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技術 α−ケトアミド誘導体およびその医薬用途

出願人 千寿製薬株式会社
発明者 崔応渉境祐輔井上淳
出願日 2000年5月17日 (20年6ヶ月経過) 出願番号 2000-144312
公開日 2001年2月6日 (19年9ヶ月経過) 公開番号 2001-031636
状態 未査定
技術分野 チアゾール系化合物 6員以上のNS含有複素環式化合物 水添ピリジン系化合物 ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 インドール系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 実施例ステップ ベンジルホルムアミド ベンジルエタン スッテプ フェノールエステル誘導体 フェニルプロパノイルアミノ 阻害成分 ペプチド系化合物
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図面 (1)

課題

キマーゼ関与する疾患の予防又は治療に有用なキマーゼ阻害活性を有するα−ケトアミド誘導体を提供する。

解決手段

一般式(1)

化1

〔式中、Aは置換基を有する低級アルキル基、低級アルコキシ基または芳香環基を示し、R1およびR2は同一または異なって、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有するカルバモイル基または基(a)

式2

(基(a)中、Bは単環式複素環基を示す。)を示す。〕で表わされる化合物およびその製薬学的許容し得る塩。

概要

背景

キマーゼ中性セリンプロテアーゼ(約30kD)の一つであり、アンジオテンシンIアンジオテンシンIIに変換する特異的な酵素であることが知られている〔J. Biol. Chem., 265巻, 22348頁(1990年)〕。キマーゼ阻害剤は、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換するのを阻害するため、アンジオテンシンIIに起因する心臓循環器疾患の予防、治療に有効であることが期待できる。また、キマーゼはコラゲナーゼから活性型コラゲナーゼへの活性化や細胞外マトリックストロンビンIgG限定分解肥満細胞からヒスタミン遊離を促進する等の作用が明らかになっていることから〔J. Biol. Chem. 103巻, 820頁(1988年)〕、キマーゼは、炎症性疾患リウマチアレルギー等にも関与していると予測されている。さらに、眼組織中のキマーゼについては、その働きはまだ解明されていないが、眼循環(眼血流房水循環)および毛様体筋の調節に関与していると考えられる。

キマーゼ阻害剤としては、従来、イミダゾリジン誘導体(WO 9604248)、アセトアミド誘導体(WO 9809949)、トリアジンスルホン誘導体(特開平10-245384)、ヒダントイン誘導体(特開平9-31061)、キナゾリン誘導体(WO 9711941)、フェノールエステル誘導体(特開平10-87567)、チアジン誘導体(EP 0713876)、複素環式アミド化合物(WO9633974、WO9818794)などが知られている。しかし、これら化合物は未だ実用化されていない。キマーゼ阻害活性を有するα−ケトアミド誘導体としては、(F)-Phe-CO-Glu-Asp-Arg-OMe が報告されているが〔Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92巻, 6738頁,(1995年)〕、これはペプチド系化合物であるため、化学的に不安定で、生体内において半減期が短かったり、吸収されにくい等の問題があり、実用化が困難である。そこで、本発明者らは、かかる問題のないキマーゼ阻害作用を有するノンペプタイド型のα−ケトアミド誘導体を開発することを目的に研究を行った。

概要

キマーゼが関与する疾患の予防又は治療に有用なキマーゼ阻害活性を有するα−ケトアミド誘導体を提供する。

一般式(1)

〔式中、Aは置換基を有する低級アルキル基、低級アルコキシ基または芳香環基を示し、R1およびR2は同一または異なって、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有するカルバモイル基または基(a)

(基(a)中、Bは単環式複素環基を示す。)を示す。〕で表わされる化合物およびその製薬学的許容し得る塩。

目的

本発明の目的は、優れたキマーゼ阻害作用を有するノンペプタイド型の新規α−ケトアミド誘導体およびその製薬学的に許容し得る塩を提供することである。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(I)

請求項

ID=000004HE=025 WI=051 LX=0345 LY=0450〔式中、Aは置換基を有する低級アルキル基、低級アルコキシ基または芳香環基を示し、R1およびR2は同一または異なって、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有するカルバモイル基または基(a)

請求項

ID=000005HE=005 WI=029 LX=0455 LY=1050(基(a)中、Bは単環式複素環基を示す。)を示す。〕で表わされる化合物又はその製薬学的許容し得る塩。

請求項2

Aが置換基を有していてもよいベンジル基である請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。

請求項3

請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなる医薬

請求項4

キマーゼ関与する疾患の予防又は治療剤である請求項3に記載の医薬。

請求項5

キマーゼが関与する疾患が循環器系疾患である請求項4に記載の医薬。

請求項6

キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患または緑内障である請求項4に記載の医薬。

請求項7

キマーゼが関与する疾患が炎症性疾患である請求項4に記載の医薬。

請求項8

請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなるキマーゼ阻害剤

請求項9

毛様体筋収縮弛緩調節剤である請求項8に記載のキマーゼ阻害剤。

技術分野

0001

本発明は、新規α−ケトアミド誘導体およびその製薬学的許容し得る塩、ならびに該α−ケトアミド誘導体およびその製薬学的に許容し得る塩を有効成分とする医薬に関する。

背景技術

0002

キマーゼ中性セリンプロテアーゼ(約30kD)の一つであり、アンジオテンシンIアンジオテンシンIIに変換する特異的な酵素であることが知られている〔J. Biol. Chem., 265巻, 22348頁(1990年)〕。キマーゼ阻害剤は、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換するのを阻害するため、アンジオテンシンIIに起因する心臓循環器疾患の予防、治療に有効であることが期待できる。また、キマーゼはコラゲナーゼから活性型コラゲナーゼへの活性化や細胞外マトリックストロンビンIgG限定分解肥満細胞からヒスタミン遊離を促進する等の作用が明らかになっていることから〔J. Biol. Chem. 103巻, 820頁(1988年)〕、キマーゼは、炎症性疾患リウマチアレルギー等にも関与していると予測されている。さらに、眼組織中のキマーゼについては、その働きはまだ解明されていないが、眼循環(眼血流房水循環)および毛様体筋の調節に関与していると考えられる。

0003

キマーゼ阻害剤としては、従来、イミダゾリジン誘導体(WO 9604248)、アセトアミド誘導体(WO 9809949)、トリアジンスルホン誘導体(特開平10-245384)、ヒダントイン誘導体(特開平9-31061)、キナゾリン誘導体(WO 9711941)、フェノールエステル誘導体(特開平10-87567)、チアジン誘導体(EP 0713876)、複素環式アミド化合物(WO9633974、WO9818794)などが知られている。しかし、これら化合物は未だ実用化されていない。キマーゼ阻害活性を有するα−ケトアミド誘導体としては、(F)-Phe-CO-Glu-Asp-Arg-OMe が報告されているが〔Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92巻, 6738頁,(1995年)〕、これはペプチド系化合物であるため、化学的に不安定で、生体内において半減期が短かったり、吸収されにくい等の問題があり、実用化が困難である。そこで、本発明者らは、かかる問題のないキマーゼ阻害作用を有するノンペプタイド型のα−ケトアミド誘導体を開発することを目的に研究を行った。

発明が解決しようとする課題

0004

本発明の目的は、優れたキマーゼ阻害作用を有するノンペプタイド型の新規α−ケトアミド誘導体およびその製薬学的に許容し得る塩を提供することである。

課題を解決するための手段

0005

本発明者らは、キマーゼ阻害作用を有するα−ケトアミド誘導体を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。

0006

すなわち、本発明は、一般式(I)

0007

0008

〔式中、Aは置換基を有する低級アルキル基、低級アルコキシ基または芳香環基を示し、R1およびR2は同一または異なって、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有するカルバモイル基または基(a)

0009

0010

(基(a)中、Bは単環式複素環基を示す。)を示す。〕で表わされる化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、

0011

(2)Aが置換基を有していてもよいベンジル基である上記(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩、(3)上記(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなる医薬、(4)キマーゼが関与する疾患の予防又は治療剤である上記(3)に記載の医薬、(5)キマーゼが関与する疾患が循環器系疾患である上記(4)に記載の医薬、(6)キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患または緑内障である上記(4)に記載の医薬、(7)キマーゼが関与する疾患が炎症性疾患である上記(4)に記載の医薬、(8)上記(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有してなるキマーゼ阻害剤、および(9)毛様体筋収縮弛緩調節剤である上記(8)に記載のキマーゼ阻害剤に関する。

発明を実施するための最良の形態

0012

本発明の一般式(I)

0013

0014

〔式中、Aは置換基を有する低級アルキル基、低級アルコキシ基または芳香環基を示し、R1およびR2は同一または異なって、水素、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有するカルバモイル基または基(a)

0015

0016

(基(a)中、Bは単環式複素環基を示す。)を示す。]において、Aで示される低級アルキル基は、炭素数1〜6のアルキル基、好ましくは炭素数1〜3のアルキル基をいい、例えばメチル基エチル基プロピル基イソプロピル基が好ましい。特に好ましくはメチル基である。これらの低級アルキル基が有する置換基は、置換基を有していてもよいアリール基、例えばフェニル基ナフチル基フェナントリル基アントラセニル基ナフタニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。該アリール基が有していてもよい置換基としては、ニトロ基および低級アルコキシ基(該低級アルコキシ基はメトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。これらの低級アルコキシ基は置換されていてもよく、置換基としては、例えば、フェニル基が挙げられる。)が好ましい。特に好ましくはニトロ基である。フェニル基にニトロ基が置換する場合、ニトロ基はオルト位パラ位およびメタ位のいずれに置換してもよく、とりわけオルト位に置換したものが好ましい。Aで示される置換基を有する低級アルキル基の好適な具体例としては、ベンジル基、2−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンジル基等が挙げられる。

0017

Aで示される低級アルコキシ基は、炭素数1〜6のアルコキシ基、好ましくは炭素数1〜3のアルコキシ基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。

0018

Aで示される芳香環基は、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基であり、芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、ナフタセニル基等が挙げられ、芳香族複素環基としては、例えばフラニル基チオフェニール基、ピロリル基オキサゾリル基イソオキサゾリル基、チアゾリル基イソチアゾリル基、イミダゾリル基ピラゾリル基フラザニル基、ピラニル基、ピリジニル基ピリダジニル基ピリミジニル基ピラジニル基、インドリル基キノキサリニル基、キノリル基トリアジニル基オキサジアジニル基、ジチアジニル基、チアゾリジニル基等が挙げられる。特に好ましい芳香環基はフェニル基およびインドリル基である。

0019

R1およびR2で示される低級アルキル基は炭素数1〜6のアルキル基、好ましくは炭素数1〜3のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が好ましい。特に好ましくはメチル基である。これらの低級アルキル基が有していてもよい置換基は、ハロゲン塩素臭素フッ素等)、低級アルキル基(メチル基およびエチル基等)でエステル化してもよいカルボキシル基、置換基を有するカルバモイル基等である。該カルバモイル基が有する置換基はアリール基(フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、ナフタセニル基等)で置換してもよい低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等)等である。カルバモイル基が有する好適な置換基はベンジル基である。

0020

R1およびR2で示されるアミノ基が有していてもよい好適な置換基は、アシル基である。該アシル基としては、アセチル基プロピオニル基ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基である。

0021

R1およびR2で示されるスルファモイル基が有していてもよい好適な置換基は、芳香環基である。該芳香環基は、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基をいい、芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、ナフタセニル基等が挙げられ、芳香族複素環基としては、例えばフラニル基、チオフェニール基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、トリアジニル基、オキサジアジニル基、ジチアジニル基、チアゾリジニル基等が挙げられる。特に好ましい芳香環基はチアゾリル基およびチアジアゾリル基である。これら芳香環基は低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等)で置換されていてもよい。

0022

R1およびR2で示されるカルバモイル基が有していてもよい置換基は、アリール基(フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、ナフタセニル基等)および飽和窒素複素環ケトンピペリドンピロリドンチアゾリドン等)で置換してもよい直鎖状低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基ヘキシル基等)および単環式複素環基(ピペリジノ基ピペラジニル基ピリジル基、ピラジニル基、モルホリノ基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリニル基イミダゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサジニル基)等である。好適な置換基はベンジル基である。単環式複素環基は低級アルキル基(メチル基、エチル基等)でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい。

0023

Bで示される単環式複素環基としては、例えばピペリジノ基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、モルホリノ基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサジニル基等が挙げられる。好ましくはモルホリノ基である。

0024

本発明の化合物としては、例えばN−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイルフェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド、N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパアミド、N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−3−(2−ニトロ−5−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソプロパンアミド、N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−オキソ−2−フェニルエタンアミド、N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−インドール−3−イル−2−オキソエタンアミド、(N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)カルバモイル蟻酸エチル、N−(4−(アセチルアミノ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド、N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド、N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−2−オキソ−2−フェニルエタンアミド、N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−3−(2−ニトロ−5−(フェニルメトキシ)フェニル)−2−オキソプロパンアミド、N−(5−(N−(メチルエチル)カルバモイル)−2−(N−(3−(2−オキソピロリジニル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド、4−((モルホリノカルボニル)−2−(2−オキソ−3−フェニルプロパノイルアミノ)フェニル)カルボニルアミノピペリジンカルボン酸エチル、3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−N−フェニルプロパンアミド、N−(3,5−ビス(メチルエチル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2-オキソプロパンアミド、3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド、N−(4−(N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノスルフォニル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−(4−((チアゾール−2−イルアミノ)スルフォニル)フェニル)プロパンアミド、ジメチル2−((4−(3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)フェニル)メチル)プロパン−1,3−ジオエート、メチル 2−(3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)メチル)ベンゾエートおよびメチル 2−(3−(4−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)—4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)メチル)ベンゾエート等が挙げられる。

0025

本発明の一般式(I)で示される化合物は、例えば次の製造方法により、またはこれに準じて製造することができる。

0026

式(II)

0027

[式(II)中、Xはハロゲン原子を示し、Aは前記と同義である。]で表されるα−ケト酸ハライド誘導体を、式(III)

0028

[式(III)中、R1およびR2は前記と同義である。]で示されるアニリン誘導体と反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィーで精製することにより、一般式(I)で示される化合物を製造することができる。かかる反応は反応溶媒中、有機塩基の存在下で行うことができる。本反応に用いることができる反応溶媒としては、例えば、塩化メチレンクロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミドベンゼントルエンエチルベンゼンシクロヘキサンヘキサンヘプタンジエチルエーテルテトラヒドロフラン等のような反応に悪影響をおよぼさない慣用溶媒またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランあるいはテトラヒドロフランとN,N−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。本反応に用いることができる有機塩基は、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンピリジンルチジンピコリン、4−ジメチルアミノピリジン等であるが、好ましくは、4−ジメチルアミノピリジンである。かかる有機塩基は式(III)で示されるアニリン誘導体1モルに対して0.05〜1.0モル比の範囲で用いるのが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは0℃〜30℃の範囲である。

0029

このようにして得られる一般式(I)で示される化合物の製薬学的に許容し得る塩としては、例えば、ナトリウム塩カリウム塩などのアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、硝酸塩リン酸塩等の無機酸との塩、および、酢酸塩クエン酸塩トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されない。

0030

さらに、本発明は、一般式(I)で示される化合物およびその製薬学的に許容される塩の各種の溶媒和結晶多形、さらにそれらのプロドラッグ包含する。

0031

本発明の一般式(I)で示される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、キマーゼ阻害活性を有するので、温血動物(例えばヒト、ウサギモルモットラットイヌネコ等)のキマーゼが関与する疾患、例えば心臓・循環器系疾患(例えば経皮経管冠動脈形成術などによる血管障害後の再狭窄高血圧症動脈硬化心肥大心不全末梢循環障害糖尿病性および非糖尿病性腎障害等)の予防・治療剤として、眼循環障害性疾患(網脈絡膜疾患;網膜色素変性症黄斑変性症虚血性視神経症虹彩毛様体炎,網脈動閉塞症,網脈静脈閉塞症糖尿病性網膜症,網脈病変続発する脈絡膜疾患、および緑内障等)の予防・治療剤として、また、毛様体筋収縮弛緩の調節剤として近視および眼精疲労等の改善に、さらに、腎炎肝炎肺炎および眼炎症結膜炎角結膜炎角膜炎春季カタル、ぶどう膜炎、眼窩炎症など)などの炎症性疾患、アレルギー性疾患、リウマチ、の予防・治療剤しとて経口的にあるいは非経口的に適宜に使用できる。

0032

本発明の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の製剤の形態としては、例えば、錠剤顆粒散剤カプセル剤軟膏剤等の固形製剤および注射剤点眼剤等の液剤が挙げられる。いずれの製剤も、公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には、通常用いられる賦形剤澱粉ブドウ糖果糖白糖リン酸カルシウム等)、結合剤(澱粉、アラビアゴムゼラチン溶液アルギン酸ナトリウムカルメロース液等)、崩壊剤(澱粉、炭酸カルシウム結晶セルロース等)、滑沢剤ステアリン酸ステアリン酸マグネシウムタルク等)、吸収促進剤チオグリコール酸カプリン酸カプリル酸等)、緩衝剤ホウ酸ホウ砂酢酸ナトリウムクエン酸緩衝液リン酸緩衝液等)、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムポリソルベート80ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、溶解補助剤(ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムエチレンジアミンヨウ化カリウム等)、保存剤塩化ベンザルコニウムパラベン類クロロブタノール等)、乳化剤(アラビアゴム、トラガントゼラチンポリビニルピロリドン等)、等張化剤塩化ナトリウムグリセリンマンニトール等)、安定化剤エデト酸ナトリウムピロ亜硫酸ナトリウム等)、pH調整剤塩酸クエン酸水酸化ナトリウム等)等を適宜使用してもよい。

0033

本発明の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者年齢、体重、症状およびその剤形などによっても異なるが、例えば、内服剤の場合は、成人日数回、1回量約1mg〜100mg程度投与するのがよい。また、注射剤の場合は、成人1日1回、約0.1mg〜30mg程度投与するのがよい。さらに、眼循環障害性疾患に眼局所投与形態として用いる場合、本発明の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を約0.01w/v%〜1.0w/v%、好ましくは約0.05w/v%〜0.5w/v%含有する点眼剤を、1回1〜数滴、1日1〜6回程度点眼するのがよい。

0034

本発明の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、目的と必要に応じて、本発明化合物の1種または2種以上を適宜組合わせて使用することもできる。

0035

本発明の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、本発明の目的に反しない限り、その他のキマーゼ阻害成分、心臓・循環器系疾患ならびに眼循環障害に起因する疾患の予防・治療成分および/または別種薬効成分を適宜組み合わせて使用することもできる。

0036

本発明を、以下の実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

0037

なお、実施例で述べる化合物の物性値において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)はVarian Gemini 2000 を、融点はヤナコ微量融点測定装置MP 500Vを用いて測定したものである。

0038

(実施例1)
N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド

0039

テップ1: 2−アミノテレフタル酸(10.0 g,55.2 mmol)とベンジルアミン(24.85 g,231.9 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に溶解し、氷冷下、ジクロロメタン(100 mL)にN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(23.28 g,121.5 mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(16.41g,121.5 mmol)を溶解した溶液を滴下し、そのまま、30分間撹拌し、さらに24時間室温で撹拌した。この反応液に水(20 mL)を加えた後、氷冷下で、1N水酸化ナトリウム溶液を徐々に加え塩基性(pH=約12)にした。析出した結晶濾過し、水およびジクロロメタンで順に洗浄し、室温で乾燥させ、無色結晶の(2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミド(6.85 g,35%)を得た。
融点:216-217 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.41 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.43 (2H, d, J = 2.4 Hz),6.56 (2H, br s), 6.98 (1H, d ,J = 8.4 Hz), 7.20-7.35(11H, m), 7.61(1H,d, J = 8.4 Hz), 8.86-8.95 (2H, m).
13C-NMR(DMSO-d6)δ42.2, 42.5, 112.8, 115.7, 116.2, 126.6,126.7(2C),127.1(2C),128.1(2C),128.2(2C),137.4,139.6,139.7,149.6,166.1,168.2.

0040

スッテプ2: ステップ1で合成した(2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミド(0.50 g, 1.39 mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(0.017 g, 0.14 mmol)を N,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)と無水テトラヒドロフラン(3 mL)の混液に溶解した。その溶液に、 Ottenheijm らの方法〔Org. Synth., 61巻, 1頁 (1983年)〕に準じて合成したフェニルピルビン酸クロライド(0.50 g, 2.74 mmol)を溶解したテトラヒドロフラン(1 mL)を氷冷下において滴下し、24時間室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水(5 mL)を加え、テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣に酢酸エチル(5 mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、水、ヘキサンで順に洗浄した後、室温で乾燥させて無色結晶のN−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド(0.63 g,90%:化合物1)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ4.26 (2H, s), 4.47-4.50 (4H, m), 7.22-7.35 (15H, m),7.71 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.06 (1H, d,J = 1.8 Hz), 9.21 (1H, t, J = 6.3 Hz), 9.48 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.46 (1H, s).
13C-NMR(DMSO-d6) δ 42.3, 42.6, 42.8, 119.4, 121.9, 123.1, 126.8, 126.9, 127.2(2C), 127.3(2C), 128.2(2C), 128.3(2C), 128.4(2C), 128.9, 130.0(2C), 130.9, 133.7, 137.7, 137.8, 138.8, 139.4, 158.5, 165.3, 167.2, 195.3.
融点:217.0 ℃.

0041

(実施例2)
N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド

0042

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、2−ニトロ−フェニルピルビン酸クロライドを用いる以外は実施例1と同様に操作し、黄色結晶のN−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド(収率61%:化合物2)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ4.44-4.50(4H, m), 4.70(2H, s), 7.22-7.34(11H, m), 7.53-7.68(2H, m), 7.75(1H, m), 7.96(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.09(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.24(1H, t, J = 5.7 Hz), 9.51(1H, t, J= 5.7 Hz), 12.54(1H, s).
13C-NMR(DMSO-d6) δ42.5, 42.6, 42.8, 112.8, 115.7, 119.4, 122.1, 123.0, 124.9, 126.8, 126.9, 127.2(2C), 127.3(2C), 128.3(2C), 128.4(2C), 128.8, 130.0 , 134.0, 134.1, 137.7, 137.8, 138.8, 139.4, 158.1, 165.3, 167.2,194.2.

0043

(実施例3)
N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−3−(2−ニトロ−5−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソプロパンアミド

0044

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、2−ニトロ−5−ベンジルオキシフェニルピルビン酸クロライドを用いる以外は実施例1と同様に操作し、黄色結晶のN−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−3−(2−ニトロ−5−ベンジルオキシフェニル)−2−オキソプロパンアミド(収率89%:化合物3)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.43-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.20-7.48 (15H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 12.46 (1H, s).
13C-NMR(DMSO-d6) δ 42.6, 42.8, 59.7, 70.1, 112.7, 114.0, 119.4, 120.1, 122.2, 123.1, 126.8, 126.9, 127.0, 127.1, 127.2(2C), 127.3(2C), 128.0(2C), 128.2, 128.3(2C), 128.4(2C), 128.6(2C), 133.4, 135.9, 137.6, 137.8,138.8, 139.4, 158.1, 162.3, 165.3, 167.2, 194.2.

0045

(実施例4)
N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−オキソ−2−フェニルエタンアミド

0046

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、フェニルグリオキシリル酸クロライドを用いる以外は実施例1と同様に操作し、無色結晶のN−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−オキソ−2−フェニルエタンアミド(収率81%:化合物4)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ4.48-4.52(4H, m), 7.24-7.34(10H, m), 7.54-7.59(2H, m), 7.70-7.76(2H, m), 7.95(1H, d, J=8.4 Hz), 8.18-8.21(2H, m), 8.99(1H,d, J=1.5 Hz), 9.22(1H, t, J=6.0 Hz), 9.47(1H, t, J=6.0 Hz), 12.47(1H,s).
13C-NMR(DMSO-d6) δ42.7, 42.8, 120.2, 122.3, 124.2, 126.8, 126.9, 127.2(2C), 127.3(2C), 128.0, 128.2(2C), 128.3(2C), 128.4, 128.6(2C), 130.7(2C), 132.9, 134.5, 137.6, 138.8, 139.4, 160.5, 165.3, 167.3, 187.6.

0047

(実施例5)
N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−インドール−3−イル−2−オキソエタンアミド

0048

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、インドール−3−グリオキシル酸クロライドを用いる以外は実施例1と同様に操作し、無色結晶のN−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−インドール−3−イル−2−オキソエタンアミド(収率90%:化合物5)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ4.51(2H, d, J=5.7 Hz), 4.54(2H, d, J=5.7 Hz), 7.24-7.36(12H, m), 7.55(1H, m), 7.72(1H, d, J=8.1 Hz), 7.96(1H, d, J=8.1 Hz),8.28(1H, m), 9.00(1H, d, J=3.3 Hz), 9.16(1H, s), 9.21(1H, t, J=5.7 Hz),9.46(1H, t, J=5.7 Hz), 12.38(1H, s), 12.63(1H, s).
13C-NMR(DMSO-d6) δ42.6, 42.8, 111.7, 112.7, 119.7, 121.4, 121.9, 122.8, 123.7, 126.5, 126.8, 126.9(2C), 127.3(2C), 128.3(2C), 128.4(2C), 136.2, 137.6, 137.9, 138.9, 139.1, 139.4, 160.9, 165.5, 167.3, 179.8.
融点: 310.0 ℃.

0049

(実施例6)
(N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)蟻酸エチル

0050

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、エチルクロログリオキシレートを用いる以外は実施例1と同様に操作し、無色結晶の(N−(2,5−ビス(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)蟻酸エチル(収率96%:化合物6)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.29(3H, t, J=7.2 Hz), 4.29(2H, q, J=7.2 Hz), 4.48(2H, d, J=6.3 Hz), 4.51(2H, d, J=6.3 Hz), 7.21-7.35(10H, m), 7.72(1H, dd,J=8.1, 1.5 Hz), 8.98(1H, s), 9.20(1H, d, J=3.3 Hz), 9.16(1H, s), 9.20(1H, t, J=5.7 Hz), 9.50(1H, t, J=5.7 Hz), 12.72(1H, s).
13C-NMR(DMSO-d6) δ13.8, 42.7, 42.8, 62.8, 119.6, 122.2, 123.0, 126.8,127.0, 127.2(2C), 127.3(2C), 128.3(2C), 128.4(2C), 137.6, 137.7, 138.8, 139.4, 154.3, 159.9, 165.2, 167.2.
融点:183.0 ℃.

0051

(実施例7)
N−(4−(アセチルアミノ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド

0052

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりにp−アミノアセトアニリド(0.50 g, 3.33 mmol)を用いる以外は実施例1と同様に操作し、無色結晶のN−(4−(アセチルアミノ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド(収率42%:化合物7)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ2.00 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.21-7.74 (9H, m), 9.92(1H, s), 10.45 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ19.9, 38.9, 115.1(2C), 116.7(2C), 122.7, 124.3(2C), 125.9(2C), 128.7, 129.8, 131.8, 155.2, 164.0, 192.1.
融点:210.4 ℃.

0053

(実施例8)
N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド

0054

ステップ1:2−アミノテレフタル酸の代わりに4−アミノフェニル酢酸を用いる以外は実施例1のステップ1と同様に操作し、無色結晶の2−(4−アミノフェニル)−N−ベンジルエタンアミド(2.83 g, 89%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ3.26 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.89 (2H, s), 6.48 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.28 (5H, m), 8.35 (1H, br t).
13C-NMR (DMSO-d6) δ41.8, 42.2, 113.9, 123.3, 126.7(2C), 127.2(2C), 128.3(2C), 129.5(2C), 139.6, 147.0, 171.1.
融点:141.0 ℃.

0055

ステップ2:(2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりに本実施例ステップ1で合成した2−(4−アミノフェニル)−N−ベンジルエタンアミドを用いる以外は実施例1のステップ2と同様に操作し無色結晶のN−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド(収率52%:化合物8)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ3.43 (2H, s), 4.23-4.25 (4H, m), 7.19-7.34 (12H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.47 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ37.7, 38.1, 38.9, 116.2(2C), 122.7(2C), 123.1(2C),124.2(2C), 124.3, 124.8, 125.2(2C), 125.9(2C), 128.5, 129.8, 131.9, 135.4, 155.4, 166.0, 192.0.融点:181.3 ℃.

0056

(実施例9)
N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−2−オキソ−2−フェニルエタンアミド

0057

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、フェニルグリオキシリル酸クロライドを用いる以外は実施例8と同様に操作し、無色結晶のN−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−2−オキソ−2−フェニルエタンアミド(収率87%:化合物9)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ3.46 (2H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.19-7.32 (7H, m), 7.57-7.77 (5H, m), 8.02 (2H, dd, J=8.2, 1.1 Hz), 8.52 (1H, t, J=5.8 Hz), 10.91 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ37.7, 38.2, 116.0, 122.7(2C), 123.2(2C), 124.2(2C), 125.0(2C), 125.4(2C), 125.9(2C), 128.6, 128.7, 130.8, 132.0, 135.4, 159.2, 166.0, 185.4.
融点:197.1 ℃.

0058

(実施例10)
N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド

0059

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、2−ニトロ−フェニルピルビン酸クロライドを用いる以外は実施例8と同様に操作し、無色結晶のN−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド(収率45%:化合物10)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ3.44 (2H, s), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 7.20-7.35 (7H, m), 7.55-7.75 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.52(1H, t, J = 6.0 Hz), 10.55 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ43.1, 43.2, 43.5, 121.7(2C), 126.2, 128.0(2C), 128.5, 129.5(2C), 130.1, 130.6(2C), 131.4, 134.0, 135.3, 135.4, 137.1, 140.7, 149.7, 160.1, 171.3, 196.0.
融点:199.0 ℃(分解).

0060

(実施例11)
N−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−3−(2−ニトロ−5−(フェニルメトキシ)フェニル)−2−オキソプロパンアミド

0061

フェニルピルビン酸クロライドの代わりに、2−ニトロ−5−ベンジルオキシフェニルピルビン酸クロライドを用いる以外は実施例8と同様に操作し、無色結晶のN−(4−((N−ベンジルカルバモイル)メチル)フェニル)−3−(2−ニトロ−5−(フェニルメトキシ)フェニル)−2−オキソプロパンアミド(収率33%:化合物11)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ3.40 (2H, s), 4.24 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.09 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 7.08-7.49 (13H, m), 7.69 (2H, d, J =6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.47 (1H, br t), 9.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 10.36 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ37.8, 38.1, 65.0, 81.3, 103.8, 104.6, 114.5, 122.7(2C), 123.1(2C), 123.3, 123.9(2C), 124.2(2C), 124.4(2C), 125.1(2C), 126.5, 130.2, 132.7, 133.5, 135.4, 137.9, 157.5, 162.6, 163.6, 166.3.
融点:201.7 ℃ (分解).

0062

(実施例12)
N−(5−(N−(メチルエチル)カルバモイル)−2−(N−(3−(2−オキソピロリジニル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド

0063

ステップ1:2−アミノテレフタル酸の代わりに1−メチル2−アミノテレフタレートを、ベンジルアミンに代わりにイソプロピルアミンをそれぞれ用いる以外は実施例1のステップ1と同様に操作し、無色結晶の2−アミノ−4−(N−(メチルエチル)カルバモイル)安息香酸メチル(2.45 g, 68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.22-4.29 (1H, m), 5.84 (2H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.10 (1H, d, J =1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz).
13C-NMR (CDCl3) δ22.8(2C), 42.0, 51.8, 112.6, 113.5, 115.7, 131.7, 140.0, 150.4, 166.1, 168.0.
融点:141.0 ℃.

0064

ステップ2:水酸化カリウム(1.06 g, 18.9 mmol)のエタノール溶液(5 mL)を本実施例ステップ1で得られた2−アミノ−4−(N−(メチルエチル)カルバモイル)安息香酸メチル(1.5 g, 6.35 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を2 mL加え、有機溶媒を留去後、得られた水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にした後、再度酢酸エチルで抽出した。得られた有機層飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ去し、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶の2−アミノ−4−(N−(メチルエチル)カルバモイル)安息香酸(0.83 g,59%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.20 (1H, m), 6.89 (1H, dt,J = 8.4, 1.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 3.5 Hz).
13C-NMR (CDCl3) δ22.5(2C), 42.1, 113.0, 113.7, 115.8, 132.5, 139.8, 151.0, 167.4, 170.5.
融点:238.1 ℃.

0065

ステップ3:2−アミノテレフタル酸の代わりに本実施例ステップ2で合成された2−アミノ−4−(N−(メチルエチル)カルバモイル)安息香酸を、ジエチルアミンに代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンをそれぞれ用いる以外は実施例1のステップ1と同様に操作し、淡赤色結晶の(3−アミノ−4−(N−(3−(2−オキソピロリジニル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−N−(メチルエチル)ホルムアミド(0.48 g,75%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.12 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.67 (2H,m), 1.90 (2H,m), 2.20 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.13-3.35 (6H, m), 4.04 (1H, m), 6.50 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, t, J = 5.7 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6) δ13.5, 18.2, 22.7(2C), 26.4, 32.4, 36.3, 36.8, 42.3, 108.9, 111.5, 112.3, 123.7, 133.8, 145.3, 161.3, 164.2, 169.9.
融点:234.0 ℃(分解).

0066

ステップ4:(2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりに、本実施例ステップ3で合成した(3−アミノ−4−(N−(3−(2−オキソピロリジニル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−N−(メチルエチル)ホルムアミドを用いる以外は実施例1のステップ2と同様に操作し、無色結晶のN−(5−(N−(メチルエチル)カルバモイル)−2−(N−(3−(2−オキソピロリジニル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルプロパンアミド(収率5%:化合物12)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.71 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.18-3.64 (6H, m), 4.08 (1H, m), 4.26 (2H, s), 7.04-7.90 (7H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.96 (1H,d, J = 1.7 Hz), 12.41 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ13.5, 18.2, 22.4(2C), 24.9, 25.7, 26.4, 37.2, 42.3, 55.8, 111.6, 115.4, 119.2, 122.7, 124.2(2C), 125.9(2C), 129.7, 133.4,134.1, 154.4, 160.5, 163.1, 169.9, 191.4.

0067

(実施例13)
4−((モルホリノカルボニル)−2−(2−オキソ−3−フェニルプロパノイルアミノ)フェニル)カルボニルアミノ)ピペリジンカルボン酸エチル

0068

ステップ1:イソプロピルアミンの代わりにモルフォリンを用いる以外は実施例12のステップ1と同様に操作し、無色結晶の2−アミノ−4−(モルホリノカルボニル)安息香酸メチル(2.91 g, 72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ3.41 (2H, br s), 3.61 (2H, br s), 3.76 (4H, br s), 3.88 (3H, s), 5.84 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3) δ42.4(2C), 51.8, 66.9(2C), 111.5, 114.2, 114.9, 131.8, 140.9, 150.6, 168.0, 169.6.
融点:136.8 ℃(分解).

0069

ステップ2:2−アミノ−4−(N−(メチルエチル)カルバモイル)安息香酸の代わりに本実施例ステップ1で合成した2−アミノ−4−(モルホリノカルボニル)安息香酸メチルを用いる以外は実施例12のステップ2と同様に操作し、淡黄色結晶の2−アミノ−4−(モルホリノカルボニル)安息香酸(1.64 g,87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ3.45 (2H, br s), 3.64 (2H, br s), 3.77 (4H, br s), 6.56 (1H, dt, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.5, 1.2 Hz), 7.92 (1H,dd, J = 8.0, 1.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3) δ42.7(2C), 66.9(2C), 112.0, 113.7, 114.9, 132.8, 140.4, 151.3, 170.0, 170.7.
融点:177.5 ℃.

0070

ステップ3:2−アミノ−4−(N−(メチルエチル)カルバモイル)安息香酸の代わりに本実施例スッテプ2で合成された2−アミノ−4−(モルホリノカルボニル)安息香酸を、1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンの代わりに4−アミノ−1−ピペリジンカルボン酸エチルをそれぞれ用いる以外は実施例12のステップ3と同様に操作し、無色結晶の4−((2−アミノ−4−(モルホリノカルボニル)フェニル)カルボニルアミノ)ピペリジンカルボン酸エチル(0.94 g,71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.45 (2H, m), 1.75 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.87 (2H, br s), 3.31 (2H, br s), 3.56 (2H, br s),3.87-4.05 (5H, m), 6.48 (3H, m), 6.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.49 (1H, d,J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6) δ10.6, 27.1(2C), 38.5(2C), 41.9(2C), 56.6, 62.1(2C), 108.5, 110.2, 111.4, 124.4, 134.6, 145.4, 150.6, 163.6, 164.8.
融点:170.2 ℃.

0071

ステップ4:(2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりに、本実施例ステップ3で合成した4−((2−アミノ−4−(モルホリノカルボニル)フェニル)カルボニルアミノ)ピペリジンカルボン酸エチルを用いる以外は実施例1のステップ2と同様に操作し、無色結晶の4−((モルホリノカルボニル)−2−(2−オキソ−3−フェニルプロパノイルアミノ)フェニル)カルボニルアミノ)ピペリジンカルボン酸エチル(収率53%:化合物13)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (2H, t, J = 8.5 Hz),1.79 (2H, t), 2.89 (2H, br s), 3.53-3.63 (8H, m), 3.92-4.04 (4H, m), 4.24 (2H, s), 7.21-8.71 (8H, m), 12.36 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ10.6, 26.8(2C), 38.2, 38.4(2C), 42.5(2C), 56.6, 62.0(2C), 114.1, 117.8, 118.1, 122.7, 124.2(2C), 124.8, 125.9(2C), 129.7,133.5, 134.8, 150.6, 154.5, 162.5, 163.8, 191.1.
融点:123.0 ℃(分解).

0072

(実施例14)
3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−N−フェニルプロパンアミド

0073

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりにアニリンを用いる以外は実施例2と同様に操作し、褐色結晶の3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−N−フェニルプロパンアミド(収率15%:化合物14)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ4.75 (2H, s), 7.22 (1H, tt, J=7.9, 1.5 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.52 (1H, dt, J= 8.1, 1.3 Hz), 7.62-7.68 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J= 8.1, 1.3 Hz), 8.67 (1H, br s).
13C-NMR (CDCl3) δ42.3, 119.9(2C), 125.4, 125.5, 128.9(2C), 129.3(2C),129.6, 133.7, 133.9, 136.1, 157.1, 194.6.
融点:167.8 ℃.

0074

(実施例15)
N−(3,5−ビス(メチルエチル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2-オキソプロパンアミド

0075

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりに2,6−ジイソプロピルアニリンを用いる以外は実施例2と同様に操作し、無色結晶のN−(3,5−ビス(メチルエチル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド(収率4%:化合物15)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ1.10 (12H, d, J= 6.9 Hz), 2.99 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.18 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.29 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.58-7.63 (2H,m),7.76 (1H, t, J= 7.5 Hz), 8.16 (1H, d, J= 8.5 Hz), 10.13 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ23.4(4c), 28.0(2C), 42.3, 123.0(2C), 124.9, 127.9,128.8, 130.4, 131.3, 134.1, 134.3, 145.7(2C), 148.1, 160.6, 195.0.
融点:144.5 ℃.

0076

(実施例16)
3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド

0077

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりにm−アミノベンゾトリフルオリドを用いる以外は実施例2と同様に操作し、無色結晶の3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(収率5%:化合物16)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ4.73 (2H, s), 7.50-7.64(4H, m), 7.77 (1H, m), 8.13(2H, m), 8.30 (1H, s), 10.93 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ41.7, 116.5, 116.6, 121.0, 124.1, 124.9, 128.9, 129.3, 129.9, 130.1, 134.0, 134.1, 148.4, 148.4, 159.3, 194.1.
融点:117.7 ℃.

0078

(実施例17)
N−(4−(N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノスルフォニル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド

0079

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりにスルファメチゾールを用いる以外は実施例2と同様に操作し、無色結晶のN−(4−(N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノスルフォニル)フェニル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド(収率3%:化合物17)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ2.45 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.76 (3H,m), 7.99 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.91 (1H, s).
融点:102.9 ℃(分解).

0080

(実施例18)
3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−(4−((チアゾール−2−イルアミノ)スルフォニル)フェニル)プロパンアミド

0081

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりにスルファチアゾールを用いる以外は実施例2と同様に操作し、無色結晶の3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソ−(4−((チアゾール−2−イルアミノ)スルフォニル)フェニル)プロパンアミド(収率2%:化合物18)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ4.71 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.17-7.40(2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.71-7.80 (2H,m), 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.89 (1H, s),12.67 (1H, br s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ41.8, 108.2, 112.4, 120.3(2C), 124.6, 124.9, 126.8(2C), 128.9, 130.0, 134.0, 134.1(2C), 148.4, 159.3, 168.4, 194.1.
融点: 182.0 ℃(分解).

0082

(実施例19)
ジメチル2−((4−(3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)フェニル)メチル)プロパン−1,3−ジオエート

0083

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりにジメチル2−((4−アミノフェニル)メチル)プロパン−1,3−ジオエートを用いる以外は実施例2と同様に操作し、無色結晶のジメチル 2−((4−(3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)フェニル)メチル)プロパン−1,3−ジオエート(収率8%:化合物19)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ3.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.60 (6H, s), 3.86 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.71 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 - 7.79(5H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.54 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ33.6, 41.9, 52.3, 52.6(2C), 120.4(2C), 124.9, 128.8(2C), 129.0, 130.1, 133.8, 134.0, 134.1, 136.0, 148.3, 158.8, 168.8(2C), 194.6.
融点: 155.4 ℃.

0084

(実施例20)
メチル2−(3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)メチル)ベンゾエート

0085

2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)−N−ベンジルホルムアミドの代わりにメチル2−アミノ−4−(N−ベンジルカルバモイル)ベンゾエートを用いる以外は実施例2と同様に操作し、淡黄色結晶のメチル 2−(3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)メチル)ベンゾエート(収率7%:化合物20)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83 (3H, s), 3.90 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.24-7.98 (10H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.60 (1H, s), 9.15 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.13 (1H, s).
融点:178.9 ℃

0086

(実施例21)
メチル2−(3−(4−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)メチル)ベンゾエート

0087

2−ニトロ−フェニルピルビン酸クロライドの代わりに4−ニトロ−フェニルピルビン酸クロライドを用いる以外は実施例20と同様に操作し、淡黄色結晶のメチル2−(3−(4−ニトロフェニル)−2−オキソプロパノイルアミノ)−4−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル)メチル)ベンゾエート(収率25%:化合物21)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 4.48-4.50 (4H, m), 7.22 - 7.34 (5H,m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.95-8.08(1H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.10 (1H,s), 9.29 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.97 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6) δ42.2, 42.8, 52.9, 119.3, 122.1, 123.2(2C), 123.7,126.8, 127.3(2C), 128.3(2C), 131.2, 131.5(2C), 138.9, 139.3, 139.8, 142.3, 146.5, 158.3, 165.2, 166.9, 194.3.

0088

試験例1.キマーゼ阻害活性
キマーゼ阻害活性は Kato 等の方法(J. Biochem., 103巻, 820頁 (1988) )に準じて測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド(以下、DMSO)に溶解した被験物質2.5μL に、イヌの由来のキマーゼ抽出画分〔Biochim. Biophys. Acta 1267巻、115頁(1995年)〕をキマーゼの酵素活性が 2.3 mUnit となるようHEPES緩衝液で調製した溶液72.5μL を加え、37 ℃で5分間保温した後、基質として 0.6 mM Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(ペプチド研究所製)/トリス緩衝液を 125μL 添加し、反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダーCYTOFLUOR Series 4000(パーセプティバイオシステムズ社製)にセットし、30℃で、30分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した(励起波長360 nm、検出波長450 nm)。コントロールは、被験薬を含まないDMSO2.5μL を使用し、同様に処理し測定した。ブランクはキマーゼ溶液の代わりにHEPES緩衝液を加え、同様に処理し測定した。キマーゼ阻害率(%)は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験薬の近似直線の傾き(S),コントロールの近似直線の傾き(C),被験薬のブランクの近似直線の傾き(Bs), コントロールのブランクの近似直線の傾き(Bc)を算出し、下記式から算出した。
阻害率(%)=〔1−(S−Bs)/(C−Bc)〕×100

0089

(試験結果)本発明の化合物につき、この方法で求めた 10−4 Mでのキマーゼ阻害率(%)を表1に示す。本結果は、本発明の一般式(I)で示される化合物はキマーゼ阻害活性を有することを示す。

0090

0091

製剤例1錠剤
化合物10 50mg
乳糖80mg
デンプン17mg
ステアリン酸マグネシウム3mg
結晶セルロース10mg
以上の成分を1錠分の材料として、常法により錠剤を成形した。この錠剤は糖衣およびフィルム(例えばエチルセルロース等)でコーティングしてもよい。

0092

製剤例2カプセル剤
化合物14 75mg
マンニット75mg
デンプン17mg
ステアリン酸カルシウム3mg
以上の成分を1カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセル充填した。この充填する顆粒は必要に応じて糖衣およびフィルム(例えばエチルセルロース等)でコーティングしてもよい。

0093

製剤例3水性濁点眼剤
化合物10 0.5g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1g
塩化ナトリウム0.9g
リン酸水素ナトリウム・2水和物 0.1g
塩化ベンザルコニウム0.005g
0.1N水酸化ナトリウム適量(pH7.2)
精製水全100mL
精製水約80mLにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かした、この溶液に塩化ナトリウム、リン酸2水素ナトリウム・2水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、0.1N水酸化ナトリウムを加えpHを7.2に調製した。この液に化合物10を添加し、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え、全量100mLとし、水性懸濁点眼剤を調整した。

発明の効果

0094

本発明の一般式(I)で示される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、温血動物(例えばヒト、ウサギ、モルモット、ラット、イヌ、ネコ等)のキマーゼが関与する疾患に有用であり、例えば心臓・循環器系疾患(例えば経皮経管冠動脈形成術などによる血管障害後の再狭窄、高血圧症、動脈硬化、心肥大、心不全、末梢循環障害、糖尿病性および非糖尿病性腎障害等)、眼循環障害性疾患(網脈絡膜疾患;網膜色素変性症,黄斑変性症,虚血性視神経症,虹彩毛様体炎,網脈動脈閉塞症,網脈静脈閉塞症,糖尿病性網膜症,網脈病変に続発する脈絡膜疾患、および緑内障等)の予防・治療剤として、また、毛様体筋の収縮緊張の調節剤として近視および眼精疲労等の改善に、さらに、腎炎、肝炎、肺炎および眼炎症(結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ぶどう膜炎、眼窩炎症など)などの炎症性疾患、アレルギー性疾患、リウマチ等の予防・治療剤に有利に使用される。

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