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技術 新規合成カテコール誘導体、その製造方法及びその使用方法

出願人 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
発明者 ハイニシュ・ロタールメールマン・ウテシュナーベルラウフ・マティアスライスブロート・ラルフ
出願日 1997年5月14日 (23年7ヶ月経過) 出願番号 1998-502161
公開日 2000年10月24日 (20年2ヶ月経過) 公開番号 2000-514042
状態 未査定
技術分野 N,O含有複素環式化合物 ピロ-ル系化合物 ペニシリン系化合物 セファロスポリン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 浸透路 カテコール化合物 浸透抵抗 芳香物 クロロギ酸メチルエステル 分留器 メチルモルフィン 水結合剤
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この項目の情報は公開日時点(2000年10月24日)のものです。
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課題・解決手段

本発明は、新規合成カテコール誘導体—この際アゾメチンカルボン酸残基アゾベンゼンカルボン酸残基、ベンズヒドラゾン残基、アミノ安息香酸残基、アミノ酸残基、又はジペプチドピロリジン-及び(又は)オキサゾリジンカルボン酸残基又はホルミルカルボキシメチルオキシム残基が構造要素として作用する—、並びにこれと有効物質、特に抗生物質との複合体に関する。本発明の化合物は、クラム陰性菌株、特にシュードモナド、大腸菌サルモネラ-、クレブシエラー及びプロテウス株に於いてシデロホアとして有効であり、これと有効物質、たとえば抗生物質との複合体の形で(“シデロホア-抗生物質複合体”として)、本発明の化合物を細菌細胞中に導入し、その抗菌作用を改善するか又は増加することができ、一部他のβ−ラクタムに対して耐性の菌株に於いても可能である。更に上記化合物を鉄物質代謝阻害に起因する疾患に使用するのに適当である。上記式(I)に於いて、R1=OH又はOアシル、3-及び(又は)4-位のR2は芳香族アゾメチンカルボン酸残基又はアゾベンゼンカルボン酸残基、ベンズヒドラゾン残基、アミノ安息香酸残基、アミノ酸残基、ピロリジン-及び(又は)オキサゾリジンカルボン酸残基及びホルミルカルボキシメチルオキシム及び(又は)有効物質、特に抗生物質との複合体を示す。上記化合物は、遊離酸としてその塩の形で又は容易に離脱しうるエステルとして存在することができる。

概要

背景

概要

本発明は、新規合成カテコール誘導体—この際アゾメチンカルボン酸残基アゾベンゼンカルボン酸残基、ベンズヒドラゾン残基、アミノ安息香酸残基、アミノ酸残基、又はジペプチドピロリジン-及び(又は)オキサゾリジンカルボン酸残基又はホルミルカルボキシメチルオキシム残基が構造要素として作用する—、並びにこれと有効物質、特に抗生物質との複合体に関する。本発明の化合物は、クラム陰性菌株、特にシュードモナド、大腸菌サルモネラ-、クレブシエラー及びプロテウス株に於いてシデロホアとして有効であり、これと有効物質、たとえば抗生物質との複合体の形で(“シデロホア-抗生物質複合体”として)、本発明の化合物を細菌細胞中に導入し、その抗菌作用を改善するか又は増加することができ、一部他のβ−ラクタムに対して耐性の菌株に於いても可能である。更に上記化合物を鉄物質代謝阻害に起因する疾患に使用するのに適当である。上記式(I)に於いて、R1=OH又はOアシル、3-及び(又は)4-位のR2は芳香族アゾメチンカルボン酸残基又はアゾベンゼンカルボン酸残基、ベンズヒドラゾン残基、アミノ安息香酸残基、アミノ酸残基、ピロリジン-及び(又は)オキサゾリジンカルボン酸残基及びホルミルカルボキシメチルオキシム及び(又は)有効物質、特に抗生物質との複合体を示す。上記化合物は、遊離酸としてその塩の形で又は容易に離脱しうるエステルとして存在することができる。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

一般式ID=000003HE=034 WI=025 LX=0935 LY=0470{式中、R1は同一か又は相互に無関係にOH及び(又は)Oアシルを示し、R2は3-及び(又は)4-位で次の基を示す:a.芳香族アゾメチンカルボン酸残基及び(又は)アゾベンゼンカルボン酸残基:ID=000004 HE=034 WI=074 LX=0690 LY=1150〔式中、XはCH、N、CH=CH−CH、YはOA(A=H、アルキルアリールアラルキルアルカリ金属イオンアンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。

請求項3

は、R1がOH又はOアシルである場合、Oアシル-残基1又は2個であるか、又はR3はR1がOアシルである場合、Hであるか、又はID=000005HE=034 WI=057 LX=0775 LY=2255(式中、R15は同一であるか又は相互に無関係にH及び(又は)Oアシルを示す。

請求項6

HE=034 WI=076 LX=0680 LY=0385〔式中、YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。

請求項3

は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示す。

請求項7

HE=034 WI=088 LX=0620 LY=1320〔式中、R15は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示し、R4及び(又は)R5はH、COYであり、この際YはOA(A=H)アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。

請求項8

HE=042 WI=082 LX=0650 LY=2340〔式中、YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。

請求項19

はH、アルキル、R20はH、アルキル、ハロゲン、OH、Oアルキル、Oアシルであるか又はID=000009HE=034 WI=055 LX=0785 LY=0810(式中R18及びR21は夫々同一か又は相互に無関係に2,3-及び(又は)3,4-位でH、OH、Oアシル、Oアルキルを示す。

請求項10

HE=034 WI=078 LX=0670 LY=1575〔式中、YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル:アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。

請求項6

はアルキル、ヒドロキシアルキル、(R1=Oアシルの場合、C1-C5ヒドロキシアルキル、R1=OHの場合C3-C5ヒドロキシアルキル)又はアルコキシアルキルアシルオキシアルキルアリールアルコキシアルキルである又はID=000011HE=034 WI=092 LX=0600 LY=0300(式中R15は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示し、R1がOアシル、R15がH及び(又は)Oアシルである場合、nは1〜5の整数であり、R1がOH、R15がH及び(又は)OHである場合、nは1〜3の整数である。

請求項12

HE=059 WI=132 LX=0400 LY=1235(式中、R15は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示し、n1及びn2は1〜5の整数である。

請求項13

HE=034 WI=092 LX=0600 LY=2255〔式中、Z=O、CH2、R16及びR17は同一か又は相互に無関係にH、アルキル又はアリールを示し、YはOA(A=H)アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。

請求項2

はCH=NOCH2COY、〔式中YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。

請求項2

R2がR11(式中、Y=OH、R6=C1-C4アルキル)である、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物

請求項3

R2がR11〔式中、Y=OH、R6=R12(式中R15=Oアシル、n=1−5)〕である、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項4

R2がR11〔式中、Y=OH、R6=R13(式中R15=Oアシル、n1及び2は1〜4の整数である。

請求項1

記載の一般式Iの化合物。

請求項5

化合物が2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-安息香酸である、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項6

化合物が、L-2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-プロピオン酸である、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項7

化合物が、L-2,6-ビス-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ヘキサン酸である、請求の範囲1記載の一般式1の化合物。

請求項8

Yが、抗菌性有効物質の残基である、請求の範囲I記載の一般式Iの化合物。

請求項9

Yが、セファロスポリンの残基である、請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項10

Yが,ペニシリンの残基である、請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項11

Yがアンピシリン残基である、請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項12

Yが、アモキシシリン残基である、請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項13

Yが、NH-又はOH-基を有するテトラサイクリン残基である、請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項14

Yが、NH-又はOH-基を有するマクロイド残基である、請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項15

Yが、NH-又はOH-基を有するキノロン残基である、請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項16

YがNH-又はOH-基を有するカルバペネム残基である請求の範囲8記載の一般式Iの化合物。

請求項17

化合物が、N-〔L-2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-プロピオニル〕-アンピシリンである、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項18

化合物が、N-〔2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ベンゾイル〕-アンピシリンである、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項19

化合物が、N-〔4-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ベンゾイル〕-アンピシリンである、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項20

化合物が、(S)-N-〔3-(2,3-ジメトキシカルカルボオキシベンゾイル)-オキサゾリジン-4-オイル〕-アンピシリンである、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項21

化合物が、N-〔L-3-アセトキシ-2-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイル-アミノ)-プロピオニル〕-アンピシリンである、請求の範囲1記載の一般式Iの化合物。

請求項22

請求の範囲1記載の一般式Iの化合物を、細菌感染治療薬として使用する方法。

請求項23

請求の範囲1記載の式Iの化合物を、鉄代謝障害に起因する患者に治療薬として使用する方法。

請求項24

請求の範囲1記載の式Iの化合物を通常の賦形剤と共に含有する薬剤

0002

特定のカテコール構造は天然シデロホア(Siderophore)中で鉄錯体化する構造
要素として重要な役割を果し(“Iron Transport in Microbes,Plants and Anim
als”,Hrsg.:Winkelmann,G.,van Helm,D.,Neilands,J.B.,V.ch.-Ver
lagsgesellschaft Weinheim,1987)、これがたとえばエテロバクチン、大腸菌
び他の菌株に於けるシデロホア、N-(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)-L-セリ
ンから得られるトリマーであることは知られている。そのモノマーシダフォ
ルとして有効である(Hantke,K.,FEMS Microbiol.Lett.67(1990),5)。N-(
2,3-ジヒドロキシベンゾイル)グリシンは、B.サブチリス(subtilis)に於け
るシデロホアとして見い出されている(Ito,T.,Neilands,J.B.,J.Amer.Ch
em.Soc.80(1958),4645)。2〜3のカテコール置換されたアミノ酸誘導体は、
すでに合成によって製造されている。たとえばN-(2,3-ジヒドロキシベンゾ
イル)-L-スレオニン(Kanai,F.,Kaneko,T.,Morishima,H.Isshiki,K.,Taketa
,T.,Takeuchi,T.,Umezawa,H,J.Antibiot.38(1985)39)、N2,N6-ビス-(2,
3-ジヒドロキシベンゾイル)-L-リジン(Corbin.J.L.,Bulen,W.A.,Biochemist
ry 8(1969),757;Mckee,J.A.,Sharma,S.K.,Miller,M.J.;Bioconjugate Che
m.,2(1991),281)及びN2,N6-ビス-(2,3-ジヒドロキウベンゾイル)-リジル
-N6-(2,3-ジヒドロキシ-ベンゾイルリジン(Chimiak,A.,Neilands,J.B.,St
ructure and Bondig,58(1984),89)である。更に、種の菌株で特定化されるグ
リコキシ酸ベンズヒドラゾン、オキサニル酸誘導体等々がシデロホアとして使用
されることは知られている
(Reissbrodt,R.,Heinisch,L.,Moellmann,U.,Rabsch,W.,Ulbricht,H.,BioMe
tals,6(1993),155)。2〜3のジヒドロキシベンジリデンアミノ安息香酸は、
すでに文献中に記載されているが、シデロホア有効性は記載されていない(Takit
a,H,Nooda,S.,Inada,K.,Mukaida,Y.S.,Toji,M.K.,Kobayashi,H,DE 3 414
049(1984),H.Wolf,Monatsh.Chem.31(1910),903)。

0003

種々のカテコール化合物をβ-ラクタムと結合させ、それによってこれらの抗
生物質の抗菌作用が著しく増加する。これは菌細胞中に菌による鉄輸送路を介し
て導入することによってきまる。(たとえば、Arisawa,M.,Sekine,Y.,Shimizu
,S.,Takano,H,Angehrn,P.,Then,R.L.,Antimicrob.Agents Chemother.35(1
991),653)。しかし改良された薬理学的及び薬物動力学性質を有する、抗生物質
との複合体形成に適する他の新しい合成シデロホアが求められねばならない。

0004

他方に於て、シデロホアは鉄キレート剤として潜在的に生物学的鉄物質代謝及
びこれに関連する疾患に種々の方法で影響することができる。したがってシデロ
ホアデスフリオサミン(Desferal)は、鉄過負荷に起因する疾患(たとえばサ
ラセミア)に必ず使用される。

0005

本発明は、基本構造として芳香族アゾメチンカルボン酸、ベンズヒドラゾン、
アミノ酸、アミノ安息香酸又はジペプチド、ピロリジン-又はオキサゾリジン
ボン酸並びにホルミルカルボキシメチルオキシムを有する、新規合成カテコー
ル誘導体を見い出すことが課題である。この誘導体は、シデロホアとして及び(
又は)生物学的鉄キレート剤として働くことができ、そしてこれはこれと有効物
質、特に抗生物質との複合体の形で細菌細胞中へのこの化合物の改善された浸透
を生じさせ、それによってその抗菌作用を増加させ、並びに細菌感染で浸透に関
連する耐抗生物質性の改良された抑制を可能にする。

0006

本発明による化合物は、シデロホアとしてグラム陰性菌に於て有効である。す
なわちこの化合物は細菌に鉄イオンを供給し、これと有効物質、たとえば抗生物
質との複合体の形で(“シデロホア-抗生物質複合体”として)鉄輸送路を介し
て菌細胞中に導入され、それによってその効果が改良されるか又は増加される。
この化合物は特に浸透に関連する耐抗生物質性の抑制に使用することができる。
その上本発明の化合物は鉄キレート剤であり、生物学的鉄物質代謝及び同時にこ
れに関連する疾患に種々の方法で影響を与える。

0007

更に、本発明の化合物は従来公知の化合物よりも良好に、有効に、かつ簡単に
製造することができ、これと有効物質との複合体の形で細菌感染に於いて浸透に
関連する耐抗生物質性の改良された抑制を可能にする。更に、本発明によれば、
種々の方法で生物学的鉄物質代謝及び同時にこれに関連する疾患に影響を与える
、新規鉄キレート剤を調製する。

0008

一般式
{式中、R1は同一か又は相互に無関係にOH及び(又は)Oアシルを示し、

0009

R2は3-及び(又は)4-位で次の基を示す:

0010

a.芳香族アゾメチンカルボン酸残基及び(又は)アゾベンゼンカルボン酸残
基:

0011

〔式中、XはCH,N,CH=CH−CH、
YはOA(A=H、アルキルアリールアラルキルアルカリ金属イオン
アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。)であ
るか又は
YはOH-又はNH-基を含有する有効物質残基であり、
R3は、R1がOH又はOアシルである場合、Oアシル-残基1又は2個であ
るか又は
R3はR1がOアシルである場合、Hであるか、又は
(式中R15は同一であるか又は相互に無関係にH及び(又は)Oアシルを示
す。)である。〕

0012

あるいは

0013

〔式中、YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属
イオン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。
)であるか又は
YはNH-又はOH-基を含有する有効物質残基であり、
R3は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示す。〕

0014

である;
b.ベンズヒドラゾン残基:
〔式中R15は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示し、

0015

R4及び(又は)R5はH、COYであり、この際

0016

YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオン、
アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。)であるか
又は

0017

YはNH-又はOH-基を含有する有効物質残基である。〕
である;
c.アミノ安息香酸残基:
〔式中、YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イ
オンである。)であるか又は

0018

YはNH-又はOH-基を含有する有効物質残基であり、

0019

R19はH、アルキル、

0020

R20はH、アルキル、ハロゲン、OH、Oアルキル、Oアシルであるか又は
(式中R18及びR21は夫々同一か又は相互に無関係に2,3-及び(又は)
3,4-位でH、OH、Oアシル、Oアルキルを示す。)
である。〕
である;
d.アミノ酸残基
〔式中、YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イ
オン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。)で

0021

あるか又は

0022

YはNH-又はOH-基を含有する有効物質残基であり、

0023

R6はアルキル、ヒドロキシアルキル、(R1=Oアシルの場合、C1-C5ヒド
ロキシアルキル、R1=OHの場合C3-C5ヒドロキシアルキル)又はアルコ
シアルキルアシルオキシアルキルアリールアルコキシアルキルである
か又は
(式中R15は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示し、
R1がOアシル、R15がH及び(又は)Oアシルである場合、nは1〜5
整数であり、
R1がOH、R15がH及び(又は)OHである場合、nは1〜3の整数で
ある。)
又は
(式中、R15は同一か又は相互に無関係にH、OH、Oアシルを示し、n1
及びn2は1〜5の整数である。)

0024

である。〕
である;
e.ピロリジン-及び(又は)オキサゾリジンカルボン酸残基:
〔式中、Z=O、CH2、

0025

R16及びR17は同一か又は相互に無関係にH、アルキル又はアリールを示し

0026

YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオン、
又は置換されたアンモニウムイオンである。)であるか又は

0027

YはNH-又はOH-基を含有する有効物質残基である。〕
である;
f.ホルミル-O-カルボキシメチルオキシム:
R2はCH=NOCH2COY、
〔式中YはOA(A=H、アルキル、アリール、アラルキル、アルカリ金属イオ
ン、アンモニウムイオン又は置換されたアンモニウムイオンである。)
であるか又は
YはNH-又はOH-基を含有する有効物質残基である。〕
である。}
で表わされるカテコール誘導単を製造する。

0028

上記及び下記の式中、アシルは、特に直鎖状又は分枝状C1-C6アルカイル又
は直鎖状又は分枝状C1-C6アルコキシカルボニルを示し、直鎖状又は分枝状ア
ルキル及び直鎖状又は分枝状アルコキシは、基の組合せ、たとえば直鎖状又は分
枝状アルコキシアルキル又はアシルオキシアルキルに於ても特に直鎖状又は分枝
状C1-C8アルキル又は-アルコキシであり、アリールは特にフエニル及び置換さ
れたフエニル、たとえば直鎖状又は分技状アルキル、ハロゲン、特にC1又はF
、直鎖状又は分枝状アルコキシ、ヒドロキシカルボキシ、直鎖状又は分技状ア
ルコシカルボニル及びハロゲン置換されたアルキルによって置換されたフエニ
ルを示し、アラルキルは特にフエニルメチル及び1-又は2-フエニルエチルを示
す。上記残基R3,R5,R15,R20及びCOYは通常に起りうる位置にあってよい
。置換されたアンモニウムイオンは、たとえばアルキルによって置換されたアン
モニウムイオンである。

0029

有効物質残基は、たとえば任意の適当な抗菌性の、遊離のNH-又はOH基
有有効物質を示す。この際有効物質はこのNH-又はOH基を介してカテコール
残基とエステル化反応又はアミド化反応する。カテコール誘導体と抗生物質との
結合は、直接か又は通常の架橋基、たとえばアミノカルボン酸、ヒドロキシカル
ボン酸、ジアミン又はジオールを介して行うことができる。抗生物質とは、たと
えばNH-又はOH-基含有する、対応のβ-ラクタム、たとえばセファロスポリ
ン、たとえばセファレキシンセファドロキシル又はクララン、あるいはペニ
リン、たとえばアンピシリンアモキシリン又はテトラサイクリン誘導体、た
とえばアミノドキシサイクリン、又はアミノグリコシドマクロイドキノロン
又はカルバペネムタイプの抗生物質を意味する。

0030

対称C-原子が存在する場合、対応するD-及びL-型、対掌体及びジアス
レオマー並びにラセミ化合物又は対掌体-及びジアステレオマー混合物も同様に
本発明の対象である。

0031

本発明の化合物をたとえば次の様に製造する:
a.カテコール置換されたベンズアルデヒド(R2=CHOの式I)を適当な溶

0032

剤、たとえばエタノール又はトルエン中水分離剤水結合剤、たとえば分子

0033

るいと共にソックスレー抽出器中で、反応温度+50℃〜+120℃で、一般

0034

溶剤沸騰温度で、対応するアミノ安息香酸と反応させ、芳香族アゾメチン

0035

カルボン酸(R2=R7又はR8の式I)とするか、

0036

又は
b.カテコール置換されたベンズヒドラシド(R2=CONHNH2の式I)を適

0037

当な溶剤、たとえば水、エタノール又は酢酸中で、温度+10℃〜+120℃

0038

、好ましくは溶剤の沸騰温度で、対応する置換されたホルミル安息香酸又はフ

0039

エニルグリオキシル酸と反応させ、対応するベンズヒドラゾン(R2=R9の式

0040

I)とするか

0041

又は
c.ジ(アシルオキシ)ベンゾイルクロライド(R1=OCOCH3及びR2=C

0042

CIの式I)をアミノ安息香酸又はそのエステルと適当な溶剤、たとえばテ

0043

トラヒドロフラン中に第三アミン、たとえばトリエチルアミンと共に、−30

0044

℃〜+20℃の温度で又は重炭酸ナトリウム溶液中で0℃〜+10℃で反応さ

0045

せ、N-〔ジ(アシルオキシ)-ベンゾイル〕アミノ安息香酸又は-エステルとし

0046

、後者のエステルを場合により遊離酸(R2=R10の式I)に変換するか又は
d.2,3-(ジ(ベンジルオキシベンンゾイルクロライド(R1=OCH2C6H

0047

5及びR2=COCIの式I)を適当な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で

0048

、第三アミン、たとえばトリエチルアミンと共に−30℃〜+20℃の温度で

0049

又は重炭酸ナトリウム水溶液中で0℃〜+10℃でアミノ酸、ジアミノ酸又は

0050

ジペプチドと反応させ、対応する保護されたN-〔(2,3-ジ(ベンジルオキ

0051

シ)-ベンゾイル〕-アミノ酸とし、次いでこれを保護基の通常の除去方法に従

0052

って、たとえばエタノール中で接触水素化して、遊離のカテコール置換された

0053

アミノ酸-又はペプチド誘導体〔R2=R11,R12,R13又はR14(Z=CH2)

0054

の式I〕に変換するか

0055

又は
e.ジヒドロキシ-又はジアシルオキシベンゾイルクロライド(R1=OH、Oア

0056

シル及びR2=COCIの式I)とオキサゾリジンカルボキシラート−これは

0057

公知方法に従って、セリン及びアルデヒド、たとえばホルムアルデヒドから苛

0058

アルカリ中で得られ、次いで酸性化する—を適当な溶剤、たとえばエタノ

0059

ル又はエタノール/水-混合物中で−10℃〜+10℃の温度で反応させ、置

0060

換されたオキサゾリジンカルボン酸誘導体(R2=R14及びZ=oの式I)と

0061

するか

0062

又は
f.カテコール置換されたベンズアルデヒド(R2=CHOの式I)を、適当な

0063

溶剤中でO-カルボキシメチルヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、対

0064

応するホルミル-O-カルボキシメチルオキシム(R2=CH=NOCH2COO

0065

Hの式I)とする。

0066

本発明の式Iの化合物(R2中のYは遊離NH-又はOH-基を有する有効物質
を示す)は、たとえば式Iの化合物(R2中のYはOHを示す。)をたとえば混
無水物法に従って先ずクロルギ酸エステル及び第三アミン、たとえばトリエチ
ルアミンと、次いで対応する有効物質—これは遊離のOH-又はNH-基並びに場
合により通常の架橋基、たとえばジアミノカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸
はジアミンもしくはジオールの残基を有する—と、適当な第三アミン、たとえば
トリエチルアミンと共に適当な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で反応させ
ることによって製造される。

0067

カルボキシル基を有する式Iの化合物は遊離酸として、その塩の形で又は容易
離脱しうる、特に生理学的条件下で離脱しうるエステルとして存在することが
できる。化合物の精製は、従来技術から公知の通常の方法に従って、たとえば再
結晶後又クロマトグラフィー法によって行われる。

0068

本発明の式Iの化合物、特に有効物質残基不含化合物は、種々のグラム陰性菌
株に対してジダロフォル作用を示す。

0069

ジデロホアに関する試験は、種々の細菌性指標変異体を用いて行われる。この
変異体は欠損するジデロホアによりほんの僅かの増殖しか示さなず、代用シデロ
ホアとしてテスト物質の添加後、増殖を増加することができる。指標変異体の場
合夫々のジデロホア、たとえばピヨフエルジン、ピヨヘリン又はエンテロバクチ
ン、アエロバクチン、エルシニアバクチンの生合成又は芳香物生合成は妨害され
るか又はエテロバクチン、ピヨヘリン又はピヨフエルジンに対するレセプター
は細菌性鉄輸送体の他の重要な成分(たとえば膜たん白質Cir,Fiu,FepA、更に
TonB-たん白質)に対するレセプターがない。この変異体はしたがって鉄不足
件下で全く増殖しないか又は極めて僅かしか増殖しない。夫々次の指標変異体を
使用する:
緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa):PAO 6609,K407,690、大腸菌(E.Coli):AB
2847、サルモネラティフィムリウム(Salmonella typhimurium):enb-7、TA2700
;クレブシエラニューモニエ(Klebsiella Pneumoniae)KN4401;エルシニア エ
ンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)WAH;プロテウスミラビリス(Proteus
mirabilis)12(野生)及びモルガネラモルガニイ(Morganella morganii)SKB3
(野生)。“野生”と表示された野生株は、欠陥のある鉄吸収ステムのみを有
する。それ故にシデロホア添加は増加された増殖を生じさせる。コントロール
してシュードモナス-株の場合、フェリオキサミンEを、サルモネラ-株の場合フ
ェリオキサミンG及びエンテロバクチンを、大腸菌株、クレブシエラ株及びY.
エンテロコル株の場合フエリクロムを、及びプロテウス株の場合並びにモルガネ
ラモルガニイの場合3,4-ジヒドロキシベンジリデン-2,4,6-トリメチル
アニリン(文献R.Reissbrodt等、上記参照)を使用する。

0070

大腸菌-変異体IR112及びH1728の場合—この際これは活性な鉄輸送にとって重
要な膜たん白質TonB又はCir及びFiuがない—、テスト物質すべては、効果がない
。これはこの物質の典型的なシデロホア有効性を示す。

0071

テスト物質の影響下での指標変異体の増殖域(直径mm)を表1〜3に示す。
+又は(+)の記載は、非特異的増殖促進を示す。
表1:
新規合成カテコール誘導体を用いてシデロホア-指標株の増殖域(mm)
表2:
新規合成カテコール誘導体を用いてシデロホア-指標株の増殖域(mm)
表3:
新規合成カテコール誘導体を用いてシデロホア-指標株の増殖域(mm)

0072

細菌性シデロホアとしてその性質によって、式Iの化合物を抗微生物性抗生物
質及び他の有効物質に対する輸送体又は浸透促進剤として使用することができる
。すなわちこれは抗生物質又は他の抗生物質との複合体として鉄輸送路を介して
菌細胞中に輸送され、それによってその作用が増加する。

0073

一般式Iの化合物(R2中のY=有効物質)は抗菌性作用を有し、一部他のβ-
ラクタムに対して抵抗する細菌に於てもこの作用を有する。そのために、寒天
テスト中でいくつかの一般式Iの化合物(Y=有効物質)、たとえば物質28
−37を他のβ-ラクタムに対して部分的に抵抗する特異的菌株に対してテスト
する(表4)。次の菌株を使用する:緑膿菌SG137(カルベニシリン-耐性
)、KW799/WT(野性型)、KW799/61(浸透変異体、細胞壁は傷
つけられ、浸透が容易である)、ATCC27853(野性型)、ATCC90
27(野性型)、NCTC10662(ATCC25668、臨床分離株、カル
ニシリン-感受性)、NCTC10701(カルベニシリン-感受性)、NPS
1及びOxa6(ブラスミド-コードされたβ-ラクタマーゼ):大腸菌DCO(
野性型)、DC2(浸透変異体、細胞壁は傷つけられ、浸透が容易である)、ク
レブエラ、ニューモニエATCC10031(野性型)及びSG117;サル
モネラガリナルム(gallinarum)ATCC9184;ステノトロホモナス
ルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)GN12873(アンピシリン-
、アズロシリン-及びカルバペネム耐性)及びIMET10402.

0074

驚くべきことに、本発明者は、テストされた物質がアンピシリン-耐性及び(
又は)β-ラクタマーゼ抑制剤-耐性野性型株で優れた効果を示すばかりでなく、
プチスミドコードされたβ-ラクタマーゼ(NPS1,Oxa6)を及び多種耐
性ステノトロホモナス-株を有する2つのシュードモナス株でも有効であり、一
方、たとえばアズロシリン及び一部メロペネム又はイミペネムは有効でないこと
を見い出した。
表4:
寒天拡散テストで、シデロホア-抗生物質複合体の抗菌活性〔濃度100μg/
ml;阻止輪直径mm〕
〔 〕50μg/mlに於て

0075

マイクロ希釈テストでも、驚くべき良好な有効性が証明される。微量阻止濃度
MHK)を次の細菌株でも測定される:
緑膿菌NCTC10701、NCTC10662、SG137、ATCC278
53、KW799/WT及びKW799/61;大腸菌DC0,DC2及びAT
CC25922、セラチアマルセッセンス(Marcescens)SG621;サルモ
ネラガリナリウム(gallinarium)ATCC9184;クレブシエラニュー
ニエATCC10031及びSG117。

0076

結果を表5中に再び示す。それによれば、すべてのシデロホア-アンピシリン-
複合体は特に緑膿菌SG137、カルベニシリン耐性菌並びにシュードモナスの
野性株に於て、しかも一部大腸菌及びセラチアに対してもスタンダードにとして
のアンピシリンとアズロシリンに比べて十分に有効である。

0077

テスト細菌:シュードモナスのKW799/WT及び161及び大腸菌のDC
0及びDC2を用いて、改良された浸透性の割合を物質の有効性の点で調べる。
KW799/61及びDC2は、野性型KW799/WT又はDC0に比べて浸
透性の外膜を有する変異体である。比較物質アズロシリンとアンピシリンの場合
、野性型と変異体に対する活性の点で著しく相異することによって多かれ少なか
れ悪い浸透性が良好な浸透性を有する複合体に反して認められる。
表5
マイクロ希釈テストで、シデロホア-抗生物質-複合体の抗菌作用〔MHK-値、
μg/ml〕

0078

すでにシュードナス、KW799/61及び大腸菌DC2及びその野性型の
浸透変異体を用いた結果は、新規物質のほとんどがアンピシリン及びアズロシリ
ンに比べて著しく改良された浸透性を有することを証明する。ポリンompC及びo
mpF—これを介してβ-ラクタムが常法で細菌細胞に到達する—又は活性鉄輸送に
不可欠な膜たん白質tonBが欠けている、特異的大腸菌変異体を用いる他の実験
、記載のシデロホア-抗生物質-複合体が2つの浸透路を利用することができる(
ポリン ompC及びompFを介して及び鉄輸送路tonBを介して)こと
を、一方アンピシリン及びアズヤシリンの抗生物質活性をポリンの存在に依存す
ることを示す。したがってβ-ラクタマーゼ形成剤及び多種耐性菌に対する有効
性は、浸透抵抗を克服するための新しい種類のメカニズム由来しなければなら
ない。そのメカニズムによって細胞中の有効物質がすべての抗生物質分子を、こ
れらがその目標に達する前に不活性化する様に影響される。
表6:
大腸菌の変異体で、ポリン及びtonBに新規物質の抗菌活性の依存(寒天拡散テス
トでの阻止輪直径mm)

0079

PLB268:ompF-を過剰発現する。

0080

表7中に、更にCAS-テストの結果を示す。Schwyn及びNeilandsによるCA
S-テスト(クロマロール(Chromazurol)-S-テスト)(Anal.Biochem.160,47(
1987)は、クロマツロール-S-錯体からのFeの溶解及びカテコール化合物によ
る結合によって条件づけられる呈色反応に基づく。これによって化合物のシデロ
ホア性質は検出される。CAS-テストは新規物質に於て陽性であり、一方アン
ピシリンとアズロシリンを用いた場合、完全に陰性になる。このことから新規抗
生物質は細菌細胞中で鉄輸送路を介して著しくポリン路に達するという驚くべき
知見が認められる。
表7:
新種抗生物質によるFe-錯体化(CAS-テスト)

0081

一般式Iの化合物、特に有効物質不含化合物、及び酸性基が存在する場合その
塩及び生理学的条件下に離脱しうるエステルはシデロホア又は鉄キレート剤とし
てその性質に基づき、生理学的鉄物質代謝阻害に起因する疾患に於ける薬剤とし
て使用するのに適当である。一般式Iの化合物(R2中のY=有効物質、たとえ
ばNH-又はOH-基を有する抗生物質の残基)、及び酸性基が存在する場合その
塩及び生理学的条件下で離脱しうるエステルは、その抗菌性作用に基づきヒト及
び有用動物に於ける細菌感染に対する薬剤として使用するのに適当である。
上記疾患で、式Iの化合物は単独で又は生理学的に相容な、従来技術から公知の
助剤又は賦形剤との医薬の形で使用される。この際原則的にすべての通常の医薬
使用形態が可能である。

a.芳香族アゾメチンカルボン酸

0082

例1,2及び7に関する通常の製法

0083

夫々ベンズアルデヒド2mmol及び対応するアミノ安息香酸2mmolを、
乾燥トルエン100ml中に4〜5時間水分離器還流加熱する。室温に冷却又
は溶剤の蒸発後に析出する結晶を吸引濾取し、再結晶する。

0084

例3,4,5,6及び8に関する通常の製法

0085

夫々ベンズアルデヒド2mmol及び対応するアミノ安息香酸2mmol(ジ
アミノ化合物の場合1mmol)を、乾燥エタノール80ml中に3〜4時間還
流下に加熱する。更に、分子ふるい充填されたソックスレー抽出分留器管を反
応で生じる水の結合に使用する。室温に冷却又は溶剤の蒸発後に析出される結晶
を吸引濾取し、再結晶する。
例1
3-〔3,4-ジ(メトキシカルボニルオキシ)-ベンジリデンアミノ〕-安息香酸(
1)
式I(R1=OCOOCH3、4位のR2=R7、その際R3=H、3位のCOY、
X=CH、Y=OH)

0086

物質(1)が、3,4-ジ(メトキシカルボニルオキシ)-ベンズアルデヒドと3
-アミノ安息香酸の反応によって、理論値の53%の収率で淡い黄固体として
及び融点(m.p.)198〜199℃(トルエン)を有して得られる。
例2
3-〔3,4-ジ(メトキシカルボニルオキシ)ベンジリデンアミノ〕-4-ヒドロ
キシ安息香酸(2)
式I(R1=OCOOCH3、4位のR2=R7、この際R3=2-OH、5位のCO
Y、X=CH、W=OH)

0087

物質(2)が、3,4-ジ(メトキシカルボニルオキシ)-ベンズアルデヒドと3
-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸の反応によって、理論値の30%の収率で淡い
黄色固体として及びm.p.221〜223℃(トルエン)を有して得られる。
例3
3-〔2,3-ジヒドロキシベンジリデンアミノ〕-4-ヒドロキシ安息香酸(3)
式I(R1=OH、3位のR2=R7、この際R3=2−OH、5位のCOY、X=
CH、Y=OH)

0088

物質(3)が、2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒドと3-アミノ-4-ヒドロ
キシ安息香酸の反応によって、理論値の59%の収率で赤色結晶として及びm.
p.273〜274℃(エタノール)を有して得られる。
例4
3,5-ビス-〔3,4-ジ(メトキシカルボニルオキシ)-ベンジリデンアミノ〕-
安息香酸(4)
式I(R1=OCOOCH3、4位のR2=R7、この際3位の
5位のCOY、X=CH、Y=OH)

0089

物質(4)が、3,4-ジ(メトキシカルボニルオキシ)-ベンズアルデヒドと3
,5-ジアミノ-安息香酸の反応によって、理論値の49%の収率で淡い黄色固体
として及びm.p.145〜148℃(トルエン)を有して得られる。
例5
4-〔2,3-ジヒドロキシ)ベンジリデンアミノ〕-3-ヒドロキシ安息香酸(5

式I(R1=OH、3位のR2=R7、この際R3=2-OH、4位のCOY、X=
CH、Y=OH)

0090

物質(5)が、2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒドと4-アミノ-3-ヒドロ
キシ安息香酸の反応によって、理論値の85%の収率で赤色結晶として及びm.
p.278〜280℃(エタノール)を有して得られる。
例6
4−(3,4-ジアセトキシベンジリデンアミノ)-安息香酸(6)
式I(R1=OCOCH3、4位のR2=R7、この際R3=H、4位のCOY、X
=CH、Y=OH)

0091

物質(6)が、3,4-ジアセトキシベンズアルデヒドと4-アミノ安息香酸の
反応によって、理論値の77%の収率で黄色固体として及びm.p.180〜1
82℃(トルエン)を有して得られる。
例7
3-〔(3,4-ジアセトキシフエニルイミノ)-メチル〕-4,5-ジヒドロキシ安
息香酸(7)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R8、この際R3=2,3-OH、5位のC
OY、Y=OH)

0092

物質(7)が、3-ホルミル-4,5-ジヒドロキシ安息香酸と3,4-ジ(アセ
トキシ)アニリンの反応によって、理論値の79%の収率で赤色結晶として及び
m.p.240〜243℃を有して得られる。
例8
3-(3,4-ジヒドロキシフエニルアゾ)安息香酸(8)
式I(R1=OH、4位のR2=R7、この際X=N、R3=H、3位のCOY、Y
=OH)

0093

2-アミノ安息香酸(612mg、4.5mmol)をエタノール15ml及
濃塩酸2.5ml中に亜硝酸ナトリウム312mgで0℃でジアゾ化する。ジ
アゾニウム塩溶液に、攪拌下に0℃でエタノール20ml中にモノ安息香酸ベ
ンズカテキン0.97g(4.5mmol)を有する溶液を加える。次いで25
%Na2CO3-溶液5mlを更に加え、この際pH-値は9でなければならない。
更に2時間0℃で攪拌し、塩酸でpH2に調整し、反応混合物ジクロロメタン
で抽出する。有機相水洗し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。減圧で溶剤の
除去後に得られた粗生成物をエタノール/水から際結晶する。収量327mg(
理論値の28%)。赤褐色結晶、融点:213〜215℃(エタノール)。
b.ベンズヒドラゾン
例9
〔(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾン〕-フエニル酢酸(9)
式I(R1=OH、4位のR2=R9、この際R4=COOH、R5=H、R15
=H)

0094

エタノール5ml中のフエニルグリコキシル酸(0.01モル)1.2g及び
2N塩酸5ml中の3,4-ジヒドロキシベンズヒドラジド(0.01モル)1
.7gを、1時間室温で攪拌する。無色結晶(エタノール)、収量1.18g(
理論値の40%)、m.p.194〜195℃(分解)。
例10
4-〔(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル〕-安息香酸(10)
式I(R1=OH、3位のR2=R9、この際R4=H、R15=H、R5=4-COO
H)

0095

ホルミル安息香酸0.6g(5mmol)及び3,4-ジヒドロキシベンズヒ
ドラシド0.85g(5mmol)を、エタノール10ml中に1時間還流下に
煮沸する無色結晶をジメチルホルムアミド中に溶解して精製し、濾過し、水で沈
澱させる。無色結晶(エタノール/水)、収量909mg(理論値の61%)、
m.p.301〜302℃。
例11
4-〔(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル〕-安息香酸(11)
式I(R1=OH、4位のR2=R9、この際R4=H、R15=H、R5=4-COO
H)。

0096

ホルミル安息香酸0.6g(5mmol)及び3,4-ジヒドロキシベンズヒ
ドラシド 0.85g(5mmol)を、エタノール10ml中に1時間還流下
沸騰する。無色結晶をジメチルホルムアミド中に溶解して精製し、濾過し、水
沈澱させる。収量889mg(理論値の61%)、m.p.314〜315℃

例12
{〔3,4-ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイル〕-ヒドラゾン}-フエ
ニル酢酸(12)
式I(R1=OCOOCH3、4位のR2=R9、この際R4=COOH、R5
=H)

0097

〔(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾン〕-フエニル酢酸300mg
(1mmol)=例9からの生成物(1mmol)を、2N苛性ソーダ溶液2m
l及び水3ml中に0℃でクロロギ酸メチルエステル2mlと共に10分間攪拌
する。次いで2N苛性ソーダ溶液でアルカリ性とし、クロロギ酸メチルエステル
1mlを加え、再度30分間攪拌する。次いで2N塩酸でpH2にする。無色結
晶(メタノール/水から)、収量221mg(理論値の53%)、m.p.17
1〜172℃(分解)。
例13
3-ホルミル-4,5-ジヒドロキシ安息香酸-(2,3-ジヒドロキシ-ベンズヒド
ラゾン)(13)
式I(R1=OH、3位のR2=R9、この際R5=5−COOH、R4=H、R15
=3,4-OH)

0098

3-ホルミル-4,5-ジヒドロキシ安息香酸364mgの混合物を、熱水中に
溶解し、2,3-ジヒドロキシベンズヒドラジド340mgを2N塩酸5ml中
に溶解し、10分間攪拌下に煮沸する。無色結晶(氷酢酸)、収量413mg(
理論値の65%)、m.p.=280〜281℃。
例14
4-{〔3,4-ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイル〕-ヒドラゾノ-メチ
ル}-安息香酸(14)
式I(R1=OCOOCH3、4位のR2=R9、この際R5=4-COOH、R4=
H、R15=H)

0099

4-〔(3,4-(ジヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル〕-安息香酸3
00mg(1mmol)=例11からの生成物(1mmol)を、2N苛性ソー
ダ溶液1ml及び水3ml中に溶解し、この溶液を0℃で冷却し、攪拌下にクロ
ギ酸メチルエステル2mlを加える。混合物を更に30分間0℃で攪拌し、次
いで塩酸をpH3にする。無色結晶(エタノール/水)、収量205mg(理論
値の49%)、m.p.184〜187℃(分解).
例15
6〔(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-ヒトラゾノメチル〕-2,3-ジ-ヒドロ
キシ安息香酸(15)
式I(R1=OH、4位のR2=R9、この際R5=2−COOH、R4=H、R15
=3,4-OH)

0100

熱水中に溶解された6-ホルミル-2,3-ジヒドロキシ安息香酸182mg(
1mmol)及び2N塩酸5ml中に溶解された3,4-ジヒドロキシベンズヒ
ドラジド168mg(1mmol)の混合物を10分間攪拌下に煮沸する。淡黄
色結晶(水).収量215mg(理論値の65%)、m.p.252℃.
c.アミノ安息香酸誘導体
例16
2-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(16)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R10、この際2位のCOY、Y=OH、
R18−R20=H)
処理1:

0101

アントラニル酸1.50g(0.011モル)を、0.5M NaCO3-溶液
100ml中に懸濁し、0〜10℃で超音波浴中で攪拌下にテトラヒドロフラン
8ml中に2,3-ジアセトキシベンゾイルクロライド2.56g(0.01モ
ル)を加える。45分後に生じた濁った溶液を濾過し、濃塩酸で慎重に酸性化す
る。得られた無色結晶を少量の酢酸エチル洗滌し、減圧で乾燥する。m.p.
203〜204℃、収量2.7g(理論値の75%).
処理2:

0102

重炭酸ナトリウム溶液100mlのアントラニル酸1.4g(0.01モル)
に、0℃でテトラヒドロフラン50ml中の2,3-ジアセトキシベンゾイルク
ライド2.57gを加える。混合物を1時間、0℃〜10℃で、次いで30分
間室温で超音波浴中で反応させる。次いで一部蒸発させ、2N塩酸で慎重に酸性
化する。淡黄色結晶(酢酸エチル)、収量2.3g(理論値の64%)、m.p
.198〜200℃.
例16a
4〔(2,3-ジ-メトキシカルボニルオキシ-ベンゾイル)-メチル-アミノ〕-安息
香酸
式I(R1=OCOOCH3、3位のR2=R10、R19=CH3、R18=R20=H、
4位のCOY、Y=OH)

0103

処理1の使用下に、同様に4-メチルアミノ-安息香酸と2,3-ジ-(メトキシ
カルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドから、目的化合物を理論値の65%の
収率で得られる。
例16b
3,5-ビス-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R10、R18=R19=H、5位のR20=(2
,3-ジアセトキシ)-ベンゾイルアミノ、三位のCOY、Y=OH)

0104

処理1の使用下に、同様に3,5-ジアミノ安息香酸と2,3-ジアセトキシベ
ンゾイルクロライドから目的化合物が理論値の55%の収率で得られる。
例17
4-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(17)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R10、4位のCOY Y=OH、R18−
R20=H)

0105

テトラヒドロフラン10ml中の4-アミノ安息香酸137mg(1mmol
)及びトリエチルアミン0.14mlに、−20℃で、テトラヒドロフラン5m
l中の2,3-ジアセトキシベンゾイルクロライド257mgを加える。混合物
を30分間20℃で、次いで30分間室温で攪拌する。次いで一部蒸発し、2N
塩酸で慎重に酸性化する。淡黄色結晶(酢酸エチル)、収量215mg(理論値
の60%)、m.p.134〜135℃.
d.アミノ酸誘導体

0106

例19,20,22,23及び25に関する通常の製法
1.工程(アシル化

0107

夫々のアミノ酸又はジペプチド2.5mmol(遊離形で又は塩化物もしくは
酢酸塩として存在する。)を、NaOH水溶液10ml(アニリンに対してNa
OH2.5mmol、ジアミノ酸に対して7.6mmol、ジペプチドに対して
11.5mmol)中に溶解する。0℃で攪拌下にTHF10ml中に2,3-
ジ(ベンジルオキシ)-ベンゾイルクロライド(アラニンに対して2.5mmol
、ジアミノ酸5.1mmol、ジペプチドに対して9mmol)を有する溶液を
徐々に滴下し、その後20〜25℃に温める。次いでこの温度で4時間攪拌し、
反応混合物を塩酸2MでpH2に調整する。抽出混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機相を飽和塩ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶
剤を減圧で除去する。粗生成物を再結晶(アニリン誘導体の場合エタノール/水
)によって又はカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、メルク溶離剤
クロロホルム;酢酸エチル;氷酢酸=30:10:1又は酢酸エチル:トルエン
:氷酢酸=10:10:2)によって精製する。
2.工程(脱ベンジル化

0108

第1工程で生じる生成物500mgを、エタノール9mlと氷酢酸1mlの混
合物中に溶解し、パラジウム50mgを活性炭(10%Pd)上に加え、20℃
で常圧下に水素雰囲気中で必要な化学量論量の水素を吸収するまで攪拌する。(
通常4〜6時間)。次いで反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶剤を蒸留
し、残留物を減圧で乾燥する。

0109

例21,24及び26に関する通常の製法
1.工程(アシル化)

0110

アミノ酸ベンジルエステル-塩化物又は-トシル酸塩2mmolをジクロロメ.
タン10ml中に溶解し、溶液にトリエチルアミン4mmol(ジアミノ酸誘導
体の場合8mmol)を加える。−30℃で、ジクロロメタン10ml中に2,
3-ジアセトキシベンゾイルクロライド2mmol(ジアミノ酸誘導体に対して
4mmol)を有する溶液を徐々に滴下する。次いで更に夫々1時間−30℃で
、次いで20〜25℃で攪拌する。反応溶液を、順次1M塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗滌する。有機相を硫酸
トリウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で除去し、残留物をエタノール又はトル
ール(セリン誘導体の場合)から再結晶によって又はカラムクロマトグラフィー
リジン誘導体;シリカゲル60、メルク、展開剤:酢酸エチル:J I W;
=2:1)によって精製する。
2.工程(ベンジルエステル離脱)

0111

第1工程で得られた生成物1gを、エタノール20mlと氷酢酸1mlから成
る混合物中に溶解し、パラジウム100gを活性炭(10%Pd)上に添加し、
20℃で常圧で水素雰囲気中で攪拌する。

0112

反応生成物を、セライトを介して濾過し、溶剤を減圧で除去する。残留物を酢
酸エチル中に取り、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗滌し、有機相を硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥する。溶剤を減圧で除去後、生成物を結晶化するか又は再結晶に
よって精製する。
例18
L-2,5-ジス-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)-ペンタン酸(18)
式I(R1=OH、3位のR2=R11、この際R6=R12、n=3、R15=2,3-
OH、L-型)

0113

物質(18)が、L-オルニチン-モノハイドロクロライドから理論値の66%
の収率で白色固体として得られる。
例19
L-2-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)-プロピオン酸(19)
式I(R1=OH、3位のR2=R11、この際R6=CH3、Y=OH、L-型)

0114

物質(19)が、L-アラニンから理論値の88%の収率で白色固体として得
られる。
例20
L-2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-プロピオン酸(20)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、この際R6=CH3、Y=OH、L-
型)

0115

物質(20)が、L-アラニンベンジルエステル-ハイドロクロライドから理論
値の75%収率でm.p109〜111℃を有する無色結晶として得られる。
例21
L-2,4-ビス-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)-酪酸(21)
式I(R1=OH、3位のR2=R11、この際R6=R12、n=2、R15=2,3-
OH、Y=OH、L-形)

0116

物質(21)を、L-2,4-ジアミノクロロ酸ジハイドロクロライドから理論
値の81%の収率で灰白色固体として得られる。
例22
L-3-[2,6-ビス-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)-ヘキサノイル-
アミノ〕-2-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)-プロピオン酸(2
2)
式I(R1=OH、3位のR2=R11、この際R6=R13、n1=1、n2=4、
R15=2,3-OH、Y=OH、L-形)

0117

物質(22)が、L-2-アミノ-3-(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)-ピ
ロピオン酸から理論値の70%の収率で白色固形として得られる。
例23
L-2-[2,3-(ジアセトキシベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸
(23)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、この際R6=CH2=OH、Y=O
H、L-型)

0118

物質(23)が、L-セリンベンジルエステル-ハイドロクロライドから理論値
の53%の収率で、m.p.165〜168℃(アセトンn-ヘキサン)を有
する無色針状物として得られる。
例23a
L-3-ベンジルオキシ-2-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-プロピ
ン酸
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、R6=CH2OCH2(C6H5)、Y=
OH、L-型)

0119

物質がo-ベンジル-L-セリンベンジルエステルハイドロクロライドから物質
23と同様に、但し第2工程でパラジウムを活性炭上(10%Pd)及びシクロ
ヘキサジエンを使用して白色結晶の形で得られる。
例24
D-2,5-ビス-(2,3-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)-ペンタン酸(24)
式I(R1=OH、3位のR2=R11、この際R6=R12、n=3、R15=2,3-
OH、Y=OH、D-型)

0120

物質(24)が、o-オルニチン-モノハイドロクロライドを理論値の66%の
収率で白色固体として得られる。
例25
L-2,6-ジス-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ヘキサン酸(25)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、この際R6=R12、n=4、R15=
2,3-OCOCH3、Y=OH、L-型)

0121

物質(25)が、L-リジンベンジルエステル-ジトシラートから理論値の71
%の収率で白色固体として得られる。
e.オキサゾリジンカルボン酸残基
例26
(S)-3-(2,3-ジアセトキシベンゾイル)-オキサゾリジン-4-カルボン酸(2
6)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R14、この際Z=O、R16=R17=H、
Y=OH、S-型)

0122

L-セリン(105mg、1mmol)を、2N苛性ソーダ溶液0.5ml中
に溶解し、0℃でホルムアルデヒド水溶液0.1mlを加える。反応混合物を2
4時間0℃で放置し、次いで炭酸水素ナトリウム84mg(1mmol)及びア
セトン1mlを加え、−5℃に冷却する。攪拌下に少しづつ分けて2,3-ジ(
アセトキシ)ベンゾイルクロライド257mg(1mmol)を加える。1時間
−5℃〜0℃で攪拌後、水10ml希釈し、反応混合物をジエチルエーテルで抽
出する。水性相を1M塩酸でpH2〜3に酸性し、新たにジエチルエーテル(3
×20ml)で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を減圧
で除去する。得られた生成物を減圧で乾燥する。収量:263mg(理論値の7
8%)白色泡。
f.抗生物質複合体
例27
N-〔L-2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-プロピオニル〕-アンピシ
リン
(IUPACによれば:6-{2-〔2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)
-プロピオニルアミノ〕-2-フエニル-アセチルアミノ}-3,3-ジメチル-7-オ
キソ-4-チア-1-アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン-2-カルボン酸)(27

式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、この際R6=CH3(L-型)、Y=
N-アンピシリン)

0123

L-2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-プロピオン酸(物質20)5
00mg(1.62mmol)を、テトラヒドロフラン15ml中に溶解し、更
に−20℃で攪拌下にN-メチルモルフィン0.80ml(1.62mmol)
を、次いでクロロギ酸イソブチルエステル0.21ml(1.62mmol)を
滴下する。1時間の攪拌後、80%テトラヒドロフラン15ml中にアンピシリ
三水和物565mg(1.62mmol)を有する、0℃に冷却された溶液を
滴下する。混合物を1時間−20℃で、1時間室温で攪拌し、次いで減圧で蒸発
する。次いで水及び酢酸エチルを加え、1M塩酸でpH2に慎重に酸性化する。
混合物を、完全な溶液になるまで振とうし、酢酸エチル相を分離し、食塩水
液で中性になるまで洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。減圧で蒸発した
後、石油エーテルで沈澱させる。粗生成物の収量:1g、HPLC(Europher100
-7)後の純度:約75%、精製は、分取HPLC(RP18、アセトニトリル/水
=40:60+0.50%トリフルオロ酢酸流出速度10ml/分)を介して
行われる。生成物を生じるフラクションを直ちに酢酸エチルで抽出し、有機相を
水洗し、乾燥し、蒸発し、石油エーテルで沈澱させる。HPLC後の純度:95
%.
例28
N-〔2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ベンゾイル〕-アンピシリン
(IUPACよれば:6-{2-〔2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ベ
ンゾイルアミノ〕-2-フエニル-アセチルアミノ}-3,3-ジメチル-7-オキソ-
4-チア-1-アザ-ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン-2-カルボン酸)(28)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R10、R18−R20=H、この際2位のC
OY、Y=N-アンピシリノ)

0124

無水テトラヒドロフラン5ml中に2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミ
ノ)-安息香酸(物質16)357mg(1mmol)を有する溶液に、−20℃
で先ずN-メチルモルフィン0.11ml(1mmol)及び触媒量の4-ジメチ
ルアミノピリジン、次いで攪拌下にクロロギ酸イソブチルエステル126μlを
加える。混合物を1時間−20℃で攪拌し、次いで80%テトラヒドロフラン3
ml中にアンピシリン-ナトリウム塩371mg(1mmol)を有する溶液を
少しづつ加える。1時間−20℃で、次いで2時間室温で攪拌する。次いで溶剤
を減圧で蒸留し、残留物に水20ml及び酢酸エチル20mlを加える。混合
物を1M塩酸でpH3に慎重に酸性化し、振とうする。有機相を分離し、3回食
塩水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。蒸発後、石油エーテルで
沈澱させる。粗生成物の収量:420mg.

0125

粗生成物を分取HPLCによって分離する(Necleosil 7c18,Macherey & Nage
l,展開剤アセトニトリル/水50/50+0.05%トリフルオロ酢酸)
2.フラクション
N-〔2-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ベンゾイル〕-アンピシリン

0126

粗生成物420mgの収量:約90mgHPLC(Europher 100c18-7,展開剤
アセトニトリル/水60/40+0.05%トリフルオロ酢酸)
例29
N-〔4-(2,3-ジアセトキシベンゾイルアミノ)-ベンゾイル〕-アンピシリン
(29)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R10、R18−R20=H、この際4位のC
OY、Y=N-アンピシリン)

0127

物質(29)が、物質28と同様に、4-(2,3−ジアセトキシベンゾイルア
ミノ)-安息香酸(物質17)及びアンピシリン-ナトリウム塩から得られる。粗
生成物を分取HPLCによって分離する(Nucleosil 7c18,Macherey & Nagel,展
開剤アセトニトリル/水50/50+0.05%トリフルオロ酢酸)
例30
(S)-N-〔3-(2,3-ジ(メトキシカルボニルオキシ-ベンゾイル)-オキサゾリ
ジン-4-オイル〕-アンピシリン
(IUOACによれば:(S)-6-(2-{〔3-(2,3-ジ-メトキシカルボ
ルオキシ-ベンゾイル)-オキサゾリジン-4-カルボニル〕-アミノ}-2-フエニル
-アセチルアミノ)-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ〔3
.2.0〕-ヘプタン-2-カルボン酸)(30)
式I(R1=OCOOCH3、3位のR2=R14、この際Z=O、R16,R17=H
、(S-形)、Y=N-アンピシリン)

0128

物質(30)を、物質(28)と同様に(S-3-(2,3-ジメトキシカルボニ
ルオキシ-ベンゾイル)-オキサゾリジン-4-カルボン酸及びアンピシリン三水和
物から製造する。
例31
N-〔L-2,6-ビス-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-ヘキサノイル
〕-アンピシリン
(IUPACによれば:6-{L-2-〔2,6-ビス-(2,3-ジアセトキシ-ベン
ゾイルアミノ)-ヘキサノイルアミノ〕-2-フエニル-アセチルアミノ}-3,3-
ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザービシクロ〔3.2.0〕-ヘプタン-2-
カルボン酸)(31)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、この際R6=R12、n=4、R15=
2,3-OCOCH3(L-型)、Y=N-アンピシリン)

0129

モノ質(31)が、物質(28)と同様に、L-2,6-ビス-(2,3-ジアセ
トキシベンゾイルアミノ)-ヘキサン酸(物質25)及びアンピシリン-三水和物
から得られる。
例32
N-〔L-3-アセトキシ-2-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-プロピオ
ニル〕-アンピシリン
(IUPACによれば:6-{L-2-〔3-アセトキシ-2-(2,3-ジアセトキシ
-ベンゾイルアミノ)-プロピオニルアミノ〕-2-フエニル-アセチルアミノ}-3
,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ〔3.2.0〕-ヘプタン-
2-カルボン酸)(32)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、この際R6=CH2OCOCH3(L
-型)、Y=N-アンピシリン)

0130

物質32を、物質27と同様に、L-3-アセトキシ-2-(2,3-ジアセトキシ
-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸及びアンピシリン-三水和物から、HPLC(N
ucleosil 7C18,Macherey & Nagel、展開剤アセトニトリル/水40/60+0
.05%トリフルオロ酢酸)の後の粗生成物の純度85%で製造する。
例33
N-〔L-2-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-プロピオニル〕-セファ
ドロキシル
(IUPACによれば:7-{L-2-〔2-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルア
ミノ)-プロピオニルアミノ〕-2-(4-ヒドロキシフエニル)-アセチルアミノ}-
3-メチル-8-オキソ-5-チア-1-アザ-ビシクロ〔4.2.0〕オクト-2-エン
-2-カルボン酸)(33)
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、この際R6=CH3(L-形)、Y=N
-セファドロキシル(33)

0131

物質33を、物質28に於けると同様にL-2-(2,3-ジアセトキシベンゾイ
ルアミノ)-プロピオン酸(物質20)及びセファドロキシルから製造する。精製
は、分取HPLC(RP18、アセトリル/水30/70+0.1%トリフルオ
ロ酢酸)によって行われる。得られた化合物(33)は91%の純度を有する。
例34
N-〔L-3-ベンジルオキシ-2-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-プロ
オニル〕-アンピシリン
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、R6=CH2OCH2(C6H5)、L-
形、Y=N-アンピシリン)

0132

物質が、物質28と同様に、L-3--ベンジルオキシ-2-(2,3-ジアセトキ
シ-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸(物質23a)及びアンピシリン-三水和物
から得られる。
例35
N-〔L-2,6-ビス-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-ヘキサノイル
〕-アモキシリン
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R11、R6=R12、n=4、R15=2,3
-OCOCH3、L-型、Y=N-アモキシリノ)

0133

物質が、物質28と同様にL-2,6-ビス-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイル
アミノ)-ヘキサン酸(物質25)及びアンピシリン-三水和物から理論値の84
%の収率で得られる。
例36
N-〔3,5-ビス-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルアミノ)-ベンゾイル〕-ア
ンピシリン
式I(R1=OCOCH3、3位のR2=R10、R18=R19=H、5位のR20=(2
,3-ジアセトキシ)-ベンゾイルアミノ、3位のCOY、Y=N-アンピシリノ)

0134

物質が物質28と同様に、3,5-ビス-(2,3-ジアセトキシ-ベンゾイルア
ミノ)-安息香酸(物質16b)及びアンピシリン-ナトリウム塩から得られる。
例37
N-{4-〔(2,3-ジ-メトキシカルボニルオキシ-ベンゾイル)-メチル-アミノ
〕-ベンゾイル}-アンピシリン
式I(R1=OCOOCH3、3位のR2=R10、R19=CH3、R18=R20=H、
4位のCOY、Y=N-アンピシリノ

0135

水性テトラヒドロフラン(80%THF)5ml中にアンピシリン-ナトリウ
ム塩245mgを有する溶液に、−5℃で攪拌下に、無水テトラヒドロフラン3
ml中に4-〔(2,3-ジメトキシカルボニルオキシ-ベンゾイル)-メチル-アミ
ノ〕-ベンゾイルクロライド280mg(4-〔2,3-ジメトキシカルボニルオ
キシ-ベンゾイル)-メチル-アミノ〕-安息香酸=物質16a及び五塩化リンから
製造される)を有する溶液を滴下する。混合物を夫々1時間0℃又は20℃で攪
拌し、次いで減圧で蒸発する。残留物を1N塩でpH3にし、酢酸エチルで抽出
する。抽出物塩化ナトリウム水溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥す
る。完全に蒸発後、石油エーテルを加える。その際目的化合物425g(理論値
の88%)が白色粉末の形で生じる。

0136

物質27,28,30,31,35及び37のNa-塩.

0137

上記物質のナトリウム塩は、次の通常の処理法に従って得られる。

0138

酢酸エチル5ml中に酸1.1gを有する溶液に、酢酸エチル3ml中にナト
リウム-2-エチルヘキサノート0.5gを有する溶液を加え、混合物を石油エー
テル30ml(沸点40−65℃)で希釈する。その際生じるナトリウム塩を単
離し、減圧で乾燥し、RP18-カラムの分取HPLCによって精製する。
収量:50−80%.

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