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課題

悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する安全性の高い治療剤として有用なヒダントイン誘導体を提供する。

解決手段

下記一般式(I)で表されるヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。

化1

〔式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なって水素アルキル基又はシクロアルキル基を表し、X、Yは各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基又はアルコキシ基、或いはX及びYでオキソ基を表す。〕

効果

本発明化合物は難治性血管炎の病態モデル動物自然発症する関節炎動脈炎皮膚潰瘍耳介梗塞壊死)の発生を有意に抑制し、さらにその生存率を有意に延長した。本発明化合物は低毒性で副作用がほとんど無く、安全性の高い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎の治療剤として非常に有用である。

概要

背景

難治性血管炎とは日本独自の分類であり、難病に属する血管炎症候群の類を指す。ここで、難病とは国が策定した難病対策によれば、1)原因不明治療方法が未確立であり、かつ後遺症を残すおそれの少なくない疾病、2)経過が慢性にわたり、単に経済的な問題のみならず介護等にいちじるしく人手を要するため、家庭の負担が重く、また精神的にも負担の大きい疾病、とされている。このように定義されている難病類の一症候群である難治性血管炎の具体的な疾患例としては、結節性動脈周囲炎(PN)、ウェゲナー肉芽腫症(WG)、悪性関節リウマチMRA)、川崎病血管炎、高安動脈炎ビュルガー病、血管ベーチェット膠原病の血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎非特異的炎症腹部大動脈瘤(IAAA)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群過敏性血管炎などが挙げられる。これら難治性血管炎の概念や分類については長澤教授総説(臨床科学, Vol.33, No.11, p.1383-1387)等に詳述されている。難治性血管炎の一つである悪性関節リウマチ(MRA)とは、慢性関節リウマチ(RA)の諸症状に加え、血管炎をはじめとする関節外症状を呈し、難治性もしくは重篤な臨床症状を伴う疾患と定義されている。古くからRAに血管炎を伴う症例があることは知られていたが、1954年にBevansらによって、結節性多発性動脈炎様血管炎を併発し急速に死亡した2症例のRAが報告され、予後不良という意味でこのような症例をMRAと呼ぶことが提唱されたことをその由来とする。RAでは血中リウマチ因子(RF)の存在をはじめとする各種の免疫異常が認められるが、MRAではさらに血中免疫複合体の増加、血清補体の低下、抗核抗体陽性など、通常のRAよりも多彩で顕著な異常が認められる。死亡することが無いRAと異なり、MRAでは、感染症、血管炎、リウマトイドアミロイドーシスなどの関節外症状による死亡が多い点が特徴である。MRAの日本における患者数は2000〜3000人(RA患者の約0.6%)と推定されている。MRAの好発年齢は50代にピークがあり、RAよりもや高齢である。性別では、RAよりも男性の占める割合が多く、比は約1:2である。MRAはRAの一病態ではあるが、通常のRAよりも関節外症状が顕著であること、それによる死亡率が高いこと、そしてその根底には免疫異常があることを特徴としている。従って、治療面では通常のRA治療に加え、関節外症状に対する治療を考える必要があり、特に免疫異常に対する治療に重点を置くことが必要である。

抗炎症療法として、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)とステロイド系抗炎症薬がRA治療に用いられている。NSAIDsは関節病変に対する基本的治療薬であるが、関節外病変に対する有効性はそれほど明確ではなく、また、MRAでは関節外症状が顕著な時期には関節症状が軽減する傾向があり、MRA治療におけるNSAIDsの有用性を評価することは困難で、明確になっていない。一方、ステロイドはRAの基本的治療薬として使用されているが、ステロイドの急激な増減契機にMRAが発症する場合が多く、使用に際して注意が必要であるとされている。メチルプレドニゾロン1000mgを3日間点滴静注するステロイドパルス療法は重篤な治療抵抗性RAに有用であり、臨床症状の改善だけではなく血中免疫複合体やRFの抑制にも有用であると報告されている。しかし、パルス療法が終了すると比較的短期間に前状態に戻る傾向があり、効果を維持させるためには免疫療法の併用が必要となる。パルス療法はMRA症状に対し有効であるようだが、効果が永続的でなく、頻繁に繰り返すことのできる療法ではないので、現時点では救急的な治療法と考えられている。免疫療法薬としては、免疫調整薬又は免疫抑制薬が使用されている。金チオマレート(GST)やd−ペニシラミン(d-p)などの遅効性抗リウマチ薬はRAの免疫異常を改善するが正常の免疫機構は抑制しない、という意味で免疫調整薬に分類される。GSTは主にマクロファージ機能を調節し、d−pはヘルパーT細胞機能の抑制を介してRAを改善すると考えられている。しかしながら、免疫調整薬は遅効性であり、MRA症状が出てから使用しても間に合わず、また、重篤なMRA症状に対する有効性もまだ確認されていない。ステロイドやNSAIDsにも免疫抑制作用があるが、一般に免疫抑制薬という場合には、シクロフォスファミド(CY)、アザチオプリン(AZ)、メソトレキセートMTX)などの細胞毒性薬シクロスポリンA(CsA)を意味する。CYはアルキル化薬でDNAを障害し、その合成を阻害することによって免疫抑制作用を発現する。本剤はRAに有効であることが二重盲検比較試験で証明されているが、副作用が強いため一般療法が奏効しない重症RAが適応となっており、また血管炎に対して有効であるとの報告もある。AZとMTXは、代謝拮抗性の免疫抑制薬で、CYよりも副作用は弱いが、免疫抑制作用も弱いことが報告されている。MRAに対するMTX療法の効果は不明で、低用量での間欠投与法おそらく免疫調節薬程度の治療意義しかないのではないかと考えられる。CsAの作用機序は主としてヘルパーT細胞機能のIL−2産生抑制と細胞障害細胞のIL−2レセプター発現阻害と考えられている。CsAのRAに対する有効性については、Dougadosらが、二重盲検比較試験で対照群に対して薬剤が顕著な改善効果を示したが、治療群の約半数腎障害が生じたことを報告している。

上述したように、現在のところ、悪性関節リウマチ等の難治性血管炎の治療に用いる薬剤では、薬効の発現と副作用の発生において一長一短があり、適切な治療剤は見い出されておらず、安全性が高く且つ効力のある治療剤が医療現場において切望されている。

本発明化合物植物生長調整作用を有する新規物質として発見され、その後の研究によってそれらの類縁体も含めて血糖低下作用や脂質低下作用等の薬理作用を有し、且つ低毒性で副作用がほとんど無いことが見い出されている(特開昭57−114578号、特開昭60−188373号、特開昭61−122275号、特開昭62−45525号、特開昭62−14号、特開平1−75473号、特開平1−299276号公報など)。また、本発明化合物類尿毒症毒素低下剤として有用であること(特開平3−72463号公報)、さらには活性酸素フリーラジカル消去剤として有用であること(特開平9−227377号公報)も報告されている。しかしながら、上記のいずれにも悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する本発明化合物の治療効果に関する記載はなく、またそれを示唆するような報告も全くなかった。

概要

悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する安全性の高い治療剤として有用なヒダントイン誘導体を提供する。

下記一般式(I)で表されるヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。

〔式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なって水素アルキル基又はシクロアルキル基を表し、X、Yは各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基又はアルコキシ基、或いはX及びYでオキソ基を表す。〕

本発明化合物は難治性血管炎の病態モデル動物自然発症する関節炎動脈炎皮膚潰瘍耳介梗塞壊死)の発生を有意に抑制し、さらにその生存率を有意に延長した。本発明化合物は低毒性で副作用がほとんど無く、安全性の高い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎の治療剤として非常に有用である。

目的

本願発明は上述したような従来技術の問題点を解決するものであり、患者及び医療の現場が切望している、安全性の高い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する治療剤を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

一般式(I)で表されるヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤

請求項

ID=000003HE=030 WI=045 LX=0375 LY=0550〔式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なって水素アルキル基又はシクロアルキル基を表し、X、Yは各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基又はアルコキシ基、或いはX及びYでオキソ基を表す。〕

請求項2

悪性関節リウマチ治療剤である請求項1記載の難治性血管炎治療剤。

技術分野

0001

本発明は、ヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する新規難治性血管炎治療剤に関する。

背景技術

0002

難治性血管炎とは日本独自の分類であり、難病に属する血管炎症候群の類を指す。ここで、難病とは国が策定した難病対策によれば、1)原因不明治療方法が未確立であり、かつ後遺症を残すおそれの少なくない疾病、2)経過が慢性にわたり、単に経済的な問題のみならず介護等にいちじるしく人手を要するため、家庭の負担が重く、また精神的にも負担の大きい疾病、とされている。このように定義されている難病類の一症候群である難治性血管炎の具体的な疾患例としては、結節性動脈周囲炎(PN)、ウェゲナー肉芽腫症(WG)、悪性関節リウマチMRA)、川崎病血管炎、高安動脈炎ビュルガー病、血管ベーチェット膠原病の血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎非特異的炎症腹部大動脈瘤(IAAA)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群過敏性血管炎などが挙げられる。これら難治性血管炎の概念や分類については長澤教授総説(臨床科学, Vol.33, No.11, p.1383-1387)等に詳述されている。難治性血管炎の一つである悪性関節リウマチ(MRA)とは、慢性関節リウマチ(RA)の諸症状に加え、血管炎をはじめとする関節外症状を呈し、難治性もしくは重篤な臨床症状を伴う疾患と定義されている。古くからRAに血管炎を伴う症例があることは知られていたが、1954年にBevansらによって、結節性多発性動脈炎様血管炎を併発し急速に死亡した2症例のRAが報告され、予後不良という意味でこのような症例をMRAと呼ぶことが提唱されたことをその由来とする。RAでは血中リウマチ因子(RF)の存在をはじめとする各種の免疫異常が認められるが、MRAではさらに血中免疫複合体の増加、血清補体の低下、抗核抗体陽性など、通常のRAよりも多彩で顕著な異常が認められる。死亡することが無いRAと異なり、MRAでは、感染症、血管炎、リウマトイドアミロイドーシスなどの関節外症状による死亡が多い点が特徴である。MRAの日本における患者数は2000〜3000人(RA患者の約0.6%)と推定されている。MRAの好発年齢は50代にピークがあり、RAよりもや高齢である。性別では、RAよりも男性の占める割合が多く、比は約1:2である。MRAはRAの一病態ではあるが、通常のRAよりも関節外症状が顕著であること、それによる死亡率が高いこと、そしてその根底には免疫異常があることを特徴としている。従って、治療面では通常のRA治療に加え、関節外症状に対する治療を考える必要があり、特に免疫異常に対する治療に重点を置くことが必要である。

0003

抗炎症療法として、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)とステロイド系抗炎症薬がRA治療に用いられている。NSAIDsは関節病変に対する基本的治療薬であるが、関節外病変に対する有効性はそれほど明確ではなく、また、MRAでは関節外症状が顕著な時期には関節症状が軽減する傾向があり、MRA治療におけるNSAIDsの有用性を評価することは困難で、明確になっていない。一方、ステロイドはRAの基本的治療薬として使用されているが、ステロイドの急激な増減契機にMRAが発症する場合が多く、使用に際して注意が必要であるとされている。メチルプレドニゾロン1000mgを3日間点滴静注するステロイドパルス療法は重篤な治療抵抗性RAに有用であり、臨床症状の改善だけではなく血中免疫複合体やRFの抑制にも有用であると報告されている。しかし、パルス療法が終了すると比較的短期間に前状態に戻る傾向があり、効果を維持させるためには免疫療法の併用が必要となる。パルス療法はMRA症状に対し有効であるようだが、効果が永続的でなく、頻繁に繰り返すことのできる療法ではないので、現時点では救急的な治療法と考えられている。免疫療法薬としては、免疫調整薬又は免疫抑制薬が使用されている。金チオマレート(GST)やd−ペニシラミン(d-p)などの遅効性抗リウマチ薬はRAの免疫異常を改善するが正常の免疫機構は抑制しない、という意味で免疫調整薬に分類される。GSTは主にマクロファージ機能を調節し、d−pはヘルパーT細胞機能の抑制を介してRAを改善すると考えられている。しかしながら、免疫調整薬は遅効性であり、MRA症状が出てから使用しても間に合わず、また、重篤なMRA症状に対する有効性もまだ確認されていない。ステロイドやNSAIDsにも免疫抑制作用があるが、一般に免疫抑制薬という場合には、シクロフォスファミド(CY)、アザチオプリン(AZ)、メソトレキセートMTX)などの細胞毒性薬シクロスポリンA(CsA)を意味する。CYはアルキル化薬でDNAを障害し、その合成を阻害することによって免疫抑制作用を発現する。本剤はRAに有効であることが二重盲検比較試験で証明されているが、副作用が強いため一般療法が奏効しない重症RAが適応となっており、また血管炎に対して有効であるとの報告もある。AZとMTXは、代謝拮抗性の免疫抑制薬で、CYよりも副作用は弱いが、免疫抑制作用も弱いことが報告されている。MRAに対するMTX療法の効果は不明で、低用量での間欠投与法おそらく免疫調節薬程度の治療意義しかないのではないかと考えられる。CsAの作用機序は主としてヘルパーT細胞機能のIL−2産生抑制と細胞障害細胞のIL−2レセプター発現阻害と考えられている。CsAのRAに対する有効性については、Dougadosらが、二重盲検比較試験で対照群に対して薬剤が顕著な改善効果を示したが、治療群の約半数腎障害が生じたことを報告している。

0004

上述したように、現在のところ、悪性関節リウマチ等の難治性血管炎の治療に用いる薬剤では、薬効の発現と副作用の発生において一長一短があり、適切な治療剤は見い出されておらず、安全性が高く且つ効力のある治療剤が医療現場において切望されている。

0005

本発明化合物植物生長調整作用を有する新規物質として発見され、その後の研究によってそれらの類縁体も含めて血糖低下作用や脂質低下作用等の薬理作用を有し、且つ低毒性で副作用がほとんど無いことが見い出されている(特開昭57−114578号、特開昭60−188373号、特開昭61−122275号、特開昭62−45525号、特開昭62−14号、特開平1−75473号、特開平1−299276号公報など)。また、本発明化合物類尿毒症毒素低下剤として有用であること(特開平3−72463号公報)、さらには活性酸素フリーラジカル消去剤として有用であること(特開平9−227377号公報)も報告されている。しかしながら、上記のいずれにも悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する本発明化合物の治療効果に関する記載はなく、またそれを示唆するような報告も全くなかった。

発明が解決しようとする課題

0006

本願発明は上述したような従来技術の問題点を解決するものであり、患者及び医療の現場が切望している、安全性の高い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する治療剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らはヒダントイン誘導体について鋭意研究を行った結果、本発明化合物が悪性関節リウマチに対する治療効果を有することを見い出し、本発明を完成させた。本発明化合物は低毒性で副作用がほとんど無いため、安全性の高い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎を治療する薬剤として非常に有用である。

発明を実施するための最良の形態

0008

本発明難治性血管炎治療剤の有効成分は下記一般式(I)で表されるヒダントイン誘導体である。

0009

上記一般式(I)において、R1及びR2は各々同一若しくは異なって水素アルキル基、好ましくはメチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、t−ペンチル、ヘキシルジメチルブチルヘプチルオクチル、ノニルデシルステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至20のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル等の炭素数3乃至8のシクロアルキル基を表す。

0010

X、Yは各々同一若しくは異なって水素、、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至3のアルキル基、水酸基又はアルコキシ基、好ましくはメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ等をの直鎖又は分枝状の炭素数1乃至5のアルコキシ基、或いはX及びYでオキソ基を表す。

0011

本発明において好ましい化合物は以下のとおりである。
〔化合物1〕ヒダントイン
〔化合物2〕1−メチルヒダントイン
〔化合物3〕3−メチルヒダントイン
〔化合物4〕1−エチルヒダントイン
〔化合物5〕1−プロピルヒダントイン
〔化合物6〕1−ブチルヒダントイン
〔化合物7〕1−t−ブチルヒダントイン
〔化合物8〕1−ヘキシルヒダントイン
〔化合物9〕1−(1,3−ジメチルブチル)ヒダントイン
〔化合物10〕1−デシルヒダントイン
〔化合物11〕1−ステアリルヒダントイン
〔化合物12〕1,3−ジメチルヒダントイン
〔化合物13〕1,5−ジメチルヒダントイン
〔化合物14〕3,5−ジメチルヒダントイン

0012

〔化合物15〕1−シクロペンチルヒダントイン
〔化合物16〕1−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物17〕1−シクロヘキシル−3−メチルヒダントイン
〔化合物18〕3−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物19〕1,3−ジシクロヘキシルヒダントイン

0013

〔化合物20〕5−ヒドロキシヒダントイン
〔化合物21〕5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントイン
〔化合物22〕5−ヒドロキシ−3−メチルヒダントイン
〔化合物23〕5−ヒドロキシ−1−エチルヒダントイン
〔化合物24〕5−ヒドロキシ−1−プロピルヒダントイン
〔化合物25〕5−ヒドロキシ−1−ブチルヒダントイン
〔化合物26〕5−ヒドロキシ−1−t−ブチルヒダントイン
〔化合物27〕5−ヒドロキシ−1−ヘキシルヒダントイン
〔化合物28〕5−ヒドロキシ−1−(1,3−ジメチルブチル)ヒダントイン
〔化合物29〕5−ヒドロキシ−1−デシルヒダントイン
〔化合物30〕5−ヒドロキシ−1−ステアリルヒダントイン
〔化合物31〕5−ヒドロキシ−1−シクロペンチルヒダントイン
〔化合物32〕5−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物33〕5−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル−3−メチルヒダントイン
〔化合物34〕5−ヒドロキシ−1,3−ジメチルヒダントイン
〔化合物35〕5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヒダントイン
〔化合物36〕5−ヒドロキシ−3,5−ジメチルヒダントイン
〔化合物37〕5−ヒドロキシ−1,3−ジシクロヘキシルヒダントイン

0014

〔化合物38〕5−メトキシヒダントイン
〔化合物39〕5−メトキシ−1−メチルヒダントイン
〔化合物40〕5−メトキシ−3−メチルヒダントイン
〔化合物41〕5−メトキシ−1−エチルヒダントイン
〔化合物42〕5−メトキシ−1−プロピルヒダントイン
〔化合物43〕5−メトキシ−1−ブチルヒダントイン
〔化合物44〕5−メトキシ−1−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物45〕5−メトキシ−3−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物46〕5−エトキシヒダントイン
〔化合物47〕5−エトキシ−1−メチルヒダントイン
〔化合物48〕5−エトキシ−3−メチルヒダントイン
〔化合物49〕5−エトキシ−1−エチルヒダントイン
〔化合物50〕5−エトキシ−1−プロピルヒダントイン
〔化合物51〕5−エトキシ−1−ブチルヒダントイン
〔化合物52〕5−プロポキシヒダントイン
〔化合物53〕5−プロポキシ−1−メチルヒダントイン
〔化合物54〕5−プロポキシ−3−メチルヒダントイン
〔化合物55〕5−プロポキシ−1−エチルヒダントイン
〔化合物56〕5−プロポキシ−1−プロピルヒダントイン
〔化合物57〕5−プロポキシ−1−ブチルヒダントイン
〔化合物58〕5−ブトキシヒダントイン
〔化合物59〕5−ブトキシ−1−メチルヒダントイン
〔化合物60〕5−ブトキシ−3−メチルヒダントイン
〔化合物61〕5−t−ブトキシヒダントイン
〔化合物62〕5−t−ブトキシ−1−メチルヒダントイン
〔化合物63〕5−t−ブトキシ−3−ブチルヒダントイン

0015

〔化合物64〕イミダゾリジントリオン
〔化合物65〕1−メチルイミダゾリジントリオン
〔化合物66〕1−エチルイミダゾリジントリオン
〔化合物67〕1−ブチルイミダゾリジントリオン
〔化合物68〕1−イソブチルイミダゾリジントリオン
〔化合物69〕1−t−ブチルイミダゾリジントリオン
〔化合物70〕1−ヘキシルイミダゾリジントリオン
〔化合物71〕1−(1,3−ジメチルブチル)イミダゾリジントリオン
〔化合物72〕1−デシルイミダゾリジントリオン
〔化合物73〕1−シクロペンチルイミダゾリジントリオン
〔化合物74〕1−シクロペンチル−3−エチルイミダゾリジントリオン
〔化合物75〕1−シクロヘキシルイミダゾリジントリオン
〔化合物76〕1,3−ジメチルイミダゾリジントリオン
〔化合物77〕1,3−ジシクロヘキシルイミダゾリジントリオン

0016

本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式(I)で表される塩を包含し、例えば、塩酸硫酸硝酸臭化水素酸リン酸過塩素酸チオシアン酸ホウ酸ギ酸酢酸ハロ酢酸プロピオン酸グリコール酸クエン酸酒石酸コハク酸グルコン酸乳酸マロン酸フマル酸アントラニル酸安息香酸ケイ皮酸p−トルエンスルホン酸ナフタレンスルホン酸スルファニル酸等との酸との付加塩、或いはナトリウムカリウム等のアルカリ金属カルシウムマグネシウムバリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム亜鉛等との金属との塩などが挙げられる。これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することができる。

0017

また本発明化合物においてシス−トランス体、光学異性体配座異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和物や錯化合物の状態で存在する場合においても、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、錯化合物をも包含する。上記の本発明ヒダントイン誘導体及びその製造方法は、特開昭61−122275号公報、特開昭62−14号公報等に開示されている。

0018

本発明化合物は、適当な医薬用担体若しくは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤カプセル剤粉末剤液剤等の経口剤として、又は皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

0019

経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖マンニットトウモロコシデンプンバレイショデンプンクエン酸カルシウム等の慣用賦形剤と共に、結晶セルロースヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤タルクステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤保存剤香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

0020

注射剤としては、注射用蒸留水生理食塩水ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂肪酸グリセリド高級脂肪酸エステルプロピレングリコール等の非水性溶剤溶液、懸濁液若しくは乳化液とすることができ、必要に応じ溶解補助剤等張化剤懸濁化剤乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添加剤を適宜加えてもよい。さらに疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型シロップ剤坐剤吸入剤エアゾール剤点眼剤外用剤軟膏剤ゲル剤貼付剤など)等に製剤化することができる。

0021

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象剤形投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で一日に1乃至1000mg、好ましくは5乃至600mg経口投与することができる。非経口投与(例えば注射剤)の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待できるため、例えば前記の経口投与量の3乃至10分の1の用量レベルで十分と考えられる。

0022

前記一般式(I)で表される化合物を有効成分として含有する本発明難治性血管炎治療剤、悪性関節リウマチ治療剤の好ましい実施態様を以下に挙げる。
(1)一般式(I)のX及びYのいずれか一方が水素である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(2)上記(1)記載の化合物のうち、X及びYの残り一方が水酸基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(3)上記(2)記載の化合物のうち、R1及びR2のいずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(4)上記(3)記載の化合物のうち、R1がアルキル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(5)上記(4)記載の化合物のうち、R1が炭素数1乃至4のアルキル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(6)上記(5)記載の化合物のうち、R1がメチル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。

0023

(7)一般式(I)のX及びYが共に水素である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(8)上記(7)記載の化合物のうち、R1及びR2のいずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(9)上記(8)記載の化合物のうち、R1がアルキル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(10)上記(9)記載の化合物のうち、R1が炭素数1乃至4のアルキル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(11)上記(10)記載の化合物のうち、R1がメチル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。

0024

(12)上記(1)記載の化合物のうち、X及びYの残り一方がアルコキシ基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(13)上記(12)記載の化合物のうち、R1がアルキル基、R2が水素である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(14)上記(13)記載の化合物のうち、R1がメチル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。

0025

(15)上記(1)記載の化合物のうち、X及びYの残り一方がアルキル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(16)上記(15)記載の化合物のうち、R1がアルキル基、R2が水素である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(17)上記(16)記載の化合物のうち、R1がメチル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。

0026

(18)一般式(I)のX及びYでオキソ基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(19)上記(18)記載の化合物のうち、R1がアルキル基、R2が水素である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(20)上記(19)記載の化合物のうち、R1がメチル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。
(21)悪性関節リウマチ治療剤である上記(1)乃至(20)に記載の難治性血管炎治療剤。

0027

特に好ましい化合物としては、低毒性で副作用がほとんど無いことが臨床的にも確認されている5−ヒドロキシ−1−メチルヒダントイン〔化合物21〕が挙げられる。

0028

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。

0029

以下の実施例においては、MRAのモデル動物であるMRL/lprマウスを用いて薬理試験を行った。MRL/lprマウスはヒト自己免疫疾患である全身性エリテマトーデスSLE)のモデル動物としても知られており、加齢に伴いループス腎炎関節炎、皮膚の潰瘍耳介梗塞壊死といった動脈炎およびリンパ節腫脹などが起こることが知られている。このMRL/lprマウスは、変形を伴う関節炎の発症に加え、RFの存在が認められるため、ヒトRAモデルとしても利用されているが、慢性関節炎と共に全身性の動脈炎(皮膚潰瘍、耳介の梗塞性壊死)を発症することから、MRAのモデルとしてより適切であるとして用いられている。

0030

実施例1
実験動物:8週齢SPF雌性MRL/lprマウス(日本チャールス・リバー(株))を購入し、室温22±2℃、湿度55±10%および明暗サイクル12時間(8時〜20時)の飼育室ケージに19匹ずつ収容し、飼料および水道水を自由に摂取させ3週間検疫馴化実験に供した。被験薬物の投与方法:本発明化合物(100及び200mg/kg/日)及び陽性対照薬としてMTX(2mg/kg/隔日)を飲水に溶解し投与した。発症対照群には水道水を自由摂取させ、飲水量毎日測定し、投与量が一定になる様に各薬剤溶液の濃度を調製した。また、投与開始時の飲水量は文献に基づいて5ml/匹と予測し与えた。統計処理:統計ソフトStat View(Log−rankテスト、Kruskal−Wallis検定法)およびFisher(直接確率法)で実施した。

0031

(1)MRL/lprマウス生存率に対する効果
MRL/lprマウスの主な死亡の原因は腎不全または血管障害によると考えられ、50%生存率は約25週齢と報告されている。本発明化合物(100及び200mg/kg/日)投与群、陽性対照薬としてMTX(2mg/kg/隔日)投与群及び対照群のMRL/lprマウスの死亡週齢を記録し、各群での生存率を調べた。生存率の生存曲線グラフはKaplan−Meier法で作成し、統計処理はLog−rankテストで有意差検定を行った。本発明化合物のMRL/lprマウス生存率に対する効果を示す結果の一例を図1に示す。生存率(23週齢目)は、発症対照群での61%(11匹/18匹)に比して、本発明化合物21(100mg/kg/日)の投与群では78%(14匹/18匹)であった。さらに本発明化合物21の高用量投与群(200mg/kg/日)では、100%(19匹/19匹)と一匹の死亡例も無く、有意(p<0.01)な生存期間延長が認められた。しかし、MTX投与群では21%(4匹/19匹)と有意(p<0.05)に生存率が低下し、免疫抑制薬の副作用の強さを示唆する結果が得られた。

0032

(2)関節炎に対する効果
上記と同じ群構成においてMRL/lprマウスの関節炎の発症程度を調べた。観察は実験最終日(23週齢時)に実施し、関節炎の程度は発赤浮腫の程度を各肢当たり0〜3の値で評価して、その合計スコア(0〜12)で表示した。関節炎のスコアは群毎に平均値±標準誤差を算出し、Kruskal−Wallis検定法で偏りを検討後、薬剤を投与しない対照群に対する有意差多重比較(Dunnet法)によって検定した。本発明化合物のMRL/lprマウス関節炎に対する効果を示す結果の一例を図2に示す。関節炎のスコアは、発症対照群で平均4.2であり、本発明化合物21の低用量(100mg/kg/日)投与群で抑制傾向が見られ、本発明化合物21の高容量(200mg/kg/日)投与群では有意(p<0.05)な抑制が認められた。また、MTX投与群にも有意(p<0.01)な抑制が見られたが、これはわずかに生き残った4例において認められた結果である。

0033

(3)動脈炎に対する効果
同様の群構成より成るMRL/lprマウスにおいて、動脈炎(潰瘍性皮膚炎または耳介の梗塞壊死)を調べた。動脈炎の評価は、背部の潰瘍性皮膚および耳介の梗塞壊死を実験最終日(23週齢時)に観察し、その頻度で表示した。判定者には処理内容被験薬投与の有無など)を知らせずに、客観的に症状スコア(関節炎、動脈炎)の判定を行ってもらった。動脈炎の発生頻度は、Fisherの直接確率法を用いて、発症対照群に対する有意差を求めた。本発明化合物のMRL/lprマウス動脈炎(皮膚潰瘍または耳介の梗塞壊死)に対する効果を示す結果の一例を図3に示す。皮膚潰瘍または耳介の梗塞壊死は4〜5カ月齢より観察された。その病変の発生頻度は、発症対照群で54.5%(6/11匹)であったのに対して、本発明化合物21を投与したMRL/lprマウスにおいては、低用量投与群(100mg/kg/日)で0%(0/14匹)、高用量投与群(200mg/kg/日)で5.3%(1/19匹)と顕著で有意(p<0.01)な抑制が両群で認められた。

0034

実施例2
上記実施例1と同様のMRL/lprマウス(5週齢)を購入し、6週齢時より実施例1と同様に本発明化合物21の経口投与を行った(1群10匹、100及び200mg/kg/日)。2週間おきに採血を行い、血漿中のトロンボモジュリン(TM)をEIAで定量した。TMは血管内皮細胞上の蛋白質であり、炎症等の血管内皮傷害によって血中TMレベルが上昇するため、血中TMレベルは血管炎発症の指標となる。血管傷害を起こさないマウスとして、C3H/Heマウスを対照として用いた。結果の一例を図4に示す。MRL/lprマウスでは、14週齢以降から対照のC3H/Heマウスと比較して、有意な血中TMレベルの増加が認められ、本発明化合物投与群ではMRL/lprマウスで上昇した血中TMレベルが、対照群レベルまで低下していた。

発明の効果

0035

図2及び図3の結果から明らかなように、本発明化合物はMRL/lprマウスに自然発症する関節炎や動脈炎(皮膚潰瘍や耳介の梗塞壊死)の発生を有意に抑制した。この病態モデル動物(MRL/lprマウス)は、耳介の梗塞壊死や皮膚潰瘍の発生という外観でさえも判別可能な特徴的な病態症状を加齢に伴って呈する。本発明者らはこの病態モデル動物を用いた試験研究を実施していた際、驚くべきことに本発明化合物投与群ではそのようなの壊死等がほとんど見られないことを見い出し、詳細に検討した結果、本発明化合物の新しい薬理作用を確認したのである。皮膚潰瘍や耳介の梗塞壊死は動脈炎の発生に起因して発現する症状であり、MRL/lprマウスは難治性血管炎の病態モデル動物として認められている。従って、本発明化合物は悪性関節リウマチ(MRA)、結節性動脈周囲炎(PN)、ウェゲナー肉芽腫症(WG)、川崎病血管炎、高安動脈炎、ビュルガー病、血管ベーチェット、膠原病の血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、非特異的炎症性腹部大動脈瘤(IAAA)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、過敏性血管炎などの難治性血管炎に対する治療・予防剤として非常に有用である。また、図4に示したとおり、血管炎の指標となる血中TMレベルの上昇を本発明化合物は有意に抑制することからも、本発明化合物が上記の難治性血管炎に対する優れた効果が確認された。

0036

また、図1から明らかなように、本発明化合物はMRL/lprマウスの生存率を有意に延長した。陽性対照薬として用いた免疫抑制薬メソトレキセート(MTX)も関節炎や動脈炎(皮膚潰瘍や耳介の梗塞壊死)の発生を有意に抑制したが、副作用が強く生存率は被検薬非投与群よりも低下していた。それに対して本発明化合物は関節炎や動脈炎の発生を抑制すると共に生存率も延長させた。これまでにも動物実験および臨床試験において、本発明化合物は副作用がほとんど無いことが示されており、本発明化合物は従来薬に比して高い安全性と治療効果を併せ有するものである。従って、現在のところ適切な治療薬が無い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する好ましい医薬として患者及び医療の現場の期待にも応えうる薬剤であり、本発明は非常に有用性の高いものである。

図面の簡単な説明

0037

図1MRL/lprマウスの生存率に対する本発明化合物の効果を示す結果の一例である。
図2MRL/lprマウスの関節炎に対する本発明化合物の効果を示す結果の一例である。
図3MRL/lprマウスの動脈炎(皮膚潰瘍または耳介の梗塞壊死)に対する本発明化合物の効果を示す結果の一例である。
図4MRL/lprマウスにおける血中TMレベルの上昇に対する本発明化合物の抑制効果を示す結果の一例である。

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