図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2001年2月6日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題

解決手段

式1

[式中ZはC1−4アルキルハロ置換したC1−4アルキルで置換可能なテトラゾリル基;AはC1−6アルキレン基;Qは(a)置換可能フェニル基;(b)1〜3のヘテロ原子を有する置換可能5〜6員の単環式基;(c)1〜4のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい5又は6員環からなる置換可能二環式基からえらばれ;Xはハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、OH、アルコキシ等であり;nは0〜4]により表される化合物又は薬学的に許容することのできるその塩、及びそれ等を含有する医薬組成物

概要

背景

概要

プロスタグランジン類病原として関与する医学的症状治療に有用な医薬の提供

式1

[式中ZはC1−4アルキルハロ置換したC1−4アルキルで置換可能なテトラゾリル基;AはC1−6アルキレン基;Qは(a)置換可能フェニル基;(b)1〜3のヘテロ原子を有する置換可能5〜6員の単環式基;(c)1〜4のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい5又は6員環からなる置換可能二環式基からえらばれ;Xはハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、OH、アルコキシ等であり;nは0〜4]により表される化合物又は薬学的に許容することのできるその塩、及びそれ等を含有する医薬組成物

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

以下の一般式化合物

請求項

ID=000003HE=025 WI=045 LX=0375 LY=0450(I)または薬学的に許容することのできるその塩[ここで、Zは、C1−4アルキルまたはハロ置換したC1−4アルキルで任意に置換されても良いテトラゾリルであり;Aは、C1−6アルキレンであり;Qは、(a)フェニル;(b)N、OおよびSから独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から6員の単環式基;ならびに(c)N、OおよびSから独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい2つの縮合した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から8員環から成る二環式基から選ばれる環式基であり、当該環式基(a)、(b)および(c)は、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、NO2、NH2、モノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノ、CN、ヒドロキシ−C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシ−C1−4アルキルから独立に選ばれる1個から5個の置換基で独立且つ任意に置換されてもよく;Xは、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、OH、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、NO2、NH2およびモノ−またはジ−(C1−4アルキル)アミノおよびCNから独立に選ばれ;そしてnは、0、1、2、3または4である]。

請求項2

請求項1に記載の化合物であって、Zが、C1−3アルキルまたはハロ置換したC1−3アルキルで任意に置換されても良いテトラゾリルであり;Aが、C1−5アルキレンであり;Qが、(a)フェニル;(b)N、OおよびSから独立に選ばれる1個から3個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から6員の単環式基;ならびに(c)N、OおよびSから独立に選ばれる1個から3個のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい2つの縮合した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から6員環から成る二環式基から選ばれる環式基であり、当該環式基(a)、(b)および(c)が、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシおよびC1−4アルコキシ−C1−4アルキルから独立に選ばれる1、2または3個の置換基で独立且つ任意に置換されてもよく;Xが、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、OHおよびC1−4アルコキシから独立に選ばれ;そしてnが、0、1、2または3である、前記化合物。

請求項3

請求項1に記載の化合物であって、Zが、テトラゾリルであり;Aが、C1−4アルキレンであり;Qが、以下の基:(a)フェニル;(b)フリルチエニルピロリル、ピロリニルピロリジニルジオキソラニル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリルピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリルイソチアゾリルジチオリルオキサチオリル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリルおよびオキサチオリルから選ばれる5員の単環式基;ならびにピラニル、ピリジニルピペリジニルジオキシニルジオキサニルモルホリニルジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニルピリミジニルピラジニルピペラジニルトリアジニルトリチアニル、オキサジニル、オキサチアジニル、イソオキサジニルおよびオキサジアジニルから選ばれる6員の単環式基;ならびに(c)インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリルアントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルプリニル、キノリジニル、キノリニルイソキノリニルテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニルナフチリジニルプテリジニルインデニル、イソインデニル、ナフチルテトラリニル、デカリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリルインダニル、シクロペンタピリジニル、ピラノピロリル、クロマニルおよびイソクロマニルから選ばれる二環式基から選ばれ、当該環式基(a)、(b)および(c)が、ハロゲン、C1−3アルキル、ハロ置換したC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ置換したC1−3アルコキシおよびC1−3アルコキシ−C1−3アルキルから独立に選ばれる1、2または3個の置換基で独立且つ任意に置換されてもよく;Xが、ハロゲン、C1−4アルキルおよびハロ置換したC1−4アルキルから独立に選ばれ;nが、0、1または2である、前記化合物。

請求項4

Zが、テトラゾリルであり;Aが、メチレンであり;Qが、ピリジニル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選ばれる環式基であり、この環式基が、メチルエチルクロロ、トリフルオロメチルメトキシまたはメトキシメチルで任意に置換されてもよく;Xが、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルであり;そしてnが、0または1である、請求項3に記載の化合物。

請求項5

Zが、1,2,3,4−テトラゾリルであり;Qが、2−もしくは4−ピリジニル、3−、4−、5−もしくは6−メチル−2−ピリジニル、4−エチル−2−ピリジニル、4−もしくは5−クロロ−2−ピリジニル、5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル、4−メトキシ−2−ピリジニル、4−クロロフェニル、3−メトキシメチル−2−フリル、2−チエニル、5−メチル−2−チエニル、1−メチル−2−イミダゾリル、3−イソキノリニルまたは2−キノリニルであり;そしてXが、6−クロロ、5−クロロ、6−トリフルオロメチル、5−トリフルオロメチル、5−フルオロ、6−フルオロまたは6−メチルである、請求項4に記載の化合物。

請求項6

下記から選ばれる請求項1に記載の化合物:[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](6−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−エチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メトキシ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロフェニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−メトキシメチル−2−フリル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−チエニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−チエニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](1−メチル−2−イミダゾリル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−キノリニル)メタノン;[5−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)メタノン;[5−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[5−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−メチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;及びその塩。

請求項7

下記から選ばれる請求項6に記載の化合物:[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−エチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メトキシ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−チエニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)−メタノン;[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)メタノン;[5−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[5−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;及びその塩。

請求項8

請求項1の一般式(I)の化合物および薬学的に不活性担体を含む、プロスタグランジン類病原として関与する医学的症状治療に有用な医薬組成物

請求項9

哺乳類対象者における、プロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の治療方法であって、請求項1に記載の当該医薬組成物を当該哺乳類投与することを含む、前記方法。

技術分野

0001

本発明は、医薬としてのテトラゾリルアルキル置換インドール類に関する。本発明は、具体的には、ヒト、イヌおよびネコのような哺乳類における疼痛、炎症、関節炎のような他の炎症関連疾患等の治療または緩和のための化合物組成物および方法に関する。

0002

非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)は、その鎮痛および抗炎症活性ゆえに疼痛ならびに関節炎の兆候および症状を治療するのに広く用いられている。通常のNSAIDsは、アラキドン酸プロスタノイド類に変換する酵素であるプロスタグランジンG/HシンターゼPGHS)としても知られるシクロオキシゲナーゼ(COX)の活性遮断することにより作用するとされている。プロスタグランジン類、特に、炎症状態において検出される主たるエイコサノイドであるプロスタグランジンE2(PGE2)は、疼痛、発熱および炎症と関連した他の症状のメディエーターである。プロスタグランジン類の生合成阻害は、抗炎症薬発見治療標的であった。従来のNSAIDsの治療用途は、しかしながら、生命脅かす潰瘍化および腎毒性を含む薬剤が関係する副作用のため限定されている。NSAIDsの代用は、コルチコステロイド類の使用であるが、しかしながら、長期治療は、やはり、重篤な副作用に帰しかねない。

0003

最近、構成アイソフォーム(COX−1)および、発現炎症部位アップレギュレートされる誘導アイソフォーム(COX−2)のCOXの2つの形態が同定された(ベインJ.R.(Vane J.R.); ミッチェルJ.A.(Mitchell J.A.);アプルトンI.(Appleton I.);トムリンスンA.(Tomlinson A.);ビショップベイリーD.(Bishop-Bailey D.);クロックストールJ.(Croxtoll J.);ウィロービーD.A.(Willoughby D.A.), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046)。COX−1は、生理学役割を果たしており、胃腸および腎臓の保護に関与していると考えられる。他方、COX−2は、病理的役割を果たしており、炎症状態において存在する主たるアイソフォームであると考えられる。プロスタグランジン類の病理的役割は、慢性関節リウマチおよび変形性関節症、発熱、喘息骨吸収心血管疾患、腎毒性、アテローム動脈硬化症低血圧ショック、疼痛、癌ならびにアルツハイマー病を含む多数のヒトの疾患状態に関係している。現在市販されているNSAIDsは、選択性に対する変動がほとんどなくCOXの両方のアイソフォームを阻害しており、それらの有益な(COX−2の阻害)および有害な影響(COX−1の阻害)を説明している。誘導酵素シクロオキシゲナーゼ−2の誘導期干渉および/または酵素シクロオキシゲナーゼ−2のアラキドン酸に対する活性の干渉によりプロスタグランジン類の生合成を選択的に阻害する化合物は、このような化合物が、COX−1阻害と関係した不利な副作用なしに抗炎症作用を発揮するという点で、NSAIDsまたはコルチコステロイド類の使用に対する代替治療を提供すると考えられる。

0004

種々のインドール化合物が、公知であり、いくつかの特許公開物に開示されている。国際特許出願WO 96/32379は、cGMP−PDE阻害物質としてのN−置換インドール化合物を開示している。国際特許出願WO 96/37467、WO 96/37469、英国特許出願GB 2283745Aおよび米国特許第5510368号は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質としての2−メチル−N−置換インドール化合物を開示している。また、種々のインドール化合物が、ヨーロッパ特許出願0 556 949 A2に水中の汚損生物を制御するための薬物として開示されている。国際特許出願WO 97/09308は、神経ペプチド受容体アンタゴニストとしてのインドール化合物を開示している。国際特許出願WO 99/05104は、3−アミノ−置換インドール化合物を開示している。更に、Sci. Pharm. 64, 577 (1996)は、2−エステル置換インドリンを調製する方法を説明している。

課題を解決するための手段

0005

本発明は、以下の一般式の化合物:

0006

本発明のインドール化合物は、COX活性の阻害を示す。好ましくは、本発明の化合物は、COX−2に対する阻害活性を示し、更に好ましい化合物は、COX−2選択性を有する。

0007

よって、本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容することのできるその塩を含む、プロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の治療に有用な医薬組成物も提供する。

0008

更に、本発明は、治療上効果的な量のこの医薬組成物を哺乳類対象者に投与することを含む、この対象者における、プロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の治療方法を提供する。

0009

プロスタグランジン類が病原として関与している医学的症状としては、リウマチ熱インフルエンザまたは他のウィルス感染と関連した症状、感冒腰痛および痛、月経困難頭痛歯痛捻挫および筋違い、筋炎神経痛滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患(変形性関節症)、痛風強直性脊椎炎全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、滑液包嚢炎熱傷外科的および歯の処置後の損傷を含む、種々の状態の疼痛、発熱および炎症の軽減が挙げられる。

0010

本発明の化合物および医薬組成物は、細胞腫瘍性転化および転移性腫瘍成長を阻止することができ、従って、結腸、乳、皮膚、食道膀胱および肝臓の癌の治療および/または予防に用いることができる。本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症および腫瘍脈管形成において起きるようなシクロオキシゲナーゼが仲介する増殖疾患の治療および/または予防に用いられる。

0011

本発明の化合物および医薬組成物は、収縮性プロスタノイド類の合成を妨げることによりプロスタノイドが誘導する平滑筋収縮を阻害することができ、従って、月経困難、早産、喘息および好酸球が関与する疾患の治療ならびにアルツハイマーおよびパーキンソン病のような神経退行変性疾患の治療、ならびに骨損失(変形性関節症の治療)、脳卒中、発作偏頭痛多発性硬化症エイズおよび脳症の治療に有益であると考えられる。

0012

COX−2活性および/またはCOX−1よりCOX−2に対する高い特異性により、このような化合物は、特に、潰瘍消化性潰瘍および胃潰瘍のような)、胃炎限局性回腸炎潰瘍性大腸炎憩室炎患者、または胃腸疾患再発歴、胃腸出血低プロトロンビン血症ヘモフィルス感染症および他の出血問題のような貧血腎臓疾患手術前抗凝血薬の摂取を含む凝固障害の患者のようなNSAIDsが禁忌であるかもしれないような場合、従来のNSAIDsの代替薬として有用であることが分かるはずである。

0013

本明細書で用いる゛ハロ゛は、フルオロクロロ、ブロモまたはヨードである。

0014

本明細書で用いる゛アルキル゛とは、1個の水素原子末端炭素から除去されている直鎖または分枝鎖飽和した炭化水素を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。

0015

本明細書で用いる゛アルキレン゛とは、それぞれの末端炭素から1個の水素原子が除去されている直鎖または分枝鎖の飽和した炭化水素を意味する。このような基の例は、メチレンエチレンプロピレンブチレンペンチレンおよびヘキシレンである。

0016

本明細書で用いる゛アルコキシ゛とは、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシのような−O−アルキルを意味する。

0017

本明細書で用いる゛アルキルチオ゛とは、メチルチオエチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオおよびtert−ブチルチオのような−S−アルキルを意味する。

0018

本明細書で用いる゛モノアルキルアミノ゛とは、メチルアミノエチルアミノ、n−プロピルアミノイソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノおよびtert−ブチルアミノのようなモノ−アルキル置換アミノを意味する。

0019

本明細書で用いる゛ジ−アルキルアミノ゛とは、ジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−メチル−N−ブチルアミノおよびN−エチル−N−プロピルアミノのようなジ−アルキル置換アミノを意味する。

0020

本明細書で用いる゛ハロ置換したアルキル゛とは、クロロメチルジクロロメチル、フルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルおよび2,2,2−トリクロロエチルのような、1個以上のハロゲンで置換された上述のようなアルキル基を意味する。

0021

本明細書で用いる゛ハロ置換したアルコキシ゛とは、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシおよび2,2,2−トリクロロエトキシのような、1個以上のハロゲンで置換された上述のようなアルコキシ基を意味する。

0022

本明細書で用いる゛アルコキシアルキル゛とは、メトキシメチルエトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチルおよびプロポキシエチルのような、上述のようなアルコキシで置換された上述のようなアルキル基を意味する。

0023

゛N、OおよびSから独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から6員の単環式基゛の例は、フリルチエニル、2H−ピロリル、3H−ピロリル、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、1,3−ジオキソラニル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリル、2H−イミダゾリル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリルイソチアゾリル、1,2−ジチオリル、1,3−ジチオリル、3H−1,2−オキサチオリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3,4−オキサトリアゾリル、1,2,3,5−オキサトリアゾリル、3H−1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリル、1,3,4−ジオキサゾリル、5H−1,2,5−オキサチアゾリルおよび1,3−オキサチオリルである。

0024

゛N、OおよびSから独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の6員の単環式基゛の例は、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピリジニルピペリジニル、1,2−ジオキシニル、1,3−ジオキシニル、1,4−ジオキサニルモルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニルピリミジニルピラジニルピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、4H−1,2−オキサジニル、2H−1,3−オキサジニル、6H−1,3−オキサジニル、6H−1,2−オキサジニル、1,4−オキサジニル、2H−1,2−オキサジニル、4H−1,4−オキサジニル、1,2,5−オキサチアジニル、1,4−オキサジニル、o−イソオキサジニル、p−イソオキサジニル、1,2,6−オキサチアジニル、1,4,2−オキサジアジニルおよび1,3,5,2−オキサジアジニルである。

0025

゛N、OおよびSから独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい2つの縮合した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から8員環から成る二環式基゛の例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、シクロペンタ[b]ピリジニル、ピラノ[3,4−b]ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[c]チエニル、1H−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリルアントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルプリニル、4H−キノリジニル、キノリニルイソキノリニルシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニル、1,8−ナフチリジニルプテリジニルインデニル、イソインデニル、ナフチルテトラリニル、デカリニル、2H−1−ベンゾピラニル、ピリド[3,4−b]ピリジニル、ピリド[3,2−b]ピリジニル、ピリド[4,3−b]ピリジニル、2H−1,3−ベンゾオキサジニル、2H−1,4−ベンゾオキサジニル、1H−2,3−ベンゾオキサジニル、4H−3,1−ベンゾオキサジニル、2H−1,2−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、1,3−ベンゾジオキソリルインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,4−b]ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−c]ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピラノ[4,3−c]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジニル、[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエニル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエニル、1,3−ベンゾジチオリル、2,3−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、1,3−ジヒドロチエノ[3,4−c]ピリジニル、[1,3]ジチオロ[4,5−c]ピリジニル、チオクロマニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメニルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジチイニルである。

0026

本発明の好ましい化合物は、Zが、C1−3アルキルまたはハロ置換したC1−3アルキルで任意に置換されても良いテトラゾリルであり;Aが、C1−5アルキレンであり;Qが、
(a)フェニル
(b)N、OおよびSから独立に選ばれる1個から3個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から6員の単環式基;ならびに
(c)N、OおよびSから独立に選ばれる1個から3個のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい2つの縮合した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の5から6員環から成る二環式基から選ばれる環式基であり、これらの環式基(a)、(b)および(c)が、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換したC1−4アルコキシおよびC1−4アルコキシ−C1−4アルキルから独立に選ばれる1、2または3個の置換基で独立且つ任意に置換されてもよく;Xが、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロ置換したC1−4アルキル、OHおよびC1−4アルコキシから独立に選ばれ;そしてnが、0、1、2または3である、一般式(I)の化合物である。

0027

本発明の更に好ましい化合物は、Zが、テトラゾリルであり;Aが、C1−4アルキレンであり;Qが、以下の基:
(a)フェニル;
(b)フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリルおよびオキサチオリルから選ばれる5員の単環式基;ならびにピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキシニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、オキサジニル、オキサチアジニル、イソオキサジニルおよびオキサジアジニルから選ばれる6員の単環式基;ならびに
(c)インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、シクロペンタピリジニル、ピラノピロリル、クロマニルおよびイソクロマニルから選ばれる二環式基から選ばれ、これらの環式基(a)、(b)および(c)が、ハロゲン、C1−3アルキル、ハロ置換したC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロ置換したC1−3アルコキシおよびC1−3アルコキシ−C1−3アルキルから独立に選ばれる1、2または3個の置換基で独立且つ任意に置換されてもよく;Xが、ハロゲン、C1−4アルキルおよびハロ置換したC1−4アルキルから独立に選ばれ;そしてnが、0、1または2である、一般式(I)の化合物である。

0028

本発明の更に好ましい化合物は、Zが、テトラゾリルであり;Aが、メチレンであり;Qが、ピリジニル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選ばれる環式基であり、この環式基が、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはメトキシメチルで任意に置換されてもよく;Xが、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルであり;そしてnが、0または1である、一般式(I)の化合物である。

0029

本発明の更に好ましい化合物は、Zが、1,2,3,4−テトラゾリルであり;Qが、2−もしくは4−ピリジニル、3−、4−、5−もしくは6−メチル−2−ピリジニル、4−エチル−2−ピリジニル、4−もしくは5−クロロ−2−ピリジニル、5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル、4−メトキシ−2−ピリジニル、4−クロロフェニル、3−メトキシメチル−2−フリル、2−チエニル、5−メチル−2−チエニル、1−メチル−2−イミダゾリル、3−イソキノリニルまたは2−キノリニルであり;そしてXが、6−クロロ、5−クロロ、6−トリフルオロメチル、5−トリフルオロメチル、5−フルオロ、6−フルオロまたは6−メチルであり;そしてnが、0または1である、一般式(I)の化合物である。

0030

本発明の好ましい個々の化合物は:[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](6−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−エチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メトキシ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロフェニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−メトキシメチル−2−フリル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−チエニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−チエニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](1−メチル−2−イミダゾリル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−キノリニル)メタノン;[5−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)メタノン;[5−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[5−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−メチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;及びその塩である。

0031

本発明の最も好ましい個々の化合物は:[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−エチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−クロロ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メトキシ−2−ピリジニル)−メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−チエニル)−メタノン;{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン;[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)−メタノン;[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)メタノン;[5−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン;[5−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;[6−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)−メタノン;及びその塩である。

0032

一般的合成
一般式(I)の化合物は、当業者等に公知の構造関連化合物に応用できるいずれの合成手法によっても調製することができる。

0033

以後に説明するような以下の代表的例は、具体的に説明するためのものであり、いずれにしても、本発明の範囲を制限するものではない。特に断らない限り、A、Q、X、Zおよびnは、本明細書で前に定義した通りである。

0034

模式図1:−A−Zが、−CH(R1)−テトラゾリル(R1=水素、C1−4アルキルまたはハロ置換したC1−4アルキル)である一般式(I)の化合物は、下記に示すように調製することができる。

0035

上記の反応模式図において、一般式(I)の化合物は、R1が、水素またはC1−4アルキルであり;R2が、適切な保護基またはC1−4アルキルであり;Bが、適切な保護基である適切な2−アミノケイ皮テトラゾール(II)から容易に得られる。適切な保護基としては、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニルフェニルスルホニル、p−トルエンスルホニルメタンスルホニル等が挙げられる。必須の2−アミノケイ皮テトラゾール(II)を、適切な塩基の存在下、Eがハロゲン(好ましくは、ヨード、ブロモまたはクロロ)である一般式(IV)の化合物と反応させる。適切な塩基としては、例えば、ナトリウムtert−ブトキシドカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウム水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸または水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドが挙げられる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、それらに限定される訳ではないが、アセトンメチルエチルケトンアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルスルホキシドジオキサンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、好ましくは、−40℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、0℃から60℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。例えば、反応を室温で行う場合、中間体インドリン(III)を単離することができる。より高い温度での反応は、インドール(V)の形成に帰することがある。

0036

通常、中間体インドリン(III)は、単離せずに(i)当業者等に公知の標準条件下でインドール環付随する形成により一般式(I)の化合物に直接加水分解するか又は(ii)適切な塩基もしくは適切な酸化剤を用いることにより一般式(V)の化合物に変換するかのいずれかである。適切な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、または1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ピリジンピロリジントリエチルアミンジエチルイソプロピルアミンもしくはヒューニグ(Hunig)の塩基のような有機塩基が挙げられる。適切な酸化剤としては、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(CAN)、酸化マンガン(IV)、三酢酸マンガン(III)、酢酸銅(II)/空気、クロラニル、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンDDQ)、N−酸化N−メチルモルホリン等(例えば、H.デュモリン(H. Dumoulin)等; J. Heterocycl. Chem. 32, 1703, 1995; H.ラポポート(H. Rapoport)等; Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P.マーチン(P. Martin)等; Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y.キクガワ(Y. Kikugawa)等, J. Chem. Soc. Perkins Trans 1, 7, 1401, 1984; A.ゴティ(A. Goti)等; Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L.S.リーベスキンド(L. S. Liebeskind)等; J. Org. Chem. 61, 2594, 1996参照)が挙げられる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、好ましくは、0℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、15から60℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、1分から24時間、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。R2の基が適切な保護基である場合、一般式(V)の化合物は、当業者等に公知の多数の標準手法(例えば、プロテクティグループスインオーガニックシンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),2版, T.W.グリーン(T.W. Greene)およびP.G.M.ウッツ(P.G. M. Wuts)編, John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクションオブジアミノグループ(Protection of the Amino Group)”; ジョンV.ダンシア(John V. Dunicia),マイケルE.ピアス(Michael E. Pierce) およびヨセフB.サンテラIII(Joseph B. Santella III), J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照)下、一般式(I)の化合物に容易に変換することができる。

0037

模式図2:一般式(Ia)の化合物(例えば、Zが、置換しないテトラゾリルである一般式(Ia)の化合物)は、当業者等に公知の多数の合成手法(例えば、コンプリヘンシブヘテロサイクリックケミストリー(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)5巻,ケルビンT.ポッツ(Kelvin T. Potts)編,パーガモンプレス(Pergamon Press),オックスフォード, 1984, pp. 791-838.; コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリーII,4巻,リチャードC.ストア(Richard C. Storr)編,エルシーバーサイエンス(Elsevier Science), オックスフォード, 1996, pp.612-678参照)により一般式(VII)の化合物から調製することができる。

0038

例えば、上記の反応模式図で描くように、Bが水素または適切な保護基である一般式(VII)の化合物を、反応に不活性な溶媒中で、HN3または一般式MN3の化合物で処理する。適切な保護基(Bとしての)としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、p−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルが挙げられる。MN3は、アジドトリメチル錫(Me3SnN3)、アジドトリブチル錫((n−Bu)3SnN3)、アジ化ナトリウム(NaN3)、アジ化リチウム(LiN3)、アジ化アンモニウム(NH4N3)およびアジドトリメチルシラン(Me3SiN3)から選ぶことができる。アジ化トリメチルシリル(Me3SiN3)をアジ化物源として用いる場合、好ましくは、本反応は、適切なルイス酸の存在下で行う。適切なルイス酸としては、トリメチルアルミニウム(Me3Al)、塩化錫(II)(SnCl2)および塩化錫(IV)(SnCl4)が挙げられる(例えば、S.カーチメイヤー(S. Kirchmeyer)等,シンセシス(Synthesis),500, 1983.; K.ニシヤマ(K. Nishiyama)等, シンセシス, 106, 1988; B.E.ハフ(B. E. Huff)等, TetrahedronLett, 8011, 1993)。反応に不活性な好ましい溶媒としては、それらに限定される訳ではないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロメタントルエンおよびキシレンが挙げられる。反応温度は、好ましくは、−40℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、0℃から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、1分から24時間、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。仕上げ操作は、酸処理による陰性テトラゾール塩の遊離を含む。基Bが上記で明確にした通りの適切な保護基である場合、基Bは、当業者等に公知の多数の標準手法により切断することができる(例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス,2版, T.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ編, John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクションオブジアミノグループ”参照)。

0039

模式図3:一般式(Ib)の化合物(例えば、Zが置換したテトラゾリルである一般式(I)の化合物)は、当業者等に公知の多数の合成手法により一般式(IX)の化合物から調製することができる(例えば、コンプリヘンシブヘテロサイクリックケミストリー5巻,ケルビンT.ポッツ編,パーガモンプレス,オックスフォード, 1984, pp. 791-838.; コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリーII,4巻,リチャードC.ストア編,エルシーバーサイエンス, オックスフォード, 1996, pp.612-678参照)。

0040

ID=000008HE=090 WI=125 LX=0425 LY=1000
例えば、上記の反応模式図で具体的に説明するように、R2が適切な保護基、C1−4アルキルまたはハロ置換したC1−4アルキルである一般式(IX)の化合物は、通常、ミツノ反応条件下でアジ化トリメチルシリルと反応して相当するテトラゾール化合物(Ib)を得る。(例えば、ジョン V.ダンシア等, J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照)。

0041

あるいは、一般式(Ib)の化合物は、Eがハロゲン(好ましくは、ヨード、ブロモまたはクロロ)でる一般式(X)の化合物から得ることができる。例えば、一般式(X)の化合物を、反応に不活性な溶媒中で、前に明確にした通りの一般式MN3の化合物で処理する。反応に不活性な好ましい溶媒としては、それらに限定される訳ではないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエンおよびキシレンが挙げられる。反応温度は、好ましくは、−40℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、0℃から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、1分から24時間、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。一般式(X)の化合物は、例えば、五塩化燐(PCl5)、オキシ塩化燐(POCl3)またはトリフェニルホスフィン(Ph3P)/CCl4を用いることにより一般式(IX)の化合物から調製することができる。

0042

R2の基が適切な保護基である場合、一般式(Ib)の化合物は、当業者等に公知の標準手法(例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス,2版, T.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ編, John Wiley andSons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクションオブジアミノグループ”; ジョンV.ダンシア,マイケルE.ピアスおよびヨセフB.サンテラIII, J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照)下、一般式(Ia)の化合物に容易に変換することができる。

0043

模式図4:別の態様において、R2が、C1−4アルキルまたはハロ置換したC1−4アルキルである一般式(Ib)の化合物、およびR2が上記で明確にした通りである一般式(Ic)の化合物は、下記に具体的に示すような化合物(Ia)から調製することができる。

0044

例えば、一般式(Ia)の化合物を、適切な塩基の存在下、Eがハロゲン(好ましくは、ヨード、ブロモまたはクロロ)である一般式R2−Eの化合物と反応させる。適切な塩基としては、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸または水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドが挙げられる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、それらに限定される訳ではないが、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、好ましくは、−40℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、0℃から60℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0045

模式図5:一般式(II)の化合物は、当業者等に公知の多数の合成法により、例えば以下の方法により調製することができる。

0046

例えば、上記の反応模式図に示すように、化合物(II)は、相当するテトラゾール化合物(II)を得るべく、通常、ミツノブ反応条件下でアジ化トリメチルシリルでの一般式(XIV)の化合物の処理により調製することができる。(例えば、ジョン V.ダンシア等, J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照)。

0047

あるいは、化合物(II)は、一般式(XV)の化合物から得ることができる。例えば、化合物(XV)を、反応に不活性な溶媒中で、HN3または一般式MN3の化合物で処理する。MN3は、アジドトリメチル錫(Me3SnN3)、アジドトリブチル錫((n−Bu)3SnN3)、アジ化ナトリウム(NaN3)、アジ化リチウム(LiN3)、アジ化アンモニウム(NH4N3)およびアジドトリメチルシラン(Me3SiN3)から選ぶことができる。アジ化トリメチルシリル(Me3SiN3)をアジ化物源として用いる場合、好ましくは、本反応は、適切なルイス酸の存在下で行う。適切なルイス酸としては、トリメチルアルミニウム(Me3Al)、塩化錫(II)(SnCl2)、塩化錫(IV)(SnCl4)が挙げられる(例えば、S.カーチメイヤー等,シンセシス,500, 1983.; K.ニシヤマ等, シンセシス, 106, 1988; B.E.ハフ等, Tetrahedron Lett, 8011, 1993)。反応に不活性な好ましい溶媒としては、それらに限定される訳ではないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。反応温度は、好ましくは、−40℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、0℃から溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、数分から1日、好ましくは30分から8時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

0048

前述の一般的合成の出発物質は、当業者等に公知の従来法により得ることことができる。このような出発物質の調製は、具体的説明のみを目的として提供する付随する実施例の中で説明するが、これらに限定されるものではない。あるいは、必須の出発物質は、以後に説明するものと類似の方法又はその変法により得ることができる。

0049

前述の一般的合成で扱われ以後に述べる実験例で具体的に示される生成物は、標準法により単離することができ、精製は、蒸留結晶化またはクロマトグラフィー技術のような当業者等に公知の従来法により達成することができる。

0050

ここで述べた特定の化合物は、1つ以上の不斉中心を有し、種々の立体異性形態で存在することができる。本発明は、このような可能な立体異性体の全て、並びにそれらのラセミおよび分けた鏡像的に純粋な形態および薬学的に許容することのできるその塩を予想する。

0051

本発明の特定の化合物は、無機または有機酸付加塩を形成することができる。一般式(I)の化合物の薬学的に許容することのできる酸塩は、それらに限定される訳ではないが、塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩もしくは重硫酸塩酢酸塩安息香酸塩、ベシレート、クエン酸塩フマル酸塩グルクロン酸塩、馬尿酸塩乳酸塩酒石酸塩糖酸塩、コハク酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、燐酸塩およびパモ酸塩(即ち、4,4´−メチレン−ビス−(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩))のような非毒性付加塩を形成するものである。薬学的に許容することのできる酸塩は、従来技法により調製することができる。

0052

本発明の特定の化合物は、薬学的に許容することのできる非毒性のカチオンを形成することができる。薬学的に許容することのできる非毒性のカチオンを有する一般式(I)の化合物は、従来技法により、例えば、この化合物と化学量論量の適切な水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属(ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム)またはアルコキシドとを水またはエタノールイソプロパノール若しくはその混合物等のような適切な有機溶媒中で接触させることにより調製することができる。

0053

やはり本発明の範囲内に含まれるものは、一般式(I)の化合物の生体前駆体プロドラッグとも呼ばれる)である。一般式(I)の化合物の生体前駆体は、生体系において一般式(I)の親化合物に容易に戻るその化学的誘導体である。特に、一般式(I)の化合物の生体前駆体は、哺乳類対象者、例えばヒト対象者に生体前駆体が投与され吸収された後に一般式(I)の親化合物に戻る。本発明の一般式(I)の化合物が、水和物のような溶媒和物を形成することができる場合、このような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

0054

一般式(I)の化合物のプロドラッグの例は、インドール環の1の位置が、ヒドロキシメチル、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−(NH2)CH−(C1−4アルキル)、−C(O)−フェニル、−CH2NHC(O)−アリール、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−ピリジル、−C(O)CH2NR2および−CH2N(C1−4アルキル)2から選ばれる基で置換される一般式(I)の化合物である。

0055

プロドラッグの他の例は、カルボキシル基が、C1−4アルキル、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−CH2C(O)−N(C1−4アルキル)2、−CH2−C1−4アルキル−O−C(O)−O−C1−4アルキル、エチル−OHおよび−CH2CO2Hから選ばれる基で置換される一般式(I)の化合物である。

発明を実施するための最良の形態

0056

本発明の一般式(I)の化合物は、経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて哺乳類に投与することができる。治療される対象者の体重、性および症状、治療される疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、1日当たり体重kg当たり0.01mgから100mgの範囲の用量でヒトに最も望ましく投与される。しかしながら、1回または分割量で1日当たり体重kg当たり0.01mgから10mgの範囲である用量水準が、ヒトにおいて上述の疾患の治療に最も望ましく用いられる。

0057

本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前に示した上記経路のいずれかにより投与することができ、このような投与は、1回または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤カプセル剤トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤スプレー剤クリーム剤軟膏剤(salves)、坐剤ゼリー剤ゲル剤パスタ剤ローション剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤注射用液剤エリキシル剤シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび/または着香することができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に5から70重量%、好ましくは10から50重量%の範囲の濃度水準で存在する。

0058

経口投与には、デンプン、好ましくはトウモロコシバレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドンショ糖ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セルロースクエン酸ナトリウム炭酸カルシウム燐酸二カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウムラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および/またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコールグリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および/または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。

0059

非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり(好ましくはpH>8)、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更には、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。

0060

また、一般式(I)の化合物は、有効成分の直腸または投与用坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、有効成分と室温(例えば、10℃から32℃)で固体であるが直腸温度液体であり直腸または膣内で溶けて有効成分を放出する適切な無刺激医薬品添加物とを混合することにより調製することができる。このような物質は、ポリエチレングリコール類ココアバター、坐剤およびワックスである。

0061

口腔投与には、本組成物は、従来法で処方した錠剤またはトローチ剤の形態を取ってもよい。

0062

他の薬物との組み合わせ:一般式Iの化合物は、それらに限定される訳ではないが、疼痛および頭痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のための解熱薬としてのような、患者の炎症の治療および他の炎症関連疾患の治療に有用である。例えば、本発明の多剤併用薬は、それらに限定される訳ではないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む関節炎を治療するのに有用である。本発明のこのような多剤併用薬は、喘息、気管支炎無月経痙攣腱炎、滑液包嚢炎、ならびに乾癬湿疹、熱傷および皮膚炎のような皮膚関連症状の治療に有用である。また、本発明の多剤併用薬は、炎症性腸疾患クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状を治療するのに、そして結腸直腸癌の予防のために有用である。本発明の多剤併用薬は、血管疾患、偏頭痛、多発性結節性動脈炎甲状腺炎形成不全貧血、ホジキン病硬化腫、リウマチ熱、I型糖尿病重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシスネフローゼ症候群ベーチェット症候群多発性筋炎歯肉炎過敏性結膜炎、損傷後に起こる腫脹心筋虚血等のような疾患の炎症を治療するのに有用である。また、本多剤併用薬は、アルツハイマー病および痴呆のような特定の中枢神経系疾患の治療にも有用である。本発明の多剤併用薬は、関節炎の治療のためのような抗炎症薬として有用であり、有害な副作用が著しく少ないという更なる恩恵がある。また、これらの組成物は、アレルギー性鼻炎呼吸困難症候群エンドトキシンショック症候群、アテローム動脈硬化症ならびに脳卒中、虚血および損傷に起因する中枢神経系損傷の治療に有用である。

0063

一般式(I)の化合物は、現在他の薬物または成分と共投与されている製剤中の従来のNSAIDsの部分的または完全な代替物として有用である。従って、本発明は、非毒性の治療上効果的な量の一般式(I)の化合物ならびに、アセトアミノフェンまたはフェナセチンを含む別の鎮痛薬;カフェインを含む増強剤;H2−アンタゴニスト水酸化アルミニウムもしくはマグネシウム、シメチコンフェニレフリンフェニルプロパノールアミンプソイドエフェドリンオキシメタゾリンエピネフリンナファゾリンキシロメタゾリンプロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリンを含むうっ血除去薬コデインヒドロコドンカラミフェンカルベタペンタン、またはデキストロメトルファンを含む鎮咳薬ミソプロストール、エンプロスチルリオプロスチル、オルプロトール(ornoprotol)またはロサロストールを含むプロスタグランジン利尿薬;鎮痛または非鎮痛抗ヒスタミン薬アンギオスタチンおよびエンドスタチンのような抗癌剤;ドエペジル(Doepezil)およびタクリン塩酸塩のような抗−アルツハイマー薬;およびエタネルセプト(Etanercept)のようなTNFアルファ阻害物質のような1種以上の成分を含む、上記で明確にしたようなCOX−2が仲介する疾患を治療するための医薬組成物を包含する。

0064

これらのシクロオキシゲナーゼ阻害物質は、更に、WO 96/28145に開示された酸化窒素阻害物質と組み合わせて用いることができる。

0065

また、本発明は、非毒性の治療上効果的な量の一般式(I)の化合物ならびに、WO 97/11701に開示されている1種以上の抗潰瘍薬および/またはプロスタグランジン類を含む、上記で明確にしたようなCOX−2が仲介する疾患を治療するための医薬組成物を包含する。

0066

有用なプロスタグランジン類としては、ミソプロストール、プラスマイナスメチル11α,16−ジヒドロキシ−16−メチル−9−オキソプロスト13E−エン−1−オアート;エニソプロストおよびメチル−7−[2B−[6−(1−シクロペンテン−1−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1E,5E−ヘイサジエニル]−3α−ヒドロキシ−5−オキソ 1R,1α−シクロペンチル]−4Z−ヘプテノアートが挙げられる。やはり本発明の範囲内にあるプロスタグランジン類としては、アルバプロスチル、エンプロスチル、リオプロスチル、ノクロプロスト、メキシプロスチル、オルノプロストール(ornoprostol)、ジモキサプロスト、チプロスタニドおよびロサプロストールも挙げられる。

0067

また、本発明の化合物は、ステロイド類、5−リポキシゲナーゼ阻害物質、LTB4アンタゴニスト類およびLTA4ヒドロラーゼ阻害物質と共にのように、部分的または完全に他の従来の抗炎症薬の代わりに共治療に用いることができる。

0068

LTB4の例は、WO 97/29774に開示されている。適切なLTB4阻害物質としては、とりわけ、エブセレンベイヤーベイ(Bayer Bay)−x−1005、シバゲイジ(Ciba Geigy)化合物CGS−25019C、レオデンマーク(Leo Denmark)化合物ETH−615、リリー(Lilly)化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057、テルモ化合物TMK−688、リリー化合物LY−213024、264086および292728、小野化合物ONO−LB457、サール(Searle)化合物SC−S3228、カルトロール、リリー化合物LY−210073、LY223982、LY233469およびLY255283、小野化合物ONO−LB−448、サール化合物SC−41930、SC−50605およびSC−51146、ならびにSKF化合物SKF−104493が挙げられる。好ましくは、LTB4阻害物質は、エブセレン、ベイヤー ベイ−x−1005、シバ ゲイジ化合物CGS−25019C、レオ デンマーク化合物ETH−61S、リリー化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057およびテルモ化合物TMK−688から選ばれる。

0069

5−LO阻害物質の例は、WO 97/29776に開示されている。適切な5−LO阻害物質としては、とりわけ、マソプロコール、テニダプ、ジロイトンプランルカスト(pranlukast)、テポキサリン、リロピロクスフレゼラスチン(flezelastine)塩酸塩、エナザドレム(enazadrem)ホスフェートおよびブナプロラストが挙げられる。

0070

LTA4ヒドロラーゼ阻害物質の例は、WO 97/29774に開示されている。適切なLTA4ヒドロラーゼ阻害物質としては、とりわけ、ローンポーレンク ロラー(Rhone-Poulenc Rorer)RP−64966が挙げられる。

0071

本発明の投与は、予防または治療目的のいずれかのためであっても良い。ここで用いる方法および組成物は、脈管形成の予防または治療において、単独で、又は当業者等に公知の更なる治療法と連結して用いても良い。あるいは、本明細書で述べた方法および組成物は、補助治療として用いても良い。例として、シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質は、単独で、または他の抗腫瘍薬もしくは他の成長阻害物質もしくは他の薬物もしくは栄養剤と連結して投与することができる。

0072

多剤併用化学療法による脈管形成の治療のため選ぶことのできる、商業目的、臨床評価および臨床前開発で入手可能な多数の抗腫瘍薬がある。このような抗腫瘍薬は、いくつかの主たるカテゴリー、即ち、抗生物質−型の物質、アルキル化剤、代謝阻害薬ホルモン薬、免役学的物質インターフェロン型物質および種々雑多な薬物のカテゴリーに分類される。あるいは、バチアスタット(batiastat)、マリマスタット(marimastat)を含むMMP−13阻害物質のようなメタロマトリックスプロテアーゼ阻害物質(MMP)、アゴロンファーマシューティカルズ(Agouron Pharmaceuticals)AG−3340およびロチェ(Roche)R0−32−3555またはアルファ、ベータ阻害物質のような他の抗腫瘍薬を用いても良い。

0073

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第一の系は、代謝阻害型の抗腫瘍薬から成る。適切な代謝阻害抗腫瘍薬は、5−FU−フィブリノーゲンアカンフォーリックアシッド(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾールブレキナルナトリウム、カルモフール、シバ−ゲイジCGP−30694、シクロペンチルシトシンシタラビンホスフェートステアレート、シタラビン共役物、リリーDATHF、メレルドウ(Merrel Dow)DDFC、デザグアニンジデオキシシチジンジデオキシグアノシン、ジドックス(didox)、吉富DMDC、ドキシフルリジンウェルカムEHNA、メルク&Co.EX−015、ファザラビンフロクスウリジンフルダラビンホスフェート、5−フルオロウラシル、N−(2´−フラニジル)−5−フルオロウラシル、第一製薬F0−152、イソプロピルピロリジン、リリーLY−188011、リリーLY−264618、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキサート、ウェルカムMZPESノルスペルミジン(norspermidine)、NCI NSC−127716、NCI NSC−264880、NCI NSC−39661、NCI NSC−612567、ワーナー−ランバート(Warner-Lambert)PALA、ペントスタチンピリトレシム(piritrexim)、プリカマイシン、旭化学PL−AC、武田TAC−788、チオグアニンチアゾフリンエルバモント(Erbamont)TIF、トリメトレキサートチロシンキナーゼ阻害物質チロシンプロテインキナーゼ阻害物質、大鵬UFTおよびウリシチン(uricytin)から成る群から選ぶことができる。

0074

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第二の系は、アルキル化型の抗腫瘍薬から成る。適切なアルキル化型抗腫瘍薬は、塩野義254−S、アルド−ホスファミド(aldo-phosphamide)類似体、アルトレタミン、アナキシロンベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)BBR−2207、ベストラブシル(bestrabucil)、ブドチタンワクナガCA−102、カルボプラチンカルムスチン、キノイン−139、キノイン−153、クロラムブシルシスプラチンシクロホスファミド、アメリカシアナミド(American Cyanamid)CL−286558、サノフィ(Sanofi)CY−233、サイプラタート(cyplatate)、デグサD−19−384、スミトモDACHP(Myr)2、ジフェニルスピロスチン、二白金細胞分裂抑制薬、エルバ(Erba)ジスタマイシン誘導体中外DWA−2114R、ITI E09、エルムスチン、エルバモント(Erbamont)FCE−24517、エストラムスチンホスフェートナトリウム(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、ユニメド(Unimed)G−6−M、キノインGYKI−17230、ヘプサル−ファム(hepsul-fam)、イホスファミド、イプロプラチン(iproplatin)、イオムスチン(Iomustine)、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬NK−121、NCI NSC−264395、NCI NSC−342215、オキサリプラチンアップジョン(Upjohn)PCNU、プレニムスチン、プロター(Proter)PTT−119、ラニムスチンセムスチン、スミスクリン(SmithKline)SK&F−101772、ヤクルト本社SN−22、スピロムスチン、田辺製薬TA−077、タウロムスチンテモゾロミドテロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール(trimelamol)から成る群から選ぶことができる。

0075

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第三の系は、抗生物質型の抗腫瘍薬から成る。適切な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬4181−A、アクラルビシンアクチノマイシンDアクチノラノン、エルバモントADR−456、エアロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、味の素AN−201−II、味の素AN−3、日本ソーダアニソマイシン類、群抗生物質、アジノマイシン−A、ビスカベリンブリストール−マイヤーズ(Bristol-Myers)BL−6859、ブリストール−マイヤーズBMY−25067、ブリストール−マイヤーズBMY−25551、ブリストール−マイヤーズBMY−26605、ブリストール−マイヤーズBMY−27557、ブリストール−マイヤーズBMY−28438、ブレオマイシン硫酸塩、ブリオスタチン(bryostatin)−1、大鵬C−1027、カリケマイシン(calichemycin)、クロモキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダウノルビシン協和醗酵DC−102、協和醗酵DC−79、協和醗酵DC−88A、協和醗酵DC89−A1、協和醗酵DC92−B、ジトリサルビシンB、塩野義DOB−41、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−A1、エスペラマイシン−A1b、エルバモントFCE−21954、沢FK−973、ホストリエシン、藤沢FR−900482、グリバクチン、グレガチン−A、グリンカマイシン、ハービマイシンイダルビシン、イルージン(illudin)類、カズサマイシン、ケサリホージン(kesarirhodin)類、協和醗酵KM−5539、キリンビールKRN−8602、協和醗酵KT−5432、協和醗酵KT−5594、協和醗酵KT−6149、アメリカンシアナミドLL−D49194、明治製菓ME2303、メノガリル、マイトマイシンミトキサントロン、スミスクリンM−TAG、ネオエナクチン、日本化薬NK−313、日本化薬NKT−O1、SRIインターナシナルNSC−357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシンピラチン(pilatin)、ピラルビシン、ポロスラマイシン(porothramycin)、ピリンダマイシン(pyrindamycin)A、トビシ(Tobishi)RA−1、ラパマイシンリゾキン(rhizoxin)、ロドルビシン、シバノマイシン(sibanomicin)、シウェンマイシン(siwenmysin)、スミトモSM−5887、印SN−706、雪印SN−07、ソランギシン−A、スパルソマイシンSSファーマシューティカル(Pharmaceutical)SS−21020、SSファーマシューティカルSS−7313B、SSファーマシューティカルSS−9816B、ステッフィマイシンB、大鵬4181−2、タリソマイシン、武田TAN−868A、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリン(tricrozarin)A、アップジョンU−73975、協和醗酵UCN−10028A、藤沢WF−3405、吉富Y−2S024およびゾルビシンから成る群から選ぶことができる。

0076

選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第四の系は、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニンアシトレチン、バイオテック(Biotec)AD−5、杏林AHC−52、アルストニン(alstonine)、アモナフィドアンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン(ankinomycin)、アンチ−ネオプラストン(anti-neoplaston)AIO、アンチネトプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネトプラストンA5、アンチネトプラストンAS2−1、ヘンケル(Henkel)APDアフィジコリン、グリシナート(glycinate)、アスパラギナーゼアバロール(Avarol)、バッカリンバトラシリン(batracylin)、ベンフルロン(benfluron)、ベンゾトリプト、イプセンビューフォー(Ipsen-Beaufour)BIM−23015、ビサントレン、ブリスト−マイヤーズBMY−40481、ベスター(Vestar)ボロン−1O、ブロモホスファミド、ウェルカムBW−502、ウェルカムBW−773、カラセミド、カルメチゾール(carmethizole)塩酸塩、味の素CDAFクロルスルファキノキサロン、ケメス(Chemes)CHX−2053、ケメックス(Chemex)CHX−100、ワーナー−ランバートCI−921、ワーナー−ランバートCI−937、ワーナー−ランバートCI−941、ワーナー−ランバートCI−958、クランフェナー(clanfenur)、クラビリデノン(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン(Contracan)、ヤクルト本社CPT−11、クリストール、キュラダーム(curaderm)、チトカラシンB、シタラビン、チトシチン(cytocytin)、マーズ(Merz)D−609、DABIマレアートダカルバジン、ダテリプチニウム(datelliptinium)、ジデムニン−B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリンジスタマイシン、トーヨーファーマー(Toyo Pharmar)DM−341、トーヨー ファーマーDM−75、第一製薬DN−9693、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラEPMTC、エルゴタミンエトポシドエトレチナートフェンレチニド、藤沢FR−57704、硝酸ガリウムゲンクァダフニン(genkwadaphnin)、中外GLA−43、グラキソGR−63178、グリホランNMF−5N、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロスH0−221、ホモハリングトニン(homoharringtonine)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、BTG ICRF−187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、オオツカJI−36、ラモット(Ramot)K−477、オオツカK−76COONa、呉羽化学K−AM、MECTコープ(Corp)KI−8110、アメリカンシアナミドL−623、ロイコレグリン、イオニダミン(Ionidamine)、ランドベック(Lundbeck)LU−23−112、リリーLY−186641、NCI(US)MAP、マリシン(marycin)、メレルドウMDL−27048、メドコ(Medco)MEDR−340、メルバロン(merbarone)メロシアニン(merocyanine)誘導体、メチルアニリノアクリジン(methylanilinoacridine)、モレキュラーゲネティックス(Molecular Genetics)MGI−136、ミナクチビン(minactivin)、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、ゼンヤクコウギョウMST−16、N−(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N−021、N−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正NCU−190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング(Normosang)、NCI NSC−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC−95580、オクトレオチド、小野ONO−112、オキザノシン(oquizanocine)、アクゾオルグ(Akzo Org)−10172、パンクラチスタチン(pancratistatin)、パゼリプチン、ワーナー−ランバートPD−111707、ワーナー−ランバートPD−115934、ワーナー−ランバートPD131141、ピエールファブレ(PierreFabre)PE−1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロンポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸(polypreic acid)、エフモル(Efamol)ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルルニド(proglurnide)、インビトロプロテアーゼクシン(Invitron protease nexin)I、トビシ(Tobishi)RA−700、ラゾキサン、サッポロビールRBSレストリクチン(restrictin)−P、レテリプチン、レチノイン酸、ローン−ポーレンクRP−49532、ローン−ポーレンクRP−56976、スミスクリンSK&F−104864、スミトモSM−108、キュラレイ(kuraray)SMANCS、シーファーム(SeaPharm)SP−10094、スパトール(spatol)、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、SSファーマシューティカルSS−554、ストリポルジノン(strypoldinone)、スチポルジオン(Stypoldione)、サントリーSUN 0237,サントリーSUN2071、スーパーオキシドジスムターゼ、富山T−506、富山T−680、タキソール、帝人TEI−0303、テニポシド、サリブラスチン(thaliblastine)、イーストマンコダックJB−29、トコトリエノールトポスチン、帝人TT−82、協和醗酵UCN−O1、協和醗酵UCN−1028、ウクライン(ukrain)、イーストマン コダックUSB−006、硫酸ビンブラスチンビンクリスチンビンデシン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィサノリデス(withanolides)および山之内YM−534から成る群から選ばれる種々雑多な系の抗腫瘍薬から成る。

0077

本発明の多剤併用化学療法に用いることのできる放射線防護物質の例は、AD−5、アドクノン(adchnon)、アミホスチン類似体、デトックス(detox)、ジメスナ、1−102、MN−159、N−アシル化−デヒドロアラニン類、TGF−ゲネンテック(Genentech)、チプロチモッド(tiprotimod)、アミホスチン、WR−151327、FUT−187、ケトプロフェン経皮薬ナブルネトン(naburnetone)、スーパーオキシドジムスターゼ(チロン(Chiron))およびスーパーオキシドジスルツターゼエンゾン(superoxide disrrtutase Enzon)である。

0078

上述の抗腫瘍薬の調製法は、文献に見い出すことができる。ドキソルビシンの調製法は、例えば、米国特許第3,590,028号および第4,012,448号に述べられている。メタロマトリックスプロテアーゼ阻害物質を調製する方法は、EP 780386、WO97/20824、WO96/15096に述べられている。SOD擬似薬を調製する方法は、EP524,101に述べられている。アルファ、ベータ阻害物質を調製する方法は、WO97/08174に述べられている。

0079

更に、選択的COX−2阻害物質は、NSAIDs、選択的COX−1阻害物質および5−リポキシゲナーゼ阻害物質を含むロイコトリエン経路の阻害物質を含む、最大の安全および効力のための他の抗炎症薬と連結して投与することができる。NSAIDsの例としては、インドメタシンナプロキセンイブプロフェンアスピリンのようなサリチル酸誘導体ジクロフェナクケトロラクピロキシカムメロキシカムメフェナム酸スリンダクトルメチンナトリウム、ゾメピラク、フェノプロフェンフェニルブタゾンオキシフェンブタゾンニメスリドザルトプロフェン(zaltoprofen)およびレトドラク(letodolac)が挙げられる。

0080

生物学的活性を評価する方法:本発明の一般式(I)の化合物の活性は、以下の測定法により示される。

0081

インビトロ測定
ヒト細胞に基づくCOX−1測定
健康な志願者から得たヒト末梢血を、3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10容量に希釈する。直ちに得られた富血小板血漿を、12mMのトリス−HCl(pH7.4)および1.2mMのEDTAを含有する0.14Mの塩化ナトリウム洗浄する。次いで、血小板を、血小板バッファー(0.2%BSAおよび20mMのHepesを含有するハンクスのバッファー(Caを含まず))で洗浄する。最後に、ヒト洗浄血小板(HWP)を、2.85x108細胞/mlの濃度で血小板バッファーに懸濁し、用いるまで室温で貯蔵する。HWP懸濁液(70μlずつ、最終濃度2.0x107細胞/ml)を、96ウェルのU底プレートに入れ、10μlずつ12.6mMのCaCl2を加える。血小板を、DMSO(最終濃度;0.01%未満)に溶解した試験化合物(0.1−100μM)を有するA23187(最終的に10μM、シグマ(Sigma)社)と共に37℃で15分間インキュベートする。EDTA(最終的に7.7mM)の添加により反応を停止し、上澄中のTxB2を、製造元の手順により放射性免役測定キットアマシャム(Amersham)社)を用いることにより定量する。

0082

ヒト細胞に基づくCOX−2測定
ヒト細胞に基づくCOX−2測定を、ムーア(Moore)等, Inflam. Res., Vol.45, pp.54-, 1996により前に報告されたように行う。96ウェルのU底プレート内の集密的ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs、森永)を、2%FCSを含有する100μlのRPMI1640で洗浄し、37℃で24時間hIL−1β(最終濃度300U/ml、R&Dシステムズ社)と共にインキュベートする。洗浄後、活性化HUVECsを、DMSSO(最終濃度0.01%未満)に溶解した0.2%BSA、20mMのHepesおよび試験化合物(0.1nM−100μM)を含有するハンクスのバッファー中のA23187(最終濃度30μM)で37℃で15分間刺激する。上澄中の、PGI2の安定な代謝物6−ケト−PGF1αを、製造元の手順により放射性免役測定キット(アマシャム社により供給)を用いることにより、適切な希釈後、定量する。

0083

イヌのインビトロ測定
以下のイヌの細胞に基づくCOX1およびCOX−2測定が、リケッツ(Ricketts)等,カルプロフェンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬によるイヌのシクロオキシゲナーゼ1および2の選択的阻害の評価, アメリカンジャーナルオブベテリナリーリサーチ(American Journal of Veterinary Research), 59 (11),1441-1446 に報告されている。

0084

イヌのCOX−1活性の評価のためのプロトコール
測定を行おうとする前日に、試験薬化合物を、0.1mlのDMSO/9.9mlのハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)を用いて可溶化および希釈し、4℃で一晩貯蔵する。測定を行う当日、クエン酸塩添加血をドナーのイヌから採取し、室温で25分間190 x gで遠心分離し、その結果できた富血小板血漿を、次いで、更なる手順のため新しい試験管に移す。血小板を、室温で10分間1500 x gで遠心分離することにより洗浄する。血小板を、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)および20mMのHEPES含有ハンクスのバッファー(Ca含まず)を含む血小板バッファーで洗浄する。血小板試料を、次いで、1.5x107/mlに調整した後、塩化カルシウム溶液と共に50μlのカルシウムイオノホア(A23187)を、プレート内の50μlの試験薬化合物希釈物に加えて1.7μMのA23187および1.26mMのCaの最終濃度にする。次いで、100μlのイヌの洗浄血小板を加え、試料を37℃で15分間インキュベートした後、20μlの77mMのEDTAを加えることにより反応を停止する。次いで、プレートを、4℃で10分間2000 x gで遠心分離した後、50μlの上澄を、酵素免役測定法(EIA)によりトロンボキサンB2(TXB2)について測定する。試験薬化合物のCOX−1のパーセント阻害およびIC50値を算定することが可能であるTXB2のpg/mlを、各プレートについて含まれる標準線から算定する。

0085

イヌCOX−2活性の評価のためのプロトコール
DH82と命名されたアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したイヌの組織球腫マクロファージ様)細胞系を、種々の試験薬化合物のCOX−2阻害活性を評価するためのプロトコールを開始するのに用いる。これらの細胞が入ったフラスコに10μg/mlのLPSを加えた後、フラスコ培養物を一晩インキュベートする。COX−1プロトコールのために上述したのと同じ試験薬化合物希釈物を、COX−2測定に用い、測定を行う前日に調製する。細胞を、培養フラスコから掻き落とすことにより回収し、次いで、1%ウシ胎児血清と合わせた最小イーグル培地MEM)で洗浄し、1500rpmで2分間遠心分離し、3.2x105細胞/mlの濃度に調整する。50μlの試験薬希釈物に、10μMの最終濃度になるようにMEM中のアラキドン酸50μlを加え、同様に1.6x105細胞/mlの最終濃度になるように100μlの細胞懸濁液を加える。試験試料懸濁液を1時間インキュベートし、次いで、4℃で10分間1000rpmで遠心分離した後、各試験薬試料を50μlずつEIAプレートに供給する。プロスタグランジンE2(PGE2)についてEIAを行い、PGE2のpg/ml濃度を、各プレートについて含まれる標準線から算定する。このデータから、試験薬化合物のCOX−2のパーセント阻害およびIC50値を算定することが可能である。COX−1およびCOX−2阻害の反復調査を、数ヶ月の経過にわたって行う。結果を平均し、只一つのCOX−1:COX−2比を算定する。

0086

C.ブリデュー(C. Brideau)等,シクロオキシゲナーゼ阻害物質の生化学的効力の臨床評価のためのヒト全血測定,インフラメーションリサーチ(Inflammation Research), 45, 68-74, (1996)に記載されている方法のような、COX−1およびCOX−2についての全血測定法が、当業界で公知である。これらの方法は、必要に応じてネコ、イヌまたはヒト血液に応用することができる。

0087

インビボ測定
ラットにおけるカラギーナンが誘導する足の水腫
雄性スプラグドーリーラット(5週齢チャールズリバー、日本)を、一晩断食させる。右後ろ足足首より上にマーカーを用いて線を引き、肢体容積計(室)を用い水置換により足容積(V0)を測定する。賦形剤(0.1%メチルセルロースもしくは5%ツイーン80)または試験化合物(体重100g当たり2.5ml)のいずれかを経口的に動物に与える。1時間後、次いで、λ−カラギーナン(生理食塩水中の1%w/v懸濁液0.1ml、逗子化学)を動物の右後ろ足に皮内注射し(ウィンター(Winter)等, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962;ロンバージノ(Lombardino)等, Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975)、3時間後、足容積(V3)を測定し、容積の増加(V3−V0)を算定する。古典的NSAIDsで達成可能な最大阻害が60−70%であることから、ED30値を算定する。

0088

ラットにおける胃潰瘍形成
試験化合物の胃潰瘍発生性を、従来法(エザー(Ezer)等, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976;カシン(Cashin)等,J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977)の変法により評価する。一晩断食させた雄性スプラグ−ドーリーラット(5週齢、チャールズリバー、日本)に、賦形剤(0.1%メチルセルロースもしくは5%ツイーン80)または試験化合物(体重100g当たり1ml)のいずれかを経口的に与える。6時間後、頚部脱臼により動物を屠殺する。胃を取りだし、1%ホルマリン溶液(10ml)で膨らませる。大弯に沿って切断することにより胃を開く。少なくとも1つの胃潰瘍または出血する糜爛斑状出血を含む)を示すラットの数から潰瘍形成発生率を算定する。動物は、実験中食餌または水のいずれも摂らない。

0089

データ分析
マッキントッシュ用統計プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT社)およびスタットビュー(アバカスセンセプツス(Abacus Cencepts)社)を用いる。試験化合物治療群および対照群間の差異を、ANOVAを用いて調べる。IC50(ED30)値を、濃度(用量)対パーセント阻害の対数線形回帰線の式から算定する。

0090

作業例で調製した全ての化合物を、これらの方法により調査した処、COX−2を阻害する活性を有することを見出した。

0091

また、上述の最も好ましい個々の化合物は、COX−2の阻害に関しては0.001μMから0.5μMのIC50値を示すことが分かった。

0092

COX−2選択性は、COX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値の見地からの比率により決定することができる。一般に、2を超えるCOX−1/COX−2阻害比率を示す化合物は、良好なCOX−2選択性を有するといえる。

0093

実施例で調製したいくつかの化合物は、10を超えるCOX−1/COX−2阻害比率を示した。

0094

以下の実施例は、一般式(I)の化合物の調製法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に入り、本発明の一部を形成する上述の一般的合成法を例示するのに役立つ。これらの詳細な説明は、具体的説明目的だけのために提供するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。

0095

本発明を以下の非制限的実施例で具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温または大気温、即ち18−25℃の範囲で行っており;溶媒の蒸発は、60℃までの浴を用い減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い;反応は、薄層クロマトグラフィー(tlc)により監視し、反応時間は、具体的説明のみのために示しており;融点(m.p.)は、未補正であり(多形性は、異なる融点に帰するかもしれない);全ての単離した化合物の構造および純度は、以下の技法:tlc(メルク(Merck)シルカゲル60F−254プリコーティドプレート)、質量分析法核磁気共鳴(NMR)または微量分析の少なくとも1つにより保証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供している。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル60(230−400メッシュASTM)を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ(EI)を、オートマス(Automass)120(JEOL)質量分析計により得た。低分解能質量スペクトルデータ(ESI)を、クアトロ(Quattro)II(マイクロマス(Micromass))質量分析計により得た。NMRデータは、特に断らない限り、百万分率(ppm)で、内部標準としてのテトラメチルシランTMS)に相対して溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用い270MHzで測定し(JEOL JNM−LA270分光計);用いた普通の略号は:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=幅広線等である。

0096

実施例1
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
工程1.トランス−4−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノケイ皮酸メチル
ジクロロメタン(500ml)中のトランス−4−クロロ−2−アミノケイ皮酸メチル(R.W.カーリング(R.W.Carling)等., J.Med.Chem., 1993, 36, 3397.、30.7g、0.15モル)およびピリジン(36ml、0.45モル)の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル(20lml、0.16モル)を加えた。20時間攪拌後、メタノール(50ml)を加え、混合液濃縮した。残った固形物をジクロロメタン(700ml)に溶解し、2Nの水性HCl(150ml)、食塩水(150ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去後、残った固形物をエタノールから再結晶化して40g(76%)の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.59-7.52 (1H, m), 7.48-7.35 (5H,m), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 6.85 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.78 (3H, s).

0097

工程2.トランス−4−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸
エタノール(300ml)中のトランス−4−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸メチル(工程1、20.0g、56.8ミリモル)の攪拌懸濁液に、2Nの水性NaOH(55ml、110ミリモル)を室温で加えた。混合液を3時間還流温度で加熱し、冷ました。溶媒を除去し、残分を水(300ml)に溶解した。ジエチルエーテル(200ml)で洗浄後、水層を2Nの水性HCl(60ml)で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(300mlx2)。合わせた抽出液を食塩水(200ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により19.1g(99%)の標記化合物を白色固形物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.41 (1H, s), 10.26 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.72-7.50 (5H, m), 7.33 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.34 (1H, d, J=16.0 Hz).

0098

工程3. (E)−3−{4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド
DMF(50ml)中のトランス−4−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸(工程2、15.0g、44ミリモル)および3−アミノプロピオニトリル(3.7g、53ミリモル)の攪拌溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(7.4ml、49ミリモル)およびトリエチルアミン(6.88ml、49ミリモル)を室温で滴下した。4時間攪拌後、混合物を水(300ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル−トルエン(2:1、600mlx2)で抽出した。合わせた抽出液を、10%水性クエン酸(300ml)、水(300ml)、飽和水性重炭酸ナトリウム(300ml)、食塩水(300ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により16.8g(81%)の標記化合物を白色固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.97-7.29 (8H, m), 7.13 (1H, dd, J=2.1, 8.4 Hz), 6.16(1H, d, J=15.8 Hz), 3.56 (2H, dt, J=6.1, 6.3 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.3 Hz).

0099

工程4. N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
THF(300ml)中の(E)−3−{4−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド(16.7g、43.0ミリモル)の攪拌溶液に、アジドトリメチルシラン(20.7ml、156ミリモル)、アゾジカルボン酸ジエチル(24.5ml、156ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(40.9g、156モル)を室温で加えた。2時間攪拌後、混合物を、硝酸アンモニウムセリウム(IV)の10%水溶液(300ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(500ml)で抽出した。抽出液を、水(300ml)、食塩水(300ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残った油状物質をジクロロメタン(約100ml)に溶解し、次いで、n−ヘキサン(約10ml)を加えた。混合物を一晩静置し、沈殿物濾過により集めて6.23g(35%)の標記化合物を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.94 (1H, d,J=16.0 Hz), 7.72-7.42 (6H, m), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.21 (2H, t, J=6.6 Hz).

0100

工程5. [6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
アセトン(50ml)中のN−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g、2.4ミリモル)の攪拌溶液に、臭化水素酸2−ブロモアセチル−4−メチルピリジン*(1.42g、4.8ミリモル)および炭酸カリウム(3.3g、24ミリモル)を室温で加えた。7時間攪拌後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.72ml、4.8ミリモル)を加え、混合物を更に1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残分をTHF−メタノール(1:1、30ml)に溶解し、攪拌しながら2Nの水性NaOH(10ml)を加えた。1.5時間後、混合物を濃縮し、残分を、酢酸エチル(200ml)および10%水性クエン酸(200ml)に分配した。分離した水層を、酢酸エチル(200ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(200ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残った油状物質を、酢酸エチル/n−ヘキサン(2:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して429mg(51%)の標記化合物を黄色固形物として得た。
MS (ネガティブESI) m/z : 351 [M-H]-.
IR (KBr) ν: 1638, 1597, 1524, 1302, 1277, 1200.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.47 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.92 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.61-7.54 (1H, m),7.13 (1H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 4.78 (2H, s), 2.45 (3H, s).

0101

*臭化水素酸2−ブロモアセチル−4−メチルピリジンを次のように調製した;25%HBr−AcOH(40ml)中の2−アセチル−4−メチルピリジン(F.H.ケース(F.H.Case)等, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5842., 7.8g、57.7ミリモル)の攪拌溶液に、氷冷しながらAcOH(10ml)中の臭素(10.1g、63.5ミリモル)の溶液を滴下した。1時間攪拌後、ジエチルエーテル(100ml)を加え、沈殿物を濾過により集めて10.8g(63%)の標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.71 (1H, d, J=5.1Hz), 8.14 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=5.1Hz), 5.07 (2H, s), 2.52 (3H, s).

0102

実施例2および3
{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノンおよび{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
アセトン(20ml)中の[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン(実施例1、361mg、1.02ミリモル)の攪拌懸濁液に、室温でヨードメタン(0.04ml、0.6ミリモル)および炭酸カリウム(1.40g、10.2ミリモル)を加えた。19時間攪拌後、混合物を濃縮し、残分を、水(100ml)および酢酸エチル(100ml)に分配した。分離した有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残った固形物を、酢酸エチル/n−ヘキサン(3:2)で溶出するシリカ上で精製して{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン(64mg)および{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン(44mg)を得た。
{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン:
融点: 211.6 °C.
IR (KBr) ν: 3280, 1643, 1597, 1528, 1302, 1281, 1200 cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ: 12.56 (1H, br s), 8.60 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.18 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.38-7.32 (1H, m),7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.96 (2H, s), 4.24 (3H, s), 2.47 (3H, s).
{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(4−メチル−2−ピリジニル)メタノン:
融点: 227.6 °C.
IR (KBr) ν: 3283, 1641, 1595, 1522, 1277, 1281, 1190 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.65 (1H, br s), 8.62 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.20-8.10 (1H, m), 7.77-7.69 (1H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.43-7.36 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 5.00 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.50 (3H, s).

0103

実施例4
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−メチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により臭化水素酸2−ブロモアセチル−3−メチルピリジン*から調製した。
融点: 211-215°C.
MS (EI) m/z : 352 (M+).
IR (KBr) ν: 1637, 1524, 1524, 1301, 1196, 1150, 1109.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.30 (1H, br d, J=4.3 Hz), 7.60 (1H, br d, J=7.7Hz), 7.52 (1H, d, J=8.7Hz), 7.40 (1H, d, J=2.0Hz), 7.34 (1H, dd, J=4.61, 7.75Hz), 6.95 (1H, dd, J=1.98, 8.73Hz), 4.25 (2H, s), 2.07 (3H, s).
*臭化水素酸2−ブロモアセチル−3−メチルピリジンは、実施例1の工程5で述べた臭化水素酸2−ブロモアセチル−4−メチルピリジンを調製する方法により2−アセチル−3−メチルピリジン(T.A.クラブ(T.A.Crabb)等, Org. Magn. Reson., 1982, 20, 242)から調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, d, J=3.6Hz), 7.84 (1H, d, J=7.7Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.01 (3H, s).

0104

実施例5
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により臭化水素酸2−ブロモアセチル−5−メチルピリジン*から調製した。
融点: 252-254°C.
MS (EI) m/z : 352 (M+).
IR (KBr) v: 1647, 1529, 1307, 1242, 1201, 1143.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, br s), 8.55 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J=7.9Hz), 7.80 (1H, br d, J=8.2Hz), 7.67 (1H, d, J=1.7Hz), 7.60 (1H, d, J=8.7Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 4.66 (2H, s), 2.35 (3H, S).

0105

*2−ブロモアセチル−5−メチルピリジンを、次のように調製した;トルエン(40ml)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(5.00g、29.06ミリモル)、トリ−n−ブチル(1−エトキシビニル)錫(10.49g、29.07ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.36g、2.91ミリモル)の混合物を、18時間還流温度で加熱した。混合物を冷まし、セライトパッドを介して濾過し、次いで濃縮した。残分(〜10g)を、THF(100ml)と水(20ml)の混合液に溶解し、0℃に冷却し、N−ブロモシクシンイミド(5.43g、30.52ミリモル)を20分にわたって加えた。その結果できた混合物を、同じ温度で0.5時間攪拌し、次いで、約20mlに濃縮した。混合液を酢酸エチル(300ml)中に希釈し、水で洗浄し(100mlx3)、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去後、粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:15から1:10)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2.30g(37%)の標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.49 (1 H, br s), 8.01 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.68-7.64(1 H, m), 4.84 (2 H, s), 2.44 (3 H, s).

0106

実施例6
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](6−メチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1の工程4)および臭化水素酸2−ブロモアセチル−6−メチルピリジン(H.エーレンマイヤー(H.Erlenmeyer)、J.ジェニ(J.Jenni)およびB.プリース(B.Prijs), J.Med.Pharm.Chem., 1961, 3, 561-566)から調製した。
MS (EI) m/z : 352 (M+).
IR (KBr) ν: 3234, 2849, 1647, 1528, 1311, 1229, 1205, 1146, 669.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 7.97 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.84 (1H, d,J=7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (1H, d,J=7.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.74 (2H, s), 2.65 (3H, s).

0107

実施例7
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−エチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および2−ブロモアセチル−4−エチルピリジン*から調製した。
IR (KBr) ν: 3267, 1647, 1595, 1528, 1196, 1059 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.46 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=4.9Hz), 7.94 (1H, s),7.80 (1H, br), 7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.61 (1H, br d, J=5.4 Hz), 7.13(1H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 4.78 (2H, s), 2.76 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.23 (3H,t, J=7.6 Hz).

0108

*2−ブロモアセチル−4−エチルピリジンを、次のように調製した;25%臭化水素酸−酢酸(150ml)中の2−アセチル−4−エチルピリジン(E.C.コンステイブル(E. C. Constable)等, J. Am. Chem. Soc., 1997,119, 5606.,8.37g、56.1ミリモル)の溶液に、氷冷しながら酢酸(30ml)中の臭素(9.86g、61.7ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を室温に温め、2時間攪拌した。ジエチルエーテル(500ml)を混合物に加え、その結果できた混合物を氷浴で冷却した。溶液から分離した褐色油状物質をデカンテーションにより集めた。油状物質を飽和水性重炭酸ナトリウム(50ml)で処理し、ジエチルエーテル(300ml)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して15.3g(88%)の標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.56 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.95 (1 H, br s), 7.36-7.34(1 H, m), 4.86 (2 H, s), 2.74 (2 H, q, J=7.7 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.6 Hz).

0109

実施例8
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および臭化水素酸2−ブロモアセチルピリジン(H.マッケニス(H.McKennis)等, J.Org.Chem., 1963, 28, 383)から調製した。
MS (ネガティブESI) m/z : 337 [M-H]-.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.50 (1H, s), 8.85-8.77 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1H, ddd, J=2.2, 7.8, 7.8 Hz), 7.70-7.55 (3H, m), 7.11 (1H,dd, J=1.6, 8.6 Hz), 4.94 (2H, s).

0110

実施例9
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロ−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1の工程4)および2−ブロモアセチル−4−クロロピリジン臭化水素酸塩*から調製した。
MS (EI) m/z : 372 (M+).
IR (KBr)ν: 3294, 2872, 1639, 1568, 1555, 1526, 1234, 1060, 739.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.32 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.08 (1H, d,J=2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J=2.0, 5.3 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 4.77 (2H, s).

0111

*2−ブロモアセチル−4−クロロピリジン臭化水素酸塩を、次のように調製した;4−クロロ−2−ピリジンカルボニトリル: 0℃に冷却したジクロロメタン(60ml)中の4−クロロピリジン−N−オキシド(5.00g、38.6ミリモル)およびトリメチルシリルシアニド(4.84g、46.3ミリモル)の混合物に、塩化N,N−ジメチルカルバモイル(3.8ml、40.5ミリモル)を滴下した。混合物を室温に温め、16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、炭酸カリウムの30%水溶液(100ml)を加えた。粗生成物をジクロロメタンで抽出し(100mlx2)、有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて4−クロロ−2−ピリジンカルボニトリル(5.35g、100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.63 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=1.8, 5.1 Hz).
2−アセチル−4−クロロピリジン: 0℃に冷却したベンゼン(50ml)およびエーテル(50ml)中の4−クロロ−2−ピリジンカルボニトリル(5.35g、38.6ミリモル)の溶液に、エーテル中のMeMgI(23ml、46.3ミリモル)の2M溶液を20分にわたって滴下した。0.5時間後、混合物を室温に温め、攪拌を2時間続けた。混合物を0℃に冷却し、2Mの水性HCl(100ml)を加えた。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム(〜80ml)で塩基性にし、有機層を分離し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去後、残分を、酢酸エチル/ヘキサン(1:5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.60g(60%)の2−アセチル−4−クロロピリジンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=1.8, 5.1 Hz), 2.72 (3 H, s).
2−ブロモアセチル−4−クロロピリジン臭化水素酸塩: 2−(ブロモアセチル)−4−クロロピリジン臭化水素酸塩を、H.マッケニス Jr.(H. McKennis, Jr.)、L.B.ターンブル(L. B. Turnbull)、E.R.バウマン(E. R.Bowman)およびE.タマキ(E. Tamaki) (in J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387)の方法により2−アセチル−4−クロロピリジンから調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.05 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.88 (1 H, dd, J=2.2 and 5.5 Hz), 5.02 (2 H, s).

0112

実施例10
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−クロロ−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および2−ブロモアセチル−5−クロロピリジン臭化水素酸塩*から調製した。
MS (EI) m/z : 372 (M+).
IR (KBr) ν: 3267, 2689, 1643, 1526, 1306, 1229, 1204, 1146, 1113, 1016.1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J=2.3, 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77-7.70 (2H, m), 7.17-7.10 (1H, m), 4.76 (2H, s).
*2−ブロモアセチル−5−クロロピリジンを、実施例5で述べた2−ブロモアセチル−5−メチルピリジンを調製する方法により2−ブロモ−5−クロロピリジン(ケース(Case), J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2574)から調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1 H, dd, J=0.6, 2.5 Hz), 8.06 (1 H, dd, J=0.6,8.4 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=2.3, 8.4 Hz), 4.79 (2 H, s).

0113

実施例11
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、2−ブロモアセチル−5−トリフルオロメチルピリジン*から調製した。
融点: 253-256°C.
MS (EI) m/z : 406 (M+).
IR (KBr)ν: 1645, 1525, 1330, 1307, 1204, 1170, 1126, 1076.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.08 (1H, br s), 9.04 (1H, br s), 8.40 (1H, dd, J=1.7, 8.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1H, dd, J=2.0, 8.7Hz), 4.64 (2H, s).
*2−ブロモアセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを、実施例5で述べた2−ブロモアセチル−5−メチルピリジンを調製する方法により2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンから調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1 H, br s), 8.23 (1 H, br d, J=8.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 4.83 (2 H, s).

0114

実施例12
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メトキシ−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1の工程4)および2−ブロモアセチル−4−メトキシピリジン臭化水素酸塩*から調製した。
MS (EI) m/z : 368 (M+).
IR (KBr) ν: 3220, 2874, 1641, 1591, 1523, 1307, 1138, 1007, 795.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.52 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.80 (1H, d,J=1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.6, 5.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 4.79 (2H, s), 3.94 (3H,s).
*2−ブロモアセチル−4−メトキシピリジン臭化水素酸塩を、実施例1の工程5で述べた2−ブロモアセチル−4−メチルピリジン臭化水素酸塩を調製する方法により2−アセチル−4−メトキシピリジン(B.ケース等, J. Org. Chem.,1961, 26, 4415)から調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.59-8.62 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 5.03 (2H, s), 3.96 (3H, s).

0115

実施例13
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メトキシ−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および4−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩(L.W.デディ(L.W. Deady)、M.S.スタンボロ(M. S. Stanborough), Aust. J. Chem., 1981, 34, 1295)から調製した。
MS (EI) m/z : 338 (M+).
IR (KBr) ν: 3246, 2870, 1637, 1526, 1439, 1323, 1248, 943, 841.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, s), 8.80 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.68 (1H, d,J=8.7 Hz), 7.63 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.58 (2H, s).

0116

実施例14
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−クロロフェニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および2−ブロモ−4´−クロロアセトフェノンから調製した。
MS (EI) m/z : 371 (M+).
IR (KBr) ν: 1643, 1589, 1541, 1294, 1256, 1092 cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.85 (1H, br s), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, d,J=8.9 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, 1.9, 8.6 Hz), 4.63 (2H, s).

0117

実施例15
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−メトキシメチル−2−フリル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、2−ブロモアセチル−3−(メトキシメチル)フラン*から調製した。
融点: 227-229°C.
MS (EI) m/z : 371 (M+).
IR (KBr) ν: 1578, 1523, 1475, 1406, 1340, 1259.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 11.86 (1H, br s), 8.05 (1H, d, J=1.7Hz), 7.68 (1H,d, J=8.7Hz), 7.63 (1H, d, J=1.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.98, 8.73Hz), 6.86(1H, d, J=1.48Hz), 4.72 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.34 (3H, s).

0118

*2−クロロアセチル−3−(メトキシメチル)フラン
THF(50ml)中の3−(メトキシメチル)フラン(N.グリーブス(N.Greeves)等, Synthesis, 1993, 1109, 2.33g、20.78ミリモル)の溶液に、−78℃でヘキサン中の1.55Mのn−ブチルリチウム(16.1ml、24.94ミリモル)を加え、混合物をその温度で2時間攪拌した。その結果できた混合物を徐々に0℃に温め、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(5.72g、41.56ミリモル)を加えた。混合物を飽和水性塩化アンモニウム(50ml)で反応停止し、有機層を分離した。有機層を、水(50mlx2)、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残分を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.43g(37%)の標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J=1.8Hz), 6.74 (1H, d, J=1.8Hz), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.44 (3H, s).

0119

実施例16
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−チエニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1の工程4)および2−ブロモアセチルチアゾール臭化水素酸塩(A.ドンドニ(A.Dondoni)、A.マーラ(A.Marra)およびP.メリノ(P.Merino), J.Am.Chem.Soc., 1994, 116, 3324)から調製した。
MS (EI) m/z : 344 (M+).
IR (KBr) ν: 3285, 2696, 1636, 1533, 1327, 1140, 1053, 793.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 8.37-8.31 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.85 (2H, s).

0120

実施例17
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−チエニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および2−ブロモアセチル−5−メチルチアゾール臭化水素酸塩*から調製した。
MS (EI) m/z : 358 (M+).
IR (KBr) ν: 3279, 2853, 1636, 1533, 1400, 1315, 1269, 1138, 800.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.12 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.90-7.85 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.11 (1H, m), 4.84 (2H, s), 2.63 (3H, s).
*2−ブロモアセチル−5−メチルチアゾールを、H.マッケニス Jr.、L.B.ターンブル、E.R.バウマンおよびE.タマキ(in J.Org.Chem., 1963,28, 383-387)の方法により、2−アセチル−5−メチルチアゾール(メッツガー(Metzger)等, Bull. Soc. Chim. Fr., 1953, 702)から調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (1 H, d, J=1.2 Hz), 4.87 (2 H, s), 2.58 (3 H,d, J=0.8 Hz).

0121

実施例18および19
{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノンおよび{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン
標記化合物を、実施例2および実施例3で述べた手法により、[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](5−メチル−2−チエニル)メタノン(実施例17)から調製した。
{6−クロロ−3−[(1−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン:
MS (EI) m/z : 372 (M+).
1H-NMR(CDCl3) δ: 11.82 (1H, s), 7.82-7.73 (2H, m), 7.52-7.48 (1H, m),7.12 (1H, dd, J=1.8, 8.9 Hz), 4.99 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.64 (3H, s).
{6−クロロ−3−[(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}(5−メチル−2−チエニル)メタノン:
MS (EI) m/z : 372 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.74 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.7 Hz),7.48 (1H,d, J=1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 4.94 (2H, s), 4.25(3H, s), 2.61 (3H, s).

0122

実施例20
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](1−メチル−2−イミダゾリル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および2−ブロモアセチル−1−メチル−1H−イミダゾール臭化水素酸塩*から調製した。
MS (EI) m/z : 341 (M+).
IR (KBr) ν: 3250, 1624, 1528, 1402, 1146, 1053, 999, 792.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.69 (1H, d,J=8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.84 (2H, s), 4.00 (3H, s).
*2−ブロモアセチル−1−メチル−1H−イミダゾール臭化水素酸塩を、実施例1の工程5で述べた2−ブロモアセチル−4−メチル−1H−ピリジン臭化水素酸塩を調製する方法により、2−アセチル−1−メチル−1H−イミダゾールから調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.69 (1H, s), 7.27 (1H, s), 4.68 (2H, s), 3.81 (3H,s).

0123

実施例21
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程4)および3−ブロモアセチルイソキノリン臭化水素酸塩*から調製した。
MS (EI) m/z : 388 (M+).
IR (KBr) ν: 3124, 2866, 1639, 1616, 1521, 1200, 791.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.59 (1H, s), 9.54 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.42-8.34 (1H, m), 8.30-8.22 (1H, m), 7.98-7.87 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz),7.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.83 (2H, s).
*3−ブロモアセチルイソキノリン臭化水素酸塩を、H.マッケニス Jr.、L.B.ターンブル、E.R.バウマンおよびE.タマキ(in J.Org.Chem., 1963, 28, 383-387)の方法により、3−アセチルイソキノリン(D.L.クレイマン(D. L. Klayman)等, Arzneim. Forsch., 1986, 36, 10)から調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 8.34-8.26 (2 H, m), 7.99-7.88 (2 H, m), 5.14 (2 H, s).

0124

実施例22
[6−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](2−キノリニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例1の工程4)および2−ブロモアセチルキノリン臭化水素酸塩*から調製した。
MS (EI) m/z : 388 (M+).
IR (KBr) ν: 3267, 1641, 1528, 1315, 1148, 773.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.45 (1H, d,J=8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.00-7.92 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86-7.78 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.81 (2H, s).
*2−ブロモアセチルキノリン臭化水素酸塩を次の通りに調製した;
2−アセチルキノリン:ベンゼン(60ml)−ジエチルエーテル(40ml)中の2−キノリンカルボニトリル(5.0g、32.4ミリモル)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でMeMgI(エーテル中の2M、21ml)を滴下し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。0.5時間攪拌しながら混合物を2NのHCl(40ml)で加水分解し、有機層を分離した。水層を2NのNaOHで塩基性にし、ジエチルエーテル(100ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して5.17g(93%)の標記化合物を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.24-8.18 (1H, m), 8.14 (1H,d, J=8.4 Hz), 7.91-7.85 (1H, m), 7.83-7.75 (1H, m), 7.69-7.61 (1H, m), 2.88 (3H, s).
2−ブロモアセチルキノリン臭化水素酸塩: 標記化合物を、実施例1の工程5で述べた2−ブロモアセチル−4−メチルピリジン臭化水素酸塩を調製する方法により、2−アセチルキノリンから調製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.63 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.22-8.08 (3H, m), 7.97-7.88 (1H, m), 7.84-7.76 (1H, m), 5.23 (2H, s).

0125

実施例23
工程1.トランス−5−クロロ−2−ニトロケイ皮酸メチル
トルエン(200ml)中の5−クロロ−2−ニトロベンゾアルデヒド(9.68g、52.16ミリモル)および酢酸トリフェニルホスホラニリデン(18.31g、54.77ミリモル)の混合物を、2時間還流温度で加熱した。混合物を濃縮し、結晶残分を、酢酸エチル/ヘキサン(1:5)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して結晶を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化により、7.54g(60%)の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.09 (1 H, d, J=15.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 6.36 (1 H, d, J=15.8 Hz), 3.84 (3 H, s).

0126

工程2.トランス−2−アミノ−5−クロロケイ皮酸メチル
5−クロロ−2−ニトロケイ皮酸メチル(工程1、3.00g、12.42ミリモル)、鉄粉末(3.65g、62.08ミリモル)、塩化アンモニウム(332mg、6.21ミリモル)、エタノール(60ml)および水(10ml)の混合物を、2時間還流温度で加熱した。混合物を冷まし、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮した。残分を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水で洗浄した(100mlx2)。乾燥後(MgSO4)、溶媒の除去により2.57g(98%)の標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.73 (1 H, d, J=15.8 Hz), 7.34 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.64 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1 H, d, J=15.8 Hz), 3.95 (2 H, br s), 3.81 (3 H, s).

0127

工程3.トランス−5−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程1で述べた手法によりトランス−2−アミノ−5−クロロケイ皮酸メチル(工程2)から調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.72-7.67 (2 H, m), 7.58-7.51 (1 H, m), 7.47-7.40 (4H, m), 7.36 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.14 (1 H, d, J=15.8 Hz), 3.78 (3 H, s). NHによる1個のシグナルは、観察されなかった。

0128

工程4.トランス−5−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法によりトランス−5−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸メチル(工程3)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.75-7.48 (6H, m), 7.37 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.42 (1H, d, J=16.2 Hz).

0129

工程5. (E)−3−{5−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド
標記化合物を、実施例1の工程3で述べた手法によりトランス−5−クロロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸(工程4)から調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 9.25 (1H, br s), 7.89 (1H, dd, J=6.1, 6.1 Hz), 7.66-7.59 (2H, m), 7.44-7.26 (5H, m), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.12 (1H,d, J=16.0 Hz), 3.54-3.44 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.2).

0130

工程6. N−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例1の工程4で述べた手法により(E)−3−{5−クロロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド(工程5)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=2.43), 7.93 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.70-7.30 (7H, m), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.87 (2H, t, J=6.5Hz), 3.22 (2H, t, J=6.2 Hz).

0131

工程7. [5−クロロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法によりN−(5−クロロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(工程6)から調製した。
MS (ネガティブESI) m/z : 351 [M-H]-.
IR (KBr) ν: 3254, 1647, 1595, 1526, 1275, 1202, 1059 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.60 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.17-8.12 (1H, m), 7.73-7.68 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.43-7.38 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J=1.9, 8.9 Hz), 4.90 (2H, s), 2.50 (3H, s).

0132

実施例24
[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
工程1.トランス−2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル
アセトニトリル(17ml)中の2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2.0g、8.33ミリモル)、アクリル酸メチル(1.9ml、20.8ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(224mg、1.00ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(1.2g、4.0ミリモル)およびトリエチルアミン(4.5ml)の混合物を、110℃で加熱した。2時間攪拌後、アクリル酸メチル(1.0ml、10.4ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(112mg、0.50ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(0.60g、2.0ミリモル)、トリエチルアミン(2.3ml)を加え、混合物を110℃で7時間攪拌した。溶媒を除去し、残分を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残分を、酢酸エチル/ヘキサン(1:5/1:4)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1.16g(57%)の標記化合物を黄色固形物として得た。1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79 (1H, d, J=15.8Hz), 7.46-7.43 (1H, m), 7.00-6.94(2H, m), 6.41 (1H, d, J=15.8Hz), 4.18 (2H, m), 3.82 (3H, s).

0133

工程2.トランス−2−フェニルスルホニルアミノ−4−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程1で述べた手法によりトランス−2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル(工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.77-7.68 (2H, m), 7.65-7.53 (4H, m), 7.47-7.41 (3H,m), 6.24 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80 (3H, s).

0134

工程3.トランス−4−トリフルオロメチル−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法によりトランス−4−トリフルオロメチル−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸メチル(工程2)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, br s), 7.87 (1H, br d, J=8.4Hz), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.56-7.39 (6H, m), 6.99 (1H, br s), 6.34 (1H, d, J=15.8Hz).

0135

工程4. (E)−3−{4−トリフルオロメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド
標記化合物を、実施例1の工程3で述べた手法によりトランス−4−トリフルオロメチル−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸(工程3)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, br s), 8.40 (1H, br t, J=5.9Hz), 7.67-7.38 (7H, m), 7.16-7.03 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=15.7Hz), 3.40-3.15 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.3Hz).

0136

工程5. N−(4−トリフルオロメチル−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例1の工程4で述べた手法により(E)−3−{4−トリフルオロメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド(工程4)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 8.17 (1H, br d, J=7.91Hz), 8.03 (1H, br d, J=16.2Hz), 7.75-7.42 (7H, m), 7.17 (1H, br s), 4.87 (2H, t, J=6.8Hz), 3.21 (2H, t, J=6.4Hz).

0137

工程6. [6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法によりN−(5−トリフルオロメチル−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(工程5)から調製した。
融点: 248-252°C.
MS (EI) m/z : 386 (M+).
IR (KBr) ν: 1701, 1595, 1508, 1337, 1194, 1119, 1063.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J=4.94Hz), 8.16 (1H,br s), 7.95-7.91 (2H, m), 7.60 (1H, br d, J=4.6Hz), 7.39 (1H, br d, J=8.6Hz), 4.83 (2H, s), 2.46 (3H, s).

0138

実施例25
[6−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](3−イソキノリニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法により、N−(5−トリフルオロメチル−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例24、工程5)および3−ブルモアセチルイソキノリン臭化水素酸塩(調製については、実施例21で述べている)から調製した。
MS (EI) m/z : 422 (M+).
IR (KBr) ν: 3273, 1636, 1612, 1529, 1336, 1274, 1209, 1111, 1053, 816.1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.81 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.42-8.35 (1H, m), 8.30-8.22 (2H, m), 8.00-7.87 (3H, m), 7.69-7.61 (1H, m), 4.90(2H, s).

0139

実施例26
[5−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
工程1.トランス−2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例24の工程1で述べた手法により2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)アニリンから調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.77 (1H, d, J=15.8Hz), 7.61 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4Hz), 6.74 (1H, d, J=8.4Hz), 6.41 (1H, dd, J=15.8, 1.5Hz), 4.29 (2H, m), 3.82 (3H, m).

0140

工程2.トランス−2−フェニルスルホニルアミノ−5−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程1で述べた手法によりトランス−2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸メチル(工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79-7.76 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.60-7.44 (6H, m), 7.06 (1H, br s), 6.26 (1H, d, J=15.8Hz), 3.81 (3H, s).

0141

工程3.トランス−5−トリフルオロメチル−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法によりトランス−5−トリフルオロメチル−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸メチル(工程2)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.36 (1H, br s), 7.95 (1H, br s), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.59-7.50 (4H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 6.42 (1H, d, J=16.0Hz).

0142

工程4. (E)−3−{5−トリフルオロメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド
標記化合物を、実施例1の工程3で述べた手法によりトランス−5−トリフルオロメチル−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸(工程3)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, br s), 8.30 (1H, br t, J=5.9Hz), 7.71 (1H, br s), 7.61-7.39 (7H, m), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 6.45 (1H, d, J=15.8Hz), 3.40-3.15 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.3Hz).

0143

工程5. N−(5−トリフルオロメチル−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例1の工程4で述べた手法により(E)−3−{5−トリフルオロメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド(工程4)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.92-7.79 (4H, m), 7.58-7.42 (5H, m), 6.92 (1H, d,J=16.0Hz), 6.42 (1H, br s), 4.74 (2H, t, J=6.6Hz), 3.13 (2H, t, J=6.6Hz).

0144

工程6. [5−トリフルオロメチル−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法によりN−(5−トリフルオロメチル−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(工程5)から調製した。
融点: 263-265°C.
MS (EI) m/z : 386 (M+).
IR (KBr) ν: 1647, 1597, 1537, 1450, 1408, 1312, 1273, 1207, 1099.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.68 (1H, br s), 8.69 (1H, d, J=4.9Hz), 8.21 (1H,br s), 7.93-7.89 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=1.5, 8.9Hz), 7.59 (1H, br d, J=4.9Hz), 4.84 (2H, s), 2.45 (3H, s).

0145

実施例27
[5−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン工程1.トランス−5−フルオロ−2−ニトロケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例23の工程1で述べた手法により5−フルオロ−2−ニトロベンゾアルデヒドから調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 8.17-8.10 (2H, m), 7.32-7.19 (2H, m), 6.36 (1H, d, J=15.8Hz), 3.84 (3H, s).

0146

工程2.トランス−5−フルオロ−2−アミノケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例23の工程2で述べた手法によりトランス−5−フルオロ−2−ニトロケイ皮酸メチル(工程1)から調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.77 (1H, dd, J=15.8, 1.5Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 6.94-6.87 (1H, m), 6.68-6.63 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=15.8Hz), 3.85 (2H, m),3.81 (3H, s).

0147

工程3.トランス−5−フルオロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸メチル
標記化合物を、実施例1の工程1で述べた手法によりトランス−5−フルオロ−2−アミノケイ皮酸メチル(工程2)から調製した。
H-NMR(CDCl3) δ: 7.68-7.65 (2H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.44-7.33 (3H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 7.10-7.04 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=15.8Hz), 3.78 (3H, s).

0148

工程4.トランス−5−フルオロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸
標記化合物を、実施例1の工程2で述べた手法によりトランス−5−フルオロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸メチル(工程3)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.72-7.48 (7H, m), 7.15 (1H, dt, J=3.0, 8.4Hz), 6.88 (1H, dd, J=5.4, 8.9Hz), 6.40 (1H, d, J=16.0Hz).

0149

工程5. (E)−3−{5−フルオロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド
標記化合物を、実施例1の工程3で述べた手法によりトランス−5−フルオロ−2−(フェニルスルホニルアミノ)ケイ皮酸(工程4)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9,98 (1H, br s), 8.37 (1H, br t, J=5.8Hz), 7.64-7.48 (6H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.8, 9.9Hz), 7.15 (1H, dt, J=3.0, 8.7Hz), 6.91 (1H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 6.41 (1H, d, J=15.7Hz), 3.42 (2H, dt, J=6.1, 6.1Hz), 2.73 (2H, t, J=6.4Hz).

0150

工程6. N−(5−フルオロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例1の工程4で述べた手法により(E)−3−{5−フルオロ−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(2−シアノエチル)−2−プロペンアミド(工程5)から調製した。
H-NMR(CDCl3) δ: 7.84 (1H, d, J=16.3Hz), 7.72-7.67 (2H, m), 7.54-7.29 (5H, m), 7.09-6.96 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=16.3Hz), 4.75 (2H, t, J=6.59Hz), 3.15 (2H, t, J=6.59Hz).

0151

工程7. [5−フルオロ−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−イル](4−メチル−2−ピリジニル)メタノン
標記化合物を、実施例1の工程5で述べた手法によりN−(5−フルオロ−2−{(E)−2−[1−(2−シアノエチル)−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]エテニル}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(工程6)から調製した。
融点: 253-257°C.
MS (EI) m/z : 336 (M+).
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, br s), 8.69 (1H, d, J=4.9Hz), 7.91 (1H,br s), 7.74 (1H, dd, J=4.6, 9.1Hz), 7.57 (1H, br d, J=5.1Hz), 7.49 (1H,dd, J=2.5, 9.9Hz), 7.24 (1H, dt, J=2.3, 9.2Hz), 4.74 (2H, s), 2.45 (3H,s).

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ