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技術 オリゴ糖の第一級アルコ—ルの選択的酸化プロセス

出願人 サノフィ-アベンティス
発明者 デイルク・ヤン・フエルマース
出願日 1999年8月3日 (21年5ヶ月経過) 出願番号 1999-219774
公開日 2000年4月18日 (20年8ヶ月経過) 公開番号 2000-109494
状態 特許登録済
技術分野 糖類化合物 多糖類及びその誘導体
主要キーワード 高分子カルボン酸塩 ピペリジニルオキシ遊離基 マルチステップ イドピラノシル ニトロキシル化合物 シズロン ワンステップ サッカリド単位
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この項目の情報は公開日時点(2000年4月18日)のものです。
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課題

オリゴ糖第一級ヒドロキシル基を選択的に酸化するのに有用な新規なプロセス。

解決手段

触媒量のジ−第三級アルキルニトロキシル遊離基を用いてオリゴ糖の第一級アルコールを選択的に酸化し、該アルコールの対応するカルボン酸誘導体を形成するためのプロセスであって、オキシダントとして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインまたは1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインを使用し、その反応がpH<10の中性から塩基性の条件下で行われることを特徴とするプロセス。本発明のプロセスは、中間体最終産物の両方に関して、カルボキシレート基を含む(部分的に保護された)オリゴ糖の製造に有用である。

概要

背景

ヘパリンヘパラン硫酸コンドロイチン硫酸、及びデルマタン硫酸を含むグリコサミノグリカン等のウロン酸構築ブロックを含有するオリゴ糖及び多糖は重要な生理的機能を有しており、例えば、それらの物質抗トロンビン活性を有しうる。そのような化合物は、腸粘膜等の生物学的ソースから単離することができるが、合成的に調製することもできる。

この合成には一般的にマルチステップの合成が必要である。この合成のキーとなるステップは、同じくその分子に存在している保護されていない第二級ヒドロキシル基や他のヒドロキシル基の保護に影響を及ぼすことなく、オリゴ糖(中間体)の第一級ヒドロキシル基をカルボン酸酸化するステップである。

概要

オリゴ糖の第一級ヒドロキシル基を選択的に酸化するのに有用な新規なプロセス。

触媒量のジ−第三級アルキルニトロキシル遊離基を用いてオリゴ糖の第一級アルコールを選択的に酸化し、該アルコールの対応するカルボン酸誘導体を形成するためのプロセスであって、オキシダントとして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインまたは1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインを使用し、その反応がpH<10の中性から塩基性の条件下で行われることを特徴とするプロセス。本発明のプロセスは、中間体と最終産物の両方に関して、カルボキシレート基を含む(部分的に保護された)オリゴ糖の製造に有用である。

目的

効果

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請求項1

触媒量のジ−第三級アルキルニトロキシル遊離基を用いてオリゴ糖第一級アルコールを選択的に酸化して、該アルコールの対応するカルボン酸誘導体を形成するためのプロセスであって、オキシダントとして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインまたは1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインを使用し、その反応がpH<10の中性から塩基性の条件下で行われることを特徴とするプロセス。

請求項2

該オリゴ糖が部分的に保護されていることを特徴とする、請求項1のプロセス。

請求項3

該オリゴ糖がグリコサミノグリカンまたはグリコサミノグリカン様分子(の合成における中間体)であることを特徴とする、請求項1または2のプロセス。

請求項4

該pHが7から9であることを特徴とする、請求項1から3のうちのいずれか1項のプロセス。

請求項5

該ジ−第三級−アルキルニトロキシル遊離基が2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項のプロセス。

請求項6

該オキシダントが1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインであることを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項のプロセス。

請求項7

該アルコール対該オキシダントのモル比が1:2から1:4(活性ハロゲンに関して)であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか1項のプロセス。

請求項8

反応温度が0℃から30℃までの範囲であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか1項のプロセス。

技術分野

背景技術

0001

本発明は、オリゴ糖第一級アルコール新規選択的酸化プロセスに関する。

0002

ヘパリンヘパラン硫酸コンドロイチン硫酸、及びデルマタン硫酸を含むグリコサミノグリカン等のウロン酸構築ブロックを含有するオリゴ糖及び多糖は重要な生理的機能を有しており、例えば、それらの物質抗トロンビン活性を有しうる。そのような化合物は、腸粘膜等の生物学的ソースから単離することができるが、合成的に調製することもできる。

発明が解決しようとする課題

0003

この合成には一般的にマルチステップの合成が必要である。この合成のキーとなるステップは、同じくその分子に存在している保護されていない第二級ヒドロキシル基や他のヒドロキシル基の保護に影響を及ぼすことなく、オリゴ糖(中間体)の第一級ヒドロキシル基をカルボン酸酸化するステップである。

0004

クロムベースとした酸化反応等の当分野で知られている殆どのオリゴ糖の酸化法では、第一級ヒドロキシル基を選択的に酸化することはできない。また、それらの反応は第二級ヒドロキシル基の保護も必要であり、さもなければ、それらのヒドロキシル基は保護されていないままとなる。結果的に、これらの既知の方法を利用するオリゴ糖の第一級ヒドロキシル基の選択的酸化では2つ以上の反応ステップ(第二級ヒドロキシル基の保護、第一級ヒドロキシル基の酸化、及び第二級ヒドロキシル基の脱保護を含む)が必要になる。

0005

しかし、Davis,N.J.とFlitsch,S.L.(Tetrahedron Letters,Vol.34,1181−1184(1993年))は、部分的に保護された単糖第一級ヒドロキシル基を、それらのカルボン酸へ選択的に酸化するワンステップのプロセスを開示している。その反応は、触媒量の2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシTEMPO)の存在下において、オキシダントとして次亜塩素酸ナトリウムを用いる2相溶媒系ジクロロメタン及び水)で行われる。このプロセスの重大な欠点は、このプロセスが2つ以上のサッカリド単位を含むオリゴ糖には適していないことが判明していることである。そのような場合、酸化が充分に進行せず、所望のカルボン酸が形成されない。更に、合成上の不利な点は、このプロセスが相転移触媒を必要とする2相溶媒系であることである。

0006

オリゴ糖及び多糖の第一級アルコールを完全且つ選択的に酸化する別のプロセスも報告されている(WO 95/07303)。しかし、このプロセスは保護されていないオリゴ糖で成功しているに過ぎない。酸化のため、ハイポライト(hypohalite)も使用され、触媒量のジ−第三級アルキルニトロキシルがpH9から13の水性媒質で用いられる。この後者のプロセスは、これらの高度に塩基性な条件下では保護が完全な状態のまま維持されないため、保護されたオリゴ糖の酸化には適していない。更に、この反応で多量の塩が形成されるため、特にオリゴ糖が少量の場合には、それらの塩の除去が問題になる(例えば、Receuil des Travaux Chimiques des Pays Bas,113/03,1994年3月号のDe Nooy,A.E.Jらによる報文を参照)。

課題を解決するための手段

0007

今や、上記の欠点を持たない、オリゴ糖の第一級ヒドロキシル基を選択的に酸化するのに有用な新規なプロセスが発見された。

0008

本発明は、触媒量のジ−第三級−アルキルニトロキシル遊離基を用いてオリゴ糖の第一級アルコールを選択的に酸化して該アルコールの対応するカルボン酸誘導体を形成するためのプロセスに関するものであり、オキシダントとして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインまたは1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインを使用し、その反応がpH<10の中性から塩基性の条件下で行われることを特徴とするものである。該プロセスは部分的に保護されたオリゴ糖の選択的酸化に特に有用である。

0009

本発明のプロセスを用いることにより、(部分的に保護された)オリゴ糖のカルボン酸生成物を良好乃至高収率で得ることができる。

0010

これらの結果は予期せぬことである。1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(ジブマンチン)−及びその類似体も同様に−は有用な酸化剤として知られているが、この物質は第一級アルコールと第二級アルコールの両者に対して使用されるが、第二級アルコールに対して最も有効に用いられる。酸化により、対応するアルデヒド及びケトンが形成される(例えば、Orazi,O.O.らによるAnales Asoc.Quim.Argentina 42、139−46(1954年)及びReed,R.A.によるChem.Prods.23、299−302(1960年)を参照)。この物質を用いて第一級ヒドロキシル官能基を完全且つ選択的に酸化して対応するカルボン酸を形成することはこれまで何も報告されていない。

0011

同様な結果、即ち、第一級及び第二級アルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化は、ジ−第三級−アルキルニトロキシルの存在下において特定の有機N−クロロ化合物を用いることによっても得られることが報告されている(EP 0,775,684)。

発明を実施するための最良の形態

0012

更に、幾つかの有機N−ハロ(halo)物質が、高分子カルボン酸塩の調製で示唆されている(DE 4209869)。

0013

本発明のプロセスは、特にそのヒドロキシ基が部分的に保護されている場合のオリゴ糖の第一級アルコール官能基の選択的酸化に有用である。本発明のプロセスは保護基を影響を受けない状態のままにするので、オリゴ糖を更に変換する必要がある場合、後の段階でそれらの基を取り除くことができる。好適なオリゴ糖は1から6個の単糖単位を含み、最も好適には1〜2個の単糖単位を含む。更に好ましいオリゴ糖は、EP 84,999、EP 301,618、EP 454,220、EP 529,715等に開示されているもの等の抗トロンビン性のグリコサミノグリカンまたはグリコサミノグリカン様分子(の合成における中間体)である。本発明の特に好適なプロセスでは、それぞれ、メチル6−O−アセチル−4−O−[2−O−アセチル−3−O−(フェニルメチル)−α−L−イドピラヌロノシル]−2−デオキシ−2−[[(フェニルメトキシカルボニルアミノ]−3−O−(フェニルメチル)−α−D−グルコピラノシド、3−O−アセチル−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−4−O−[2,3−ビス−O−(フェニルメチル)−β−D−グルコピラヌロノシル]−β−D−グルコピラノース、メチル4−O−(2,3−ビス−O−メチル−α−L−イドピラヌロノシル)−2,3,6−トリス−O−(フェニルメチル)−β−D−グルコピラノース、及び、メチル4−O−(2,3−ビス−O−メチル−β−D−グルコピラヌロノシル)−2,3,6−トリス−O−(フェニルメチル)−β−D−グルコピラノースが形成される。

0014

保護されたオリゴ糖の酸化は好適にはpH7から9で行われ、最も好適にはpH8で行われる。

0015

ジ−第三級−アルキルニトロキシル遊離基は非環式であってもよいが、好適には、(本明細書に参照により組み込まれている)WO 95/07303及びEP 0,775,684に開示されているような環式化合物である。最も好適なニトロキシル化合物は2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルである。本発明のプロセスでは触媒量のニトロキシル化合物を使用する。当業者はこれが何を意味するのかを理解するであろう。好適には、触媒量のニトロキシルは、アルコールを基準として、0.05から10モル%であり、特には0.5から5モル%であり、最も好適には1から3%である。

0016

本発明による好適なプロセスでは、オキシダントとして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインが使用される。

0017

オキシダントは、アルコールを基準として、少なくとも化学量論的な量で使用される。好適には、活性ハロゲン(即ち、(ハロゲン)+)の2から4モル当量が使用され、これは、ジブロマンチンの場合、化合物の1から2モル当量を意味している。

0018

本発明による好ましいプロセスでは、ニトロキシル化合物を適当な溶媒中のアルコール溶液に調節されたpHで加え、その後、オキシダントを加え得る。しかし、反応の順序は重要なものではなく、別な順序で試薬を相互に接触させてもよい。

0019

反応は、好適には水と混和性の様々な異なる溶媒中で行うことができる。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、第三級−ブタノール、及びアセトニトリルであり、その中でも第三級−ブタノールが最も好ましい。

0020

反応混合液のpHは当分野で良く知られている手順を用いて調節される。非常に好ましい方法は、炭酸水素ナトリウム溶液緩衝する方法である。

0021

反応温度はさほど重要ではないが、好適には0℃から30℃までの範囲であり、最も好適には室温である。

0022

本発明のプロセスにおいてオリゴ糖に存在する保護基は当分野で広く知られている。好適な保護基は、ヒドロキシ基に対するベンジルベンゾイル、及びアセチル、並びにウロン酸のカルボキシレート基に対するベンジル並びにメチルを含む。レボルイル(levoluyl)、アルコキシフェニルクロロアセチルトリチル等の他の保護基も同様にうまく使用し得る。アノマー中心をアルキル基や1,6−無水官能性により保護してもよい。

0023

ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びアジドは、アミノ官能基を保護するのに有用な基である。

0024

以下の実施例により本発明を更に例証するが、それらの実施例は本発明を何ら制限するものではない。

0025

使用する略号
Bzl=ベンジル
Z=ベンジルオキシカルボニル
実施例1
メチル6−O−アセチル−4−O−[2−O−アセチル−3−O−(フェニルメチル)−α−L−イドピラヌロノシル]−2−デオキシ−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−3−O−(フェニルメチル)−α−D−グルコピラノシドの合成

0026

ID=000002HE=030 WI=114 LX=0480 LY=0950
10gのメチル6−O−アセチル−4−O−[2−O−アセチル−3−O−(フェニルメチル)−α−L−イドピラノシル]−2−デオキシ−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−3−O−(フェニルメチル)−α−D−グルコピラノシド(1)を90mlのt−ブタノールに溶解し、その溶液を10℃に冷却した。次いで、以下の試薬を連続的に加えた:26mlの水、4.65gの炭酸水素ナトリウム、44mgの2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基、及び5.85gの1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン。その混合液を20℃で6時間攪拌した。10℃の10mlの水中における2.85gのチオ硫酸ナトリウムを用いて反応をクエンチングし、抽出及び蒸発により、その生成物を単離した。

0027

標記化合物(2)の収量は8.4gであった。

0028

TLCシリカでのジクロロメタン、メタノール90/10、Rf=0.2。

0029

更なる同定:メチル6−O−アセチル−4−O−[2−O−アセチル−6−メチル−3−O−(フェニルメチル)−α−L−イドピラヌロノシル]−2−デオキシ−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−3−O−(フェニルメチル)−α−D−グルコピラノシド(一般的に既知の方法に従って化合物(2)から調製した化合物(2)のメチルエステル。溶媒はCDCl3を使用し、化学シフトは0ppmにセットしたTMSに相対的なものである)の13C−NMR

0030

ID=000003HE=020 WI=104 LX=0530 LY=2000
実施例2
メチル2,3−ビス−O−(フェニルメチル)−β−D−グルコピラノシズロン酸(glucopyranosiduronic acid)の合成

0031

ID=000004HE=025 WI=051 LX=0345 LY=2500
0.88mlのテトラヒドロフランと0.22mlの水中における50mgのメチル−2,3−O−(フェニルメチル)−β−D−グルコピラノシド(3)の溶液を調製した。次いで、以下の試薬を連続的に加えた:67.6mgの炭酸水素ナトリウム、0.36mgの2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基、及び65.8mgの1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン。その混合液を攪拌し、TLCでチェックした。完了時に、0.89mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と0.26mlの10%チオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、抽出及び蒸発により、その生成物を単離した。

0032

その生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。

0033

標記化合物(4)の収量は48mgであった。

0034

TLC:シリカでのジクロロメタン、メタノール90/10、Rf=0.2。

0035

更なる同定:メチル2,3−ビス−O−(フェニルメチル)−6−(フェニルメチル)−β−D−グルコピラノシズロン酸(一般的に既知の方法に従って化合物(4)から調製した化合物(4)のベンジルエステル。溶媒はCDCl3を使用し、化学シフトは0ppmにセットしたTMSに相対的なものである)の1H−NMR:

0036

ID=000005HE=050 WI=094 LX=0580 LY=0650
以下の全ての化合物を、対応する6−ヒドロキシ化合物から開始し、上記の方法に従って調製した:

0037

ID=000006HE=175 WI=135 LX=0375 LY=0300

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