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図面 (2)

解決手段

式(1)

化1

で表される5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イルメチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤副作用軽減剤

効果

5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(1)及びその塩は、抗腫瘍剤投与によって誘発される消化管での炎症抑制活性を有し、癌化学療法剤投与に伴う下痢症状又は体重減少抗腫瘍効果を抑制することなく軽減するという利点を有しており、癌化学療法の継続且つ体力の消耗を防止する副作用軽減剤として極めて有用性の高いものである。

概要

背景

癌の化学療法に用いられている薬剤の多くは細胞増殖を行っている細胞に作用し、細胞回転を停止させ、増殖を抑制する事により癌組織の増殖の停止あるいは縮小を促す。しかし、その反面、細胞増殖の著しい消化管幹細胞にも同様に作用することから、消化管の粘膜細胞の増殖を抑制する事で粘膜繊毛萎縮を招き、食物などの外的刺激からの消化管の抵抗性が低下し、炎症状態を引き起こし、下痢栄養吸収阻害等の消化管毒性を起こす事が広く知られている。

抗腫瘍剤投与による癌治療において、悪心嘔吐、下痢、体重減少等の副作用患者にとって耐え難いものであり、薬剤投与中断を余儀なくせざる得ないことは、臨床上しばしば遭遇することである。このような副作用を軽減する目的で、例えばジチオビス(2,2−ジメチルプロピオンアミド誘導体フルオロピリミジン系抗腫瘍剤に(特開平10−158163号)、ジチオビスカルボン酸誘導体をフルオロピリミジン系抗腫瘍剤に(特開平10−158159号)、コナゲニン代謝拮抗剤アルキル化剤および植物由来化合物癌化学療法剤に(特開平8−165236号)、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤を5’−デオキシ−5−フルオロウリジンに(特開平5−213761号)、オキソン酸をフルオロピリミジン系抗腫瘍剤に(特開平5−78249号)それぞれ適用する事が報告されているが、実用に供されているのはオキソン酸のみである。臨床的には塩酸イリノテカン(CPT−11)の遅延性の下痢を予防するために半夏瀉心湯の投与も検討されている。

概要

式(1)

で表される5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イルメチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤の副作用軽減剤

5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(1)及びその塩は、抗腫瘍剤投与によって誘発される消化管での炎症抑制活性を有し、癌化学療法剤投与に伴う下痢症状又は体重減少を抗腫瘍効果を抑制することなく軽減するという利点を有しており、癌化学療法の継続且つ体力の消耗を防止する副作用軽減剤として極めて有用性の高いものである。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

式(1)

請求項

ID=000003HE=025 WI=047 LX=0365 LY=0450で表される5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イルメチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤副作用軽減剤

請求項2

抗腫瘍剤の副作用悪心嘔吐下痢食欲不振および体重減少である請求項1記載の副作用軽減剤。

請求項3

抗腫瘍剤が代謝拮抗剤アルキル化剤植物由来物質抗生物質又は白金製剤である請求項1又は2記載の副作用軽減剤。

請求項4

抗腫瘍剤が5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン5−フルオロウラシル塩酸イリノテカン又はシスプラチンである請求項1又は2記載の副作用軽減剤。

技術分野

0001

本発明は、抗腫瘍剤副作用軽減剤に関する。

背景技術

0002

癌の化学療法に用いられている薬剤の多くは細胞増殖を行っている細胞に作用し、細胞回転を停止させ、増殖を抑制する事により癌組織の増殖の停止あるいは縮小を促す。しかし、その反面、細胞増殖の著しい消化管幹細胞にも同様に作用することから、消化管の粘膜細胞の増殖を抑制する事で粘膜繊毛萎縮を招き、食物などの外的刺激からの消化管の抵抗性が低下し、炎症状態を引き起こし、下痢栄養吸収阻害等の消化管毒性を起こす事が広く知られている。

0003

抗腫瘍剤投与による癌治療において、悪心嘔吐、下痢、体重減少等の副作用患者にとって耐え難いものであり、薬剤投与中断を余儀なくせざる得ないことは、臨床上しばしば遭遇することである。このような副作用を軽減する目的で、例えばジチオビス(2,2−ジメチルプロピオンアミド誘導体フルオロピリミジン系抗腫瘍剤に(特開平10−158163号)、ジチオビスカルボン酸誘導体をフルオロピリミジン系抗腫瘍剤に(特開平10−158159号)、コナゲニン代謝拮抗剤アルキル化剤および植物由来化合物癌化学療法剤に(特開平8−165236号)、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤を5’−デオキシ−5−フルオロウリジンに(特開平5−213761号)、オキソン酸をフルオロピリミジン系抗腫瘍剤に(特開平5−78249号)それぞれ適用する事が報告されているが、実用に供されているのはオキソン酸のみである。臨床的には塩酸イリノテカン(CPT−11)の遅延性の下痢を予防するために半夏瀉心湯の投与も検討されている。

発明が解決しようとする課題

0004

しかしながら、いずれの手段の副作用軽減効果も充分ではない。従って、本発明の目的は、抗腫瘍剤を生体内に投与することにより生じる悪心、嘔吐、下痢、体重減少、および食欲不振等の副作用を著しく軽減させることのできる薬剤を提供し、患者の苦痛を軽減させるとともに、これら副作用によって中断せざるえなかった抗腫瘍剤による癌治療の継続を可能ならしめることにある。

課題を解決するための手段

0005

斯かる実情に鑑み本発明者らは、下式(1)で表される5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イルメチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるその塩についてさまざまな観点から鋭意研究を行った結果、これらの化合物が抗腫瘍剤による悪心、嘔吐、下痢、体重減少および食欲不振等の消化管障害に起因する副作用軽減させる効果が優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は式(1);

0006

0007

で表される5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン又は医薬として許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤の副作用軽減剤を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態

0008

5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオンは公知化合物であり、その薬理作用については抗腫瘍効果増強作用国際特許公開WO/9630346号公報参照)及び癌転移抑制作用(国際特許公開WO/9813045号公報参照)が知られているが、抗腫瘍剤の副作用軽減作用については一切知られていない。

0009

本発明の副作用軽減剤の対象となる抗腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフールカルモフール、テガフール−ウラシル配合剤商品名 ユーエフティ大鵬薬品工業株式会社製)、5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン、5−フルオロ−2′−デオキシウリジン、カペシタビン塩酸ゲムシタビンメソトレキサート等の代謝拮抗剤;塩酸イリノテカン(CPT−11)、エトポシドビンデシンビンクリスチンパクリタキセルドセタキセル等の植物由来化合物;シクロホスファミドイホスファミドラニムスチン等のアルキル化剤;ダウノルビシンドキソルビシンピラルビシンネオカルチノスタチンマイトマイシンC等の抗癌抗生物質シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン等の白金化合物及びそれらの医薬として許容される塩を挙げることができる。これらの中でも5−フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、テガフール-ウラシル配合剤、5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカンが好ましく、5−フルオロウラシル、5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン、塩酸イリノテカン、シスプラチンが最も好ましい。

0010

本発明化合物(1)の医薬として許容されるその塩としては、特に限定されないが、薬学的に許容される酸を作用させた酸付加塩が好ましい。この酸付加塩としては、例えば塩酸硫酸リン酸臭化水素酸等の無機酸との塩;シュウ酸マレイン酸フマール酸リンゴ酸酒石酸クエン酸安息香酸酢酸p−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示できるが、塩酸又はp−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。本発明化合物(1)又はその塩の特に好ましい具体例としては、5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩、5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオントシル酸塩が挙げられる。

0011

本発明化合物(1)又はその塩は、それぞれ単独で各種の投与単位形態に製剤化し、やはり各種の投与単位形態に製剤化した抗腫瘍剤と、それぞれ別個又は同時に投与することもできるが、両者を予め配合しておき、これらを各種の投与単位形態に製剤化した後投与することもできる。また別々に投与する時は、該抗腫瘍剤の投与前、後の任意の時期に投与することができる。

0012

本発明の副作用軽減剤及び抗腫瘍剤を人を含む哺乳動物悪性腫瘍治療剤として使用する際には、治療目的に応じて各種の薬学的投与形態とすることができ、具体的には錠剤被覆錠剤丸剤散剤顆粒剤カプセル剤液剤懸濁剤乳剤等の経口剤注射剤坐剤等の非経口剤とすることができる。これら投与剤は、医薬的に許容される担体等を用い、この分野で通常知られた慣用的製剤方法により製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖白糖塩化ナトリウムブドウ糖尿素デンプン炭酸カルシウムカオリン結晶セルロースケイ酸等の賦形剤;水、エタノールプロパノールコーンスターチ単シロップブドウ糖液デンプン液ゼラチン溶液カルボキシメチルセルロースセラックメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースリン酸カリウムポリビニルピロリドン等の結合剤乾燥デンプンアルギン酸ナトリウムカンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤;白糖、ステアリン酸、カカオバター水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤グリセリン、デンプン等の保湿剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトコロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルクステアリン酸塩ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;アラビアゴム末トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤;ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カプセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル軟質カプセル等に充填して調製される。経口用液体製剤とする場合は、矯味剤緩衝剤安定化剤矯臭剤等を用い、常法により、内服液剤シロップ剤エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガントアラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液エチルアルコールプロピレングリコールマクロゴールエトキシ化イソステアリルアルコールポリオキシエチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合、等張性溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤保存剤香料風味剤甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。本発明の製剤中に含まれる抗腫瘍剤及び本発明化合物(1)又はその医薬として許容される塩の量は特に限定されず、適宜選択することができるが、いずれも通常製剤中0.01〜70重量%程度とするのが好ましい。

0013

本発明の副作用軽減剤の投与方法は特に限定されず、各種製剤形態、患者の年齢性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。

0014

本発明の副作用軽減剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常本発明化合物(1)又はその医薬として許容される塩の投与量は0.01〜1000mg/kg/日程度、好ましくは0.1〜100mg/kg/日程度の範囲となる量であり、抗腫瘍剤を前もって配合する場合は抗腫瘍剤の量は0.01〜100mg/ kg /日程度、好ましくは0.05〜50mg/ kg /日程度を目安とするのがよい。また、これら本発明の製剤は1日1回又は2〜4回程度に分けて投与することができる。

0015

本発明の副作用軽減剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍としては、併用する抗腫瘍剤で治療できるものでよく、具体的には食道癌胃癌肝臓癌胆のう胆管癌膵臓癌結腸癌直腸癌頭頚部癌肺癌乳癌子宮頚癌卵巣癌膀胱癌前立腺癌睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫皮膚癌悪性リンパ腫白血病脳腫瘍等が挙げられる。

0016

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

0017

参考例1
(5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩(化合物1)の合成)
(1)6−クロロメチルウラシル(163g)の酢酸(500ml)懸濁液に塩化スルフリル(120ml)を室温下20分間で滴下し、同温で3時間攪拌した。反応液氷水(500ml)に注ぎ、晶出物を濾取し、5−クロロ−6−クロロメチルウラシルを182.3g(収率92%)得た。
融点:225℃以上(分解)
NMRスペクトルDMSO−d6)δ
4.46(2H,s),11.57(1H,s),11.71(1H,s)

0018

(2)5−クロロ−6−クロロメチルウラシル5.0g、2−イミノピロリジン6.14g及びナトリウムエトキシド5.24gのN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液を、室温下14時間攪拌した。晶出物を濾取し、水30mlに懸濁、酢酸で中和洗浄後、不溶物を濾取し1N−塩酸60mlに溶解後、活性炭を加え濾過した。濾液減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールで洗浄、濾取し、標記化合物を2.68g(収率38%)得た。
融点:255℃以上(分解)
NMRスペクトル(DMSO−d6)δ
2.04(2H, quintet, J=7.6Hz), 2.87(2H, t, J=7.6Hz),3.59(2H, t, J=7.6Hz),4.69(2H,s),9.40(1H,s),11.46(1H,s),11.73(1H,s)

0019

参考例2
(5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオントシル酸塩(化合物2)の合成)
参考例1と同様な方法で1N−塩酸の代わりにp−トルエンスルホン酸を用いて反応を行い、標記化合物を収率26%で得た。
融点:210℃以上(分解)
NMRスペクトル(DMSO−d6)δ
2.05(2H, quintet, J=7.7Hz), 2.29(3H, s),2.87(2H, t, J=7.7Hz),3.60(2H, t, J=7.7Hz),4.56(2H,s),7.11(2H, d, J=7.3Hz),7.47(2H, d, J=7.3Hz),9.51(1H,br-s),11.0−11.8(2H,very br)

0020

処方例1
化合物1 25.0mg
乳 糖 8.0mg
結晶セルロース4.0mg
ステアリン酸マグネシウム1.0mg
タルク1.0mg
コーンスターチ3.5mg
ヒドロキプロピルメチルセルロース2.5mg
錠当り45.0mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

0021

処方例2
化合物2 50.0mg
乳 糖 85.0mg
コーンスターチ100.0mg
ヒドロキプロピルメチルセルロース3.0mg
1包当り238.0mg
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。

0022

処方例3
化合物2 50.0mg
乳 糖 24.0mg
結晶セルロース13.0mg
ステアリン酸マグネシウム1.0mg
カプセル当り45.0mg
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。

0023

処方例4注射剤
化合物1 50.0mg
注射用蒸留水適 量
アンプル当り5ml
常法により1アンプル当り、上記配合割合で注射剤を調製した。

0024

処方例5坐剤
化合物1 100.0mg
ウイテップゾールW−35 1400.0mg
登録商標ダイナマイトノーベル社製)
1個当り1500.0mg
常法により1個当り、上記配合割合で坐剤を調製した。

0025

処方例6抗腫瘍注射用合剤
化合物2 10.0mg
シスプラチン25.0mg
注射用蒸留水適 量
1アンプル当り50.0ml
常法により1アンプル当り、上記配合割合で注射剤を調製した。

0026

処方例7抗腫瘍経口用合剤
化合物1 50.0mg
5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン(FTD) 12.5mg
乳糖85.0mg
コーンスターチ100.0mg
ヒドロキプロピルメチルセルロース2.5mg
1包当り250.0mg
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。

0027

試験例1(体重増加抑制に対する軽減効果)
(a)被験液の調製I:5−フルオロウラシル(以下、5−FUと略す)を2.0mg/mlになるように生理食塩水に懸濁させ、室温にてスターラーで約20分間攪拌した後、氷冷下に5分間超音波処理し、20mg/kg/dayの5−FU投与薬液を得た。
(b)被験液の調製II:シスプラチン(以下、CDDPと略す)を0.1mg/mlになるように生理食塩水に懸濁させ、室温にてスターラーで約20分間攪拌した後、氷冷下に5分間超音波処理し、1.0mg/kg/dayのCDDP投与薬液を得た。
(c)被験液の調製III:化合物1を10mg/mlになるように水に懸濁させ、室温にてスターラーで約20分間攪拌した後、氷冷下に5分間超音波処理し、100mg/kg/dayの化合物1の投与薬液を得た。

0028

(d)試験:生後週齢ドンリュー系雄性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準偏差(S.D.)ともできる限り均等になるように対照群治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。単独投与群は1日1回の割合で体重100gに対し上記の、5−FUの投与薬液とCDDP投与薬液をそれぞれ1.0mlを4日間静脈内投与し、それと同時に水を同様に1日1回の割合で体重100gに対し1.0mlを4日間経口投与した。併用投与群は1日1回の割合で体重100gに対し上記の、5−FUの投与薬液とCDDP投与薬液をそれぞれ1.0mlを4日間静脈内投与し、それと同時に化合物1の投与薬液を1日1回の割合で体重100gに対し1.0mlを4日間経口投与した。対照群は1日1回の割合で体重100gに対し生理食塩水1.0mlを静脈内に、それと同時に水1.0mlを4日間経口投与した。

0029

体重変化は最終薬剤投与の翌日(day5)と薬剤投与前(day1)に測定し、下記式により体変化率を求めて表1に示した。結果の統計的解釈は、スチューデント(Student's)−T法を用い、対照群に対しては(*;p<0.05)、(**;p<0.01)と表記し、抗腫瘍剤単独投与群に対しては(#;p<0.05)、(##;p<0.01)と表記した。

0030

0031

0032

5−FU20mg/kg/day及びCDDP1.0mg/kg/dayをそれぞれ4日間連日投与した単独投与群ではラットの体重の増加抑制が認められた。この体重の増加抑制は化合物1を100mg/kg/day併用投与することによりいずれも軽減された。なお、一般症状観察で化合物1併用投与群は、抗腫瘍剤投与群に比べて下痢の発生頻度が少なかった。

0033

試験例2(下痢発生の遅延効果
(a)被験液の調製I:塩酸イリノテカン(以下CPT−11と略す、株式会社ヤクルト製カンプト注100mg/5ml)を6mg/mlになるように生理食塩水を加えて希釈し、60mg/kg/dayのCPT−11投与薬液とした。
(b)被験液の調製II:化合物1を3mg/mlになるように0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液(以下0.5%HPMCと略す)を加えて懸濁させ、室温にてスターラーで約20分間攪拌した後、氷冷下に5分間超音波処理し、30mg/kg/dayの化合物1の投与薬液とした。

0034

(c)試験方法:生後5週齢のドンリュー系雄性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準偏差(S.D.)ともできる限り均等になるように対照群と治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。単独投与群は1日1回の割合で体重100gに対し上記の、CPT−11の投与薬液1.0mlを5日間静脈内投与した。それと同時に0.5%HPMC溶液を同様に1日1回の割合で体重100gに対し1.0mlを5日間経口投与した。併用投与群は1日1回の割合で体重100gに対し、上記のCPT−11の投与薬液1.0mlを5日間静脈内投与し、それと同時に化合物1の投与薬液を同様に1日1回の割合で体重100gに対し1.0mlを5日間経口投与した。対照群は1日1回の割合で体重100gに対し生理食塩水をそれぞれ1.0mlを静脈内に、それと同時に0.5%HPMC溶液を5日間経口投与した。毎日、化合物投与前に便及び肛門部汚れを観察し下痢の発現の有無を観察した。観察期間中、一度でも下痢の発現が認められたラットは、下痢発生ラットとし、下記式により蓄積下痢発生率を求めて図1に示した。

0035

0036

その結果、図1に示すように、CPT−11を60mg/kg連日投与した時3日目より下痢の発生が認められた。これに対し、化合物1を30mg/kg併用投与することにより下痢の発生を遅延させた。

0037

試験例3(制癌剤の抗腫瘍効果に対する影響)
(a)被験液の調製I:CDDPを0.6mg/mlになるように生理食塩水に懸濁させ、室温にてスターラーで約20分間攪拌した後、氷冷下に5分間超音波処理し、6.0mg/kg/dayのCDDP投与薬液を得た。
(b)被検液の調製II:化合物1を3mg/ml、10mg/ml、及び30mg/mlになるように0.5%HPMC溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約20分間攪拌した後、氷冷下に超音波処理し、30mg/kg/day、100mg/kg/day及び300mg/kg/dayの化合物1の投与薬液を得た。

0038

(c)試験:生後5週齢のドンリュー系雄性ラットを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準偏差(S.D.)ともできる限り均等になるように対照群と治療群を設定した後、ラットの背部皮下にYoshida sarcoma (2×104cells/0.1ml/rat)を移植した。移植翌日より薬剤投与を開始した。CDDP単独投薬群は体重100gに対し上記の6.0mg/kgのCDDP投与薬液1.0mlを投与初日に静脈内投与し、それとともに、0.5%HPMC溶液を1日1回の割合で体重100gに対し1.0mlを7日間経口投与した。同様に、併用投与群は体重100gに対し上記の6.0mg/kgのCDDP投与薬液を1.0mlを投与初日に静脈内投与し、それとともに、30mg/kg/day、100mg/kg/day及び300mg/kg/dayの化合物1の投与薬液をそれぞれ1日1回の割合で体重100gに対し1.0mlを7日間経口投与した。対照群は坦癌ラットの体重100gに対し生理食塩水を1.0mlを投与初日に静脈内に、それとともに、0.5%HPMC溶液を7日間経口投与した。また、化合物1自身の作用を観察するため30mg/kg/day、100mg/kg/day及び300mg/kg/dayの化合物1単独投与群を設定した。体重変化は移植日(day0)と最終薬剤投与の翌日(day8) に測定し、下記式により体重抑制率を求めた。

0039

0040

腫瘍重量は最終投与翌日に屠殺し、腫瘍重量を測定し、下記式により腫瘍縮小率(%)を求めた。

0041

0042

上記の結果を表2に示した。

0043

0044

CDDPを6mg/kg単独投与すると対照群に対し有意な腫瘍重量の抑制と体重抑制が認められた。この腫瘍重量の抑制と体重抑制は化合物1を7日間経口投与することにより、抗腫瘍効果には影響を及ぼさず、体重抑制を軽減させた。

0045

試験例4
(体重増加抑制と小腸及び大腸における炎症性サイトカインの変動)
(a)被検液の調製I:5−トリフルオルメチル−2′−デオキシウリジン(以下FTDと略す)を20mg/mlになるように0.5%HPMC溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約20分攪拌した後、氷冷下に5分間超音波処理し、200mg/kg/dayのFTD単独投与薬液を得た。
(b)被検液の調製II :FTDを20mg/mlになるように0.5%HPMC溶液に懸濁させた。これに化合物1を9.4mg/mlになるように加え、室温にてスターラーで約20分間攪拌した後、氷冷下に超音波処理し、FTDと化合物1の混合薬液モル比1:0.5)を得た。
(c)被検液の調製III:化合物1を10mg/mlになるように0.5%HPMC溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約20分攪拌した後、氷冷下に5分間超音波処理し、100mg/kg/dayの化合物1単独投与用薬液を得た。

0046

(d)試験:生後8週齢の雄性ICRマウスを前もって、各薬剤投与群の体重の平均、標準偏差(S.D.)ともできる限り均等になるように対照群と治療群を設定した後、薬剤投与を開始した。FTD単独投与群は1日1回の割合でマウスの体重100gに対し、200mg/kg/dayの投与薬液1.0mlを8日間経口投与した。併用投与群は1日1回の割合でマウスの体重100gに対し、FTDと化合物1との混合投与薬液1.0mlを8日間経口投与した。対照群は0.5%HPMC溶液のみを8日間経口投与した。 また、化合物1自身の作用を観察するため100mg/kg/dayの化合物1単独投与群を設定した。

0047

(体重変化の測定)体重変化は薬剤投与の前日(day0)と最終薬剤投与の翌日(day9)に測定し、下記式により体重変化率を求めて表3に示した。

0048

0049

結果の統計的解釈は、ダンネット(Dunnett)法(*;p<0.05)、(**;p<0.01)に従って実施した。

0050

0051

FTDを200mg/kgマウスに8日間連日単独投与した時、最終投与の翌日の体重は投与前の体重に対して約18%減少した。この体重減少は化合物1を94mg/kg/day配合することにより阻止された。

0052

(小腸及び大腸内サイトカインの測定)薬剤投与終了日の翌日に上記体重測定後、エ−テル麻酔し、大腸の肛門より3〜6cm及び小腸の十二指腸を除いた空回腸のすべてをそれぞれ採取し、生理食塩水にて洗浄後、ただちに−80℃凍結保存した。サンプ調剤は、それぞれの組織を約10%(W/V)となる様に0.05Mリン酸緩衝液(pH7.4)を加え、ホモゲナイズし、超音波処理後凍結融解を2回行った。次に、12,000g、15分間遠心し、その上清をサイトカイン測定用サンプルとした。

0053

各種サイトカインの測定はIL−1βおよびマウスIL−6の測定はエンドジェン社(Endogen, Inc.)製のマウス用ELISAキットを用いて実施した。その結果を表4に示した。結果の統計的解釈は、ダンネット(Dunnett)法(*;p<0.05)、(**;p<0.01)により実施した。

0054

0055

FTD200mg/kg/dayをマウスに8日間連日単独投与した時炎症性サイトカインIL−6が小腸及び大腸において対照群に対して高値を示した。またIL−1βにおいても大腸で高値を示した。これらの炎症性サイトカインの上昇は化合物1を94mg/kg配合した投薬群では対照群と同じレベルまで抑制された。

発明の効果

0056

5−クロロ−6−(2−イミノピロリジン−1−イル)メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(1)及びその塩は、抗腫瘍剤投与によって誘発される消化管での炎症抑制活性を有し、癌化学療法剤投与に伴う下痢症状又は体重減少を抗腫瘍効果を抑制することなく軽減するという利点を有しており、癌化学療法の継続且つ体力の消耗を防止する副作用軽減剤として極めて有用性の高いものである。

図面の簡単な説明

0057

図1蓄積下痢発生率と投与日数との関係を示す図である。

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