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技術 薬物の有効性及び安定性を向上させる方法及び外用剤組成物

出願人 ライオン株式会社
発明者 高橋美由紀坂本靖則小出倫正大和裕
出願日 1999年7月9日 (21年4ヶ月経過) 出願番号 1999-196784
公開日 2001年1月30日 (19年9ヶ月経過) 公開番号 2001-026551
状態 拒絶査定
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード 製造当初 水溶液分 弱アルカリ性条件下 ベルベノール イオナイト イオポダートナトリウム 青酸配糖体 シリコーン系粘着剤組成物
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2001年1月30日)のものです。
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解決手段

分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する薬物と、下記一般式(1)で示される層状珪酸塩などからなる少なくとも1種以上の粘土鉱物と、水溶性高分子化合物とを含有すると共に、液性酸性であることを特徴とする外用剤組成物

[(Si8-yAly)(M(III)aM(II)bLic)O20(OH)4-xFx]n-・Az+n/z ・・・(1)

(式中、M(III)は3価の金属イオン、M(II)は2価の金属イオン、Aは交換性陽イオンであり、xは0≦x≦4.0の関係を満足する数、yは0≦y≦3.0の関係を満足する数であり、a,b,cは、それぞれ0≦a≦5.0,0≦b≦7.0,0≦c≦2.5,3<(a+b+c)<7の関係を満足する数、nは0<n≦2.0を満足する数であり、zは1、2又は3である。)

効果

上記薬物の有効性組成物中での安定性に優れ、且つ皮膚に適用した際の使用感が格段に向上された外用剤組成物が得られる。

概要

背景

概要

分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する薬物と、下記一般式(1)で示される層状珪酸塩などからなる少なくとも1種以上の粘土鉱物と、水溶性高分子化合物とを含有すると共に、液性酸性であることを特徴とする外用剤組成物

[(Si8-yAly)(M(III)aM(II)bLic)O20(OH)4-xFx]n-・Az+n/z ・・・(1)

(式中、M(III)は3価の金属イオン、M(II)は2価の金属イオン、Aは交換性陽イオンであり、xは0≦x≦4.0の関係を満足する数、yは0≦y≦3.0の関係を満足する数であり、a,b,cは、それぞれ0≦a≦5.0,0≦b≦7.0,0≦c≦2.5,3<(a+b+c)<7の関係を満足する数、nは0<n≦2.0を満足する数であり、zは1、2又は3である。)

上記薬物の有効性組成物中での安定性に優れ、且つ皮膚に適用した際の使用感が格段に向上された外用剤組成物が得られる。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
4件

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請求項1

製剤中に含有された分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する薬物の有効性及び安定性を向上させる方法であって、上記薬物を下記一般式(1)又は下記一般式(2)で示される層状珪酸塩からなる少なくとも1種以上の粘土鉱物及び水溶性高分子化合物と併用すると共に、液性酸性にすることを特徴とする薬物の有効性及び安定性を向上させる方法。[(Si8-yAly)(M(III)aM(II)bLic)O20(OH)4-xFx]n-・Az+n/z ・・・(1)(但し、上記式中M(III)は3価の金属イオン、M(II)は2価の金属イオン、Aは交換性陽イオンであり、xは0≦x≦4.0の関係を満足する数、yは0≦y≦3.0の関係を満足する数であり、a,b,cは、それぞれ0≦a≦5.0,0≦b≦7.0,0≦c≦2.5,3<(a+b+c)<7の関係を満足する数、nは0<n≦2.0を満足する数であり、zは1、2又は3である。)[Si8(MgpLis)O20F2]Bs ・・・(2)(但し、上記式中Bはリチウム又はナトリウムであり、pは3.5≦p≦5.5の関係を満足する数、sは0≦s≦3.0の関係を満足する数である。)

請求項2

分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する薬物と、下記一般式(1)又は下記一般式(2)で示される層状珪酸塩からなる少なくとも1種以上の粘土鉱物と、水溶性高分子化合物とを含有すると共に、液性が酸性であることを特徴とする外用剤組成物。[(Si8-yAly)(M(III)aM(II)bLic)O20(OH)4-xFx]n-・Az+n/z ・・・(1)(但し、上記式中M(III)は3価の金属イオン、M(II)は2価の金属イオン、Aは交換性陽イオンであり、xは0≦x≦4.0の関係を満足する数、yは0≦y≦3.0の関係を満足する数であり、a,b,cは、それぞれ0≦a≦5.0,0≦b≦7.0,0≦c≦2.5,3<(a+b+c)<7の関係を満足する数、nは0<n≦2.0を満足する数であり、zは1、2又は3である。)[Si8(MgpLis)O20F2]Bs ・・・(2)(但し、上記式中Bはリチウム又はナトリウムであり、pは3.5≦p≦5.5の関係を満足する数、sは0≦s≦3.0の関係を満足する数である。)

技術分野

0001

本発明は、製剤中に含有された分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する薬物の有効性及び安定性を向上させる方法及び組成物中に配合された上記薬物の有効性、組成物中での安定性に優れ、且つ皮膚に適用した際の使用感が格段に向上された外用剤組成物に関する。

0002

近年の食生活の欧米化、生活環境の変化、ストレスの増大及び週末スポーツ人口の増加等の要因により、皮膚科疾患整形外科疾患が急増している。これらの疾患に対しては、主に対処療法が施されており、皮膚科疾患に対しては、痒みや発赤、肌の炎症等の改善に有効な薬物を、また、整形外科疾患に対しては、筋肉の炎症や傷みの緩和に有効な薬物を配合した製剤による治療がなされている。

0003

これらの治療薬は、肌に直接塗布、或は塗擦して使用されるため、製剤のpHをできるだけ皮膚表面に近い酸性度に調整することが望ましい。また、皮膚科疾患、整形外科疾患は、共に抗炎症作用のある成分を使用することが多く、このような成分としては、分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する酸性薬物が多用されているが、これらの薬物は、弱アルカリ性条件下で長時間に亘って保存すると、製剤中の薬物が分解して、製造当初薬効が得られない可能性もあることからも、製剤のpHを酸性にすることが望ましい。

0004

ところが、カルボキシル基を有する薬物の場合、酸性条件下では、分子型になり易く、溶解性が低くなってしまうために、例えば皮膚外用剤として皮膚に適用しても、経皮吸収性が悪く、薬物としての有効性が低くなってしまうという問題があった。

0005

そこで、これらの薬物を可溶化して、有効性を高めるために例えばクロタミトン等の油性成分に溶解させて配合したり、更に、薬物をグリセリンで懸濁させて製剤中における薬物の安定性を向上させたりする技術が提案されていた。

0006

しかしながら、これらの提案の場合、いずれも分子内にカルボキシル基を有する薬物の有効性、安定性及び使用感について未だ改良の余地があり、分子内にカルボキシル基を有する薬物の安定性を高め、その有効性をより向上させ、且つ使用感も更に向上させる技術が望まれていた。

0007

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、分子内にカルボキシル基を有する薬物の有効性及び安定性をより向上させる方法、及び上記薬物の有効性及び組成物中での安定性に優れ、且つ使用感を更に向上させた外用剤組成物を提供することを目的とする。

0008

本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、モンモリロナイト等の特定組成層状珪酸塩からなる粘土鉱物は、層間に水分子交換性のイオンを含有しており、有機複合体を形成したり、膨潤能を有する等の他の粘土鉱物とは異なった性質を備えることに着目するに至り、更に鋭意検討したところ、上記粘土鉱物と水溶性高分子化合物とを組み合わせ、これらを分子内にカルボキシル基を有する薬物に配合すると、酸性条件下においても上記薬物が速効的に、且つ持続的に経皮吸収されて、外用剤組成物の主薬としての有効性が格段に向上し、従って製剤pHを酸性にして上記薬物の安定化を図り、且つ使用感を向上することが可能となるのみならず、更に上記粘土鉱物によってより良好な使用感を与えられることを見出し、本発明をなすに至った。

0009

即ち、本発明は、製剤中に含有された分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する薬物の有効性及び安定性を向上させる方法であって、上記薬物を下記一般式(1)又は下記一般式(2)で示される層状珪酸塩からなる少なくとも1種以上の粘土鉱物及び水溶性高分子化合物と併用すると共に、液性を酸性にすることを特徴とする薬物の有効性及び安定性を向上させる方法、及び分子内に少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有する薬物と、下記一般式(1)又は下記一般式(2)で示される層状珪酸塩からなる少なくとも1種以上の粘土鉱物と、水溶性高分子化合物とを含有すると共に、液性が酸性であることを特徴とする外用剤組成物を提供する。

0010

[(Si8-yAly)(M(III)aM(II)bLic)O20(OH)4-xFx]n
-・Az+n/z ・・・(1)
(但し、上記式中M(III)は3価の金属イオン、M(II)は2価の金属イオン、Aは交換性陽イオンであり、xは0≦x≦4.0の関係を満足する数、yは0≦y≦3.0の関係を満足する数であり、a,b,cは、それぞれ0≦a≦5.0,0≦b≦7.0,0≦c≦2.5,3<(a+b+c)<7の関係を満足する数、nは0<n≦2.0を満足する数であり、zは1、2又は3である。)
[Si8(MgpLis)O20F2]Bs ・・・(2)
(但し、上記式中Bはリチウム又はナトリウムであり、pは3.5≦p≦5.5の関係を満足する数、sは0≦s≦3.0の関係を満足する数である。)

0011

以下、本発明を更に詳細に説明すると、本発明は、分子内にカルボキシル基を有する薬物、上記特定組成の粘土鉱物及び水溶性高分子化合物を用いるものである。

0012

ここで、本発明に使用される薬物は、分子内にカルボキシル基を有する限り、その種類が特に制限されるものではないが、非ステロイド系抗炎症剤として用いられるものが好適であり、また、分子内のカルボキシル基は、酸であっても、また、塩であっても、更には誘導体の状態であってもよい。

0013

上記薬物として、具体的には、アクチノマイシンDアクリノールアジオドン、アジピン酸ピペラジンアスピリンアセチルキタサマイシンアセチルスピラマイシンアセメタシンアミドトリゾ酸、アミノ安息香酸エチルアムホテリシンBアモキシシリンアルクロフェナク、アルプロスタジルアルファデクス安息香酸安息香酸エストラジオール安息香酸ナトリウムアンピシリンイオタラム酸イオトロクス酸イオパノ酸イオポダートナトリウム、L−イソロイシンイブプロフェンインドメタシンウルソデスオキシコール酸エタクリン酸エチル炭酸キニーネ、エナシト酸テストステロンエナント酸フルフェナジンエナント酸メテノロンエノキサシン注射用塩化アセチルコリン塩化スキサメトニウム塩化ベタネコール塩酸アクラルビシン塩酸アルギニン塩酸エチルシステイン塩酸オキシブプロカイン塩酸コカイン塩酸シクロペントラート塩酸ジラゼプ塩酸ジルチアゼム、塩酸セトラサード塩酸セフォチアム塩酸セフメノキシム、塩酸タラソピシリン塩酸テトラカイン塩酸トドララジン塩酸ニカルジピン塩酸バカンピシリン塩酸ピブメシリナム塩酸フラボキサート塩酸プロカイン塩酸ペチジン塩酸メクロフェノキサート塩酸モキシシリト塩酸リジンオキサプロジンカイニン酸カルバミン酸クロルフェネシンカルビドパカルベニシリンナトリウムL−カルボシステインカンレノ酸カリウム、吉草ベタメタゾン金チオリンゴ酸ナトリウムクエン酸クエン酸ナトリウムクエン酸フェンタニルクエン酸ペントキシベリンクラブラン酸カリウムグリチルレチン酸クリノフィブラートグルコン酸カルシウムクロキサシリンナトリウムクロフィブラートクロモグリク酸クロモグリク酸ナトリウムケトプロフェンコハク酸トコフェロールカルシウムコハク酸ヒドロコルチゾンコハク酸プレドニゾロン酢酸グアナベンス、酢酸クロルマジノン酢酸コルチゾン酢酸トコフェロール酢酸ヒドロコルチゾン酢酸プレドニゾロン、酢酸シデカマイシン酢酸メテノロン酢酸レチノール、サザピリンサラゾスルファピリジンサリチル酸サリチル酸グリコールサリチル酸ナトリウムサリチル酸フィゾスチグミンサリチル酸メチルシクラシリンシクランデラートジクロキサシリンナトリウムジクロフェナクジクロフェナクナトリウムジノプロストジフルニサルジプロピオン酸ベタメタゾン臭化イプラトロピウム臭化ジスチグミン臭化水素酸スコポラミン臭化水素酸ホマトロピン臭化ピリドスチグミン臭化ブチルスコポラミン、臭化ブトロピウム臭化プロパンテリン臭化メチルベナクチジウム臭化メペンゾラート酒石酸イフェンプロジル酒石酸プロチレソン酒石酸レバロルファンシンフィブラートG−ストロファンチンスプロフェンスリンダクスルベニシリンナトリウムセファクロルセファゾリンナトリウムセファトリジンプロピレングリコールセファドロキシルセファピリンナトリウムセファマンドールナトリウムセファレキシンセファロチンナトリウムセファロリジンセフォキシチンナトリウムセフォタキシムナトリウム、セフォオテタンセフォペラゾンナトリウムセフスロジンナトリウムセフチゾキシムナトリウムセフピラミドナトリウムセフブペラゾンナトリウムセフメタゾールナトリウムセフラジンセフロキサジンチアプロフェン酸チカルシリンナトリウムデヒドロコール酸トラネキサム酸トリプトファントルフェナム酸、L−トレオニントレピブトンナプロキセンナリジクス酸ニコチン酸ニコモールニセリトロールニフェジピンバクロフェンパモ酸ピランテルパラアミノサリチル酸カルシウム、L−バリンバルプロ酸ナトリウムパルミチン酸レチノールパントテン酸カルシウムビサコジルピペミド酸三水和物ピペラシリンナトリウムヒベンズ酸チペピジンピレンキシン、ピロキシカム、L−フェニルアラニンフェノキシメチルペニシリンカリウムフェルビナクフェンチアザクフェンブフェンフマル酸クレマスチンフマル酸ブロビンカミンフマル酸ベンシクラン、フマル酸ホルモテエロール、ブメタニドプラノプロフェンフルオシノニドフルオレセインナトリウムフルフェナム酸フルルビプロフェンフロクタフェニンプログルミドフロセミドプロチジン酸プロピオン酸テストステロンプロピオン酸ジョサマイシンプロピオン酸ドロスタノロンプロピオン酸ベクロメタゾンプロベネシドヘパリンナトリウムベンジルペニシリンカリウムホリナートカルシウムマイトマイシンCマレイン酸エルゴメトリンマレイン酸クロルフェニラミンマレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸プルフェナジン、マレイン酸エルゴメトリン、マレイン酸レボメプロマジンミデカマイシンメシル酸ガベキサートメシル酸カモスタット、メチアジン酸、L−メチオニンメチルドパメチル硫酸ネオスチグミンメトトレキサートメフェナム酸メルファラン葉酸ヨーダミド酪酸ヒドロコルチゾンラタモキセフナトリウムラメシド、リオチロニンナトリウムリファンピシン硫酸アトロピン硫酸ビンクリスチン硫酸ブレオマイシン硫酸ペプロマイシン硫酸ポリミキシンBレセルピン、レボチシンナトリウムレボドパ、L−ロイシンロキソプロフェンロキソプロフェンナトリウム等が例示されるが、これらに限定されるものではない。これらの薬物は1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

0014

本発明の場合、上記薬物の中でも特に通常、消炎鎮痛剤抗炎症剤角質溶解剤等の皮膚疾患及び/又はケアに有効な成分とされている薬物、例えばトルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフェナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、グリチルレチン酸、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフェン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ピロキシカム、クロモグリク酸、フェルビナク等の水難溶性酸性薬物がより好適であり、これらの中でも特にインドメタシン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナク、クロモグリク酸等が特に好適であり、インドメタシンが最も好適に使用される。

0015

本発明は、更に下記一般式(1)又は下記一般式(2)で示される層状珪酸塩からなる少なくとも1種以上の粘土鉱物を用いるものである。
[(Si8-yAly)(M(III)aM(II)bLic)O20(OH)4-xFx]n
-・Az+n/z ・・・(1)
[Si8(MgpLis)O20F2]Bs ・・・(2)

0016

ここで、上記一般式(1)において、M(III)は、アルミニウムイオン鉄イオンクロムイオン等の3価の金属イオンであり、M(II)は、マグネシウムイオン、鉄イオン、ニッケルイオン亜鉛イオンコバルトイオンカドミウムイオン銅イオンマンガンイオン鉛イオン等の2価の金属イオンである。そして、上記(1)式中、Aは交換性陽イオンであり、具体的には水素イオンナトリウムイオンカリウムイオンリチウムイオン等のアルカリ金属イオンカルシウムマグネシウム等のアルカリ土類金属イオン、これらアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン以外の金属イオンとして銀イオン等の1価の金属イオン、亜鉛イオン,鉄イオン等の2価の金属イオン、アルミニウムイオン等の3価の金属イオン等の金属イオンなどが挙げられ、また、モノエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミン等のアルカノールアミン基トリメチルアンモニウムテトラメチルアンモニウム等のアルキル四級アンモニウム基、リジンアルギニン等の塩基性アミノ酸基などの有機基も挙げられる。

0017

また、xは0≦x≦4.0の関係を満足する数、yは0≦y≦3.0の関係を満足する数であり、a,b,cは、それぞれ0≦a≦5.0,0≦b≦7.0,0≦c≦2.5,3<(a+b+c)<7の関係を満足する数、nは0<n≦2.0を満足する数であり、zは1、2又は3である。

0018

上記式(1)で示される層状珪酸塩からなる粘土鉱物として、具体的にはベントナイト、モンモリロナイト、バイデライトノントロナイトサポナイトヘクトライト、ソーコナイトスチブンサイト等のスメクタイト系粘土鉱物を挙げることができ、これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いられる。

0019

このようなスメクタイト系粘土鉱物は、天然より産出されるものとしては、例えばモンモリロナイトを含有する製品として、(株)豊順洋行からベントナイトW,ベンゲル,クニミネ工業(株)からクニピアG及びクニピアF,アメリカコロイド社からウエスタンボンドドレッサーミネラルズ社からのイエローストーン等、サポナイトを含有する製品として、バンダビルド社からビーガムT,ビーガムHV,ビーガムF及びビーガムK等、ヘクトライトを含有する製品として、アメリカンコロイド社からヘクタブライトAW,ヘクタブライト200及びベントンEW、ナショナルリード社からマカイドなどが市販されている。また、合成スメクタイト系粘土鉱物も各種販売されており、水澤化学工業(株)社からイオナイトH、コープケミカル(株)社からルーセンタイトSWN,SAN,ラポルテインダストリー社からラポナイトなどが市販されている。

0020

また、上記スメクタイト系粘土鉱物としては、酸性白土アルカリ処理物も用いることができる。即ち、通常、酸性白土とは、1%水溶液分散液のpHが5〜6以下、膨潤度が10ml/2g以下、SiO2とAl2O3の含有量モル比でSiO2/Al2O3=6〜10のものを指称し、このような酸性白土としては、新県中条、小戸、上赤谷、糸川産の酸性白土、山形県水澤産、川崎、根、上赤谷、三川、青梅、上砂見産の酸性白土等の他、これらの酸性白土と類似の性質を示す英国産のFuller’s earth、米国産のFloride earth、ドイツ産のWarkel erde等が挙げられる。酸性白土中に存在する交換性の陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオン等がある。これらの酸性白土はアルカリ処理することにより、上記スメクタイト系粘土鉱物と同様に配合することができる。

0021

ここで、本発明の場合、上記スメクタイト系粘土鉱物としては、特に動的光散乱法により測定した平均粒径が10〜5000nm、電気泳動光散乱法により測定したζ電位の絶対値が30mV以上、粉末X線回折法により求めた純度が90%以上のものを用いることが好ましい。上記粘土鉱物の一次粒子の平均粒径が小さすぎると外用剤組成物を増粘するのに多量の粘土鉱物が必要となる場合があり、一方、平均粒径が大きすぎると安定した分散状態が得られない場合がある。また、ζ電位の絶対値が30mV未満では粘土鉱物粒子凝縮しやすくなり、外用剤組成物の製造中に凝集物の沈降が生じたりして分散安定性が低下するおそれがある。さらに、純度が低すぎると十分な増粘効果が得られない場合がある。

0022

次に、本発明の他の粘土鉱物は下記一般式(2)で示される層状珪酸塩からなる粘土鉱物である。
[Si8(MgpLis)O20F2]Bs ・・・(2)
上記式(2)において、Bはリチウム又はナトリウムであり、pは3.5≦p≦5.5の関係を満足する数、sは0≦s≦3.0の関係を満足する数である。

0023

上記式(2)で示される層状珪酸塩からなる粘土鉱物として、具体的にはコープケミカル(株)製ソマシフ、トピー工業(株)製DPDM又はDMクリーン等が挙げられ、これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

0024

本発明は、更に水溶性高分子化合物を使用するものであり、水溶性高分子化合物としては、例えばゼラチンポリアクリル酸ポリアクリル酸ナトリウムポリビニルアルコールポリビニルピロリドンポリエチレンオキサイドカルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルセルロースメチルセルロースアルギン酸ナトリウムキサンタンガムアラビヤガムトラガントガムカラヤガム無水マレイン酸共重合体ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて使用することができるが、本発明の場合、これらの中でも特にポリアクリル酸及び/又はポリアクリル酸塩を用いると、より効果的である。

0025

本発明の場合、製剤の液性が酸性であることが必要であり、好ましくはpH2.5〜7、より好ましくはpH3〜5.5の範囲にあることが望ましい。pHが低すぎると上記薬物が溶け難く、充分な有効性を得ることが困難となる場合があり、高すぎると製剤中での薬物の安定性が低下して、充分な有効性が得られず、また、皮膚適用時の使用感が悪くなる。なお、製剤のpHを上記範囲に調整する場合は、薬学上許容される酸性化合物を通常量使用して行なうことができる。

0026

本発明の薬物の有効性及び安定性を向上させる方法は、上記薬物を上記粘土鉱物及び水溶性高分子化合物と併用すると共に、製剤の液性を酸性にすることによって、上記薬物の製剤中での安定性を向上させ、且つ上記薬物の溶解性を向上させて、経皮吸収性等による薬物吸収性を高め、速効的かつ持続的な薬効を発揮させることにより、上記薬物の有効性を向上させるものである。

0027

ここで、上記各成分の配合割合は、特に制限されるものではなく、各成分の種類、製剤の剤型適用方法などにより適宜選定することができ、上記薬物、上記粘土鉱物及び上記水溶性高分子化合物の配合割合(重量比)が、上記薬物:上記粘土鉱物=10:1〜1:100、特に5:1〜1:50、上記薬物:上記水溶性高分子化合物=100:1〜1:500、特に100:1〜1:300とすると、好適である。上記範囲以外では、本発明が目的とする効果を充分に得ることが困難となる場合がある。なお、上記各成分の配合割合は、各成分の2種以上を配合する場合は合計量による。

0028

本発明の薬物の有効性及び安定性を向上させる方法は、適用する製剤の用途、種類は、特に制限されず、上記薬物を主薬とする種々の製剤に利用することができるが、特に以下に述べるように外用剤組成物に適用すると効果的である。

0029

本発明の外用剤組成物は、上記薬物、上記粘土鉱物及び上記水溶性化合物を含有し、液性が酸性である組成物であって、該組成物において、上記薬物、上記粘土鉱物及び上記水溶性高分子化合物の配合量は特に制限されるものではなく、例えば上記薬物の配合量は、外用剤の薬効成分としての薬物有効量であり、通常組成物全体に対して0.01〜10%(重量%、以下同様)、好ましくは0.1〜5%とすると好適である。上記薬物の配合量が少なすぎると充分な薬理効果が得られない場合があり、多すぎるとそれ以上の配合の効果が期待できない場合がある。

0030

また、上記粘土鉱物の配合量(2種以上を配合する場合は合計量)は、通常組成物全体に対して0.01〜10%、好ましくは0.01〜7%、より好ましくは0.01〜5%、さらに好ましくは0.01〜3%とすると好適である。配合量が少なすぎると例えば貼付基剤として使用する場合、十分な保形性が得られない場合があり、多すぎると硬すぎて貼付基剤を展延し難くなる場合がある。

0031

本発明の組成物における上記水溶性高分子化合物の配合量は、通常組成物全体に対して0.01〜40%、特に0.1〜30%とすると、好適である。配合量が少なすぎると配合による効果を十分に得ることが困難となる場合があり、多すぎると粘度が高くなりすぎて製造性の低下につながる場合がある。なお、本発明の組成物においても、上記3成分の配合割合は、上述した配合割合が好適である。

0032

本発明の外用剤組成物は、その剤型が特に制限されるものではなく、例えば貼付剤の貼付基剤、ローション剤ゲルジェル)剤などの剤型に調製される各種皮膚外用剤として調製することができ、特に貼付基剤として好適である。本発明の外用剤組成物を貼付基剤として使用する場合、貼付基剤を支持体に塗布することによって貼付剤を得ることができるが、この場合、貼付基剤に使用される粘着剤は、該貼付剤を常温で皮膚表面に長時間固定し得る粘着力があれば充分で、特に限定されず、例えば含水系アクリル系、ゴム系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得るが、本発明の場合、これらの中でも特に含水系貼付基剤とすると、より効果的である。

0033

含水系貼付基剤として調製する場合、上記水溶性高分子化合物として、上述したようにポリアクリル酸及び/又はポリアクリル酸塩を使用すると好適であり、ポリアクリル酸としてはいずれのものでも使用でき、その分子量及び直鎖状分岐鎖状等の形状には特に制限はないが、分子量1万〜1000万のものを用いることが好ましく、特に重量平均分子量が1万〜50万未満、50万〜200万未満、200万〜700万の平均分子量を有するポリアクリル酸及びその塩を2種以上組み合わせると、使用感が向上するので好適である。なお、通常のアクリル酸重合して得られた重合体のほか、カルボキシビニルポリマー、例えばカーポポール商品名:米国グッドリッチ社製)等のアクリル酸重合体を一部架橋したものも好適に使用し得る。

0034

また、ポリアクリル酸塩としてはポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム等のポリアクリル酸の一価金属塩、ポリアクリル酸モノエタノールアミン、ポリアクリル酸ジエタノールアミン、ポリアクリル酸トリエタノールアミン等のポリアクリル酸のアミン塩、ポリアクリル酸のアンモニウム塩等の1種又は2種以上が好適に使用し得る。

0035

ここで、ポリアクリル酸とポリアクリル酸塩とを組み合わせて使用する場合、これらの配合比(重量比)は1:10〜10:1、特に1:9〜9:1とすることが好ましいが、ポリアクリル酸又は塩を一部中和してポリアクリル酸塩が上記比率になるようにしたものを用いても差し支えない。また、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸塩の合計配合量は、組成物全体の0.1〜20%、特に0.5〜15%とすることが好ましく、配合量が少なすぎると粘着力が不足する場合があり、多すぎると粘度が高くなり、製造時の作業性に問題が生じたり、貼付剤を剥がす時に痛みを感じる場合があり、特にポリアクリル酸の量が多すぎると低pH領域において使用感が悪くなる場合がある。

0036

また、ポリアクリル酸及びその塩以外の上記水溶性高分子化合物を1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて使用しても好適であり、これらを上記ポリアクリル酸及びその塩と併用しても好適である。

0037

なお、本発明の外用剤組成物は、本発明の効果を損なわない限り、上記必須成分以外に必要に応じて通常外用剤組成物に用いられる成分を適宜配合することができ、例えば上記含水系貼付基剤として調製するのであれば、必要に応じて更に硬化剤硬化調整剤、上記粘土鉱物以外の無機粉体香料植物抽出物、上記薬物以外の薬効成分、保湿剤乳化剤防腐剤等を配合することができる。

0039

上記硬化剤による硬化を調整する硬化調整剤としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウムピロリン酸ナトリウム等を挙げることができる。また、上記粘土鉱物以外の無機鉱物鉱物性粉末)として、例えばカオリン酸化亜鉛酸化チタン無水ケイ酸等を挙げることができる。

0040

香料としては、例えばウイキョウ油ヒマシ油ハッカ油ハッカハク油、ダイウイキョウ油ケイヒ油チョウジ油チミアン油テレビン油ヘノポジ油、ヤマジン油、ユーカリ油ラベンダー油レモン油オレンジ油トウカ油、ベルガモット油ローズ油シトロネラ油レモングラス油樟脳油ゼラニウム油等が挙げられる。また、植物抽出物としては、例えばアロエアニスアンジェリカ、安息香、イモテルカミツレカモミールガーリックカルダモンガルバナム、キャラウェイキャロットシード、グアヤックウッドグレーフルーツサイプレスサンダルウッド、シダーウッド、ジュニパー、スターアニスセージゼラニウムセロリタイムタラゴンテレビン乳香バイオレットパイン、パセリ、バーチ、パチュリー、バラヒソップフェンネルブラックペッパーボダイジュ花、没薬、ヤロウレモンレモングラスローズマリーローレル、シモツケギク、シモツケソウヤグルマギクアーモンドアザミアルニカイトスギウイキョウエニシダエリカオオグルマカラシ、カロコンカンズイ、キクニガナギョウギシバキンセンカクサノオウクレソンゲンカ、ゲンチアナ、サリランボ、シカゼンシ、シラカバ、シダ、シツリシ、ショウノウ、ショウリク、ジンギョウスモモセイヨウナシセイヨウメスノキ、タイソウタクシャタンポポチモチャービルチョレイテンモンドウトウガシノイバラ、ノラニンジン、ハゴロモグサ、ハッカ、トネリコ、ヒメオドリコソウ、ヒメスイバ、ブクリョウ、ボリジ、マグワート、マヨラナメリッサ、モクツウ、モモヤドリギユーカリヨクイニンラベンダーレンギョウワサビダイコン等からの抽出物を挙げることができるが、これらの中でも、特にカモミール、セージ、パセリ、ローズマリー、シモツケギク、シモツケソウ、ヤグルマギク、アニス、ローレル、アンジェリカ、フェンネル、ハッカ(ペパーミントレモンバーム)、ラベンダー、タイム等からの抽出物が好適であり、このような抽出物の具体的な成分として、例えば、モノテルペン炭化水素シネオールボルネオール、他にカンファー樟脳)、リナノール、ベルベノールフラボノイド類コリンアミノ酸タンニン植物酸脂肪酸青酸配糖体サリチル酸誘導体サルビン縮合タンニンフェノール酸カルノシン酸トリテルペン酸ツヨン、サルベンピネンアピオール、アピオリン、ミリスチシンクマリンカマアズレンファルネセンビサボロールゲラニオールオイゲノールテルペン、フェランドリン、アネトールメントールメントンリモネンシトラールシトロネラールオイゲノールアセテート等を挙げることができる。

0041

貼付剤として用いる場合には、温感付与成分清涼化剤を加えることが可能である。配合可能な温感付与物質としては、例えば、カプシコシド、カプサイシンカプサイシノイドジヒドロキシカプサイシン、カプサンチン等のカプサイシン類似体、トウガラシエキストウガラシチンキトウガラシ末などのトウガラシ由来の温感付与物質、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、N−アシワニリルアミド、ノニル酸ワニリルアミドなどが挙げられる。また、清涼化剤としては、カンフルチモール、メントール、およびN−エチル−p−メンタンカルボキシアミド、p−メンタン−3,8−ジオール、l−イソプレゴール、l−メンチルグリセリルエーテル等のメントール誘導体などが挙げられる。

0042

保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、1,3−ブチレングリコールプロピレングリコール等を挙げることができる。

0043

乳化剤としては、脂肪酸石けんソルビタン脂肪酸エステルグリセリン脂肪酸エステルポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレン硬化ヒマシ油アルキル硫酸塩、N−アシルメチルタウリン塩アルキルアンモニウム塩酢酸ベタインポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテルプロピレングリコール脂肪酸エステルビタミン誘導体グリチルリチン酸,グリチルレチン酸及びこれらの誘導体等が挙げられ、具体的にはソルビタンモノオレートグリセリルモノオレートデカグリセリルモノオレート、ジグリセリルジオレート、ヘキサグリセリルモノラウレートプロピレングリコールモノステアレート、POE(20)ソルビタンモノオレート、POE(60)ソルビットテトラオレート、POE(40)モノステアレート、POE(10)オレイルエーテル、POE(10)ノニルフェニルエーテル、POE(50)硬化ヒマシ油、POE(5)オレイン酸アミドラウリル硫酸ナトリウムPOEアルキルエーテル硫酸ナトリウム、POEアルキルエーテル酢酸ナトリウム、トリPOE(10)アルキルエーテルリン酸塩化ステアリルトリメチルアンモニウム塩化ベンザルコニウムラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン卵黄レシチンイミダゾリニウムベタイン、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、パラオキシ安息香酸メチルパラオキシ安息香酸プロピル硫酸オキシキノリンクレゾール、クエン酸ナトリウム等か挙げられる。

0044

上記任意成分の各配合量は、本発明の効果を損なわない範囲で常用量とすることができる。

0045

アクリル系粘着剤では、その粘着性などから、特に、炭素数4〜18の脂肪族アルコールと(メタ)アクリル酸とから得られる(メタ)アクリル酸アルキルエステルの(共)重合体及び/又は上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられる。

0046

上記(メタ)アクリル酸エステルとしては、アクリル酸ブチルアクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリルアクリル酸ステアリルメタクリル酸メチルメタクリル酸ブチルメタクリル酸イソブチル、メタクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリルメタクリル酸ステアリルなどがある。上記官能性モノマーには、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、2−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレートヒドロキシプロピル(メタ)アクリレートなどのヒドロキシアルキル(メタ)アクリレートがある。カルボキシル基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα,β不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸などがある。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の(共)重合成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミドジメチルアクリルアミドジエチルアクリルアミドなどのアルキル(メタ)アクリルアミド;ブトキシメチルアクリルアミドエトキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチロール(メタ)アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドビニルピロリドンなどがある。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレートなどがある。上記以外の共重合性モノマー酢酸ビニルスチレンα−メチルスチレン塩化ビニルアクリロトリルエチレンプロピレンブタジエンなどが挙げられ、これらが共重合されていてもよい。粘着剤中には(メタ)アクリル酸アルキルエステルが(共)重合成分として30%以上含有されることが好ましい。

0047

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム合成イソプレンゴムポリイソブチレンポリビニルエーテルポリウレタンポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体などが用いられる。シリコーン樹脂系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサンなどのシリコーンゴムが用いられる。

0048

更に、本発明の外用剤組成物を粘着基剤として使用する場合、基剤に上記成分に加えて必要に応じ各種配合剤、例えばロジン系樹脂ポリテルペン樹脂クマロンインデン樹脂石油系樹脂テルペンフェノール樹脂などの粘着付与剤液状ポリブテン鉱油ラノリン液状ポリイソプレン液状ポリアクリレート、ラテックスなどの可塑剤架橋ゲル化剤として種々の多価金属塩ジアルデヒドデンプン等の有機架橋化剤、有効成分の安定配合剤として、流動パラフィン植物油豚脂牛脂高級アルコール高級脂肪酸活性剤等の適宜成分を配合することができる。

0049

上記貼付基剤の支持体としては、貼付剤に通常使用される支持体が用いられる。この様な支持体の素材としては、酢酸セルロースエチルセルロースポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレンポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある。これらは例えば単層シートフィルム)や二枚以上の積層(ラミネート)体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布としても利用してもよい。

0050

本発明の外用剤組成物は、その調製方法が特に制限されるものではなく、各種剤型の常法に従って調製することができ、例えば含水系貼付基剤として使用する場合、上記各成分を練合してペースト状に調製し、必要に応じて液性が酸性となるように調整して、これを上記支持体に塗布し、必要によりポリエチレンフィルム等のフェイシング被覆することによって得られるものである。更に例えば、アクリル系、ゴム系、シリコーン系粘着剤組成物の場合は上記支持体表面に上記薬物、上記粘土鉱物及び上記水溶性高分子化合物を含有し、液性が酸性の粘着剤層が形成されて貼付剤が得られる。当該粘着剤層を形成するには、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、電子エマルジョン工法などの種々の塗工法が用いられ得る。

0051

更に、例えば軟膏剤及びローション剤等の液剤の場合、基剤としての溶媒、油成分、グリコール類界面活性剤などを配合することができ、具体的には、溶媒として、例えば水、エタノールプロピルアルコールイソプロピルアルコールアセトンベンジルアルコール等、油成分として、例えばラノリン、硬化油、レシチン、プラスチベース、流動パラフィン、オレイン酸ステアリン酸ミリスチン酸パルミチン酸ミツロウパラフィンワックスマイクロクリスタリンワックスアジピン酸ジイソプロピルミリスチン酸イソプロピル、セバチン酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピルスクワランスクワレンセタノールステアリルアルコールオレイルアルコールヘキサデシルアルコールシリコン油等、グリコール類として、例えばグリセリン、プロピレングリコール等、界面活性剤として、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル,ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテルポリオキシエチレンァルキルフェニルエーテルポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を配合することができる。

0052

軟膏剤又は液剤として調製する場合、常法によって製造し得、軟膏剤であれば、例えば上記各成分を上記溶剤に順次添加し、適宜時間混練し、必要に応じて液性を酸性に調整することによって調製することができ、液剤であれば、例えば上記各成分を上記溶剤に順次添加、溶解し、必要に応じて液性を酸性に調整することによって調製することができる。

0053

また、ゲル剤の場合、上記液剤の任意成分に加え、更にカルボキシビニルポリマー、グリセリンモノオレエート等のゲル化剤を添加することができ、ゲル剤を調製する場合、常法によって製造し得、例えばゲル化剤以外の上記各成分を上記溶剤に順次添加、溶解し、必要に応じて液性を酸性に調整した後、ゲル化剤を添加してゲル化させることによって調製することができる。

0054

更に、他の外用剤組成物もその種類に応じた成分を用いて通常の方法で製造することができる。

0055

本発明の外用剤組成物は、組成物中における上記薬物の安定性が良いので、製造当初の薬効が維持されている上、これを公知の上記薬物配合の外用剤と同様にして皮膚に塗布、塗擦して用いることにより、上記薬物が速やかに且つ持続的に経皮吸収され、このような優れた経皮吸収性によって速効性及び持続性に優れた薬効が得られ、薬物の有効性が格段に向上し、更に皮膚刺激性も問題がなく使用感に優れる。なお、本発明の外用剤組成物としては、インドメタシン、上記粘土鉱物及びポリアクリル酸及び/又はその塩を含有し、液性がpH5.5以下である含水系貼付基剤として調製すると、特に効果的である。

発明の効果

0056

本発明の薬物の有効性及び安定性を向上させる方法によれば、分子内にカルボキシル基を有する薬物の製剤中での安定性が向上すると共に、速効的かつ持続的な薬効の発揮が可能となるので、本発明の薬物の有効性及び安定性を向上させる方法は、上記薬物を含有する各種用途の製剤に有用である。また、本発明の外用剤組成物によれば、分子内にカルボキシル基を有する薬物の組成物中における安定性に優れ、且つ上記薬物の有効性にも優れるのみならず、皮膚に適用する際の使用感が格段に向上した外用剤組成物が得られる。

0057

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

0058

〔実施例1〜21、比較例1〜18〕表1,2に示す各成分を常法に従いへンシェルミキサーにより混合撹拌して、実施例1〜21及び比較例1〜18の貼付基剤を調製した。各基剤を不織布上に100g/m2になるように均一に塗布して、ポリエチレンフィルムのフェーシングを施し、貼付剤を製造した。各貼付剤につき下記方法に従って血中濃度測定を測定して薬物の有効性(速効性、持続性)、製剤中での薬物の安定性、皮膚刺激性を評価した。結果を表1,2に併記する。なお、以下の表においいて、POEはポリオキシエチレンを意味し、POPポリオキシプロピレンを意味する。また、ヒドロコルチゾンは分子内にカルボキシル基を有さない薬物である。

0059

<血中濃度測定>ウィスター系雄性ラット(5〜6週齢)10匹を一群として実験に供した。ラットは実験前日に背部を剃毛した。実験当日、剃毛した部分に5×8cmの大きさとした貼付剤を貼った後、個別ケージ飼育した。試料を適用後、2時間後及び8時間後にラットの血液を採取した。採取した血液は、常法に従って高速液体クロマトグラフィー分析に供し、予め定めておいた検量線より各薬物の血中濃度を算出した。試料適用後2時間後の血中濃度を各薬物の薬効の速効性の指標とし、試料適用後8時間後の血中濃度を各薬物の薬効の持続性の指標とした。

0060

<安定性評価>調製した試料を温度40℃湿度75%の条件下に6ヶ月間保存し、薬物の含有量を常法に従って高速液体クロマトグラフィーで分析した。各薬物の含有量はあらかじめ定めておいた検量線より算出し、保存試験開始直前に同様に測定しておいた保存前の薬物量に対する保存後の薬物の残存率(重量%)を下記式により算出した。
薬物の残存率=保存後の薬物量/保存前の薬物量 × 100

0061

<皮膚刺激性試験雄性ウサギを試験に供した。検体投与前に、健康状態が良好なウサギを選択し、背部をバリカン除毛後、10匹を使用動物として選定した。

0062

試料を2.5×2.5cmの大きさにカットし、ウサギの除毛背部に貼付し、24時間後に検体を除去した。

0063

皮膚反応の観察は、検体を除去した後24時間後に行った。判定は以下に示す判定基準に従って評点をつけ、平均値を算出した。皮膚刺激性の平均点が4.0以上において使用感が良好と判断した。

0064

0065

0066

0067

〔実施例22〜33〕表3に示す各成分を用いて上記実施例1〜21と同様にして実施例22〜33の貼付剤を調製した。各貼付剤について上記実施例1〜21と同様に有効性(速効性、持続性)、安定性、皮膚刺激性を評価したところ、いずれも上記実施例1〜21と同様の優れた有効性を示し、また、貼付剤中における薬物の安定性も良く、更に使用感にも優れることが認められた。

0068

0069

〔実施例34〜36、比較例19〜21〕表4に示す各成分を用いて常法により実施例34〜36及び比較例19〜21のクリーム剤を調製した。各クリーム剤0.5gを剃毛した部分に5×8cmの大きさで塗布した以外は上記実施例1と同様にして各クリーム剤の有効性(速効性、持続性)及び安定性を評価した。また、各クリーム剤を100μl採取してフィンチャンバー(大正製薬株式会社製)の濾紙滴下し、ウサギの除毛背部に貼付した。24時間後に取り除き、適用部位を水を浸したコットンで軽く洗浄した。洗浄24時間後に皮膚反応の観察を行ない、上記同様に皮膚刺激性を評価した。結果を表4に併記する。

0070

0071

〔実施例37〜48〕表5に示す各成分を用いて上記実施例34〜36と同様にして実施例37〜48のクリーム剤を調製した。各クリーム剤について上記実施例34〜36と同様に有効性(速効性、持続性)、安定性及び皮膚刺激性を評価したところ、いずれも上記実施例34〜36と同様の優れた有効性を示し、また、製剤中での薬物安定性にも優れ、更に使用感にも優れることが認められた。

0072

0073

〔実施例49〜51、比較例34〜36〕表6に示す各成分を用いて常法により実施例49〜51及び比較例34〜36のゲル剤を調製した。各ゲル剤について剃毛した部分への塗布量を0.5gとした以外は上記実施例34〜36と同様にして有効性(速効性、持続性)、安定性及び皮膚刺激性を評価した。結果を表6に併記する。

0074

0075

〔実施例52〜63〕表7に示す各成分を用いて上記実施例49〜51と同様にして実施例52〜63のゲル剤を調製した。各ゲル剤について上記実施例49〜51と同様に有効性(速効性、持続性)、安定性及び皮膚刺激性を評価したところ、いずれも上記実施例49〜51と同様の優れた有効性を示し、また、製剤中の薬物安定性にも優れ、更に使用感にも優れることが認められた。

0076

0077

〔実施例64〜66、比較例37〜39〕表8に示す各成分を用いて常法により実施例64〜66及び比較例37〜39のローション剤を調製した。各ローション剤について剃毛した部分への塗布量を0.5gとした以外は上記同様に薬物の有効性、安定性及び皮膚刺激性を上記同様に評価した。結果を表8に併記する。

0078

0079

〔実施例67〜78〕表9に示す各成分を用いて上記実施例64〜66と同様にして実施例67〜78のローション剤を調製した。各ローション剤について上記実施例64〜66と同様に有効性(速効性、持続性)、安定性及び皮膚刺激性を評価したところ、いずれも上記実施例64〜66と同様の優れた有効性を示し、また、製剤中の薬物安定性にも優れ、更に使用感にも優れることが認められた。

0080

0081

〔実施例79〜81、比較例40〜42〕表10に示す各成分を用いて常法により実施例79〜81及び比較例40〜42の軟膏剤を調製した。各軟膏剤について剃毛した部分への塗布量を0.5gとした以外は上記同様にして有効性、安定性及び皮膚刺激性を評価した。結果を表10に併記する。

0082

0083

〔実施例82〜93〕表11に示す各成分を用いて上記実施例79〜81と同様にして実施例82〜93の軟膏剤を調製した。各軟膏剤について上記実施例79〜81と同様に有効性(速効性、持続性)、安定性及び皮膚刺激性を評価したところ、いずれも上記実施例79〜81と同様の優れた有効性を示し、また、薬物の製剤中での安定性にも優れ、且つ使用感にも優れることが認められた。

0084

0085

〔実施例94〜96、比較例43〜45〕表12に示す各成分を用いて常法により実施例94〜96及び比較例43〜45のエアゾール剤を調製した。各エアゾール剤について剃毛した部分における噴霧量を0.5gとした以外は上記同様にして有効性、安定性及び皮膚刺激性を評価した。結果を表12に併記する。

0086

0087

〔実施例97〜108〕表13に示す各成分を用いて上記実施例94〜96と同様にして実施例97〜108のエアゾール剤を調製した。各エアゾール剤について上記実施例94〜96と同様に有効性(速効性、持続性)、安定性及び皮膚刺激性を評価したところ、いずれも上記実施例94〜96と同様の優れた有効性を示し、また、製剤中における薬物安定性にも優れ、且つ使用感にも優れることが認められた。

0088

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