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技術 クルチウス転移反応を固相合成に利用した新規な芳香族アミン類又は芳香族複素環アミン類の製造方法

出願人 萬有製薬株式会社
発明者 角南聡大久保満相良武
出願日 1998年10月13日 (23年1ヶ月経過) 出願番号 1998-290869
公開日 2000年4月25日 (21年6ヶ月経過) 公開番号 2000-119226
状態 未査定
技術分野 ピリジン系化合物 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 固定粒子 開発品 アジ化化合物 アラルキル化剤 環構成元素 ペーター 英語版 開発費用
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重要な関連分野

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構成

本発明は、固相におけるクルチウス転移反応によるアミンの製造方法及びカルバメート固定化方法に関するものである。

効果

本発明によれば、市販品として多くの誘導体入手可能な芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸原料として使用して、効率よく短時間で固相粒子にカルバメートを固定することができる。また生成したカルバメートは必要に応じてアルキル化剤等との種々の反応を行った後、固相粒子から遊離させて目的とする、多置換芳香族第1級アミン若しくは多置換芳香族複素環第1級アミン又は多置換芳香族第2級アミン若しくは多置換芳香族複素環第2級アミンを得ることができる。

概要

背景

医薬品業界では、画期的な新薬を開発すべく、世界規模で激しい開発競争が繰り広げられているが、開発時間のみならず開発費用も嵩むようになってきたため、新薬開発のためには、有効かつ迅速な開発品化合物の合成が必須となっている。

芳香族アミン及び芳香族複素環アミンの中でも、第2級アミノピリジン誘導体は、様々な医薬品として開発されており、例えば2−(4−カルボニル−1−ピペラジニル)−3−(エチルアミノピリジン誘導体は、DNAポリメラーゼ阻害剤として、抗HIV活性を有しており、現在臨床において第3相試験が進行中である(WO9109849号公報参照)。また、4−(1−モルホリニル)−2−(ベンジルアミノ)ピリジン誘導体は、ニューロペプチドY拮抗作用を有していることが知られている(WO9734873号公報参照)。これらの事例から明らかなように固相合成を用いて芳香族アミン及び芳香族複素環アミンを誘導化することは、短期間でよりよい医薬品候補を見いだすもっとも良い方法の一つとされている。

化合物の合成には種々の科学的手法があるが、従来の最も盛んに行われてきた液相法に対して、近年、固相合成法を利用する方法が世界中で活発展開されてきている[Angew.Chem.Id.Engl.(アンバンテヘーミインターナシナルエディション英語版)第35巻、第2288−2337頁、1996年]。殊に固相合成の最大のメリットとしては、第一に、従来の液相法では必須である合成化合物の単離や精製の必要がなく、固相担体洗浄するだけでよいこと、第二に、液相法では取除き難い試薬触媒溶媒を使用することができることが挙げられる。このような操作の簡便さのため、固相合成では試薬の組合わせにより数千、数万もの有機化合物を短期間に合成することが可能であり、現在では、世界中で活発に行われるようになっている。

概要

本発明は、固相におけるクルチウス転移反応によるアミンの製造方法及びカルバメート固定化方法に関するものである。

本発明によれば、市販品として多くの誘導体入手可能な芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸原料として使用して、効率よく短時間で固相粒子にカルバメートを固定することができる。また生成したカルバメートは必要に応じてアルキル化剤等との種々の反応を行った後、固相粒子から遊離させて目的とする、多置換芳香族第1級アミン若しくは多置換芳香族複素環第1級アミン又は多置換芳香族第2級アミン若しくは多置換芳香族複素環第2級アミンを得ることができる。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

固相粒子上で、芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸アジド化合物とを反応させることにより、固相粒子に芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートを固定化し、必要に応じて塩基の存在下に、アルキル化剤アルケニル化剤及びアラルキル化剤からなる群から選択される一又は二種の反応剤とを反応させ、次いで当該固相粒子から目的化合物遊離し、採取することを特徴とする、芳香族アミン又は芳香族複素環アミンの製造方法。

請求項2

アジド化合物がアジ化ジフェニルホスホリルである請求項1に記載の製造方法。

請求項3

芳香族カルボン酸が置換基を有する安息香酸である請求項1に記載の製造方法。

請求項4

芳香族複素環カルボン酸が置換基を有するピリジンカルボン酸である請求項1に記載の製造方法。

請求項5

塩基が水素化ナトリウムである請求項1に記載の製造方法。

請求項6

アルキル化剤がエチルヨージドであり、アルケニル化剤がアリブロミドである請求項1に記載の製造方法。

請求項7

固相粒子がp−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂である請求項1に記載の製造方法。

請求項8

固相粒子上で、芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸とアジド化合物とを反応させ、必要に応じて塩基の存在下に、アルキル化剤、アルケニル化剤及びアラルキル化剤からなる群から選択される一又は二種の反応剤とを反応させることを特徴とする、芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートの固定粒子への固定化方法

請求項9

アジド化合物がアジ化ジフェニルホスホリルである請求項8に記載の固定化方法。

請求項10

芳香族カルボン酸が置換基を有する安息香酸である請求項8に記載の固定化方法。

請求項11

芳香族複素環カルボン酸が置換基を有するピリジンカルボン酸である請求項8に記載の固定化方法。

請求項12

塩基が水素化ナトリウムである請求項8に記載の固定化方法。

請求項13

アルキル化剤がエチルヨージドであり、アルケニル化剤がアリルブロミドである請求項1に記載の固定化方法。

請求項14

固相粒子がp−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂である請求項8に記載の固定化方法。

技術分野

0001

本発明は、固相における芳香族カルボン酸及び芳香族複素環カルボン酸のCurtius(クルチウス転移反応による、医薬品の中間原料として有用な芳香族第1級又は第2級アミン及び芳香族複素環第1級又は第2級アミンの製造方法(以下、これらを略して「アミンの製造方法」という。)並びに該転移反応による芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートの固定粒子への固定化方法(以下、これらを略して「カルバメートの固定化方法」という。)に関するものである。

背景技術

0002

医薬品業界では、画期的な新薬を開発すべく、世界規模で激しい開発競争が繰り広げられているが、開発時間のみならず開発費用も嵩むようになってきたため、新薬開発のためには、有効かつ迅速な開発品化合物の合成が必須となっている。

0003

芳香族アミン及び芳香族複素環アミンの中でも、第2級アミノピリジン誘導体は、様々な医薬品として開発されており、例えば2−(4−カルボニル−1−ピペラジニル)−3−(エチルアミノピリジン誘導体は、DNAポリメラーゼ阻害剤として、抗HIV活性を有しており、現在臨床において第3相試験が進行中である(WO9109849号公報参照)。また、4−(1−モルホリニル)−2−(ベンジルアミノ)ピリジン誘導体は、ニューロペプチドY拮抗作用を有していることが知られている(WO9734873号公報参照)。これらの事例から明らかなように固相合成を用いて芳香族アミン及び芳香族複素環アミンを誘導化することは、短期間でよりよい医薬品候補を見いだすもっとも良い方法の一つとされている。

0004

化合物の合成には種々の科学的手法があるが、従来の最も盛んに行われてきた液相法に対して、近年、固相合成法を利用する方法が世界中で活発展開されてきている[Angew.Chem.Id.Engl.(アンバンテヘーミインターナシナルエディション英語版)第35巻、第2288−2337頁、1996年]。殊に固相合成の最大のメリットとしては、第一に、従来の液相法では必須である合成化合物の単離や精製の必要がなく、固相担体洗浄するだけでよいこと、第二に、液相法では取除き難い試薬触媒溶媒を使用することができることが挙げられる。このような操作の簡便さのため、固相合成では試薬の組合わせにより数千、数万もの有機化合物を短期間に合成することが可能であり、現在では、世界中で活発に行われるようになっている。

発明が解決しようとする課題

0005

芳香族アミン又は芳香族複素環アミンを合成するための前駆体として、頻繁に対応するカルバメートが採用されている。

0006

当該カルバメートは、通常、液相反応によって、アミン化合物原料として合成されているが、原料化合物求核性に乏しいため、反応が進行し難く、過剰のナトリウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基を用いて行なう必要があり、60〜80%の収率でカルバメートを合成している[Terence A.Kelly and Daniel W.McNeil(テレンスエイケリー及びダニエルダブリマックニール)、Tetrahedron Letters(テトラヘドロレターズ)、第35巻、第9003−9006頁、1994年等参照]。

0007

しかしながら、この液相反応の条件を固相反応に適用した場合、大過剰の塩基を用いて長時間反応を行っても、反応は完結しないため、未反応の原料アミンが固相粒子上に存在することになり、固相粒子へのカルバメートの供給が不十分になるばかりか、固相反応においては未反応原料生成物との分離精製ができないため、この方法は採用することはできない。

0008

また固相反応による公知のカルバメート合成としては、例えばイソシアネートと固相粒子上のアルコールとをトリエチルアミンの存在下に、塩化メチレン中、室温で行う方法が報告されている[Hans−Peter Buchstaller(ハンス−ペーターブッフストーラー)、Tetrahedron(テトラヘドロン)、第54巻、第3465−3470頁、1998年]。

0009

しかしながら、この方法は、市販品が少なく、市販品以外の化合物については、要事調整が必要となるイソシアネートが不可欠であるため、同時に合成できる化合物数に限りがあり、少量他種類の芳香族アミン及び芳香族複素環アミンの合成には適していない。

0010

さらには、従来の固相合成における原料化合物の担体への固定化技術は、通常原料化合物が有する反応性の良好な官能基、例えばカルボキシル基水酸基アミノ基等に適用可能な樹脂を選んで、原料化合物をエステルアミドとして導入するのが一般的であるものの、原料化合物に必ずしもそのような官能基があるとは限らず、そのような場合には原料化合物に許容される範囲で官能基を導入して固相合成を行っていることが現状であり、各種化合物の固定粒子への固定方法は未開発で十分に行われていない。

0011

したがって、より効率的な芳香族アミン及び芳香族複素環アミン等の製造方法並びに当該アミン類の固相固定化法の開発が求められている。

課題を解決するための手段

0012

本発明者等は、少量他種類の芳香族アミン及び芳香族複素環アミンを有効かつ迅速に合成することを目的として、芳香族アミン及び芳香族複素環アミンの固相粒子への結合方法にカルバメート型結合を採用して鋭意研究した結果、本発明による固定化方法は、カルバメールを固定粒子へ効率よく担持し、その後のアルキル化反応や固相粒子からの切り出しも容易に行えることを見出し、本発明を完成した。

0013

本発明は、固相におけるクルチウス転移反応によるアミンの製造方法及びカルバメートの固定化方法に関するものであり、これらの方法は、文献に未記載の新規な製造方法及び固定化方法である。

0014

次に本明細書中に記載された各種記号及び用語の定義について説明する。

0015

固相粒子とは、通常固相反応に使用される担体を意味し、具体的には例えばポリエチレンジビニルベンゼン共重合体ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体等が挙げられる。またこれらの重合体ポリエチレングリコールを挟んだ樹脂を使用することもできる。中でもp−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂[WangTM(ワング)レジン]が好適である。

0016

芳香族カルボン酸とは、芳香族炭化水素の側鎖にカルボキシル基が結合している化合物を意味し、具体的には例えば安息香酸フタル酸サリチル酸アントラニル酸等のカルボン酸が挙げられる。該芳香族カルボン酸は、通常市販品として容易に入手可能であるが、市販品以外に要事調整されたカルボン酸も該当する。また該芳香族カルボン酸は、芳香環に適宜1又はそれ以上の置換基を有することができる。

0017

芳香族複素環カルボン酸とは、環構成元素として、炭素原子の外、例えば酸素原子硫黄原子窒素原子等のヘテロ原子を含む環式化合物の側鎖にカルボキシル基が結合している化合物を意味し、具体的には例えばフランカルボン酸チオフェンカルボン酸ピロールカルボン酸、ピリジンカルボン酸ピラジンカルボン酸、チアゾールカルボン酸イミダゾールカルボン酸、ピリミジンカルボン酸ピラゾールカルボン酸インドールカルボン酸、キノリンカルボン酸イソキノリンカルボン酸、プリンカルボン酸、プテリジンカルボン酸等が挙げられる。中でも例えば2−チオフェンカルボン酸、3−チオフェンカルボン酸、ピラジンカルボン酸、2−キノリンカルボン酸、3−キノリンカルボン酸、4−キノリンカルボン酸、4−イミダゾールカルボン酸、1−イソキノリンカルボン酸等が好適である。なお、芳香族複素環カルボン酸は、通常市販品として容易に入手可能であるが、市販品以外に要事調整されたカルボン酸も包含される。また芳香族複素環カルボン酸は、芳香族複素環に適宜1又はそれ以上の置換基を有することができる。

0018

アジド化合物とは、例えばアジ化ジフェニルホスホリル等のアジ化ジアリールホスホリル、例えばアジ化ナトリウム等のアジ化アルカリ金属、例えばトリメチルシリルアジド等のトリアルキルシリルアジド等が挙げられ、中でもアジ化ジフェニルホスホリル等が好適である。

0019

芳香族置換カルバメートとは、芳香族炭化水素の側鎖に、前記芳香族カルボン酸と前記アジ化化合物との反応により生成するイソシアナートと前記固相粒子が吸着することによって形成される、−O−C(O)−NH−基を有する化合物を意味し、具体的には例えば安息香酸、フタル酸、サリチル酸、アントラニル酸等のカルボン酸等を原料とする芳香族置換カルバメートが挙げられる。該芳香族置換カルバメートは、芳香環に適宜1又はそれ以上の置換基を有することができる。

0020

芳香族複素環置換カルバメートとは、環構成元素として、炭素原子の外、例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を含む環式化合物の側鎖に、前記芳香族複素環カルボン酸と前記アジ化化合物との反応により生成するイソシアナートと前記固相粒子が吸着することによって形成される、−O−C(O)−NH−基を有する化合物を意味し、具体的には例えばフランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ピロールカルボン酸、ピリジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸、チアゾールカルボン酸、イミダゾールカルボン酸、ピリミジンカルボン酸、ピラゾールカルボン酸、インドールカルボン酸、キノリンカルボン酸、イソキノリンカルボン酸、プリンカルボン酸、プテリジンカルボン酸、中でも、例えば2−チオフェンカルボン酸、3−チオフェンカルボン酸、ピラジンカルボン酸、2−キノリンカルボン酸、3−キノリンカルボン酸、4−キノリンカルボン酸、4−イミダゾールカルボン酸、1−イソキノリンカルボン酸等の芳香族複素環カルボン酸を原料とする芳香族複素環置換カルバメートが挙げられる。なお、前記芳香族複素環カルボン酸は、通常市販品として容易に入手可能であるが、市販品以外に要事調整されたカルボン酸も原料として使用することができる。該芳香族複素環置換カルバメートは、芳香族複素環に適宜1又はそれ以上の置換基を有することができる。

0021

芳香族アミンとは、芳香族炭化水素の側鎖にアミノ基が結合している化合物を意味し、具体的には例えばアニリンアニシジンフェネチジントルイジンキシリジン等のアミンが挙げられる。該芳香族アミンは、芳香環に適宜1又はそれ以上の置換基を有することができる。なお、該芳香族アミンは、固体粒子に固定されたカルバメートをそのまま酸処理等に付すことにより、第1級アミンとして得ることができるが、その後のアルキル化等による処理及び酸処理等により、適宜、第2級アミン又は第3級アミンとすることができる。芳香族複素環アミンとは、環構成元素として、炭素原子の外、例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を含む環式化合物の側鎖にアミノ基が結合している化合物を意味し、具体的には例えばアミノフランアミノチオフェン、アミノピロール、アミノピリジン、アミノピラジン、アミノチアゾール、アミノイミダゾール、アミノピリミジンアミノピラゾール、アミノインドール、アミノキノリンアミノイソキノリンアミノプリン、アミノプテリジン等が挙げられる。中でも、例えば2−アミノチオフェン、3−アミノチオフェン、アミノピラジン、2−アミノキノリン、3−アミノキノリン、4−アミノキノリン、4−アミノイミダゾール、1−アミノイソキノリン等が好適である。芳香族複素環カルボン酸は、芳香族複素環に適宜1又はそれ以上の置換基を有することができる。なお、該芳香族複素環アミンは、固体粒子に固定されたカルバメートをそのまま酸処理等に付すことにより、第1級アミンとして得ることができるが、その後のアルキル化等による処理及び酸処理等により、適宜、第2級アミンとすることができる。

0022

アルキル化剤アルケニル化剤又はアラルキル化剤としては、通常容易に入手又は容易に調製できるアルキル化試薬アルケニル化試薬又はアラルキル化試薬を意味し、例えば塩化物臭化物若しくはヨウ化物等からなるアルキルハロゲン化物、アルケニルハロゲン化物若しくはアラルキルハロゲン化物又はトリフルオロメタンスルホン酸メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸硫酸等のアルキルエステルアルケニルエステル若しくはアラルキルエステル等が挙げられる。

0023

該試薬のアルキル基としては、例えばメチル基エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、プロピル基等が好ましい。

0024

該試薬のアルケニル基としては、例えばビニル基アリル基イソプロペニル基、1−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基等が挙げられ、特にアリル基等が好ましい。

0025

該試薬のアラルキル基としては、例えばベンジル基、α−メチルベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、1−ナフチルメチル基等が挙げられ、特にベンジル基、α−メチルベンジル基、4−メトキシベンジル基等が好ましい。

0026

次に、本発明に係る、アミンの製造方法及びアミンの固定化方法について説明する。

0027

当該アミンの製造方法及びアミンの固定化方法は、以下に記載の第1工程ないし第4工程を行うことにより達成される。

0028

ID=000002HE=055 WI=108 LX=0510 LY=0300
(第1工程)本工程は、芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸を通常の固相粒子(担体)に、クルチウス転移反応を利用して、芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートとして導入するものである。反応は、不活性有機溶媒中、芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸と固相粒子に、アジド化合物及び塩基を室温ないし溶媒の沸点、好ましくは100゜C内外で、1時間ないし24時間、好ましくは数時間〜10数時間振とうさせることにより、完結する。

0029

不活性有機溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、具体的には例えばトルエン、1,4−ジオキサンテトラヒドロフラン等が挙げられるが、好適な反応温度の確保の確保の点から、特にトルエンが好適である。

0030

反応で使用される塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンN−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジンピコリンルチジンキノリン、イソキノリン等の芳香族アミン;例えば金属カリウム金属ナトリウム金属リチウム等のアルカリ金属;例えば水素化ナトリウム水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物;例えばカリウム−tert−ブチラートナトリウムエチラートナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコキシド;例えば水酸化カリウム水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物;例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。特にトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。

0031

反応において使用する試薬は、原料化合物および反応条件によって、適宜増減することができるが、通常固相粒子に対して3等量の芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸、5等量のアジド化合物及び10等量の塩基を使用する。

0032

芳香族カルボン酸は、ベンゼン環上に電子吸引性基をもつもの、電子供与性基をもつもの、そのどちらももたないものの全てのカルボン酸について適用できる。また芳香族複素環カルボン酸においても、例えばピリジン誘導体では2−、3−、4−全ての置換ピリジンカルボン酸について適用することができる。上記反応の完結により、芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートの固相粒子への固定化が達成される。

0033

(第2工程)本工程は、固相粒子に固定化された芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートを単離し、対応する芳香族第1級アミン又は芳香族複素環第1級アミンを製造するものである。

0034

反応は、通常の固相反応で使用される固相担体から遊離する手段が採用されるが、具体的には例えばアセトンアセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル酢酸ブチルベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルムメタノールエタノールプロパノールイソプロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド等の不活性有機溶媒又はこれらの不活性有機溶媒と水の二相系の溶媒で固相粒子を洗浄した後、有機酸を含有する前記不活性有機溶媒具体的には50%トリフルオロ酢酸−塩化メチレンで室温下で数分間処理する。反応終了後、固相粒子を濾別し、濾液減圧下に濃縮することより、芳香族第1級アミン又は芳香族複素環第1級アミンを製造することができる。

0035

(第3工程)本工程は、固相粒子に固定化された芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートに例えばアルキル化剤、アルケニル化剤、アラルキル化剤等を反応させて、置換基を導入すし、芳香族第2級アミン又は芳香族複素環第2級アミンを製造するものである。

0036

反応は、不活性有機溶媒中、固相粒子に固定化されたカルバメートに対して5等量の例えば水素化ナトリウム等の水素アルキル金属、例えばn-ブチルリチウム等の低級アルキルアルキル金属、例えばリチウムジイソプロピルアミド等のアルキル金属低級アルキルアミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド等のアルキル金属低級アリキル珪素、例えばリチウム 2,2,6,6—ヘキサメチルピペリジド等のアルキル金属ピペリジン、例えばエチルマグネシウムブロミド等のグリニヤ試薬等の脱プロトン化剤を室温で1ないし数時間好ましくは1.5時間攪拌することにより脱プロトン化が完結する。次にカルバメートに対して3ないし20等量、好ましくは5ないし10等量のアルキル化剤、アルケニル化剤、アラルキル化剤を使用して、室温ないし溶媒の沸点、好ましくは80゜C内外で1時間ないし24時間、好ましくは数時間〜10数時間放置することにより、反応は完結する。

0037

(第4工程)本工程は、固相粒子に固定化された芳香族置換カルバメート又は芳香族複素環置換カルバメートを単離し、対応する芳香族第2級アミン又は芳香族複素環第2級アミンを製造するものである。この工程は、第2工程と同様に行うことができる。

発明を実施するための最良の形態

0038

実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

0039

実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてSilicagel 60F245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用いた。カラムシリカゲルとしては、WakogelTM C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルとしては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Chemco)またはYMC−GELTM ODS−AQ 120−S50(山村化学研究所)を用いた。NMR測定における略号の意味を以下に示す。methanol−d4:重メタノール

0040

実施例2 2−アミノピリジンの製造
ピコリン酸13.3mgを原料として表題化合物9.8mg(収率:100%)を得る。
MS(m+1/e):95
MR(methanol−d4)d:7.91(1H,ddd,J=9.3,6.3,1.5Hz), 7.81(1H,dd,J=6.3,1.5Hz),7.00(1H,d,J=9.3Hz), 6.87(1H,t,J=6.3Hz)
実施例33−アミノピリジンの製造
ニコチン酸13.3mgを原料として表題化合物7.5mg(収率:100%)を得る。
MS(m+1/e):95
NMR(methanol−d4)d:7.97〜8.00(1H,m), 7.78〜7.93(1H,m), 7.65〜7.70(2H,m)
実施例44−アミノピリジンの製造
イソニコチン酸13.3mgを原料として表題化合物7.5mg(収率:100%)を得る。
MS(m+1/e):95
NMR(methanol−d4)d:7.99(2H,d,J=7.4Hz),6.82(1H,d,J=7.4Hz)
実施例5 4−ニトロアニリンの製造
4−ニトロ安息香酸18mgを原料として表題化合物8.9mg(収率:98%)を得る。
MS(m+1/e):139
NMR(methanol−d4)d:7.98(2H,d,J=9.7Hz),6.63(1H,d,J=9.7Hz)
実施例6 4−ジメチルアミノアニリンの製造
4−ジメチルアミノ安息香酸18mgを原料として表題化合物15.7mg(収率:100%)を得る。
MS(m+1/e):137
NMR(methanol−d4)d:6.97〜7.10(4H,m), 3.04(6H,s)
実施例7 4−メチルアニリンの製造
4−メチル安息香酸14.7mgを原料として表題化合物9.8mg(収率:100%)を得る。
MS(m+1/e):108
NMR(methanol−d4)d:6.72(2H、d、J=3.6Hz),6.57(2H,d,J=3.6Hz), 2.43(3H,s)
実施例8 2−(エチルアミノ)−6−メチルピリジンの製造
反応器にWangTM(ワング)レジン[ノバ ケム(Nova biochem)社製]30mg(保持量1.2mmole/g)をトルエン(0.5ml)に懸濁させた後、反応器に6−メチルピコリン酸15mg(0.108mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.18mmol)及びトリエチルアミン(0.36mmol)を加えて100゜Cで一晩振とうする。反応終了後、レジンをN,N−ジメチルホルムアミド−水混液(2ml x 3)、 N,N−ジメチルホルムアミド(2ml x 3)、メタノール(2ml x 3)及び塩化メチレン(2ml x 3)の順で洗浄する。レジンを減圧下一晩室温で乾燥させ、ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させた後、水素化ナトリウム(0.108mmol)を加えて室温で1.5時間振とうする。エチルヨージド(29ml;0.36mmol)を加えて80゜Cで一晩放置する。反応終了後、レジンをN,N−ジメチルホルムアミド−水混液(2ml x 3)、 N,N−ジメチルホルムアミド(2ml x 3)、メタノール(2ml x 3)及び塩化メチレン(2ml x 3)の順で洗浄する。レジンを50%トリフロロ酢酸−塩化メチレン(2ml)で室温、5分間処理した後、レジンを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し表題化合物8.6mg(収率:95%)を得る。
MS(m+1/e):137
NMR(methanol−d4)d:7.78(1H,dd,J=9.7,5.9Hz), 6.84(1H,d,J=9.7Hz), 6.68(1H,d,J=5.9Hz), 3.42(2H,q,J=7.5Hz), 2.51(3H,s), 1.32(3H,t,J=7.5Hz)
実施例8の方法に準じて、以下の実施例9〜11の化合物を製造した。

0041

実施例9 2−(アリルアミノ)−6−メチルピリジンの製造
6−メチルピコリン酸15mgを原料とし、アリルブロミド31mlをアルキル化剤として表題化合物9.7mg(収率:100%)を得る。
MS(m+1/e):149
NMR(methanol−d4)d:7.83(1H,dd,J=9.0,7.7Hz), 6.87(1H,d,J=9.0Hz), 6.72(1H,d,J=7.7Hz), 5.88〜6.01(1H,m), 5.25〜5.36(2H,m), 4.03〜4.08(2H,m), 2.52(3H,s)
実施例10 2−(エチルアミノ)−4−メチルベンゼンの製造
4−メチル安息香酸14.7mgを原料とし、エチルヨージド29mlをアルキル化剤として表題化合物8.3mg(収率:92%)を得る。
MS(m+1/e):136
NMR(methanol−d4)d:7.29(2H,d,J=8.1Hz),7.18(2H,d,J=8.1Hz), 3.29(2H,q,J=6.3Hz), 2.34(3H,s), 1.28(3H,t,J=6.3Hz)
実施例11 2−(アリルアミノ)−4−メチルベンゼンの製造
4−メチル安息香酸14.7mgを原料とし、アリルブロミド31mlをアルキル化剤として表題化合物7.5mg(収率:80%)を得る。
MS(m+1/e):148
NMR(methanol−d4)d:7.28(2H,d,J=7.1Hz),7.17(2H,d,J=7.1Hz), 5.80〜5.92(1H,m), 5.27〜5.34(2H,m), 3.81(2H,d,J=5.9Hz), 2.35(3H,s)

発明の効果

0042

本発明によれば、市販品として多くの誘導体の入手可能な芳香族カルボン酸又は芳香族複素環カルボン酸を原料として使用して、効率よく短時間で固相粒子にカルバメートを固定することができる。また生成したカルバメートは必要に応じてアルキル化剤等との種々の反応を行った後、固相粒子から遊離させて目的とする、多置換芳香族第1級アミン若しくは多置換芳香族複素環第1級アミン又は多置換芳香族第2級アミン若しくは多置換芳香族複素環第2級アミンを得ることができる。

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