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技術 ステロイド5α−リダクターゼ阻害活性を有するアズレン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する薬剤

出願人 壽製薬株式会社
発明者 冨山剛冨山格横田昌幸
出願日 1998年6月19日 (22年0ヶ月経過) 出願番号 1998-172433
公開日 2000年1月11日 (20年5ヶ月経過) 公開番号 2000-007611
状態 未査定
技術分野 酵素・酵素の調製 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 血液循環不全 アズレン化合物 患部皮膚 アデニルサイクラーゼ 紫色結晶 アルカリ付加塩 アズレン誘導体 残留水
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図面 (1)

課題

ステロイド5α−リダクターゼ阻害作用を有する新規化合物を提供する。

解決手段

一般式(I):

化1

(式中、Rは水素原子、低級アルキル基置換基を有してもよいベンゼン環末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を、Xは−CO−NH−、−CO−NMe−、−CH2−CO−NH−、−NH−CO−、−CH2−NH−又は−CO−CH2−を表わす。)で示されるアズレン誘導体及び医薬上許容されるそのアルカリ付加塩である。これはステロイド5α−リダクターゼ阻害性を有する。

概要

背景

概要

ステロイド5α−リダクターゼ阻害作用を有する新規化合物を提供する。

一般式(I):

(式中、Rは水素原子、低級アルキル基置換基を有してもよいベンゼン環末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を、Xは−CO−NH−、−CO−NMe−、−CH2−CO−NH−、−NH−CO−、−CH2−NH−又は−CO−CH2−を表わす。)で示されるアズレン誘導体及び医薬上許容されるそのアルカリ付加塩である。これはステロイド5α−リダクターゼ阻害性を有する。

目的

以上のような背景のもとに、最近、ステロイド5α−リダクターゼ阻害剤研究開発が盛んに行われている。そして従来のステロイド5α−リダクターゼ阻害剤は主としてステロイド又はその誘導体が殆どである。本発明はステロイド5α−リダクターゼを阻害し、ジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患(脱毛症アクネ前立腺肥大症等)の治療及び予防に有用である新規な化合物を提供することを目的とし、また新規なステロイド5α−リダクターゼ阻害剤を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

一般式(I):

請求項

ID=000003HE=025 WI=059 LX=0305 LY=0450(式中、Rは水素原子、低級アルキル基置換基を有してもよいベンゼン環末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わし、Xは−CO−NH−、−CO−NMe−、−CH2−CO−NH−、−NH−CO−、−CH2−NH−又は−CO−CH2−を表わす)で示される化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩

請求項2

一般式(II):

請求項

ID=000004HE=030 WI=061 LX=0295 LY=1150(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。

請求項3

一般式(III):

請求項

ID=000005HE=030 WI=063 LX=0285 LY=1750(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。

請求項4

一般式(IV):

請求項

ID=000006HE=025 WI=072 LX=0240 LY=2350(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。

請求項5

一般式(V):

請求項

ID=000007HE=030 WI=067 LX=1165 LY=0400(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。

請求項6

一般式(VI):

請求項

ID=000008HE=030 WI=065 LX=1175 LY=1000(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。

請求項7

一般式(VII):

請求項

ID=000009HE=030 WI=065 LX=1175 LY=1600(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。

請求項8

請求項1〜請求項7のいずれかに記載の化合物を含むステロイド5α−リダクターゼ阻害剤

請求項9

一般式(VIII):

請求項

ID=000010HE=015 WI=053 LX=1235 LY=2300(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される塩化カルボニル化合物と一般式(IX):

請求項

ID=000011HE=015 WI=057 LX=0315 LY=0300で示されるアニリン誘導体とを縮合させて一般式(X):

請求項

ID=000012HE=030 WI=063 LX=0285 LY=0600(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアミド誘導体を合成し、次いで加水分解することを特徴とする請求項2記載の化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩の製造方法。

請求項10

一般式(X):

請求項

ID=000013HE=030 WI=063 LX=0285 LY=1300(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアミド誘導体をメチル化することにより、一般式(XI):

請求項

ID=000014HE=030 WI=063 LX=0285 LY=1900(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物に変換し、その後加水分解することを特徴とする請求項3記載の化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩の製造方法。

請求項11

一般式(XII):

請求項

ID=000015HE=020 WI=049 LX=0355 LY=2600(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される塩化カルボニル化合物と一般式(IX):

請求項

ID=000016HE=015 WI=055 LX=1225 LY=0550で示されるアニリン誘導体とを縮合させて一般式(XIII):

請求項

ID=000017HE=025 WI=072 LX=1140 LY=0850(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアミド誘導体を合成し、その後加水分解することによる請求項4記載の化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩の製造方法。

請求項12

一般式(XIV):

請求項

ID=000018HE=015 WI=047 LX=1265 LY=1500(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアミン化合物と一般式(XV):

請求項

ID=000019HE=015 WI=055 LX=1225 LY=1900で示される塩化カルボニル化合物とを縮合させて一般式(XVI):

請求項

ID=000020HE=030 WI=065 LX=1175 LY=2200(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアミド誘導体を合成し、次いで加水分解することを特徴とする請求項5記載の化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩の製造方法。

請求項13

一般式(XVII):

請求項

ID=000021HE=020 WI=053 LX=0335 LY=0400(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される四級アンモニウム塩と一般式(XVIII):

請求項

ID=000022HE=015 WI=063 LX=0285 LY=0850で示されるアミド化合物とを縮合させて一般式(XIX):

請求項

ID=000023HE=030 WI=067 LX=0265 LY=1150(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアミド誘導体を合成し、次いで加水分解することを特徴とする請求項6記載の化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩の製造方法。

請求項14

一般式(XX):

請求項

ID=000024HE=015 WI=051 LX=0345 LY=1850(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアズレン化合物と一般式(XXI):

請求項

ID=000025HE=015 WI=061 LX=0295 LY=2250で示される塩化カルボニル化合物とを縮合させて一般式(XXII):

請求項

ID=000026HE=030 WI=072 LX=1140 LY=0300(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示される化合物を合成し、次いで加水分解することを特徴とする請求項7記載の化合物又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩の製造方法。

--

0001

本発明は、ステロイド5α−リダクターゼ阻害作用を有する新規アズレン誘導体に関し、またこのアズレン誘導体を含むステロイド5α−リダクターゼ阻害剤に関する。

0002

従来より、男性型脱毛症の成因としては、(1)ホルモンアンバランス説、(2)遺伝説、(3)血液循環不全説、(4)栄養説等数多くの説が提唱されているが、毛の発生に男性ホルモンテストステロンが重要な役割を果たしていることは古くから種々の文献に述べられている。テストステロンと男性型脱毛症の因果関係実験的に生化学ベルで証明した安達等の説(Biochem.Biophys.Res.Commun.,41,884,1970)によると、睾丸生合成されたテストステロンは、頭部において、毛包皮脂腺等に存在するステロイド5α−リダクターゼによりジヒドロテストステロンに変換され、このジヒドロテストステロンがアデニルサイクラーゼ活性を著しく低下させて細胞内のcAMPレベルの低下をもたらし、その結果毛及び毛の周辺エネルギー産生の低下とタンパク質合成の抑制を誘起する。したがって、これら一連現象により、成長期にある毛は休止期移行し、この状態を繰り返している間に終毛から軟毛へ、そして最終的には男性型脱毛症にまで進行すると考えられている。この説を裏付けるものとして、H.V.Schweikert等は、男性型脱毛症の毛包には、女性の毛包やハゲでない人の毛包に比してステロイド5α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒドロテストステロン等が多量に存在していることを報告している(J.Clin.Endoer.,38,811,1974)。

0003

ステロイド5α−リダクターゼによってテストステロンから生成するジヒドロテストステロンには、男性型脱毛症以外に、アクネニキビ等)の発生及びその増悪にも重要な生化学的役割を果たしていることが報告されている。すなわち、J.B.Hay等はアクネ患者における患部の皮膚では正常皮膚と比較してテストステロンのステロイド5α−リダクターゼによる代謝が亢進していることを報告している(Br.J.Dermatol.,91,123,1974)。また、G.Sansone等はアクネ患者において患部皮膚中のテストステロンからジヒドロテストステロンへの合成能が正常人のそれの2〜20倍以上亢進していることを見出し、アクネの発生及びその増悪に対してステロイド5α−リダクターゼによって生成するジヒドロテストステロンが大きく関与していることを示唆している(J.Inveat.Dermatol.,56,366,1971)。

0004

更に、ジヒドロテストステロンは前立腺肥大にも関与している。Cowan等は、前立腺肥大症患者の前立腺中にはジヒドロテストステロンが多量に存在することを報告し(J.SteroidBiochemistry.,11,609,1979)、更に前立腺肥大症患者の前立腺ではステロイド5α−リダクターゼの活性が異常亢進していることが知られており(J.ClinicalEndocrinolandMetabolism,56,139,1983)、前立腺肥大症の発生及び進行にジヒドロテストステロンが重要な役割を果たしていることが示唆され、その治療にはステロイド5α−リダクターゼ阻害剤が有用であることが報告されている(TheProstateSupplement,2,95,1989)。また、前立腺癌成長はテストステロンではなくジヒドロテストステロンに依存しており、ステロイド5α−リダクターゼ阻害剤が有用であることが報告されている(TheProstate,9,343,1986)。

発明が解決しようとする課題

0005

以上のような背景のもとに、最近、ステロイド5α−リダクターゼ阻害剤の研究開発が盛んに行われている。そして従来のステロイド5α−リダクターゼ阻害剤は主としてステロイド又はその誘導体が殆どである。本発明はステロイド5α−リダクターゼを阻害し、ジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患(脱毛症、アクネ、前立腺肥大症等)の治療及び予防に有用である新規な化合物を提供することを目的とし、また新規なステロイド5α−リダクターゼ阻害剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0006

本発明者は、鋭意検討を行った結果、一般式(I)で示される化合物が優れたステロイド5α−リダクターゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は一般式(I):

0007

0008

(式中、Rは水素原子、低級アルキル基置換基を有してもよいベンゼン環末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を、Xは−CO−NH−、−CO−NMe−、−CH2−CO−NH−、−NH−CO−、−CH2−NH−又は−CO−CH2−を表わす。)で示されるアズレン誘導体及び医薬上許容されるそのアルカリ付加塩である。

発明を実施するための最良の形態

0009

一般式(I)で示される本発明化合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り、「低級」なる言葉は、分岐を有することのある炭素数1〜5を意味する。一般式(I)のRは水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基エチル基プロピル基ブチル基、ペンチル基など)、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基(例えば、ベンジル基フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基など)、又は置換基を有してもよいベンゼン環である。ここに、ベンゼン環の置換基としては、水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基など)、ハロゲン原子フッ素原子塩素原子臭素原子ヨウ素原子)、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、ブトキシ基ペンチルオキシ基など)などが挙げられる。

0010

「医薬上許容されるそのアルカリ付加塩」の語は、本発明の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合のない本発明化合物である。塩は、無機及び有機塩基から誘導してもよい。塩基付加塩水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カルシウム水酸化マグネシウムアンモニア等の無機塩基から誘導してもよい。有機塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミントリエチルアミンジエチルアミンエタノールアミンピリジンリジンアルギニンピペリジン等の第1級、第2級及び3級アミン天然に存在する置換基を含むアミン、並びに環状アミンから形成されるそれらが挙げられる。

0011

本発明の化合物の例を具体的に示すと、次式の一般式(II)から一般式(VII)に示す化合物である。即ち、

0012

0013

0014

0015

0016

0017

0018

(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンゼン環を末端に有する低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を表わす。)で示されるアズレン誘導体及び医薬上許容されるそのアルカリ付加塩である。

0019

上記一般式(I)で示される化合物を具体的に以下に例示する。
(1)4−〔2−〔N−〔(アズレン−1−イルカルボニルアミノフェノキシ酪酸
(2)4−〔2−〔N−〔(3−メチルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(3)4−〔2−〔N−〔(3−ベンジルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(4)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−イソブチルベンジル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(5)4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(6)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−メチルフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸

0020

(7)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−クロロフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(8)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−メトキシフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(9)4−〔2−〔N−メチル−N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(10)4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)アセチル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(11)4−〔2−〔N−(3−フェニルアズレン−1−イル)カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸

0021

(12)4−〔2−〔N−〔3−(4−メチルフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸
(13)4−〔2−〔N−〔3−(4−クロロフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸
(14)4−〔2−〔N−〔3−(4−メトキシフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸
(15)4−〔2−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)メチル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸
(16)4−〔〔2−(3−フェニルアズレン−1−イル)−2−オキソエチル〕フェノキシ〕酪酸

0022

上記(1)、(2)、………(16)の化合物は、以下において、それぞれ化合物1、化合物2、………化合物16として引用する。本発明の化合物は、種々の合成方法を用いて製造できる。以下にその代表的製造を示す。それぞれの合成工程における出発原料であるアズレン誘導体(VIII)、(XII)、(XIV)、(XVII)及び(XX)は、公知の方法で得ることができる(例えば、Bull.Chem.Soc.Jpn.,66,892,1993:Chem.Pharm.Bull.,36,641,1988:J.Org.Chem.,41,1811,1976)。
第1製法

0023

0024

第1製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第1工程は、一般式(VIII)で示される化合物と一般式(IX)で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて一般式(X)で示されるアミドを得る工程である。上記の塩基としては、炭酸水素ナトリウム炭酸ナトリウム炭酸リチウム炭酸カリウム炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンN−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼントルエンジオキサンテトラヒドロフランエーテルアセトンクロロホルムジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は氷冷下或いは室温で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(X)で示される化合物のエステル基塩基性条件下で加水分解し、一般式(II)で示されるカルボン酸を得る工程である。使用するアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの水溶液である。反応はメタノールエタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、室温ないし加温下で行うのが好ましい。
第2製法

0025

0026

第2製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第1工程は、一般式(X)で示される化合物のアミド部をヨウ化メチル(MeI)でアルキル化し、一般式(XI)で示される化合物を得る工程である。反応に使用する塩基として、水素化ナトリウム水素化カリウムカリウム−t−ブトキシドジイソプロピルリチウムアミド等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は室温ないし加温下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XI)で示される化合物のエステル基を塩基性条件下で加水分解し、一般式(III)で示されるカルボン酸を得る工程である。使用するアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの水溶液である。反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、室温ないし加温下で行うのが好ましい。
第3製法

0027

0028

第3製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第1工程は、一般式(XII)で示される化合物と一般式(IX)で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて一般式(XIII)で示されるアミドを得る工程である。上記の塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は氷冷下或いは室温で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XIII)で示される化合物のエステル基を塩基性条件下で加水分解し、一般式(IV)で示されるカルボン酸を得る工程である。使用するアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの水溶液である。反応は、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、室温ないし加温下で行うのが好ましい。
第4製法

0029

0030

第4製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第1工程は、一般式(XIV)で示される化合物と一般式(XV)で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて一般式(XVI)で示されるアミドを得る工程である。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は氷冷下或いは室温で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XVI)で示される化合物のエステル基を塩基性条件下で加水分解し、一般式(V)で示されるカルボン酸を得る工程である。使用するアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの水溶液である。メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、室温ないし加温下で行うのが好ましい。
第5製法

0031

0032

第5製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第1工程は、一般式(XVII)で示される化合物と一般式(XVIII)で示される化合物の反応により一般式(XIX)で示される化合物を得る工程である。反応に使用する塩基として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−t−ブトキシド、ジイソプロピルリチウムアミド等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は室温ないし加温下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XIX)で示される化合物のエステル基を塩基性条件下で加水分解し、一般式(VI)で示されるカルボン酸を得る工程である。使用するアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの水溶液を用い、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、室温ないし加温下で行うのが好ましい。
第6製法

0033

0034

第6製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第1工程は、一般式(XX)で示される化合物と一般式(XXI)で示される化合物とのフリーデルクラフツ反応により一般式(XXII)で示される化合物を得る工程である。反応に使用するルイス酸として、塩化アルミニウム四塩化チタン四塩化スズ三フッ化ホウ素等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン二硫化炭素ニトロベンゼン等が挙げられる。反応は室温ないし加温下で行うのが好ましい。第2工程は、一般式(XXII)で示される化合物のエステル基を塩基性条件下で加水分解し、一般式(VII)で示されるカルボン酸を得る工程である。使用するアルカリは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの水溶液を用い、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、室温ないし加温下で行うのが好ましい。

0035

上記した各合成法により得られた反応生成物は、遊離のまま或いはアルカリ付加塩として単離され、精製される。塩は、通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ化、再結晶、各種クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行われる。

0036

本発明の一般式(I)で示される化合物を上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る担体賦形剤(例えば、デンプン乳糖白糖炭酸カルシウムリン酸カルシウム等)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴムカルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース結晶セルロースアルギン酸ゼラチンポリビニルピリドン等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルク等)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等)、希釈剤(例えば、生理食塩水等)等と混合し、常法により散剤細粒剤カプセル剤錠剤外用剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することが出来る。

0037

この発明の前記組成物の投与量は、患者の体重、条件等によるが、一般的には、1日投与量として、一般式(I)で示される化合物又はその医薬として許容される塩類50mg〜5g、好ましくは100mg〜500mgを、1日当たり1〜3回の間隔で経口投与される。典型的な投与量としては、10mg、50mg、100mg、200mg、500mg、1g等であるが、これらは、単なる例であってこれらに限定されるものではないことは勿論である。

0038

本発明の一般式(I)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を投与することでヒトを含めた動物、特にヒトにおいてステロイド5α−リダクターゼを阻害することは、前述したようにジヒドロテストステロンの産生過剰を防ぐため、男性型脱毛症をはじめとする脱毛症、アクネ及び前立腺肥大症等のジヒドロテストステロンが関与した疾病の予防及び/又は治療に有効である。

0039

〔ステロイド5α−リダクターゼ阻害試験〕T.Liang等の方法(J.Biol.Chem.,259,734,1984)に従い、雄性ラットの前立腺を3倍容の0.32Mショ糖及びジチオスレイトールを含む20mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)でホモジネートした後、遠心分離(140,000×g,1時間)した。沈殿を上記緩衝液に懸濁し、再び遠心分離(140,000×g,1時間)して得られた沈殿に上記緩衝液を加えて懸濁し、酵素溶液(30〜50mg蛋白質/mL)を調製した。酵素活性の測定は、〔4−14C〕−テストステロン(1.5nmol)、NADPH(75nmol)、上記酵素溶液(1mg蛋白質)及び試験化合物を含む全用量0.5mLの反応溶液(1mMジチオスレイトールを含む40mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.5)を37℃で20分間インキュベートした。酵素反応酢酸エチル2mLを加えて停止し、その後、遠心分離(1,000×g,5分間)した。酢酸エチル50μLを加えシリカゲル薄層クロマトグラフィーTLC)で分離(展開溶媒・酢酸エチル:シクロヘキサン=1:1)した。テストステロンと生成したジヒドロテストステロンの放射活性をBAS2,000を用いて測定し、酵素阻害活性(IC50)を算出した。結果を表1に示す。

0040

0041

次に実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を説明する。核磁気共鳴スペクトルデータの記載には次の略号を用いた。すなわち、sはシングレット、dはダブレット、tはトリプレット、mはマルチプレット、qはカルテット、bはブロードである。

0042

実施例1
4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステルの製造方法
3−フェニルアズレン−1−カルボン酸クロリド(0.50g)の塩化メチレン(20.0mL)溶液に氷冷下、4−(2−アミノフェノキシ)酪酸エチルエステル(0.58g)を加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)にて精製し、表題化合物(0.87g)を紫色結晶(mp120−122℃)として得た。核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.09(t,3H),2.17−2.24(m,2H),2.53(t,2H),3.96(q,2H),4.15(t,2H),6.91−7.06(m,3H),7.35−7.65(m,7H),7.79(t,1H),8.31(s,1H),8.61−8.67(m,3H),9.79(d,1H).

0043

実施例2
実施例1と同様の方法により以下の化合物を得た。(1)4−〔2−〔N−〔(アズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
紫色油状物
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.19(t,3H),2.15−2.25(m,2H),2.55(t,2H),4.07(q,2H),4.15(t,2H),6.70−6.74(m,1H),7.02−7.06(m,2H),7.36(t,2H),7.41(t,1H),7.53(t,1H),7.80(t,1H),8.22(d,1H),8.47(d,1H),8.61−8.63(m,2H),9.80(d,1H).

0044

(2)4−〔2−〔N−〔(3−メチルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
紫色油状物
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.19(t,3H),2.20−2.27(m,2H),2.56(t,2H),2.69(s,3H),4.08(q,2H),4.15(t,2H),6.91−7.05(m,2H),7.34(t,1H),7.41(t,1H),7.73(t,1H),8.03(s,1H),8.35(d,1H),8.61−8.63(m,2H),9.69(d,1H).

0045

(3)4−〔2−〔N−〔(3−ベンジルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
紫色油状物
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.16(t,3H),2.12−2.17(m,2H),2.48(t,2H),4.02−4.11(q+m,4H),4.59(s,2H),6.88−6.90(m,1H),7.01−7.04(m,2H),7.20−7.36(m,6H),7.45(t,1H),7.72(t,1H),7.97(s,1H),8.42(d,1H),8.54(s,1H),8.58−8.61(m,1H),9.74(d,1H).

0046

(4)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−イソブチルベンジル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
紫色油状物
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):0.88(d,6H),1.15(t,3H),1.83(m,1H),2.13−2.16(m,2H),2.42(d,2H),2.49(t,2H),4.03(q,2H),4.10(t,2H),4.24(s,2H),6.88−6.90(m,1H),7.00−7.04(m,4H),7.13(d,2H),7.32(t,1H),7.44(t,1H),7.73(t,1H),8.01(s,1H),8.41(d,1H),8.57(d,1H),8.60(bs,1H),9.72(d,1H).

0047

(5)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−メチルフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
紫色油状物
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.10(t,3H),1.56(s,3H),2.18−2.22(m,2H),2.46(s,3H),2.52(t,2H),3.98(q,2H),4.15(t,2H),6.93(d,1H),7.05(d,2H),7.34(d,2H),7.48(t,1H),7.53(d,2H),7.78(t,1H),8.28(s,1H),8.62(d,1H),8.64(d,1H),8.61−8.65(m,1H),9.78(d,1H).

0048

(6)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−クロロフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
紫色油状物
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.09(t,3H),2.17−2.24(m,2H),2.52(t,2H),3.90(q,2H),4.15(t,2H),6.91−7.06(d,2H),7.39(t,1H),7.47−7.58(m,4H),7.52(t,1H),7.81(t,1H),8.29(s,1H),8.59(d,1H),8.60−8.64(d+m,3H),9.80(d,1H).

0049

(7)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−メトキシフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
紫色油状物
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.10(t,3H),2.18−2.29(m,2H),2.52(t,2H),3.89(s,3H),3.97(q,2H),4.15(t,2H),6.91−7.09(d,2H),7.34(t,1H),7.47(t,1H),7.55−7.57(d,2H),7.77(t,1H),8.26(s,1H),8.59−8.64(m,6H),9.71(d,1H).

0050

実施例3
4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物5)の製造方法
4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル(0.87g)のエタノール(20.0mL)溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加え、室温で3時間撹拌した。エタノールを留去後、残留水層を10%塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、表題化合物(0.72g)を紫色結晶(mp178−179℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):2.17−2.20(m,2H),2.56(t,2H),4.15(t,2H),6.90−7.06(m,3H),7.34−7.52(m,7H),7.78(t,1H),8.23(s,1H),8.58−8.64(m,3H),9.78(d,1H).

0051

実施例4
実施例3と同様の方法により以下の化合物を得た。
(1)4−〔2−〔N−〔(アズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物1)
紫色結晶、mp:62−63℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):2.19−2.21(m,2H),2.57(t,2H),4.13(t,2H),6.88−6.92(m,1H),7.01−7.05(m,2H),7.33(d,1H),7.38(t,1H),7.51(t,1H),7.78(t,1H),8.15(d,1H),8.43(d,1H),8.55−8.57(m,2H),9.77(d,1H).

0052

(2)4−〔2−〔N−〔(3−メチルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物2)
紫色結晶、mp:168−169℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):2.02−2.06(m,2H),2.48(t,2H),2.65(s,3H),4.11(t,2H),6.95−7.10(m,3H),7.45(t,1H),7.47(t,1H),7.86(t,1H),8.09(m,1H),8.25(s,1H),8.49(d,1H),9.06(s,1H),9.56(d,1H),12.12(s,1H).

0053

(3)4−〔2−〔N−〔(3−ベンジルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物3):紫色結晶mp178−179℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):2.05−2.15(m,2H),2.50(t,2H),4.10(t,2H),4.43(s,2H),6.86−6.89(m,1H),7.00−7.04(m,2H),7.18−7.36(m,6H),7.45(t,1H),7.75(t,1H),7.91(s,1H),8.41(d,1H),8.50(s,1H),8.55−8.57(m,1H),9.72(d,1H).

0054

(4)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−イソブチルベンジル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物4)
紫色結晶、mp171−172℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):0.87(d,6H),1.80−1.83(m,1H),2.14(m,2H),2.41(d,2H),2.51(t,2H),4.11(d,2H),4.40(s,2H),6.88−6.89(m,1H),7.01−7.03(m,2H),7.04(d,2H),7.11(d,2H),7.33(t,1H),7.44(t,1H),7.74(t,1H),7.95(s,1H),8.41(d,1H),8.50(s,1H),8.56−8.58(m,1H),9.71(d,1H).

0055

(5)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−メチルフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物6)
紫色結晶、mp:157−158℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):2.11(t,2H),2.50(s,3H),2.55−2.60(m,2H),4.19(t,2H),7.08(t,1H),7.17−7.21(m,2H),7.46(d,2H),7.61(t,1H),7.66(d,2H),8.02(t,1H),8.12(d,1H),8.65(s,1H),8.76(d,1H),9.34(s,1H),9.76(d,1H),12.22(bs,1H).

0056

(6)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−クロロフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物7)
紫色結晶、mp:186−188℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):1.99−2.03(m,2H),2.48(t,2H),4.09(t,2H),6.97(d,2H),7.58(t,2H),7.61(d,2H),7.71(d,2H),7.96(t,1H),8.01(d,2H),8.60(s,1H),8.68(d,1H),9.29(s,1H),9.69(d,1H),12.13(bs,1H).

0057

(7)4−〔2−〔N−〔〔3−(4−メトキシフェニル)アズレン−1−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物8)
紫色結晶、mp:187−188℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):2.00−2.05(m,2H),2.48(t,2H),3.84(s,3H),4.10(t,2H),6.96(d,2H),7.15(d,2H),7.17(d,2H),7.50(t,1H),7.54(t,1H),7.60(d,2H),7.91(t,1H),8.02(d,2H),8.53(s,1H),8.63(d,1H),9.26(s,1H),9.65(d,1H),12.13(s,1H).

0058

実施例5
4−〔2−〔N−メチル〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステルの製造方法
水素化ナトリウム(0.09g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)懸濁液に氷冷下、4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル(0.76g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)溶液を加え、30分撹拌した後、ヨウ化メチル(0.3mL)を加え、80℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩アンモニウム水溶液に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製し、表題化合物(0.34g)を紫色結晶(mp149−151℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.21(t,3H),1.96−2.01(m,2H),2.42(t,2H),3.48(s,3H),3.70−4.00(m,2H),4.09(q,2H),6.77−7.40(m,12H),7.64(t,1H),8.42(d,1H),9.22(d,1H).

0059

実施例6
4−〔2−〔N−メチル〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物9)の製造方法
4−〔2−〔N−メチル〔(3−フェニルアズレン−1−イル)カルボニル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル(0.39g)のエタノール(4.0mL)溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した。エタノールを留去後、残留水層を10%塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物(0.33g)を紫色結晶(mp:168−169℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):1.76−1.84(m,2H),2.32(t,2H),3.32(s,3H),3.70−4.00(m,2H),6.81−7.45(m,12H),7.81(t,1H),8.46(d,1H),9.01(d,1H),12.14(s,1H).

0060

実施例7
4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)アセチル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステルの製造方法
3−フェニルアズレン−1−酢酸クロリド(0.20g)の塩化メチレン(5.0mL)溶液に氷冷下、4−(2−アミノフェノキシ)酪酸エチルエステル(0.21g)を加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=3:1)にて精製し、表題化合物(0.20g)を紫色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.18(t,3H),1.43−1.47(m,2H),1.83(t,2H),3.67(t,2H),4.01(q,2H),4.30(s,2H),6.65−6.94(m,3H),7.17(t,1H),7.19(t,1H),7.34−7.65(m,6H),7.91(bs,1H),8.05(s,1H),8.36(d,1H),8.39−8.92(m,1H),8.57(d,1H).

0061

実施例8
4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)アセチル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物10)の製造方法
4−〔2−〔N−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)アセチル〕アミノ〕フェニル〕酪酸エチルエステル(0.20g)のエタノール(4.0mL)溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温で4時間撹拌した。エタノールを留去後、残留水層を10%塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製し、表題化合物(0.11g)を紫色結晶(mp:141−142℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):1.69−1.73(m,2H),2.20(t,2H),3.88(t,2H),4.28(s,2H),6.84−7.00(m,3H),7.22(t,1H),7.24(t,1H),7.34−7.62(m,5H),7.70(t,1H),8.00−8.01(m,1H),8.11(s,1H),8.50(d,1H),8.59(d,1H),8.78(s,1H),12.13(s,1H).

0062

実施例9
4−〔2−〔N−(3−フェニルアズレン−1−イル)カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸エチルエステルの製造方法
1−アミノ−3−フェニルアズレン(0.16g)の塩化メチレン(5.0mL)溶液に氷冷下、2−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ安息香酸クロリド(0.20g)の塩化メチレン(5.0mL)溶液を加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)にて精製し、表題化合物(0.23g)を紫色結晶(mp:113−115℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):1.60(t,3H),2.37−2.42(m,2H),2.57(t,2H),4.08(q,2H),4.38(t,2H),6.99(t,1H),7.09−7.66(m,9H),8.11(d,1H),8.39−8.41(m,1H),8.44(d,1H),8.77(s,1H),10.36(s,1H).

0063

実施例10
実施例9と同様の方法により以下の化合物を得た。
(1)4−〔2−〔N−〔3−(4−メチルフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
緑色結晶、mp:123−124℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.64(t,3H),2.39(q,2H),2.44(s,3H),2.57(t,2H),4.08(q,2H),4.38(t,2H),6.96(t,2H),7.09(d,1H),7.18(t,1H),7.30(d,2H),7.48(t,1H),7.54(d,2H),8.09(d,1H),8.41(t,2H),8.75(s,1H),10.35(s,1H).

0064

(2)4−〔2−〔N−〔3−(4−クロロフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
緑色結晶、mp:82−84℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.17(t,3H),2.37−2.41(m,2H),2.57(t,2H),4.08(q,2H),4.38(t,2H),7.01(t,2H),7.09(d,1H),7.18(t,1H),7.45−7.58(m,6H),8.12(d,1H),8.36−8.40(m,2H),8.75(s,1H).

0065

(3)4−〔2−〔N−〔3−(4−メトキシフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル
緑色結晶、mp:75−76℃
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.16(t,1H),2.36−2.40(m,2H),2.56(t,2H),3.89(s,3H),4.08(q,2H),4.37(t,2H),6.91−6.97(m,2H),7.03−7.10(m,3H),7.18(t,1H),7.44−7.58(m,4H),8.07(d,1H),8.36−8.41(m,2H),8.73(s,1H),10.05(s,1H).

0066

実施例11
4−〔2−〔N−(3−フェニルアズレン−1−イル)カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸(化合物11)の製造方法
4−〔2−〔N−(3−フェニルアズレン−1−イル)カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル(0.23g)のエタノール(8.0mL)溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した。エタノールを留去後、残留水層を10%塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物(0.17g)を緑色結晶(mp:177−178℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):2.11−2.15(m,2H),2.46(t,2H),4.26(t,2H),7.05−7.86(m,12H),8.42(d,2H),8.57(s,1H),10.47(s,1H),12.14(s,1H).

0067

実施例12
実施例11と同様の方法により以下の化合物を得た。
(1)4−〔2−〔N−〔3−(4−メチルフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸(化合物12)
緑色結晶、mp:172−173℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):2.13(t,2H),2.39(s,3H),2.44−2.50(m,2H),4.25(t,2H),7.06(q,4H),7.13(t,1H),7.24(d,2H),7.33−7.55(m,2H),7.59(t,1H),7.85(dd,1H),8.39(d,2H),8.55(s,1H),10.46(s,1H),12.15(bs,1H).

0068

(2)4−〔2−〔N−〔3−(4−クロロフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸(化合物13)
緑色結晶、mp:177−179℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):2.11−2.15(m,2H),2.45(t,2H),4.25(t,2H),7.08−7.15(m,3H),7.24(d,1H),7.51−7.67(m,7H),7.83−7.85(m,1H),8.39−8.45(m,2H),8.56(s,1H),10.48(s,1H),12.10(s,1H).

0069

(3)4−〔2−〔N−〔3−(4−メトキシフェニル)アズレン−1−イル〕カルバモイル〕フェノキシ〕酪酸(化合物14)
緑色結晶、mp:145−147℃
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):2.03−2.25(m,2H),2.46(t,2H),3.84(s,3H),4.26(t,2H),7.02−7.12(m,4H),7.24(d,1H),7.53−7.58(m,4H),7.84−7.86(m,1H),8.34−8.39(m,2H),8.53(s,1H),10.46(s,1H),12.03(s,1H).

0070

実施例13
4−〔2−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)メチル〕トリフルオロアセチルアミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステルの製造方法
水素化ナトリウム(0.04g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)懸濁液に氷冷下、4−(2−トリフルオロアセチルアミノフェノキシ)酪酸エチルエステル(0.31g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液を加え、30分撹拌した後、3−フェニル−1−トリメチルアミノメチルアズレニウムヨーダイド(0.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)にて精製し、表題化合物(0.37g)を紫色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.26(t,3H),1.55−2.20(m,2H),2.30−2.53(m,2),3.75−4.17(m,4H),5.06(d,1H),5.68(d,1H),6.66−7.16(m,10H),7.26−7.61(m,3H),8.29−8.50(m,2H).

0071

実施例14
4−〔2−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)メチル〕アミノ〕フェノキシ〕酪酸(化合物15)の製造方法
4−〔2−〔(3−フェニルアズレン−1−イル)メチル〕トリフルオロアセチルアミノ〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル(0.37g)のエタノール(7.0mL)溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液(3.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。エタノールを留去後、残留水層を10%塩酸水溶液にてpH6にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し、表題化合物(0.06g)を紫色結晶(mp:53−55℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):1.53−1.66(m,2H),2.18(t,2H),3.60−3.87(m,2H),5.20(d,1H),5.51(d,1H),6.79−7.48(m,10H),7.17(t,1H),7.24(t,1H),7.65(s,1H),7.68(t,1H),8.27(d,1H),8.46(d,1H),12.12(bs,1H).

0072

実施例15
4−〔〔2−(3−フェニルアズレン−1−イル)−2−オキソエチル〕フェノキシ〕酪酸エチルエステルの製造方法
1−フェニルアズレン(0.10g)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に氷冷下、塩化アルミニウム(0.13g)を加え、30分撹拌した後、2−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル酢酸クロリド(0.28g)の塩化メチレン(2.0mL)溶液を加え18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、10%塩酸水溶液中に注ぐ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)にて精製し、表題化合物(0.11g)を紫色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3、TMS内部標準、δppm):1.12(t,3H),1.97−2.02(m,2H),2.33(t,2H),3.97−4.02(t+q,4H),6.86−7.60(m,11H),7.80(t,1H),8.54(s,1H),8.65(d,1H),9.94(d,1H).

0073

実施例16
4−〔〔2−(3−フェニルアズレン−1−イル)−2−オキソエチル〕フェノキシ〕酪酸(化合物16)の製造方法
4−〔〔2−(3−フェニルアズレン−1−イル)−2−オキソエチル〕フェノキシ〕酪酸エチルエステル(0.11g)のエタノール(4.0mL)溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。エタノールを留去後、残留水層を10%塩酸水溶液にてpH6にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、表題化合物(0.04g)を紫色結晶(mp:121−123℃)として得た。
核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6、TMS内部標準、δppm):1.77−1.81(m,2H),2.22(t,2H),3.94(t,2H),4.91(s,2H),6.88−7.70(m,11H),7.99(t,1H),8.69−8.72(s+d,2H),9.74(d,1H),11.97(s,1H).

発明の効果

0074

本発明の新規なアズレン誘導体は、ステロイド5α−リダクターゼ阻害作用を有する。そのため、ジヒドロテストステロンの産出過剰に起因する疾患(脱毛症、アクネ、前立腺肥大症等)の治療及び予防に有用である。

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