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技術 5−ホルミルイミダゾール類の製造方法

出願人 日本合成化学工業株式会社
発明者 中谷学勝浦章夫平田和正
出願日 1999年6月24日 (21年7ヶ月経過) 出願番号 1999-177725
公開日 2001年1月9日 (20年1ヶ月経過) 公開番号 2001-002654
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアゾール系化合物 触媒 触媒 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード 初期供給 滴下仕込 撹拌所要動力 三枚後退翼 PV値 撹拌動力 ビスマス系触媒 測定計
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この項目の情報は公開日時点(2001年1月9日)のものです。
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課題

本発明は、少量の貴金属触媒の存在下で高純度の5−ホルミルイミダゾール類が高収率で得られる方法を提供する。

解決手段

アルカリ水溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に、接触酸化させて5−ホルミルイミダゾール類を製造するにあたり、反応液中の溶存酸素量を5ppm以下に維持することを特徴とする

概要

背景

アルキルホルミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年注目されている化学品であるがその製造法に関する公知文献はあまりなく例えば、出発原料として2−アルキル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールを用い、重金属類による試薬酸化法硝酸による酸化法が研究されている。

概要

本発明は、少量の貴金属触媒の存在下で高純度の5−ホルミルイミダゾール類が高収率で得られる方法を提供する。

アルカリ水溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に、接触酸化させて5−ホルミルイミダゾール類を製造するにあたり、反応液中の溶存酸素量を5ppm以下に維持することを特徴とする

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

アルカリ水溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類貴金属触媒の存在下に、接触酸化させて5−ホルミルイミダゾール類を製造するにあたり、反応液中の溶存酸素量を5ppm以下に維持して反応を行うことを特徴とする5−ホルミルイミダゾール類の製造方法

請求項2

貴金属触媒として、白金又はパラジウム系触媒を使用することを特徴とする請求項1記載の製造方法

技術分野

0001

本発明は、利尿剤降圧剤医薬品の原料として有用な2−アルキル−5−ホルミルイミダゾール等の5−ホルミルイミダゾール類の製造方法に関する。

背景技術

0002

アルキルホルミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年注目されている化学品であるがその製造法に関する公知文献はあまりなく例えば、出発原料として2−アルキル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールを用い、重金属類による試薬酸化法硝酸による酸化法が研究されている。

発明が解決しようとする課題

0003

しかしながらかかる技術では、前者の場合は重金属類の取り扱いや廃触媒の処理に多大の労力を必要とすること、後者の場合は目的物収率面や窒素酸化物の発生の点等において、工業的規模での実施に非常に不利となり満足し得る方法とは言い難い。故に、かかる問題点を避け工業的に安全な方法でかつ高収率で目的物が製造できる、2−アルキル−5−ホルミルイミダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く望まれており、本出願人はかかる目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、先に2−アルキル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールを貴金属触媒の存在下で接触酸化させる場合、特にアルカリ水溶媒中での反応においてその目的が有利に達成出来ることを見出し、特許出願を行った。しかし、かかる反応においては高価な貴金属触媒を使用するので、工業的規模での実施ではその使用量を出来るだけ低減するのが望ましいとの見解から、縷々検討を行ったが、触媒の低減は反応の不安定化を導き、ひいては目的物の収率低下となる難点は容易に解決出来なかった。

課題を解決するための手段

0004

しかるに本発明者は、アルカリ水溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に、接触酸化させて5−ホルミルイミダゾール類を製造するにあたり、反応液溶存酸素量を5ppm以下に維持して反応を行う場合、触媒の使用量を少なくしても、5−ホルミルイミダゾール類を収率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

発明を実施するための最良の形態

0005

本発明の反応は下記(1)式で示される。

0006

ここでRは水素又は炭素数1〜5のアルキル基であり、好ましくはn−ブチル基が有用である。4位の炭素に結合する水素はクロルブロム等のハロゲンあるいは炭素数1〜12のアルキル基あるいは置換アルキル基置換されていても差し支えない。具体的に原料を例示すれば、5−ヒドロキシメチルイミダゾール、4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール、2−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール、2−プロピル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール、2−ブチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール、2−ブチル−4−クロル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール等が挙げられる。

0007

本発明では接触酸化反応に当たって、アルカリ水溶媒を使用することが必須条件であり、かかる溶媒の使用により目的物の収率の向上が保持される。アルカリ水におけるアルカリとしては水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム炭酸カリウム酢酸ナトリウム等が挙げられる。アルカリの使用量は原料の5−ヒドロキシメチルイミダゾール類1モルに対して0.9モル以上、好ましくは1.0〜1.5モルが必要である。0.9モル未満では生成する5−ホルミルイミダゾール類が系に溶解しない。一方、1.5モルを越えると中和工程での酸量が増大し実用的でない。

0008

本発明で使用する貴金属触媒は白金パラジウム、金等であり、白金及びパラジウムが実用的である。又かかる貴金属触媒には第二成分としてビスマスセリウム、鉛、インジウム等を添加することも可能である。かかる触媒は金属状態ばかりでなく塩、酸化物等の状態であっても良い。本発明で用いる貴金属触媒はそのまま、あるいは必要に応じて活性炭シリカアルミナ等の担体担持されて用いられる。接触酸化反応を実施するに当たっては、反応器にアルカリ水溶媒を仕込み、これに上記の触媒、原料の5−ヒドロキシメチルイミダゾール類を供給する。

0009

本発明で使用されるすべての薬剤の仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み連続仕込み滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、特に一括仕込みが有利である。本発明の趣旨を逸脱しない範囲であれば、各種の有機溶媒を併用することもできる。

0010

本発明においてはかかる反応時に反応液の溶存酸素量を5ppm以下、好ましくは0〜3ppm、特に好ましくは0〜2ppmに調節して反応を行うことより低触媒量にもかかわらず、目的物が収率よく製造出来る。溶存酸素量が5ppmを越えると目的物の収率が低下がおこる。反応液の溶存酸素量を5ppm以下にコントロ−ーする方法としては、特に制限はないが下記の手段が採用される。
1.酸素あるいは空気の吹き込み速度を制御する
通常は5−ヒドロキシメチルイミダゾール類1gに対して0.01〜1.0ミリリットル標準状態換算)/分で初期供給を行い、以後溶存酸素量を5ppm以下になるように吹き込み速度をコントロールする
2.ヘリウムアルゴン窒素二酸化炭素、水素等の不活性ガスメタンエタンプロパン等の炭化水素を併用して酸素量をコントロ−ルする
3.過剰の酸素と反応する添加剤、例えばメタノールエタノールプロパノールホルムアルデヒドアセトアルデヒドプロピオンアルデヒド等を反応液に添加してコントロールする

0011

本発明においては反応時に系の撹拌効率特定化すると更に効果が発揮され、PV値を0.3以上、好ましくは0.6以上、特に好ましくは1.0以上とするのが良い。ここでPV値とは流体単位体積当たりの撹拌所要動力を意味し、撹拌機撹拌動力(kW)/反応液の体積(m3)で定義される。PV値が0.3未満では反応が十分に進行せず、反応に長時間を必要としたり、副生物の生成も増加する。一方PV値をあまりに高くしてもそれほど本発明の効果は発揮されず、むしろ大きな撹拌機を必要とする等経済性が損なわれるので、PV値の上限は3.0好ましくは2.0で十分である。撹拌機の種類は特定されず、例えば三枚後退翼、フルゾーン翼タービン翼マックスブレンド翼等任意のものが挙げられる。

0012

触媒の使用量は原料の5−ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して0.01〜50モル%、好ましくは0.05〜20モル%が適当であるが、本発明の効果が顕著に発揮されるのは、上記範囲でも触媒使用量の少ない範囲すなわち0.1〜10モル%である。溶媒は原料の3〜50重量倍で使用する。必要に応じて他の有機溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール等も併用出来る。反応温度は0℃〜還流温度のいずれでも良いが、通常は室温以上、好ましくは10〜80℃、特に望ましくは15〜60℃が適当であり、又反応時間は1〜24時間、好ましくは2〜15時間が有利である。

0013

接触酸化反応に際しては、上記の系内に酸素あるいは空気を導入する。勿論、この際前述した様に、反応液中の溶存酸素をコントロールする。系は常圧でも加圧でもよい。反応は懸濁系で進行し酸素の吸収が停止した時点で反応を終了させ、反応終了液から触媒を濾別する。濾液には5−ホルミルイミダゾール類が塩の形で溶解しているので、硫酸塩酸等の鉱酸で中和して目的物である5−ホルミルイミダゾール類の結晶を得る。必要であれば更に精製が行われる。目的物の収率は、原料5−ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して90%以上である。

0014

以下、本発明を実例を挙げて詳述する。「%」は重量基準である。
実施例1
内径100mmφのセパラブルフラスコにタービン翼(径60mmφ)と酸素ガス吹き込み管、溶存酸素測定計及び温度計を取り付けた反応装置に、2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチルイミダゾール100g(0.53モル)、水酸化ナトリウム25.4g(0.64モル)、水930ml、更に、白金−ビスマス系触媒(活性炭に白金5%及びビスマス2%を担持、含水率50%)6.7gをそれぞれ仕込んだ。PV値が1.3となるように撹拌し、反応液の温度を20℃にコントロールしながら、酸素を20ml/分の割合で吹き込みはじめ、反応液中の溶存酸素量を2ppm以下に保ちながら8時間接酸化反応を行った。

0015

反応終了後、反応液から触媒を濾別し濾液を30%硫酸水で中和し2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールを結晶として析出させ濾取、乾燥して95.1gの白色結晶を得た。2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は96.2%であり、純度は100%であった。赤外線分析NMR分析の結果、2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。

0016

実施例2
実施例1において触媒量を5gに減らし、撹拌翼をフルゾーン翼に、PV値を1.8に変更した以外は同例に従って実験をした。但し8時間から窒素を吹き込みを溶存酸素量を2ppm以下とし10時間反応を行った。収率97.0%で2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール(純度100%)を得た。

0017

実施例3
実施例1において撹拌翼としてマックスブレンド翼を使用し、PV値を1.5に、反応温度を40℃に、初めの酸素吹き込みを80ml/分にそれぞれ変更した以外は同例に従って実験をした。反応時の溶存酸素量は3pm以下とした。収率95.1%で2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール(純度100%)を得た。

0018

実施例4
実施例1において触媒を白金黒3.3gに、反応温度を60℃に変えて、接触酸化反応を行った。反応時の溶存酸素量は2ppm以下とした。赤外線分析、NMR分析の結果、2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。純度は100%、収率は94.0%であった。

0019

実施例5
実施例1に準じて、2−n−ブチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールを接触酸化した。反応時の溶存酸素量は2ppm以下とした。赤外線分析、NMR分析の結果、2−n−ブチル−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。純度は100%、収率は93.0%であった。

0020

実施例6
実施例1に準じて、4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールの接触酸化反応を行った。反応時の溶存酸素量は2ppm以下とした。赤外線分析、NMR分析の結果、4−メチル−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。純度は100%、収率は92.0%であった。

0021

実施例7
実施例1に準じて、5−ヒドロキシメチルイミダゾールの接触酸化反応を行った。反応時の溶存酸素量は2ppm以下とした。赤外線分析、NMR分析の結果、5−ホルミルイミダゾールと確認できた。純度は100%、収率は91.5%であった。

0022

対照例1
実施例1において溶存酸素量が5ppm以上となってもそのまま実験を行ったところ、収率77.3%で2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール(純度82.6%)を得たにすぎなかった。

発明の効果

0023

本発明は、利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な2−アルキル−5−ホルミルイミダゾールを初めとする5−ホルミルイミダゾール類を接触酸化法によって製造するに際して、アルカリ水溶媒を使用し、反応液中の溶存酸素量を5ppm以下に維持して反応を行うと、貴金属触媒の使用量を低減しても、高収率で目的物が得られるので経済面、製造面において非常に有利である。

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