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課題

解決手段

シルデナフィル(sildenafil)メシレート、ならびに鼻内投与に適した形の薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る、男性の勃起機能不全または女性の性障害の治療用の鼻内用医薬製剤

概要

背景

我々の国際特許出願WO94/28902の明細書によれば、我々は、cGMPPDE5酵素阻害剤である化合物男性勃起機能不全MEDインポテンス)および女性の性障害治療のための有力で有効な化合物であることを発見した。この発見が、MEDに対する最初の経口的有効療法として著しい好結果をもたらすものであることが証明された化合物シルデナフィル(5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニルフェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン)[バイアグラ(VIAGRA)(登録商標)]の開発という結果になった。1998年12月3日(本発明の優先権主張日の後)に公開されたWO98/53819では、勃起機能不全を治療するための、シルデナフィルを包含するcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤内用組成物が特許請求されている。

概要

男性の勃起機能不全または女性の性障害の治療のためのシルデナフィルメシレートの鼻内用製剤を提供する。

シルデナフィル(sildenafil)メシレート、ならびに鼻内投与に適した形の薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る、男性の勃起機能不全または女性の性障害の治療用の鼻内用医薬製剤

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
5件

この技術が所属する分野

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請求項1

シルデナフィル(sildenafil)メシレート、ならびに鼻内投与に適した形の薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る、男性勃起機能不全または女性の性障害治療用内用医薬製剤

請求項2

水溶液または粉末製剤の形の請求項1に記載の鼻内用製剤

請求項3

5%重量/体積グリセリン水溶液中のシルデナフィルメシレートより成る、請求項1に記載の鼻内用製剤。

請求項4

緩衝化された水溶液中のシルデナフィルメシレートおよびカフェインより成る、請求項1に記載の鼻内用製剤。

請求項5

pH4.2に緩衝化された水溶液中の、シルデナフィルメシレート100mg/mlおよびカフェイン15mg/mlより成る、請求項4に記載の鼻内用製剤。

請求項6

場合により薬学的に受容できるキャリヤーをともなう、5ないし40マイクロメートル粒径を有するシルデナフィルメシレートより成る、請求項1に記載の鼻内用粉末製剤。

請求項7

鼻内送達ステムまたは装置中の請求項1ないし6のいずれか1項に記載のシルデナフィルメシレートならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る、鼻内用医薬製品(presentation)。

請求項8

シルデナフィルメシレート。

請求項9

シルデナフィルメシレート、結晶性一または二水和物

技術分野

無水5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニルフェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンメタンスルホン酸塩(1.082g)を、アセトン(19.4ml)および水(0.6ml)の溶液中に懸濁させた。この懸濁液を室温で1週間撹拌し、さらに55マイクロリットルの水を加え、その数日後に30マイクロリットルの水を加え、その後15マイクロリットルの水を加えた。結晶性一水和物生成物濾過によって集めて、空気乾燥させた(収量0.848mg;84%)。熱重量分析は、一水和物生成物と一致して、80℃までに1.21%の重量の損失、続いて125℃までにさらに1.76%の損失を示した。

背景技術

0001

本発明は、インポテンスのような性障害治療のための、特に化合物シルデナフィル包含する、サイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸ホスホジエステラーゼ5型cGMPPDE5)阻害剤内用製剤に関する。本発明はまた、シルデナフィルメシレートおよびその鼻内用製剤および性障害を治療する際のその使用法をも包含する。

発明が解決しようとする課題

0002

我々の国際特許出願WO94/28902の明細書によれば、我々は、cGMPPDE5酵素の阻害剤である化合物が男性勃起機能不全MED、インポテンス)および女性の性障害の治療のための有力で有効な化合物であることを発見した。この発見が、MEDに対する最初の経口的有効療法として著しい好結果をもたらすものであることが証明された化合物シルデナフィル(5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン)[バイアグラ(VIAGRA)(登録商標)]の開発という結果になった。1998年12月3日(本発明の優先権主張日の後)に公開されたWO98/53819では、勃起機能不全を治療するための、シルデナフィルを包含するcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の鼻内用組成物が特許請求されている。

0003

鼻内経路は、以前に、特定の医薬製品のための投与法として用いられてきた。鼻腔からの薬剤の吸収速度は、多くの変数に依存するが;しかしながら、2つの鍵因子は、その鼻腔の吸収のために有効な表面積および局所的血流量である。吸収のための有効表面積は、鼻腔内の勃起海綿体組織密集した毛細血管床の制御下にある鼻腔気流抵抗によって指図される。例えば、これらの組織の血管拡張は、鼻のうっ血または鼻炎を起こし、これが気流に対する抵抗を増大させ、そして薬剤吸収のための有効表面積を減少させる。しかしながら、血管拡張はまた、血流量を増加させて、吸収の部位からの薬剤の除去速度を増大させることにより吸収を高めることもできる。

0004

血管拡張は、鼻用薬剤の吸収に関して広範囲にわたる効果を有することが示された。増加した鼻の血流、鼻の炎症および鼻炎は、いくつかの薬剤の鼻内吸収に影響を及ぼさないことが示されたが、しかしながら、これらの効果は、その他の薬剤の吸収の増大および減少の両方を起こすことも示された。こうして、血管拡張が薬剤の鼻内投与後に鼻吸収を増大させるか減少させるかは、明確でない。

課題を解決するための手段

0005

PDE5酵素の阻害剤は、有力な血管拡張剤である。PDE5は、鼻腔の毛細血管床中にあることが示された。そのためこの酵素の阻害剤は、局所的な血管拡張および鼻のうっ血を起こすことが期待されたであろう。PDE5阻害剤の鼻内投与は、局所的な血管拡張を増大させることが期待されたであろうし、鼻のうっ血を引き起こすことができた。局所的に増加した血流は、薬剤の吸収速度を高めるであろうが、しかし血管拡張は、鼻のうっ血を引き起こすことができ、このうっ血は、吸収のための有効表面積を減少させるであろう。さらに、この薬剤は、局所的な刺激を引き起こすことができた。このようにこれらの薬剤に対するこの投与経路の有効性および受容性は、予言することが困難である。

0006

我々は驚くべきことに、シルデナフィルが鼻内経路によって首尾よく投与されることができ、さらにこの薬剤は驚くべきことに、相当する経口投与に比べて鼻内投与後により迅速に吸収されて、より迅速に作用が始まりそしてより低用量で有効であることを発見した。上に説明したようにPDE5阻害剤は、鼻のうっ血を引き起こす可能性を有するけれども、この効果は、この薬剤の迅速な吸収を阻害するのに十分ではなかった。

0007

生成物の鼻投与後に吸収される能力に影響を与える別の因子は、水への溶解性である。これは、化合物が、散剤として投与されたとき鼻腔を内ばりしている粘膜組織に溶解することを可能にする。その上、溶液としての投与用には少量の鼻用製剤(水性スプレーのような)だけしか適用できないので、十分な薬剤を各鼻孔送達することができることを確実にするために十分に高濃度活性成分を達成することができることは、重要である。

0008

本発明に従えば、我々は、シルデナフィルの1つの特定の塩であるシルデナフィルメシレートが予想外に高い水への溶解度を有し、そして、このことがそれを水性鼻内用製剤での使用に特に適するものとすることを発見した。シルデナフィルメシレートは、シルデナフィルの新規塩形であって、本発明の第一の態様を形成する。我々はまた、シルデナフィルメシレートが、貯蔵に関するその長期安定性の点で利点を有する結晶性一および二水和物を形成することも発見し、このことが、本発明のこの態様の別の特徴を形成する。

0009

鼻内投与に特に適しているのと同様に、シルデナフィルメシレートは、高い水への溶解度が利点である多くの他の経路によって投与することができる。鼻内用製剤は、当技術分野で周知であり、粉末製剤またはさらに一般的には鼻用スプレー剤のいずれかであることができる。このようなスプレー剤は典型的には、生理的食塩水またはその他の薬学的に適当なキャリヤー液体中の本活性薬剤の溶液より成る。種々の鼻用スプレー剤圧縮ポンプもまた、当技術分野で周知であり、あらかじめ決定された用量の本活性薬剤を送達するように目盛りを定めることができる。

0010

本鼻用製剤は、1回の投与当たり1ないし100mg、さらに好ましくは5ないし20mg、のcGMP−PDE5阻害剤用量を送達しなくてはならず、この量は、1鼻孔当たり1以上のショットとして与えられることができる。

0011

溶液製剤については、使用する典型的な体積は、各鼻孔における投与当たり25ないし200μL、さらに好ましくは75ないし150μL、である。鼻内用溶液製剤は、点鼻ビンからの滴剤として、またはスクィーズボトル単一単位用量または計量した用量用のポンプスプレーから適用された後のエーロゾル剤として、投与することができる。鼻の刺激を避けるために、これらの製剤は、好ましくは、pHを調節するためのクエン酸塩乳酸塩またはリン酸塩緩衝剤のような標準的な緩衝剤系を使用して、pH3−8、さらに好ましくは4ないし7、に緩衝化する。さらに容量オスモル濃度は、標準的な酵素原(例えば、塩化ナトリウムマンニトールまたはグルコース)を用いてこの製剤が等張であるように調整しなくてはならない。

0012

付加的な安定剤;すなわち、メタ重亜硫酸ナトリウム重亜硫酸ナトリウムまたはトコフェロールのような抗酸化剤またはエチレンジアミン四酢酸のような金属キレート化剤、は、本製剤の化学的安定性を改良するために必要とされるであろう。

0013

単一単位用量用スプレーは、無菌最終製品を製造するために無菌で製造するかまたは最後に滅菌することができる。別法として、多数回−用量を計量したバルブポンプステムは、化学的防腐剤(例えば塩化ベンザルコニウムまたはベンジルアルコール)の使用によって微生物汚染されることなく保持することができる。

0014

矯味矯臭剤香料および湿潤薬もまた、本製剤の患者の受容性を改良するために加えることができる。1つの特定の好ましい製剤は、5%重量/体積グリセリン水溶液中の本活性cGMPPDE5阻害剤の溶液より成る。

0015

もう1つの特定の好ましい本発明の態様において、我々は、溶解度増加剤(solubility enhancer)を使用することによってシルデナフィルメシレートの水への溶解度をさらに改良することが可能であることを発見した。適当な溶解度増加剤の例としては、キサンチン類(例えばカフェイン)、ビタミン類(例えばニコチンアミド)および製薬用賦形剤(例えばバニリンおよびベンジルアルコール)がある。これらの薬剤のいずれかの組み合わせもまた、可能である。

0016

溶解度増加剤として好ましいのは、カフェイン(好ましくは、濃度1.0ないし2.5%重量/体積);ニコチンアミド(好ましくは、3.0ないし20.0%重量/体積);バニリン(好ましくは0.5ないし2.5%重量/体積);およびベンジルアルコール(好ましくは0.5ないし2.5%重量/体積);である。ニコチンアミドとバニリンとの組み合わせもまた、好ましい。このような溶解度増加剤を使用することにより、水中のシルデナフィルメシレートの溶解度をほぼ60mg/mlから100mg/mlを超える値まで増加させることが可能である。このことによって、より濃厚な溶液を投与して、作用の迅速な開始を促進し、そして刺激を減少させることができる。1つの特定の好ましい製剤は、緩衝化された水溶液中のシルデナフィルメシレート100mg/mlおよびカフェイン15mg/mlより成る。この溶液のpHは、好ましくは、塩基、例えば水酸化ナトリウム、の添加によってpH3−5、好ましくはpH4.2に調整される。

0017

本製剤は好都合には、シルデナフィルメシレート、溶解度増加剤および緩衝剤を水に溶解させ、もし必要ならばpHを調整し、濾過またはオートクレーブによって滅菌し、そして無菌でスプレービンまたはその他のディスペンサー内充填することによって製造する。別法として、シルデナフィル遊離塩基を、メタンスルホン酸および溶解度増加剤(例えばカフェイン)の水溶液に加え、溶解するまで撹拌し、緩衝剤を加え、そしてpHを調整した後に前記のように滅菌し充填することができる。

0018

粉末製剤は、液体製剤に関係する安定性問題を克服することができ、溶解度によって限定されず、その結果比較的高い用量を鼻腔内に送達することができる。シルデナフィルメシレートは、特殊化した薬剤送達装置(Mait Spa、イタリア;Valois SA、フランス;Pfeiffer、ドイツまたはOrion、フィンランドのような商業的製造業者から入手できる)を利用して鼻内に吹き込むための粉末製剤として製剤化することができる。この散剤は、ハードゼラチンカプセル箔ブリスター内に入れるかまたは単一単位用量の送達用装置の不可欠部分として入れることができる。別法として、多数回−用量乾燥粉末システムもまた、利用できる。

0019

散剤の粒径は、鼻腔にうまく送達するための重要な要素である。粒径<1μmを有する散剤は、鼻を通って運ばれて、の中に吸入される傾向があり、一方比較的大きな粒子は、短い鼻滞在時間の間の吸収を可能にするのに十分な溶解速度をもたないかもしれない。本発明に従う粉末製剤のための好ましい粒径分布は、1−100μm、さらに好ましくは5−40μm、である。

0020

さらに、ラクトースおよびデキストロースのようなキャリヤー粉末を、製造および鼻内投与に関する用量再現性を助けるために、しばしば本薬剤粉末と配合する。

0021

こうして本発明はまた、男性の勃起機能不全または女性の性障害の治療用の鼻内用医薬製剤をも包含し、この製剤は、シルデナフィルメシレートならびに鼻内投与に適した形の薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る。

0022

本発明の鼻内用製剤の有効性を、において評価した。4匹の絶食させた犬に軽い麻酔をかけて、各々に、両方の鼻孔内に5mgのcGMP−PDE5阻害剤を与えた。この薬剤は、散剤および溶液の両方として投与した。この活性薬剤血漿濃度を測定して、これらの犬に本薬剤を先に経口的に投与したときに得た血漿濃度と比較した。

0023

これらの研究からの結果は、シルデナフィルの鼻内投与により、迅速でしかも経口投与後に得たものよりも有意に高い血漿濃度が得られることを示した。シルデナフィルメシレートは、特に有効である。

0024

こうして、4匹の犬に鼻内経路によって投与した溶液用量0.7mg/kgのシルデナフィルメシレートは、5分後に平均ピーク血漿濃度407ng/mlを与えた。この値は、136分後に204ng/mlの平均ピーク血漿濃度を与えた経口用量1.4mg/kgのシルデナフィルクエン酸塩と比較することができる。

0025

これらの発見はヒトにおいて確認されたが、この場合に、ボランティアにおける研究は、経口投与に匹敵するシルデナフィルの血漿濃度は、シルデナフィルメシレートの鼻内投与後に、投与の5−15分後に起こるピーク血漿濃度について得ることができることを示した。

0026

下記の実施例は、本発明の製剤の製法ならびにシルデナフィルメシレートおよびその結晶性水和物の製法を具体的に説明する。

0027

実施例1
鼻内用溶液製剤
下記の組成の鼻内用溶液製剤を製造した:
1.シルデナフィルメシレート50mg
注射剤用の水 1mlになるまで
2.シルデナフィルメシレート 50mg
グルコース50mg
注射剤用の水 1mlになるまで
3.シルデナフィルメシレート 50mg
グルコース 50mg
ベンジルアルコール10mg
注射剤用の水 1mlになるまで
4.シルデナフィルメシレート 25mg
5%w/vグリセリン水溶液1mlになるまで
5.シルデナフィルメシレート 50mg
5%w/vグリセリン水溶液 1mlになるまで
これらの溶液を無菌で濾過して、プラスチックの鼻用スプレービン内に充填した。

0028

実施例2
鼻内用溶液製剤
下記のものを含有する溶液を製造した:
シルデナフィルメシレート10g
カフェイン1.5g
リン酸二水素ナトリウム0.69g
蒸留水100mlになるまで
この溶液を撹拌してこれらの成分を溶解させ、1M水酸化ナトリウム溶液の添加によってpHを4.2に調整した。この溶液を限外濾過により、または120℃で20分間のオートクレーブにより、滅菌し、冷却したこの溶液を無菌で、100マイクロリットルの単位用量を送達するための1回用量鼻用スプレー装置中に充填した。

0029

カフェインの代わりに、ニコチンアミド(5.0g);バニリン(1.5g)またはベンジルアルコール(1.5g)を使用して、組成物を同様に製造した。
実施例3
鼻内用粉末製剤
下記の組成の鼻内用粉末製剤を製造した:
シルデナフィルメシレート5mg(A)
ラクトース35mg
この組成物を粉砕して平均粒径20μmとして、市販の鼻用注入器とともに使用するためのゼラチンカプセル中に充填した。

0030

実施例4
5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・メタンスルホン酸塩(シルデナフィルメシレート)の製造
5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン1(100g、0.21モル)を沸騰アセトン(3000ml)に溶解させた。この熱アセトン溶液にメタンスルホン酸(14.9ml、0.23モル)を加えた。10秒以内に沈殿が形成された。この混合物を冷却し、48時間かけて顆粒化した。標題生成物を濾過によって集めて、真空乾燥させて、白色結晶固体(116.0g、96.8%)を得た、融点272−274℃。

0031

実測値:C,48.33;H,5.99;N,14.68。C23H34N6O7S2の必要値:C,48.41;H,6.00;N,14.73%δ(CD3SOCD3)20.92(3H,t),1.33(3H,t),1.73(2H,heptet),2.29(3H,s),2.77(2H,t),2.79(3H,s),3.16(2H,br),3.3−3.57(4H,br),3.8(2H,br),4.16(3H,s),4.20(2H,q),7.4(1H,d),7.88(1H,dd),7.90(1H,s),9.44(1H,br)。

0032

実施例5
5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・メタンスルホン酸塩二水和物(シルデナフィルメシレート二水和物)の製造
5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン1(100g、0.21モル)を55℃で2−ブタノン(1500ml)に溶解させ、加熱して還流させた。この熱2−ブタノン溶液に、水(75ml)中のメタンスルホン酸(14.9ml、0.23モル)の溶液を加えた。20分後に沈殿が形成された。この混合物を冷却し、周囲温度で6時間かけて顆粒化した。標題生成物を濾過によって集め、空気乾燥させて、白色結晶性固体(119.5g、93.5%)を得た。この物質は、融点測定装置中で加熱すると脱水して、272−274℃で融解する無水形が得られた。少量の試料をnmrおよびカールフィッシャー分析用注意深く乾燥させた。

0033

実測値:δ(CD3SOCD3)20.93(3H,t),1.33(3H,t),1.73(2H,sextet),2.29(3H,s),2.62(2H,br),2.76(2H,t),2.79(3H,s),3.15(2H,br),3.29(HDOピーク),3.45(2H,br),3.78(2H,br),4.15(3H,s),4.21(2H,q),7.4(1H,d),7.9(1H,s),7.8(H,dd),9.43(1H,br),12.21(1H,s)。
水含量(カール・フィッシャーによる)3=6.7%(二水和物に対する理論値=5.93%)
1.米国特許第5,250,534号およびヨーロッパ特許第0463756号に記載されたようにして製造した。
2.nmrデータは、300MHzで操作するバリアンユニティー(Varian Unity)300スペクトロメーター(Spectrometer)上で得た。
3.カール・フィッシャーデータは、メトローム(Metrohm)701KFチトリノインストルメント(Titrino Instrument)から得た。

0034

実施例6
5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン・メタンスルホン酸塩一水和物(シルデナフィルメシレート一水和物)の製造

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