリカシアナミド(American Cyanamid)CL−286558、サノフィ(Sanofi)CY−233、サイプラタート(cyplatate)、デグサD−19−384、スミトモDACHP(Myr)2、ジフェニルスピロスチン、二白金細胞分裂抑制薬、エルバ(Erba)ジスタマイシン誘導体中外DWA−2114R、ITI E09、エルムスチン、エルバモント(Erbamont)FCE−24517、エストラムスチンホスフェートナトリウム(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、ユニメド(Unimed)G−6−M、キノインGYKI−17230、ヘプサル−ファム(hepsul-fam)、イホスファミド、イプロプラチン(iproplatin)、イオムスチン(Iomustine)、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬NK−121、NCI NSC−264395、NCI NSC−342215、オキサリプラチンアップジョン(Upjohn)PCNU、プレニムスチン、プロター(Proter)PTT−119、ラニムスチンセムスチン、スミスクリン(SmithKline)SK&F−101772、ヤクルト本社SN−22、スピロムスチン、田辺製薬TA−077、タウロムスチンテモゾロミドテロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール(trimelamol)から成る群から選ぶことができる。

0083

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第三の系は、抗生物質型の抗腫瘍薬から成る。適切な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬4181−A、アクラルビシンアクチノマイシンDアクチノラノン、エルバモントADR−456、エアロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、味の素AN−201−II、味の素AN−3、日本ソーダアニソマイシン類、群抗生物質、アジノマイシン−A、ビスカベリンブリストール−マイヤーズ(Bristol-Myers)BL−6859、ブリストール−マイヤーズBMY−25067、ブリストール−マイヤーズBMY−25551、ブリストール−マイヤーズBMY−26605、ブリストール−マイヤーズBMY−27557、ブリストール−マイヤーズBMY−28438、ブレオマイシン硫酸塩、ブリオスタチン(bryostatin)−1、大鵬C−1027、カリケマイシン(calichemycin)、クロモキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダウノルビシン協和醗酵DC−102、協和醗酵DC−79、協和醗酵DC−88A、協和醗酵DC89−A1、協和醗酵DC92−B、ジトリサルビシンB、塩野義DOB−41、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−A1、エスペラマイシン−A1b、エルバモントFCE−21954、沢FK−973、ホストリエシン、藤沢FR−900482、グリバクチン、グレガチン−A、グリンカマイシン、ハービマイシンイダルビシン、イルージン(illudin)類、カズサマイシン、ケサリホージン(kesarirhodin)類、協和醗酵KM−5539、キリンビールKRN−8602、協和醗酵KT−5432、協和醗酵KT−5594、協和醗酵KT−6149、アメリカンシアナミドLL−D49194、明治製菓ME2303、メノガリル、マイトマイシンミトキサントロン、スミスクリンM−TAG、ネオエナクチン、日本化薬NK−313、日本化薬NKT−O1、SRIインターナシナルNSC−357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシンピラチン(pilatin)、ピラルビシン、ポロスラマイシン(porothramycin)、ピリンダマイシン(pyrindamycin)A、トビシ(Tobishi)RA−1、ラパマイシンリゾキン(rhizoxin)、ロドルビシン、シバノマイシン(sibanomicin)、シウェンマイシン(siwenmysin)、スミトモSM−5887、印SN−706、雪印SN−07、ソランギシン−A、スパルソマイシンSSファーマシューティカル(Pharmaceutical)SS−21020、SSファーマシューティカルSS−7313B、SSファーマシューティカルSS−9816B、ステッフィマイシンB、大鵬4181−2、タリソマイシン、武田TAN−868A、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリン(tricrozarin)A、アップジョンU−73975、協和醗酵UCN−10028A、藤沢WF−3405、吉富Y−2S024およびゾルビシンから成る群から選ぶことができる。

0084

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第四の系は、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニンアシトレチン、バイオテック(Biotec)AD−5、杏林AHC−52、アルストニン(alstonine)、アモナフィドアンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン(ankinomycin)、アンチ−ネオプラストン(anti-neoplaston)AIO、アンチネトプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネトプラストンA5、アンチネトプラストンAS2−1、ヘンケル(Henkel)APDアフィジコリン、グリシナート(glycinate)、アスパラギナーゼアバロール(Avarol)、バッカリンバトラシリン(batracylin)、ベンフルロン(benfluron)、ベンゾトリプト、イプセンビューフォー(Ipsen-Beaufour)BIM−23015、ビサントレン、ブリスト−マイヤーズBMY−40481、ベスター(Vestar)ボロン−1O、ブロモホスファミド、ウェルカムBW−502、ウェルカムBW−773、カラセミド、カルメチゾール(carmethizole)塩酸塩、味の素CDAFクロルスルファキノキサロン、ケメス(Chemes)CHX−2053、ケメックス(Chemex)CHX−100、ワーナー−ランバートCI−921、ワーナー−ランバートCI−937、ワーナー−ランバートCI−941、ワーナー−ランバートCI−958、クランフェナー(clanfenur)、クラビリデノン(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン(Contracan)、ヤクルト本社CPT−11、クリストール、キュラダーム(curaderm)、チトカラシンB、シタラビン、チトシチン(cytocytin)、マーズ(Merz)D−609、DABIマレアートダカルバジン、ダテリプチニウム(datelliptinium)、ジデムニン−B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリンジスタマイシン、トーヨーファーマー(Toyo Pharmar)DM−341、トーヨー ファーマーDM−75、第一製薬DN−9693、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラEPMTC、エルゴタミンエトポシドエトレチナートフェンレチニド、藤沢FR−57704、硝酸ガリウムゲンクァダフニン(genkwadaphnin)、中外GLA−43、グラキソGR−63178、グリホランNMF−5N、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロスH0−221、ホモハリングトニン(homoharringtonine)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、BTG ICRF−187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、オオツカJI−36、ラモット(Ramot)K−477、オオツカK−76COONa、呉羽化学K−AM、MECTコープ(Corp)KI−8110、アメリカンシアナミドL−623、ロイコレグリン、イオニダミン(Ionidamine)、ランドベック(Lundbeck)LU−23−112、リリーLY−186641、NCI(US)MAP、マリシン(marycin)、メレルドウMDL−27048、メドコ(Medco)MEDR−340、メルバロン(merbarone)メロシアニン(merocyanine)誘導体、メチルアニリノアクリジン(methylanilinoacridine)、モレキュラーゲネティックス(Molecular Genetics)MGI−136、ミナクチビン(minactivin)、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、ゼンヤクコウギョウMST−16、N−(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N−021、N−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正NCU−190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング(Normosang)、NCI NSC−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC−95580、オクトレオチド、小野ONO−112、オキザノシン(oquizanocine)、アクゾオルグ(Akzo Org)−10172、パンクラチスタチン(pancratistatin)、パゼリプチン、ワーナー−ランバートPD−111707、ワーナー−ランバートPD−115934、ワーナー−ランバートPD131141、ピエールファブレ(PierreFabre)PE−1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロンポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸(polypreic acid)、エフモル(Efamol)ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルルニド(proglurnide)、インビトロプロテアーゼクシン(Invitron protease nexin)I、トビシ(Tobishi)RA−700、ラゾキサン、サッポロビールRBSレストリクチン(restrictin)−P、レテリプチン、レチノイン酸、ローン−ポーレンクRP−49532、ローン−ポーレンクRP−56976、スミスクリンSK&F−104864、スミトモSM−108、キュラレイ(kuraray)SMANCS、シーファーム(SeaPharm)SP−10094、スパトール(spatol)、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、SSファーマシューティカルSS−554、ストリポルジノン(strypoldinone)、スチポルジオン(Stypoldione)、サントリーSUN 0237,サントリーSUN2071、スーパーオキシドジスムターゼ、富山T−506、富山T−680、タキソール、帝人TEI−0303、テニポシド、サリブラスチン(thaliblastine)、イーストマンコダックJB−29、トコトリエノールトポスチン、帝人TT−82、協和醗酵UCN−O1、協和醗酵UCN−1028、ウクライン(ukrain)、イーストマン コダックUSB−006、硫酸ビンブラスチンビンクリスチンビンデシン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィサノリデス(withanolides)および山之内YM−534から成る群から選ばれる種々雑多な系の抗腫瘍薬から成る。

0085

本発明の多剤併用化学療法に用いることのできる放射線防護物質の例は、AD−5、アドクノン(adchnon)、アミホスチン類似体、デトックス(detox)、ジメスナ、1−102、MN−159、N−アシル化−デヒドロアラニン類、TGF−ゲネンテック(Genentech)、チプロチモッド(tiprotimod)、アミホスチン、WR−151327、FUT−187、ケトプロフェン経皮薬ナブルネトン(naburnetone)、スーパーオキシドジムスターゼ(チロン(Chiron))およびスーパーオキシドジスルツターゼエンゾン(superoxide disrrtutase Enzon)である。

0086

上述の抗腫瘍薬の調製法は、文献に見い出すことができる。ドキソルビシンの調製法は、例えば、米国特許第3,590,028号および第4,012,448号に述べられている。メタロマトリックスプロテアーゼ阻害物質を調製する方法は、EP 780386、WO97/20824、WO96/15096に述べられている。SOD擬似薬を調製する方法は、EP524,101に述べられている。アルファ、ベータ阻害物質を調製する方法は、WO97/08174に述べられている。

0087

更に、選択的COX−2阻害物質は、NSAIDs、選択的COX−1阻害物質および5−リポキシゲナーゼ阻害物質を含むロイコトリエン経路の阻害物質を含む、最大の安全および効力のための他の抗炎症薬と連結して投与することができる。NSAIDsの例としては、インドメタシンナプロキセンイブプロフェンアスピリンのようなサリチル酸誘導体ジクロフェナクケトロラクピロキシカムメロキシカムメフェナム酸スリンダクトルメチンナトリウム、ゾメピラク、フェノプロフェンフェニルブタゾンオキシフェンブタゾンニメスリドザルトプロフェン(zaltoprofen)およびレトドラク(letodolac)が挙げられる。

0088

生物学的活性を評価する方法:本発明の一般式(I)の化合物の活性は、以下の測定法により示される。

0089

インビトロ測定
ヒト細胞に基づくCOX−1測定
健康な志願者から得たヒト末梢血を、3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10容量に希釈する。直ちに得られた富血小板血漿を、12mMのトリス−HCl(pH7.4)および1.2mMのEDTAを含有する0.14Mの塩化ナトリウム洗浄する。次いで、血小板を、血小板バッファー(0.2%BSAおよび20mMのHepesを含有するハンクスのバッファー(Caを含まず))で洗浄する。最後に、ヒト洗浄血小板(HWP)を、2.85x108細胞/mlの濃度で血小板バッファーに懸濁し、用いるまで室温で貯蔵する。HWP懸濁液(70μlずつ、最終濃度2.0x107細胞/ml)を、96ウェルのU底プレートに入れ、10μlずつ12.6mMのCaCl2を加える。血小板を、DMSO(最終濃度;0.01%未満)に溶解した試験化合物(0.1−100μM)を有するA23187(最終的に10μM、シグマ(Sigma)社)と共に37℃で15分間インキュベートする。EDTA(最終的に7.7mM)の添加により反応を停止し、上澄中のTxB2を、製造元の手順により放射性免役測定キットアマシャム(Amersham)社)を用いることにより定量する。

0090

ヒト細胞に基づくCOX−2測定
ヒト細胞に基づくCOX−2測定を、ムーア(Moore)等, Inflam. Res., Vol.45, pp.54-, 1996により前に報告されたように行う。96ウェルのU底プレート内の集密的ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs、森永)を、2%FCSを含有する100μlのRPMI1640で洗浄し、37℃で24時間hIL−1β(最終濃度300U/ml、R&Dシステムズ社)と共にインキュベートする。洗浄後、活性化HUVECsを、DMSSO(最終濃度0.01%未満)に溶解した0.2%BSA、20mMのHepesおよび試験化合物(0.1nM−100μM)を含有するハンクスのバッファー中のA23187(最終濃度30μM)で37℃で15分間刺激する。上澄中の、PGI2の安定な代謝物6−ケト−PGF1αを、製造元の手順により放射性免役測定キット(アマシャム社により供給)を用いることにより、適切な希釈後、定量する。

0091

イヌのインビトロ測定
以下のイヌの細胞に基づくCOX1およびCOX−2測定が、リケッツ(Ricketts)等,カルプロフェンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬によるイヌのシクロオキシゲナーゼ1および2の選択的阻害の評価, アメリカンジャーナルオブベテリナリーリサーチ(American Journal of Veterinary Research), 59 (11),1441-1446 に報告されている。

0092

イヌのCOX−1活性の評価のためのプロトコール
測定を行おうとする前日に、試験薬化合物を、0.1mlのDMSO/9.9mlのハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)を用いて可溶化および希釈し、4℃で一晩貯蔵する。測定を行う当日、クエン酸塩添加血をドナーのイヌから採取し、室温で25分間190 x gで遠心分離し、その結果できた富血小板血漿を、次いで、更なる手順のため新しい試験管に移す。血小板を、室温で10分間1500 x gで遠心分離することにより洗浄する。血小板を、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)および20mMのHEPES含有ハンクスのバッファー(Ca含まず)を含む血小板バッファーで洗浄する。血小板試料を、次いで、1.5x107/mlに調整した後、塩化カルシウム溶液と共に50μlのカルシウムイオノホア(A23187)を、プレート内の50μlの試験薬化合物希釈物に加えて1.7μMのA23187および1.26mMのCaの最終濃度にする。次いで、100μlのイヌの洗浄血小板を加え、試料を37℃で15分間インキュベートした後、20μlの77mMのEDTAを加えることにより反応を停止する。次いで、プレートを、4℃で10分間2000 x gで遠心分離した後、50μlの上澄を、酵素免役測定法(EIA)によりトロンボキサンB2(TXB2)について測定する。試験薬化合物のCOX−1のパーセント阻害およびIC50値を算定することが可能であるTXB2のpg/mlを、各プレートについて含まれる標準線から算定する。

0093

イヌCOX−2活性の評価のためのプロトコール
DH82と命名されたアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したイヌの組織球腫マクロファージ様)細胞系を、種々の試験薬化合物のCOX−2阻害活性を評価するためのプロトコールを開始するのに用いる。これらの細胞が入ったフラスコに10μg/mlのLPSを加えた後、フラスコ培養物を一晩インキュベートする。COX−1プロトコールのために上述したのと同じ試験薬化合物希釈物を、COX−2測定に用い、測定を行う前日に調製する。細胞を、培養フラスコから掻き落とすことにより回収し、次いで、1%ウシ胎児血清と合わせた最小イーグル培地MEM)で洗浄し、1500rpmで2分間遠心分離し、3.2x105細胞/mlの濃度に調整する。50μlの試験薬希釈物に、10μMの最終濃度になるようにMEM中のアラキドン酸50μlを加え、同様に1.6x105細胞/mlの最終濃度になるように100μlの細胞懸濁液を加える。試験試料懸濁液を1時間インキュベートし、次いで、4℃で10分間1000rpmで遠心分離した後、各試験薬試料を50μlずつEIAプレートに供給する。プロスタグランジンE2(PGE2)についてEIAを行い、PGE2のpg/ml濃度を、各プレートについて含まれる標準線から算定する。このデータから、試験薬化合物のCOX−2のパーセント阻害およびIC50値を算定することが可能である。COX−1およびCOX−2阻害の反復調査を、数ヶ月の経過にわたって行う。結果を平均し、只一つのCOX−1:COX−2比を算定する。

0094

C.ブリデュー(C. Brideau)等,シクロオキシゲナーゼ阻害物質の生化学的効力の臨床評価のためのヒト全血測定,インフラメーションリサーチ(Inflammation Research), 45, 68-74, (1996)に記載されている方法のような、COX−1およびCOX−2についての全血測定法が、当業界で公知である。これらの方法は、必要に応じてネコ、イヌまたはヒト血液に応用することができる。

0095

インビボ測定
ラットにおけるカラギーナンが誘導する足の水腫
雄性スプラグドーリーラット(5週齢チャールズリバー、日本)を、一晩断食させる。右後ろ足足首より上にマーカーを用いて線を引き、肢体容積計(室)を用い水置換により足容積(V0)を測定する。賦形剤(0.1%メチルセルロースもしくは5%ツイーン80)または試験化合物(体重100g当たり2.5ml)のいずれかを経口的に動物に与える。1時間後、次いで、λ−カラギーナン(生理食塩水中の1%w/v懸濁液0.1ml、逗子化学)を動物の右後ろ足に皮内注射し(ウィンター(Winter)等, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962;ロンバージノ(Lombardino)等, Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975)、3時間後、足容積(V3)を測定し、容積の増加(V3−V0)を算定する。古典的NSAIDsで達成可能な最大阻害が60−70%であることから、ED30値を算定する。

0096

ラットにおける胃潰瘍形成
試験化合物の胃潰瘍発生性を、従来法(エザー(Ezer)等, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976;カシン(Cashin)等,J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977)の変法により評価する。一晩断食させた雄性スプラグ−ドーリーラット(5週齢、チャールズリバー、日本)に、賦形剤(0.1%メチルセルロースもしくは5%ツイーン80)または試験化合物(体重100g当たり1ml)のいずれかを経口的に与える。6時間後、頚部脱臼により動物を屠殺する。胃を取りだし、1%ホルマリン溶液(10ml)で膨らませる。大弯に沿って切断することにより胃を開く。少なくとも1つの胃潰瘍または出血する糜爛斑状出血を含む)を示すラットの数から潰瘍形成発生率を算定する。動物は、実験中食餌または水のいずれも摂らない。

0097

データ分析
マッキントッシュ用統計プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT社)およびスタットビュー(アバカスセンセプツス(Abacus Cencepts)社)を用いる。試験化合物治療群および対照群間の差異を、ANOVAを用いて調べる。IC50(ED30)値を、濃度(用量)対パーセント阻害の対数線形回帰線の式から算定する。

0098

以後に述べるような作業例で調製したいくつかの化合物を、これらの方法により調査した処、COX−2の阻害に関して0.001μMから10μMのIC50値を示した。

0099

また、上述の最も好ましい化合物を、これらの方法により調査した処、COX−2の阻害に関して0.001μMから0.5μMのIC50値を示した。

0100

COX−2選択性は、COX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値の見地からの比率により決定することができる。一般に、2を超えるCOX−1/COX−2阻害比率を示す化合物は、良好なCOX−2選択性を有するといえる。

0101

実施例で調製したいくつかの化合物は、10を超えるCOX−1/COX−2阻害比率を示した。

0102

以下の実施例は、一般式(I)の化合物の調製法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に入り、本発明の一部を形成する上述の一般的合成法を例示するのに役立つ。これらの詳細な説明は、具体的説明目的だけのために提供するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。

0103

本発明を以下の非制限的実施例で具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温または大気温、即ち18−25℃の範囲で行っており;溶媒の蒸発は、60℃までの浴を用い減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い;反応は、薄層クロマトグラフィー(tlc)により監視し、反応時間は、具体的説明のみのために示しており;融点(m.p.)は、未補正であり(多形性は、異なる融点に帰するかもしれない);全ての単離した化合物の構造および純度は、以下の技法:tlc(メルク(Merck)シルカゲル60F−254プリコーティドプレート)、質量分析法核磁気共鳴(NMR)または微量分析の少なくとも1つにより保証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供している。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル60(230−400メッシュASTM)を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ(EI)を、オートマス(Automass)120(JEOL)質量分析計により得た。低分解能質量スペクトルデータ(ESI)を、クアトロ(Quattro)II(マイクロマス(Micromass))質量分析計により得た。NMRデータは、特に断らない限り、百万分率(ppm)で、内部標準としてのテトラメチルシランTMS)に相対して溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用い270MHzで測定し(JEOL JNM−LA270分光計);用いた普通の略号は:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=幅広線等である。

0104

実施例1
[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
工程1.トランス−4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル
ジクロロメタン(500ml)中のトランス−4−クロロ−2−アミノケイ皮酸メチル(R.W.カーリング(R.W.Carling)等., J.Med.Chem., 1993, 36, 3397.、30.7g、0.15モル)およびピリジン(36ml、0.45モル)の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル(20ml、0.16モル)を加えた。20時間攪拌後、メタノール(50ml)を加え、混合液濃縮した。残った固形物をジクロロメタン(700ml)に溶解し、2Nの水性HCl(150ml)、食塩水(150ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去後、残った固形物をエタノールから再結晶化して40g(76%)の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.59-7.52 (1H, m), 7.48-7.35 (5H, m), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 6.85 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.78 (3H, s). δ

0105

工程2. [6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
アセトン中の3−ブロモアセチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン*(524.9mg)、トランス−4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(工程1、351.8mg、1.0ミリモル)および炭酸カリウム(690mg、5.0ミリモル)の混合物を、室温で16時間攪拌した。その結果できた混合液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)(0.3ml、2.0ミリモル)を加え、その結果できた混合物を更に8時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残分を、酢酸エチル(40ml)および水(40ml)に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(40mlx3)。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(3/1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により41.7mg(10.9%)の標記化合物を淡黄色結晶固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 12.6 (1H, br s), 8.43 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.60-7.14(3H, m), 4.31 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.95-2.80 (4H, m), 1.94-1.78 (4H,m).

0106

*3−ブロモアセチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを次のように調製した:
3−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン;水(300ml)−ジクロロメタン(300ml)中の5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン(3.9ml、30.0ミリモル)、硝酸銀(407.7mg、2.4ミリモル)、過硫酸アンモニウム(10.27g、45.0ミリモル)および硫酸(1.6ml、30.0ミリモル)の混合物を、40℃で5時間攪拌した。室温に冷ました後、混合物を2Nの水性NaOHで塩基性にし、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン(300ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残分を、ヘキサン/酢酸エチル(3/1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して287.7mg(5.5%)の標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.35 (1H, s), 7.75 (1H, s), 2.84-2.79 (4H, m), 2.69 (3H, s), 1.89-1.79 (4H, m).

0107

3−ブロモアセチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン;3−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン(287.7mg、1.64ミリモル)および臭化水素酸(酢酸中の25%溶液、3.1ml)の混合物に、酢酸(0.4ml)中の臭素(93.3μl、1.81ミリモル)の溶液を0℃で加えた。混合物を、室温で更に3時間攪拌し、濃縮した。残分を、飽和水重炭酸水素で塩基性にし、ジエチルエーテル(150ml)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して524.9mgの粗製標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.35 (1H, s), 7.88 (1H, s), 4.87 (2H, s), 2.9-2.8 (4H,m), 1.9-1.82 (4H, m).

0108

実施例2
[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
MeOH(20ml)−THF(20ml)中の[6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(実施例1)の混合物に、2Nの水性NaOH(0.6ml、1.2ミリモル)を室温で加え、その結果できた混合物を、8時間還流温度で加熱した。混合物を冷まし、濃縮した。残分を、水(20ml)に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した(20mlx3)。水層を、2Nの水性HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(40mlx3)。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残分を、酢酸エチルから再結晶化して23.3mg(60.7%)の標記化合物を黄色固形物として得た。
融点: 225 oC.
IR (KBr) : 3422, 1699, 1645, 1537, 1319, 1200, l061, 991 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12.30 (lH, br s), 8.52 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d, 8.75 Hz), 7.74 - 7.09 (2H, m), 4.08 (2H, s), 2.90 - 2.83 (4H, m),1.85 - 1.77 (4H, m).
MS (EI) m/z: 368 ( M+).

0109

実施例3
[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法により6−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン(J. Med. Chem. 1972, 15, 49)およびトランス−4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(実施例1、工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.85 (1H, br s), 7.56 (1H, d, 8.56Hz), 7.41-7.33 (4H,m), 7.15 (1H, dd, 8.56Hz, 1.81Hz), 6.98-6.94 (1H, m), 4.38-4.29 (4H, m),3.88 (2H, s), 3.68 (3H, s).

0110

実施例4
[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(実施例3)から調製した。
融点: 233 oC.
IR (KBr) : 3321, 1707, 1612, 1568, 1429, 1317, 1288, 1263, 1225, 1119, 1065, 1005, 922 , 895 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.73 (1H, brs), 7.70 (1H, d, 8.72Hz), 7.47 (1H, d,1.65Hz), 7.33-7.25(2H, m), 7.14 - 7.02 (2H, m), 4.37 - 4.31 (4H, m), 3.82 (2H, s).

0111

実施例5
[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
工程1.トランス−2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル
アセトニトリル(17ml)中の4−アミノ−3−ブロモベンゾトリフルオライド(2.0g、8.33ミリモル)、アクリル酸メチル(1.9ml、20.83ミリモル)、酢酸パラジウム(224mg、1.00ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(1.2g、4.00ミリモル)、トリエチルアミン(4.5ml)の混合物を、還流温度で攪拌した。2時間後、アクリル酸メチル(1.0ml、10.41ミリモル)、酢酸パラジウム(112mg、0.5ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(0.6g、2.00ミリモル)およびトリエチルアミン(2.3ml)を加え、混合物を、更に5時間還流温度で攪拌した。混合物を濃縮し、残分を、酢酸エチルで希釈した。水で洗浄した後、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(5:1から3:1の勾配溶出)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により1.65g(80.8%)の標記化合物を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.77 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J=15.8, 1.5 Hz), 4.29 (2H, m), 3.82 (3H, m).

0112

工程2.トランス−2−(フェニルスルホニル)アミノ−5−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程1で述べた手法によりトランス−2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル(工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.79-7.76 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.60-7.44 (6H, m), 7.06 (1H, br s), 6.26 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.81 (3H, s).

0113

工程3. [2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法により6−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン(J. Med. Chem. , 1972, 15, 49)およびトランス−2−(フェニルスルホニル)アミノ−5−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル(工程2)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.19 (1H, br s), 7.95 (1H, m), 7.58-7.47 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 6.98-6.95 (1H, m), 4.37-4.29 (4H, m), 3.91 (2H, s), 3.70(3H, s).

0114

実施例6
[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)カルボニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(実施例5)から調製した。
融点: > 250oC.
IR (KBr) : 3304, 1701, 1624, 1578, 1508, 1333, 1288, 1236, 1165, 1109, 1049, 1011, 893 , 820 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12.05 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.66 - 7.54 (2H, m),7.35-7.27 (2H, m), 7.05 (1H, d, 8.40 Hz), 4.37 - 4.31 (4H, m), 3.90 (2H, s).

0115

実施例7
[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾジフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法により5−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン*およびトランス−4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(実施例1、工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.03 (1H, br s), 7.73 - 7.64 (2H, m), 7.55 (1H, d, 8.72 Hz), 7.39 (1H, d, 1.66 Hz), 7.15 - 6.82 (2H, m), 4.69 (2H, t, 8.72 Hz), 3.85 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.26 (2H, t, 8.72 Hz).
*5−ブロモアセチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランを、実施例1で述べた3−ブロモアセチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを調製する方法により5−アセチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランから調製した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.98 - 6.81 (3H, m), 4.73 - 4.65 (2H, m), 4.39 (2H, s), 3.32-3.34 (2H, m), 3.27 (2H, t).

0116

実施例8
[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾジフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[6−クロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾジフラン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(実施例7)から調製した。
融点: 217 oC.
IR (KBr) : 3368, 1699, 1618, 1605, 1578, 1570, 1541, 1329, 1265, 1250, 1097, 1059, 939 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.73 (1H, br s), 7.70 - 7.59 (3H, m), 7.47 - 7.46 (1H, m), 7.12 (1H, dd, 8.59 Hz, 1.81 Hz), 6.92 (1H, d, 8.24 Hz), 4.67 (2H, t, 8.72), 3.78 (2H, s), 3.26 (2H, t, 8.72 Hz).

0117

実施例9
[2−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法により5−ブロモアセチル−1,3−ベンゾジオキソール(J. Med. Chem., 1977, 20, 394)およびトランス−4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(実施例1、工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.85 (1H, br s), 7.68 - 7.55 (2H, m), 7.49-7.30 (3H, m), 7.17 - 6.87 (2H, m), 6.09 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.36 (2H, s).

0118

実施例10
[2−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[2−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]−6−クロロ−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(実施例9)から調製した。
MS (EI) m/z : 357 (M+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.73 (1H, br s), 7.72 - 7.46 (4H, m), 7.14 - 6.97 (2H, m), 6.18 (2H, s), 3.81 (2H, s).

0119

実施例11
[5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
工程1.トランス−4,5−ジクロロ−2−ニトロケイ皮酸メチル
トルエン(200ml)中の4,5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(J.ケネス(J. Kenneth)等, J. Med. Chem., 1968, 11, 946, 8.1g、37.0ミリモル)および酢酸トリフェニルホスホラニリデン(13.0g、39.0ミリモル)の混合物を、2時間還流温度で加熱した。混合物を濃縮し、結晶残分を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6.5g(64%)の標記化合物を白色固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.20 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.72 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=15.8 Hz).

0120

工程2.トランス−2−アミノ−4,5−ジクロロケイ皮酸メチル
トランス−4,5−ジクロロ−2−ニトロケイ皮酸メチル(工程1、6.5g、24.0ミリモル)、鉄粉末(6.7g、120ミリモル)、塩化アンモニウム(600mg、12.0ミリモル)、エタノール(130ml)および水(30ml)の混合物を、2時間還流温度で加熱した。混合物を冷まし、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮した。残分を、酢酸エチル(200ml)で希釈し、水で洗浄した(100mlx2)。乾燥後(MgSO4)、溶媒の除去により5.3g(90%)の標記化合物を黄色固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.65 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=15.8 Hz).

0121

工程3.トランス−4,5−ジクロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程1で述べた手法によりトランス−2−アミノ−4,5−ジクロロケイ皮酸メチル(工程2)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.80-7.70 (2H, m), 7.60-7.40 (6H, m), 7.02 (1H, br s),6.13 (1H, d, J=16.1 Hz), 3.79 (3H, s).

0122

工程4. [5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法により5−ブロモアセチルインダン*およびトランス−4,5−ジクロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(工程3)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.01 (1H, br s), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, br), 7.57 (1H. br d, J=7.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.33 (1H, br d, J=7.7 Hz), 3.80 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.05-2.85 (4H, m), 2.21-2.08 (2H, m).

0123

*5−ブロモアセチルインダン
ジクロロメタン−メタノール(2:1、15ml)中の5−アセチルインダン(500mg、3.1ミリモル)の溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(1.64g,3.4ミリモル)を室温で加えた。23時間後、混合物を濃縮し、残分を、ジエチルエーテル(50ml)および水(50ml)に分配した。有機層を分離し、水(50ml)、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により698mg(56%)の標記化合物を白色固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.83 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.32(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.44 (2H, s), 2.97 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.13 (五重線, J=7.6 Hz, 2H).

0124

実施例12
[5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[5,6−ジクロロ−2−[(インダン−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(実施例11)から調製した。
MS (EI) m/z : 387 (M+).
IR (KBr) : 3356, 2957, 2841, 1707, 1610, 1423, 1256, 1095, 866 cm-1.
1H-NMR(アセトン-d6)δ: 10.97 (1H, br s), 10.85 (1H, br s), 7.98 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.4Hz), 3.93 (2H, s), 3.03-2.91 (4H, m), 2.11 (2H,五重線, J=7.4 Hz).

0125

実施例13
[5−メトキシ−2−[(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
工程1.トランス−5−メトキシ−2−ニトロケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例11の工程1で述べた手法により5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒドから調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.21 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.16-8.12 (1H, m), 7.00-6.96(2H, m), 6.30 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.93 (3H, s), 3.83 (3H, s).

0126

工程2.トランス−5−メトキシ−2−アミノケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例11の工程2で述べた手法によりトランス−5−メトキシ−2−ニトロケイ皮酸メチル(工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.83 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.92-6.91 (1H, m), 6.82 (1H,dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s).

0127

工程3.トランス−5−メトキシ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程1で述べた手法によりトランス−5−メトキシ−2−アミノケイ皮酸メチル(工程2)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.67-7.64 (2H, m), 7.54-7.37 (4H, m), 7.24 (1H, d, J=8.7Hz), 6.95 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s).

0128

工程4. [5−メトキシ−2−[(1−エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法により7−ブロモアセチル−1−エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン*およびトランス−5−メトキシ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(工程3)から調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.77 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, dd,J=2.2, 8.6 Hz), 7.60 (1H, br), 7.34-7.28 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.5,8.8 Hz), 7.01 (1H, br), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.93 (2H, s), 3.86 (3H,s), 3.86-3.73 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.98 (1H, tt, J=6.3, 6.3 Hz), 1.36 (3H, t, J= 7.1Hz).
*7−ブロモアセチル−1−エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを、実施例11で述べた5−ブロモアセチルインダンを調製する方法により7−アセチル−1−エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(Y.イシハラ(Y.Ishihara)等, J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1992,3401)から調製した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.84-3.76 (2H, m), 2.87-2.79 (2H, m), 2.30-1.91 (2H, m), 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz).

0129

工程5. [5−メトキシ−2−[(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[5−メトキシ−2−[(1−エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(工程4)から調製した。
MS (ESI) m/z : 365.13 (MH+).
IR (KBr) : 3341, 2932, 1703, 1614, 1521, 1448, 1325, 1272, 1217, 1130 cm-1.
1H-NMR(アセトン-d6)δ: 11.85 (1H, br s), 10.62 (1H, br s), 7.66-7.55 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.25 (1H, br s), 3.91 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.40 (2H, br t, J=5.8 Hz), 2.77 (2H, br t, J=5.8 Hz), 1.98-1.86 (2H, m).

0130

実施例14
工程1. [5,6−ジクロロ−2−[(1−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法によりトランス−4,5−ジクロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(実施例11、工程3)および5−ブロモアセチル−1−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール*から調製した。
MS (EI) m/z : 474 (M+).
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.89 (1H, br s), 7.74-7.62 (4H, m), 7.54 (1H, s), 4.33(2H, br q, J=7.4 Hz), 4.11 (2H, t, J=9.2 Hz), 3.82 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=9.2 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.4 Hz).
*5−ブロモアセチル−1−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを、実施例11で述べた5−ブロモアセチルインダンを調製する方法により5−アセチル−1−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(Y.イシハラ等, J. Chem.. Soc. Perkin Trans.1, 1992, 3401)から調製した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.88-7.78 (3H, m), 4.41 (2H, s), 4.38-4.26 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=9.2 Hz), 3.17 (2H, t, J=9.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz).

0131

工程2. [5,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[5,6−ジクロロ−2−[(1−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(工程1)から調製した。
MS (ESI) m/z : 389.08 (MH+).
IR (KBr) : 3279, 2882, 1709, 1620, 1595, 1535, 1448, 1326, 1267, 1200, 1107 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 11.80 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.52-7.45 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=8.7 Hz), 3.77 (2H, s), 3.60 (2H, br t, J=8.4 Hz), 3.00 (2H, br t, J=8.4 Hz).

0132

実施例15
[6−クロロ−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法により7−ブロモアセチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン*およびトランス−4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]ケイ皮酸メチル(実施例1、工程1)から調製した。
MS (EI) m/z : 396 (M+).
*7−ブロモアセチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを、実施例1で述べた3−ブロモアセチル−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを調製する方法により7−アセチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(P.チャーペンティア(P.Charpentier)等, Tetrahedron, 1996, 52, 10441)から調製した。

0133

実施例16
[6−クロロ−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸
標記化合物を、実施例2で述べた手法により[6−クロロ−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルボニル]−1H−インドール−3−イル]酢酸メチル(実施例15)から調製した。
MS (FAB) m/z : 383 (MH+).

0134

実施例1から16で調製した化合物の化学的構造を、以下の表にまとめる。

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