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技術 合成ポリサッカライド、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物

出願人 サノフィーサンテラボアクゾ・ノベル・ナムローゼ・フェンノートシャップ
発明者 デュショソイ,フィリップエルベール,ジャン―マルクジョラン,ギィプティトゥ,モーリスファン・ブーケル,コンスタント
出願日 1997年6月11日 (23年5ヶ月経過) 出願番号 1998-501307
公開日 1999年11月9日 (21年0ヶ月経過) 公開番号 1999-513061
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 多糖類及びその誘導体 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード ウロン酸単位 再生的 ウロナート グルクロン酸単位 テンサー 硫酸塩基 陰性モード イドピラノシル
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図面 (1)

課題・解決手段

ウロン酸およびヘキソースから形成されるジサッカライドの配列により形成される8ないし24個のモノサッカライド単位を含む合成ポリサッカライドであって、該ポリサッカライドは、そのすべてのヒドロキシル基が、(C1−C6)アルキル基によりエーテル化されているかまたはスルホ基の形態にてエステル化されており、各ジサッカライドは少なくともモノエーテル化されていることを特徴とする新規合成ポリサッカライド;ならびにその塩を開示する。

概要

背景

概要

ウロン酸およびヘキソースから形成されるジサッカライドの配列により形成される8ないし24個のモノサッカライド単位を含む合成ポリサッカライドであって、該ポリサッカライドは、そのすべてのヒドロキシル基が、(C1−C6)アルキル基によりエーテル化されているかまたはスルホ基の形態にてエステル化されており、各ジサッカライドは少なくともモノエーテル化されていることを特徴とする新規合成ポリサッカライド;ならびにその塩を開示する。

目的

効果

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技術文献被引用数
5件
牽制数
0件

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請求項1

ウロン酸およびヘキソースから形成されるジサッカライドの配列により形成される8ないし24個のモノサッカライド単位を含む合成ポリサッカライドであって、該ポリサッカライドは、そのすべてのヒドロキシル基が、(C1−C6)アルキル基によりエーテル化されているかまたはスルホ基の形態にてエステル化されており、各ジサッカライドは少なくともモノエーテル化されていることを特徴とする合成ポリサッカライド;ならびにその塩。

請求項2

アニオンおよびカチオンから形成される塩であって、アニオンが式:ID=000003HE=051 WI=145 LX=0335 LY=0980[式中、−波線は、ピラノース環の面の下または上の結合のいずれかを示し;−R1、R6、R11およびR16は、(C1−C6)アルキルであり;−R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15およびR17は、(C1−C6)アルキルまたはSO3-基であり;−m、nおよびpは、m+n+pの合計が4より大きいかまたは等しくかつ12より小さいかまたは等しいものであり、3つのうちの1つまたは2つは0であることができる]の構造を有し、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである塩、ならびに対応する酸。

請求項3

カチオンがアルカリ金属のカチオン、特にナトリウムおよびカリウムから選択される、請求項2記載の塩。

請求項4

アルキルがメチルである請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項5

nおよびpが0である請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項6

nおよびpが0であり、mが4ないし10である請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項7

nおよびpが0であり、mが4ないし10であり;置換基R12、R13、R14およびR15の少なくとも1つが硫酸塩基であり;R1、R16およびR17が式(I)における記載と同意義である、請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項8

nおよびpが0であり、mが4ないし10であり;置換基R12、R13、R14およびR15の少なくとも2つが硫酸塩基であり;R1、R16およびR17が式(I)における記載と同意義である、請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項9

nおよびpが0であり、mが4ないし10であり;置換基R12、R13、R14およびR15の少なくとも3つが硫酸塩基であり;R1、R16およびR17が式(I)における記載と同意義である、請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項10

アニオンが以下の式(I.1):ID=000004HE=051 WI=074 LX=0690 LY=1745[式中、mは4ないし10であり;R1、R15、R16およびR17は、式(I)における記載と同意義であり、各ウロン酸はイズロン酸またはグルクロン酸のいずれかである]の構造を有する請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項11

アニオンが式(I.2):ID=000005HE=051 WI=076 LX=0680 LY=0385[式中、mは4ないし10であり;R1、R15、R16およびR17は、式(I)における記載と同意義であり、各ウロン酸はイズロン酸またはグルクロン酸のいずれかである]の構造を有する請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項12

アニオンが式(I.3):ID=000006HE=042 WI=145 LX=0335 LY=1405[式中、mは2または3であり;R1、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、式(I)における記載と同意義であり、各ウロン酸はイズロン酸またはグルクロン酸のいずれかである]の構造を有する請求項2または3のいずれか1つに記載の塩、ならびに対応する酸。

請求項13

R1がメチルであり、グルコースの3位のR13がメチルであり、グルコースの2位のR12および6位のR14がSO3-であり、イズロン酸またはグルクロン酸単位の3位のR16がメチルであり、mが2または3である、請求項12記載の塩。

請求項14

メチル(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)]9−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)]4−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)]5−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)]6−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)]7−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)]8−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)]4−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)]3−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]4−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]3−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]5−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−β−D−グルコピラノシルウロン酸)]4−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]2−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、およびメチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]3−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−α−Dグルコピラノシド、ナトリウム塩、から選択されるポリサッカライド。

請求項15

(a)グリコシド結合ドナーモノサッカライドをグリコシド結合アクセプターモノサッカライドに、糖化学の古典的方法にしたがって結合させ、式(A):ID=000007HE=051 WI=069 LX=0715 LY=2170(式中、同一または異なるT1、T2、T3、T4、T5、T6、T7およびZ置換基は、永久的、半永久的または一時的保護基として糖化学において用いられる保護基から選択される)の完全に保護されたジサッカライド型の中間体サッカライドシントンを得て、(b)上記の式(A)のジサッカライドを化学的に修飾し、式(B):ID=000008 HE=051 WI=065 LX=0735 LY=0640(式中、T2〜T7およびZは、上記の式(A)における記載と同意義であり、Xは、アノマー炭素活性化基である)のグリコシド結合ドナージサッカライド型の中間体サッカライドシントンを得て、ついで、(c)糖化学の古典的方法にしたがって、保護基Zを選択的に除去することにより、上記の式(A)のジサッカライドを化学的に修飾し、式(C):ID=000009 HE=051 WI=063 LX=0745 LY=1660(式中、T1〜T7は、上記の式(A)における記載と同意義である)のグリコシド結合アクセプターサッカライド型の中間体サッカライドシントンを得て、ついで、(d)上記で得た式(B)のグリコシド結合ドナージサッカライドと式(C)のグリコシド結合アクセプタージサッカライドを結合させ、式(D):ID=000010 HE=051 WI=122 LX=0450 LY=0300(式中、T1〜T7およびZは、上記の式(A)における記載と同意義であり、T8、T9、T10、T11、T12およびT13は、T2〜T7の記載と同意義である)の完全に保護されたテトラサッカライドを得て、ついで、(e)式(D)のテトラサッカライド型の中間体サッカライドシントンを化学的に修飾し、式(E):ID=000011 HE=051 WI=122 LX=0450 LY=1235(式中、Xは式(B)における記載と同意義であり、T2〜T13は式(D)における記載と同意義である)のグリコシド結合ドナーテトラサッカライド型の中間体サッカライドシントンを得て、ついで、(f)式(D)のテトラサッカライドを選択的に脱保護し、式(F):ID=000012 HE=051 WI=120 LX=0460 LY=2170(式中、T1〜T13は式(D)における記載と同意義である)のグリコシド結合アクセプターテトラサッカライドを得て、ついで(g)上記のように得られた式(F)のグリコシド結合アクセプターテトラサッカライドと式(B)のグリコシド結合ドナージサッカライドを結合させ、式(G):ID=000013 HE=042 WI=139 LX=0365 LY=0555(式中、T1〜T13は、上記の式(D)における記載と同意義であり、T14〜T19は、式(B)におけるT2〜T7の記載と同意義である)の完全に保護されたヘキササッカライド型の中間体シントンを得るか、または、式(F)のグリコシド結合アクセプターテトラサッカライドと式(E)のグリコシド結合ドナーテトラサッカライドとを結合させ、式(H):ID=000014 HE=042 WI=141 LX=0355 LY=1405(式中、T1〜T19およびZは、前記と同意義であり、T20〜T25は、式(B)におけるT2〜T7の記載と同意義である)の完全に保護されたオクタサッカライドを得て、ついで、(h)上記で得た式(G)のヘキササッカライドまたは式(H)のオクタサッカライドを化学的に修飾し、Zが水素である式(G)のグリコシド結合アクセプターヘキササッカライド型、または、Zが水素である式(H)のグリコシド結合アクセプターオクタサッカライド型の中間体シントンを得て、(i)所望の構造を有する完全に保護されたオリゴサッカライドが得られるまで、上記の脱保護および結合工程を繰り返し、グリコシルドナーおよびグリコシルアクセプター中間体サッカライドシントンを最終構造官能基として選択し、保護基の性質最終生成物(I)のアルキルおよび硫酸塩基の位置を決定する、式(I)の所望の最終ポリサッカライドの保護された前駆体を得て、(j)硫酸化されるべきアルコール官能基の脱保護を、骨格の合成の工程の間、官能基を保護する置換基T1〜T25を除去することにより行い、ついで、最後に(k)硫酸化を行い、式(I)の化合物またはその塩を得る、ことを特徴とする請求項2記載の式(I)の化合物の製造方法。

請求項16

活性で、非毒性の、医薬上許容される賦形剤と組み合わせてまたはこれとの混合物として、医薬上許容される塩基との塩形態または酸形態の、請求項1ないし14のいずれか1つに記載のポリサッカライドまたは塩を活性成分として含む医薬組成物

請求項17

活性成分が少なくとも1つの医薬賦形剤と混合されている用量単位の形態である請求項16記載の医薬組成物。

請求項18

各用量単位が0.1ないし100mgの活性成分を含む、請求項17記載の組成物

請求項19

各用量単位が0.5ないし50mgの活性成分を含む、請求項18記載の組成物。

請求項20

抗血栓症、抗凝固作用剤、血小板凝集阻害剤、またはグリコプロテインIIb/IIIa複合体のアンタゴニストと組み合わせて請求項1ないし14のいずれか1つに記載のポリサッカライドまたは塩を含む医薬組成物。

請求項21

組み合わせる活性成分がジピリダモールアスピリンチクロピジンまたはクロピドグレルである請求項20記載の医薬組成物。

請求項22

凝固機能不全による病状において有用な医薬の製造における請求項1ないし14のいずれか1つに記載のポリサッカライドおよび塩の使用。

請求項23

細胞増殖阻害により示される増殖因子の阻害に有用な医薬の製造における請求項1ないし14のいずれか1つに記載のポリサッカライドおよび塩の使用。

請求項24

抗ウイルス低脂肪血症、抗−フリーラジカル、抗転移、抗脈管形成または抗炎症特性を有する医薬の製造における請求項1ないし14のいずれか1つに記載のポリサッカライドおよび塩の使用。

0001

本発明は、ヘパリン薬理学的活性を有するが、選択的に作用する、新規合成
ポリサッカライドに関する。

0002

ヘパリンは、天然の不均一に硫酸化されたポリサッカライドである、グリコ
ノグリカン(GAG)ファミリーに属する。

0003

ヘパリン調製物は、10から100以上の範囲の多数のモノサッカライド単位
を含む鎖の混合物である。この大きさの不均一さに加え、構成モノサッカライド
性質のレベルにおいて、同様にそれらが有する置換基のレベルにおいて、構造
Glycosminoglycans,Ed by Lennarz W.J.,Plenum Press,1980,New York and
London,267-371)。

0004

一般に、各天然のGAGファミリーは、幅のある薬理学的活性を有する。天然
物から開始して得ることのできる調製物中には、すべてが集まる。それゆえ、例
えば、ヘパリンおよび硫酸化ヘパリンは、いくつかの凝固因子に対する同時作用
に連結する、抗血栓症作用を有する。同様に、それらは多くの増殖因子、最もよ
く知られる基底繊維芽細胞増殖因子(bFGF)に対しても作用する。

0005

この作用は、平滑筋細胞の増殖および脈管形成に対する効果により明らかにさ
れる。加えて、ヘパリンは、自己免疫、炎症および腫瘍転移形成にも効果を有す
る。

0006

ヘパリンは、特に、血液凝固カスケードに介在する2つの酵素、すなわち、フ
クターXaおよびファクターIIa(またはトロンビン)の阻害触媒する。低
分子量(LMWH)のヘパリン調製物は、4〜30個のモノサッカライドで形成さ
れる鎖を含み、トロンビンよりもファクターXaに対してより選択的に作用する
特性を有する。

0007

ある合成オリゴサッカライド、特にEP84999において記載されるものは

トロンビンに何ら作用することなく、抗トロンビンIIIを介して、ファクターX
aを選択的に阻害する特性を有する。

0008

米国特許第5378829号には、抗血栓症性であり、平滑筋細胞の増殖の阻
活性を有する、ヘパリンまたはヘパリン硫酸型の硫酸化グリコサミノグリカノ
イド誘導体が記載される。しかしながら、この文献には最大で7個のモノサッカ
ライド単位を有するオリゴサッカライドが記載されるのみである。

0009

これまでの数年、GAGの分野における傾向は、特に可能な限り最も低分子量
のオリゴサッカライドを調査することであったが、その後、上記した生化学的活
性のいくつかは少なくとも8個のサッカライド単位を有するフラグメントにより
生じることが示されている。例えば、トロンビンの阻害活性は、少なくとも14
ないし20個の間のサッカライド単位を含むフラグメントを必要とし、bFGF
の活性化には少なくとも12個のサッカライド単位が必要であった(M.Maccaran
a et al.,J.Biol.Chem.,1993,268,23998-23905;J.E.Turnbull et al.
,J.Biol.Chem.,1992,267,10337-10341)。

0010

このサイズのポリサッカライドの合成は、非常に困難であり、実際、まったく
行われていない。

0011

長いサイズの生成物の活性を見出すことを目的として、生化学活性に介在しな
い、小さなサイズの2つのオリゴサッカライドを連結することが提案されている
。EP649854には、抗血栓症活性を有するかかる誘導体が記載される。同
様に、WO95 05182には、bFGFの調節において活性な結合体が記載
される。

0012

実際これらの生成物は、異なる凝固ファクターに対する選択的活性、および、
細胞増殖の阻害により示される増殖因子の阻害特性を有する。

0013

今回、8またはそれ以上のサッカライド単位を含み、比較的簡単に合成できる
、GAG(グリコサミノグリカン)のフラグメントが、選択的であるだけでなく、
量的にも高い生化学的活性を有することが見出された。

0014

より詳細には、鎖の長さおよび官能基分布により、該ポリサッカライドの活
性を量的に修飾できることが見出された。

0015

かくして、例えば驚くべきことに、硫酸化およびアルキル化デカサッカライド
は、デカサッカライド結合におけるアルキル基および硫酸基の配置により、有効
抗血栓症剤またはbFGFの選択的阻害剤であり得ること、ならびに、テトラ
デカサッカライドまたはヘパリン型の活性、すなわち、例えばヘキサデカサッカ
ライドによるトロンビンにおけるのと同程度のファクターXaにおける活性を有
する生成物により、ファクターXaの選択的阻害剤が同様に得られうることが見
出された。

0016

より一般的には、ヒドロキシル基がすべてアルキル基または硫酸基により置換
される、8ないし24個のモノサッカライド単位のポリサッカライドを形成する
ように、ウロン酸およびヘキソースにより形成されるジサッカライド配列を製造
することにより、GAG型の活性を正確に調節し、非常に活性で選択的な生成物
を得ることができることが見出された。

0017

それゆえ、本発明の1の態様によれば、本発明は、ウロン酸およびヘキソース
から形成されるジサッカライドの配列により形成される8ないし24個のモノサ
カライド単位を含む新規合成ポリサッカライドであって、該ポリサッカライド
は、そのすべてのヒドロキシル基が、(C1−C6)アルキル基によりエーテル化
れているかまたはスルホ基の形態にてエステル化されており、各ジサッカライド
は少なくともモノエーテル化されていることを特徴とする新規合成ポリサカラ
イド;ならびにその塩、特に医薬上許容される塩に関する。

0018

好ましくは、本発明は、すべてのヒドロキシル基がメチル基によりエーテル化
されているかまたはスルホ基の形態にてエステル化されており、各ジサッカライ
ドは少なくともモノエステル化されていることを特徴とする、上記したようなポ
リサッカライド;ならびにその塩、特に医薬上許容される塩に関する。

0019

有利な生成物は、ウロン酸の2位および3位のヒドロキシル基がアルキル化、
好ましくはメチル化され、該ウロン酸は好ましくはグルクロン酸またはイズロン
酸であり、ヘキソース上でトリ硫酸化されており、該ヘキソースは好ましくはグ
ルコースである。他の好ましい生成物群は、ウロン酸の3位にてヒドロキシル基
がアルキル化、好ましくはメチル化され、該酸は好ましくはグルクロン酸または
イズロン酸であり、グルコースの3位にてヒドロキシル基がアルキル化、好まし
くはメチル化されている、ポリサッカライドで形成される。

0020

それゆえ、本発明の生成物は、好ましくはグルクロン酸およびグルコースまた
はイズロン酸およびグルコースの順番で形成され、以下の式:
[式中、
波線は、ピラノース環の面の下または上の結合のいずれかを示し;
−R1、R6、R11およびR16は、(C1−C6)アルキルであり;
−R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15および
R17は、(C1−C6)アルキルまたはSO3-基であり;
−m、nおよびpは、m+n+pの合計が4より大きいかまたは等しくかつ12
より小さいかまたは等しいようなものであり、3つのうちの1つまたは2つは0
であることができる]
により示される、繰り返しジサッカライドの規則的な配列、またはそれらの塩、
特に医薬上許容される塩から形成される。

0021

本発明において、一般に波線はピラノース環の面の下または上の結合のいずれ
かを示すことが留意される。

0022

一般式(I)および本発明の記載において、以下の構造式(a)および(b)は、4
C1の立体配座グルコース骨格を示す。以下の構造式(c)および(d)は、L−
イズロン酸(本明細書においてその1C4立体配座にて示す)またはD−グルクロン
酸(本明細書においてその4C1立体配座にて示す)のいずれかの、ウロン酸骨格
示す。

0023

これらの構造式(a)、(b)、(c)および(d)において、Rx置換基は、式(I)
におけるR1〜R17の定義を有する。

0024

それゆえ、構造式(a)および(b)は、4C1立体配座のグルコース骨格の同じ表
示である。

0025

構造式(c)および(d)は、L−イズロン酸(本明細書においてその1C4立体配
座にて示す)またはD−グルクロン酸(本明細書においてその4C1立体配座にて示
す)のいずれかの、ウロン酸骨格を示す。

0026

構造式がL−イズロン酸である場合、(c)および(d)は以下の立体配置である

0027

構造式がD−グルクロン酸である場合、(c)および(d)は以下の立体配置であ
る:

0028

本発明の記載において、L−イズロン酸については1C4立体配置、D−グルク
ロン酸については4C1立体配置で示すことを選択したが、モノサッカライド単位
溶液における立体配置が変わり得ることは周知である。

0029

ジサッカライド、DB1、DB2およびDB3は、同一または異なるジサッカ
ライドを示す。

0030

本発明の好ましい化合物は、nおよびpが等しく0であり、mが4ないし10
である式(I)の化合物、およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩である。

0031

同様に有利な化合物は、nおよびpが等しく0であり、mが4ないし10であ
り;置換基R12、R13、R14およびR15の少なくとも1つが硫酸塩基であり;R
1、R16およびR17が式(I)における記載と同意義である、式(I)の化合物、な
らびにそれらの塩、特に医薬上許容される塩である。

0032

同様に有利な化合物は、nおよびpが等しく0であり、mが4ないし10であ
り;置換基R12、R13、R14およびR15の少なくとも2つが硫酸塩基であり;R
1、R16およびR17が式(I)における記載と同意義である、式(I)の化合物、な
らびにそれらの塩、特に医薬上許容される塩である。

0033

同様に有利な化合物は、nおよびpが等しく0であり、mが4ないし10であ
り;置換基R12、R13、R14およびR15の少なくとも3つが硫酸塩基であり;R
1、R16およびR17が式(I)における記載と同意義である、式(I)の化合物、な
らびにそれらの塩、特に医薬上許容される塩である。

0034

同様に有利な化合物は、nおよびpが等しく0であり、mが4ないし10であ
り;置換基R12、R13、R14およびR15がすべて硫酸塩基であり;R1、R16お
よびR17が式(I)における記載と同意義である、式(I)の化合物、ならびにそ
れらの塩、特に医薬上許容される塩である。

0035

他の有利な化合物は、アニオンが以下の式(I.1):
[式中、mは4ないし10であり;R1、R15、R16およびR17は、式(I)におけ
る記載と同意義であり、各ウロン酸はイズロン酸またはグルクロン酸のいずれか
である]に対応し、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである、アニオン
およびカチオンから形成される塩、ならびにその対応する酸である。

0036

アニオンが式(I.2):
[式中、mは4ないし10であり;R1、R15、R16およびR17は、式(I)におけ
る記載と同意義であり、各ウロン酸はイズロン酸またはグルクロン酸のいずれか
である]に対応するアニオンであり、カチオンが医薬上許容される1価カチオン
である、アニオンおよびカチオンから形成される塩、ならびにその対応する酸は
、同様に有利である。

0037

上記の式(I)、(I.1)、(I.2)において、エーテル化するアルキル基は、
好ましくはメチルである。

0038

アニオンが式(I.3):
[式中、mは2または3であり;R1、R12、R13、R14、R15、R16およびR17
は、式(I)における記載と同意義であり、各ウロン酸はイズロン酸またはグルク
ロン酸のいずれかである]に対応するアニオンであり、カチオンが医薬上許容さ
れる1価カチオンである、アニオンおよびカチオンから形成される塩、ならびに
その対応する酸が、特に有利である。

0039

これらの化合物(I.3)のうち、R1がメチルであり、グルコースの3位のR1
3がメチルであり、グルコースの2位のR12および6位のR14がSO3-であり、
イズロン酸またはグルクロン酸単位の3位のR16がメチルであり、mが2または
3に等しいものがきわめて好ましい。

0040

本発明の好ましい塩は、カチオンがアルカリ金属のカチオンから選択されるも
のであり、最も好ましくはカチオンがNa+またはK+であるものである。

0041

以下のポリサッカライドが特に好ましい:
1)メチル(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−
L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スル
ホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α
−L−イドピラノシルウロン酸)]9−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−
グルコピラノシドナトリウム塩
2) メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α
−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スル
ホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α
−L−イドピラノシルウロン酸)]4−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−

ルコピラノシド、ナトリウム塩、
3) メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−
L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ
−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−
L−イドピラノシルウロン酸)]5−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシド、ナトリウム塩、
4) メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−
L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ
−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−
L−イドピラノシルウロン酸)]6−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシド、ナトリウム塩、
5) メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−
L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ
−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−
L−イドピラノシルウロン酸)]7−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシド、ナトリウム塩、
6) メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−
L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ
−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−
L−イドピラノシルウロン酸)]8−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシド、ナトリウム塩、
7) メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−β−
D−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スル
ホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β
−D−グルコピラノシルウロン酸)]4−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D
−グルコピラノシド、ナトリウム塩、
8) メチル (1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−β−
D−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スル
ホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β
−D−グルコピラノシルウロン酸)]3−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D
−グルコピラノシド、ナトリウム塩、
9) メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−
L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−
O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2
−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]4−3−O−メチル−2,6
−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、
10) メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α
−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ
−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−
2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]3−3−O−メチル−2,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、
11) メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α
−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ
−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−
2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]5−3−O−メチル−2,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、
12) メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−β
−D−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−
ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル
−2−O−スルホ−β−D−グルコピラノシルウロン酸)]4−3−O−メチル−
2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、
13) メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α
−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ
−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−
2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]2−(1−4)−O−(2,3
,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O

メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−3−O−メチル
−2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩、
14) メチル (1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α
−L−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ
−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−
2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]3−(1−4)−O−(2,3
,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O
−メチル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−3−O−メチ
ル−2,6−ジ−O−スルホ−α−Dグルコピラノシド、ナトリウム塩。

0042

本発明は、同様に:

0043

(a)グリコシド結合ドナーモノサッカライドをグリコシド結合アクセプター
ノサッカライドに、糖化学の古典的方法にしたがって結合させ、当業者に周知の
化学的修飾後、式(A):
(式中、同一または異なるT1、T2、T3、T4、T5、T6、T7およびZ置換基は
永久的、半永久的または一時的保護基として糖化学において用いられる保護基
から選択される)
の完全に保護されたジサッカライド型の中間体サッカライドシントンを得て、

0044

(b)上記の式(A)のジサッカライドを化学的に修飾し、式(B):
(式中、T2〜T7およびZは、上記の式(A)における記載と同意義であり、Xは
イミダートチオグリコシドペンテニルグリコシドキサンテート、ホスフ
イトハライドまたはアノマー炭素を活性化することについて周知の他の基な
どのアノマー炭素の活性化基である)
のグリコシド結合ドナージサッカライドの中間体サッカライドシントンを得て、
ついで、

0045

(c)当業者に周知の方法にしたがって、保護基Zを選択的に除去することによ
り、上記の式(A)のジサッカライドを化学的に修飾し、式(C):
(式中、T1〜T7は、上記の式(A)における記載と同意義である)
の中間体グリコシド結合アクセプターサッカライドシントンを得て、ついで、

0046

(d)上記で得た式(B)のグリコシド結合ドナージサッカライドと式(C)のグリ
コシド結合アクセプタージサッカライドを結合させ、式(D):
(式中、T1〜T7およびZは、上記の式(A)における記載と同意義であり、T8、
T9、T10、T11、T12およびT13は、T2〜T7の記載と同意義である)
の完全に保護されたテトラサッカライドを得て、ついで、

0047

(e)式(D)のテトラサッカライドを化学的に修飾し、式(E):
(式中、Xは式(B)における記載と同意義であり、T2〜T13は式(D)における記
載と同意義である)
のグリコシド結合ドナーテトラサッカライド型の中間体サッカライドシントンを
得て、ついで、

0048

(f)式(D)のテトラサッカライドを選択的に脱保護し、式(F):
(式中、T1〜T13は式(D)における記載と同意義である)
のグリコシド結合アクセプターテトラサッカライドを得て、ついで

0049

(g)上記のように得られた式(F)のグリコシド結合アクセプターテトラサッカ
ライドと式(B)のグリコシド結合ドナージサッカライドを結合させ、式(G):
(式中、T1〜T13は、上記の式(D)における記載と同意義であり、T14〜T19は
、式(B)におけるT2〜T7の記載と同意義である)
の完全に保護されたヘキササッカライド型の中間体サッカライドシントンを得る
か、

0050

または、式(F)のグリコシド結合アクセプターテトラサッカライドと式(E)の
グリコシド結合ドナーテトラサッカライドとを結合させ、式(H):
(式中、T1〜T19およびZは、前記と同意義であり、T20〜T25は、式(B)にお
けるT2〜T7の記載と同意義である)
の完全に保護されたオクタサッカライドを得て、ついで、

0051

(h)上記で得た式(G)のヘキササッカライドまたは式(H)のオクタサッカライ
ドを化学的に修飾し、Zが水素である式(G)のグリコシド結合アクセプターヘキ
ササッカライド型、または、Zが水素である式(H)のグリコシド結合アクセプタ
ーオクタサッカライド型の中間体サッカライドシントンを得て、

0052

(i)所望の構造を有する完全に保護されたオリゴサッカライドが得られるまで
、上記の脱保護および結合工程を繰り返し、グリコシルドナーおよびグリコシル
アクセプター中間体サッカライドを最終構造の官能基として選択し、保護基Ti
の性質が最終生成物(I)のアルキルおよび硫酸塩基の位置を決定する、式(I)の
所望の最終ポリサッカライドの保護された前駆体を得て、

0053

(j)硫酸化されているか、またはカルボン酸であるべきアルコール官能基の脱
保護を、骨格の合成の工程の間、これらの官能基を保護する保護基Tiを除去す
ることにより行い、ついで、最後に、

0054

(k)硫酸化を行い、式(I)の化合物またはその塩を得る、
ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。

0055

前記の方法は、本発明の好ましい方法である。しかしながら、式(I)の化合
を、例えば、Monosaccharaides,their chemistry and their roles innatural
products,P.M.Collins and R.J.Ferrier,J.Wiley & Sons,1995およびG.
J.Boons,Tetrahedron,1996,52,1095-1121に記載される糖化学で知られる他
の方法により製造できる。

0056

変法として、式(I)の化合物をM.Dreef,XVIIth Carbohydrates Symposium,
Ottawa,1-22 July 1994,Abstract D2.5に記載される方法にしたがって製造でき
る。

0057

半−永久的基は、炭水化物骨格が所望の数の単位を含む、グリコシル化反応
、存在する他の基を除去または変えることなく、はじめに除去でき、ついで、所
望の官能基をそれらが占めていた位置に導入できる基を意味するものとして理解
される。

0058

永久的基は、半永久的基の場所に官能基を導入する間、−OH基の保護を維持
できる基である。

0059

これらの基は、半−永久的基の除去後に導入される官能基と適合するものから
選択される。加えて、それらは、これらの官能基の導入のために行う反応に対し
て不活性であり、これらの官能基を変えることなく除去できる基である。

0060

本発明によると、永久的基は、C1−C6アルキル基である。

0061

半−永久的および/または一時的基の例として、ベンジルおよびアセテート基
が挙げられる。

0062

標的化合物ウロン酸単位の3位の置換基は、置換基R1と同様、式(A)の出
発化合物中に存在できる。

0063

上記の方法において、置換基T1、T6、T12、T18およびT24は、式(I)のR
1、R6、R11およびR16と同じ定義を有し、すなわち、これらは(C1−C6)−ア
キルである。

0064

式(I)の製造方法において用いる保護基は、例えばProtective Groups in Org
anic Synthesis,TW Greene,John Wiley & Sons,New York,1981に記載される
、糖化学において現在用いられている基である。

0065

有利には、保護基は、アセチルハロメチルベンゾイルレブニルベン
ジル、置換されたベンジル、所望によりアリル置換されたトリチル、テトラヒド
ロピラニル、アリル、ペンテニル、tert−ブチルジメチルシリル(tBDM
S)またはトリメチルシリルエチル基などから選択される。

0066

活性化基は、例えば、G.J.Boons,Tetrahedron,1996,52,1095-1121によ
り、糖化学において古典的に用いられるものである。これらの活性基は、例えば
、イミダート、チオグリコシド、ペンテニルグリコシド、キサンテート、ホスフ
ァイトまたはハライドから選択される。

0067

上記の方法により、本発明の化合物が塩の形態で得られる。対応する酸を得る
ために、塩の形態の本発明の化合物を、酸形態カチオン交換レジンに接触させ
る。

0068

酸の形態の本発明の化合物を、ついで、塩基により中性化し、所望の塩を得る
ことができる。

0069

式(I)の化合物の塩を製造するため、無機または有機塩基を用い、式(I)の化
合物の医薬上許容される塩を得ることが可能である。

0070

優先的に用いられる塩基は、水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カル
シウムまたは水酸化マグネシウムである。式(I)の化合物のナトリウムおよびカ
ルシウム塩が好ましい塩である。

0071

製造方法の工程(a)において、用いる保護基は、例えばEP084999によ
る、または、Protective Groups in Organic Synthesis,TW,Greene,J,Wiley
& Sons,1995による、糖化学において当業者により通常用いられるものである。
非還元末端の4位を保護する保護基Z、および、還元末端単位の1位を保護する
T1を選択的に除去し、続く合成の工程においてジサッカライドの対応する位置
を機能的にすることができる。他の保護基T1ないしT8の性質を最終生成物にお
いて硫酸化されるべきアルコール官能基を考慮して選択する。最終生成物におい
てアルキル基を有する位置を、合成の開始からこの基により保護し、硫酸化され
るべき位置をアラルキル(ベンジルまたは置換されたベンジル)、エステル(アセ
テート、ベンゾエート)などの一時的保護基により保護する。最終生成物におけ
る置換基Tiの位置および性質は、このように、(A)に由来するジサッカライド
フラグメントの硫酸化プロフィールを決定する。きわめて種々の式(A)の型のジ
サッカライドを得ることが可能である。式(A)のジサッカライドの製造は、本質
的にEP特許出願90201006号または別法としてC.A.A.van Boeckel a
nd M.Petitou,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1993,32,1671-1690に記載さ
れるように、またはG.J.Boons,Tetrahedron,前掲にしたがって、行う。

0072

工程(b)によれば、T1がアルキルである場合、硫酸またはトリフルオロ酢酸
などの強酸の存在下、溶媒および試薬として作用する、無水酢酸アセトリシス
反応を用い、アノメリック位置の保護基を選択的に遊離することが可能である。
T1がエステルである場合、例えばベンジルアミンおよびジエチルエーテルまた
ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒を用いるか、または、別法としてテト
ヒドロフランN−メチルモルホリンを用いて、このエステルを選択的に除去
することが可能である。T1がアリル基である場合、これをビニル異性化し、
ついで例えば、アセトン溶液中、塩化水銀の存在下などで、ビニルエーテルの緩
和な酸加水分解を行うことが可能である。上記の方法により、ヒドロキシル化
合物を得て、ついでこれを例えば塩基の存在化トリクロロアセトニトリルと反応
させることにより、化合物(B)に変換し、この場合、Xがイミダートの化合物(
B)
を得る。Xがチオグリコシドまたはペンテニルグリコシドである場合には、化合
物(A)における基T1はXと同じであることができる。

0073

工程(C)によれば、Zの性質に応じて、例えば(1)Zがレブリニック基である
場合、ピリジンまたはトルエンヒドラジンアセテートまたはヒドラジンハイド
レート、または(2)Zがトリクロロアセチル基である場合、エタノールチオ
レアを適用して、周知の方法にしたがって基Zを選択的に除去することにより、
グリコシド結合アクセプタージサッカライドを得ることが可能である。

0074

工程(d)によれば、上記で得た式(B)のグリコシド結合ドナージサッカライド
および上記で得た式(C)のグリコシド結合アクセプタージサッカライドを結合さ
せ、完全に保護された式(D)のテトラサッカライドを得る。このために、グリコ
シルドナーXの公知の活性化剤、例えばトリメチルシリルトリフラートまたはT
MSまたはtert−ブチルジメチルシリルトリフラートまたはTBDMSまた
は別法としてジエチルエーテル中、ボロントリフルオライド、例えばイミダート
関与する場合、またはN−ヨードスクシンイミド系またはNIS、トリグリコ
シドが関与する場合トリフリック酸、または上記に引用した引用文献によりXを
活性化するのに公知の他の系を用いる。反応に用いる溶媒は、好ましくはジク
メタンジクロロエタンクロロホルムクロロベンゼン、ジエチルエーテル
、トルエン、ベンゼンである;反応を無水条件下、一般に−70から0℃の間の
低温で行う。周囲温度にて反応を行うことも可能である。

0075

工程(e)の方法は、本質的に工程(b)において記載したようなものであり、工
程(d)により得られたテトラサッカライドから開始する。

0076

工程(f)の方法は、(c)において記載したようなものであり、工程(d)により
得られるテトラサッカライドを選択的に脱保護し、式(F)のテトラサッカライド
が得られる。

0077

工程(g)の方法は、工程(d)において記載したようなものであり、有利には式
(G)の反応の生成物をゲル浸透クロマトグラフィー手段により分離する。

0078

工程(h)の方法は、本質的に工程(b)において記載したようなものであり、ヘ
キササッカライドまたは工程(g)により得られる式(H)のオクタサッカライドか
ら開始する。

0079

所望の構造を有する完全に保護されたオリゴサッカライドが得られるまで、上
記の脱保護および結合工程を繰り返し、グリコシルドナーおよびグリコシルアク
セプター中間体サッカライドを最終構造の官能基として選択し、保護基Tiの性
質が最終生成物(I)の硫酸塩およびアルキル基の位置を決定する、式(I)の所望
の最終ポリサッカライドの保護された前駆体を得る。

0080

ついで、硫酸化されるべきアルコール官能基の保護基を工程(j)にしたがって
、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムによるケン化および/または例えば炭
素上パラジウムの存在下、触媒的水素化などにより、除去する。

0081

工程(k)にしたがい、例えばピリジン−SO3複合体などのSO3-アミン複合
体などの硫酸化剤の助けにより、または、クロロスルホン酸の助けにより、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトンセ溶媒中、好ましくは0℃ないし100℃の
間の温度にて、硫酸化を行い、化合物(I)を得て、これを所望により溶離剤とし
て水または塩化ナトリウムの溶液を用いて、ゲル浸透クロマトグラフィーにより
精製する。

0082

かくして得られる化合物(I)を所望により、塩化する。

0083

上記の式(I)の化合物は、同様に、1またはそれ以上の水素または炭素原子
、それらの放射活性アイソトープ、例えばトリチウムまたはカーボン14により
置換されたものも含む。かかる標識化合物は、探索、代謝または薬物動態学研究
において、および、リガンドとして生物化学的アッセイにおいて、有用である。

0084

本発明の化合物は、きわめて興味のある特性を有することが示されている、生
化学的および薬物動態学的研究の対象である。

0085

AT III(Kd≦200nM)に、またはヘパリンコファクター(HCII)に、
ヘパリンの親和性と同じかそれより大きい親和性で結合する本発明の化合物は、
ヘパリンの抗凝固特性を有する。

0086

それゆえ、これらはファクターXa(力価≧10μ抗−Xa/mg)またはトロ
ビン(IC50≦10μg/ml)などのいくつかの凝固因子をこの力価で阻害し
静脈血栓症および動脈血栓症モデルにおいて優れた抗血栓症剤である。

0087

式(I)の化合物のAT IIIに対する親和性を、D.Atha et al.によりBiochemi
stry,1987,26,6454-6461に記載される条件下でスペクトロフルオロメトリー
により決定している。アッセイの結果は、本発明の化合物は、AT IIIに対して
きわめて高い親和性を有することを示している(0.1μMおよび1nMの間のK
D)。

0088

本発明の生成物の抗−ファクターXa(抗−Xa)活性を、pH8.4にて、Tei
enA.N.and Lie M.によりThrombosis Research,1977,10,399-410に記載され
る方法により評価し、これにより、本発明のいくつかの化合物はすでに公知の合
ヘパリン様物質と同等かまたはこれより大きな抗−Xa活性を有し、特に、5
0u抗−Xa/mgのよりも大きいことが示されている。

0089

上記に述べたように、凝固カスケードにおいて、ファクターXaは、プロト
ンビンをトロンビンに活性化し、これは可溶性フィブリノーゲンタンパク質分
解して不溶性フィブリン、血液塊の主要構成物を遊離する。それゆえ、ファクタ
ーXaの阻害は、抗凝固および抗血栓症活性を得るために好ましい手段である。

0090

式(I)の生成物の全体的な抗血栓症活性を、ラットにおける静脈経路または皮
下経路により、J.Reyers et al.によるThrombosis Research,1980,18,669-6
74において記載される方法にしたがい、トロンボプラスチンによる誘導および静
鬱血のモデルにより評価した。本発明の化合物のED50は、すでに公知の他の
合成ヘパリン様物質と少なくとも同じオーダーであるかまたは小さい(5〜50
0μg/kgの間のED50)。本発明の化合物は、それゆえ、作用の特異性およ
び特に興味深い抗凝固および抗血栓症作用を有する。

0091

増殖因子、渡航にbFGFの活性を調節、特に阻害できる本発明の化合物は、
平滑筋細胞の増殖に対するヘパリンよりもわずかに大きな阻害作用により阻害さ
れるべき培養(CML)において血管平滑筋細胞の増殖を可能とする。

0092

本発明の化合物のbFGFの活性に対する作用を、培養中のヒトCML上のヨ
ード化FGFの固定化により評価している(R.Ross,J.Cell.Biol.,1971,17
2-186)。

0093

抗ウイルス、または低脂肪血症特性、スーパーオキシドジスムターゼの遊離に
よる抗−フリーラジカル特性、または抗転移、抗脈管形成または抗炎症特性をも
有する本発明の化合物は、同様に、培養中の神経細胞の増殖および分化に作用で
きる。それゆえ、それらはこれらの生化学的機構混乱が介在するすべての病理
学において有用である。

0094

本発明のいくつかの化合物はまた、神経繊維において保護的および再生的作用
を有する。

0095

これらの選択的生化学的および薬学的活性により、本発明の化合物はきわめて
興味深い薬剤である。これらの毒性は、その使用に完全に適合する。これらはま
たきわめて安定であり、それゆえ、医薬的特性の活性な成分を形成するのに、特
に適する。

0096

凝固因子に対する活性のため、本発明の化合物を凝固と関連する様々な病状
特に心臓血管系脳血管系の疾患において用いることができる。より詳細には、
それらはアンチトロンビンIIIならびに重要な抗−ファクターXaに対する大き
な親和性および抗トロンビン活性を有する。それゆえ、これらの凝固因子の阻害
は、抗凝固および抗血栓症活性を得るために好ましい手段である。

0097

心臓血管系および脳血管系、ならびに、アテローム性動脈硬化症、および、不
安定アンギナ大脳発作血管形成動脈内膜切除、血管内プロテーゼ埋め込み
再発狭窄症などの糖尿病付随する血栓塞栓症血栓崩壊後の再血栓症梗塞
虚血起源痴呆末梢動脈疾患血液透析心房細動に付随する血栓性疾患
または別に大動脈冠状動脈バイパス血管プロテーゼの使用の間の血栓性疾患に
おいて見られる凝固系血流遮断の修飾により、種々の病状において、本発明の
化合物を用いることができる。加えてこれらの生成物を、肺塞栓症などの静脈起
源の血栓症病状の治療または予防に用いることができる。これらを、外科的調整
の間、または、ガンまたは細菌もしくはウイルス感染症などの他の病状と共に見
られる血栓症合併症の予防または治療のいずれにも用いることができる。プロテ
ーゼ埋め込みの間のそれらの使用の場合、本発明の化合物はプロテーゼ被覆
、それらを血液適合性とすることができる。特に、これらは血管内プロテーゼ(
ステント)に付与することができる。この場合、これらを所望により、適当なア
ームの
非−還元または還元性末端に、EP649854の記載にしたがって、導入する
ことにより化学的に修飾できる。

0098

血管形成後の再発狭窄症における使用は、bFGFなどの特定の増殖因子の阻
害特性により好ましい。

0099

本発明の化合物は、同様に、多孔性バルーンで行う動脈内膜切除の助剤として
用いることができる。

0100

本発明の生成物を用いて行った別の薬物動態学研究により得られた結果により
、これらが胃腸管によりきわまてよく吸収されること、および、これらの半減期
の長いことが示されている。これにより、治療における使用で考えられる1日単
投与が可能となる。

0101

これらの研究はまた、本発明の対象である、式(I)の生成物で調製した医薬組
成物が、ヒト治療における使用に禁止される投与量なしに、消化管により吸収さ
れることを示している。本発明の化合物は、それゆえ、経口経路によるのと同じ
程度に容易に非経口経路により投与可能な、医薬組成物の調製に有用である。

0102

本発明の化合物はきわめて安定であり、それゆえ、薬剤の活性成分を形成する
のに特に適する。

0103

本発明の他の態様によれば、本発明は、活性成分として、ウロン酸およびヘキ
ソースから形成されるジサッカライドの配列により形成される8ないし24個の
モノサッカライドを含む合成ポリサッカライドであって、該ポリサッカライドが
そのすべてのヒドロキシル基が(C1−C6)アルキル基でエーテル化されるかまた
はスルホ基の形態にてエステル化されており、各ジサッカライドは少なくともモ
ノエーテル化されていることを特徴とする、ポリサッカライド;またはその医薬
許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明の組成物の活性成分である該
合成ポリサッカライドは、好ましくはメチル基によりアルキル化される。

0104

好ましくは、本発明は、所望により、1またはそれ以上の不活性で適当な賦形
剤と組み合わせて、活性成分として、式(I)、(I.1)、(I.2)、(I.3)ま
たはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物に関する。

0105

用量単位において、活性成分は、考えられる1日用量に適する量にて存在す
る。一般に、各用量単位は、予定する投与の用量および型(例えば、圧縮錠剤
ゼラチンカプセル等、サッシェ(sachet)、アンプルシロップ等、ドロップ、経
皮または経粘膜パッチ)にしたがって、かかる用量単位が、0.1〜100mg
、好ましくは0.5〜50mgの活性成分を含むように、適当に調節される。

0106

本発明の化合物は、同様に、例えば、抗血栓症、抗凝固、血小板凝集阻害剤
例えば、ジピリダモールアスピリンチクロピジンクロピドグレルなど、ま
たはグリコプロテインIIb/IIIa複合体のアンタゴニストなどの、所望の治療
に有用な他の活性成分と組み合わせて用いることができる。

0107

医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物への投与用に、上記疾患の治療用に、処方
する。

0108

かくして得られる医薬組成物は、有利には種々の形態、例えば注射可能または
飲用可能溶液、被覆錠剤、圧縮錠剤またはゼラチンカプセルなどの形態で存在す
る。注射可能溶液は好ましい医薬形態である。本発明の医薬組成物は、アテロ
ム性動脈硬化症、例えばガン発生の外科手術後に見られる高凝固状態、または、
細菌、ウイルスもしくは酵素活性剤により誘導される、凝固疾患などの、血管壁
の疾患の予防または治療処置に、特に有用である。投薬量は、患者年齢、体重
および健康状態、疾患の性質および重篤性、ならびに、投与の経路により、広く
変わり得る。この投薬量は、バッチ法投与または一定間隔にて、筋肉内または皮
下経路による、1日当たり約0.1mg〜100mg、好ましくは1日当たり約
0.5〜50mgの1またはそれ以上の用量の投与を含む。

0109

かくして、本発明は、同様に、所望により他の活性成分と組み合わせて、上記
の化合物の1つを活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの組成物を消
化管または非経口経路により投与できるように調製する。

0110

経口、下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜局所または直腸投与用の
本発明の医薬組成物において、活性成分は、通常の医薬担体との混合物として、
単一投与形態にて、動物およびヒトに投与できる。適当な単一投与形態には、圧
錠剤、ゼラチンカプセル、粉末顆粒、および、経口溶液または懸濁剤などの
経口経路による形態、舌下およびバッカル投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、
腔内または眼内投与形態、および直腸投与形態を含む。

0111

圧縮錠剤の形態にて固体組成物を調製する場合、ゼラチンスターチラクト
ース、ステアリン酸マグネシウムタルクアラビアガム等の医薬ビヒクルと、
活性成分を混合する。シュークロースまたは多の適当な材料で圧縮錠剤を被覆す
ることが可能であり、また別法として、長期または遅延活性を有するように、連
続して活性成分の事前に決定した量を放出するように、それらを処理することが
可能である。

0112

ゼラチンカプセルにおける調製物を、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混
合物をソフトまたはハードゼラチンカプセル中に充填して得る。

0113

シロップまたはエリキシル形態の調製物は、活性成分を完全に無カロリーの甘
味剤、抗腐敗剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに、矯味
剤および適当な着色剤を含むことができる。

0114

水−分散可能粉末または顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、またはポリ
サッカライドビニルピロリドンなどの懸濁化剤、ならびに甘味剤または矯味剤
の混合物として含有できる。

0115

直腸投与用は、例えばココア油脂またはポリエチレングリコールなどの直腸温
度にて融解する結合剤と共に調製される坐剤によらなければならない。

0116

非経口、鼻腔内または眼内投与用には、例えばプロピレングリコールまたはブ
レングリコールなどの医薬上適合する分散剤および/または湿潤剤を含む、水
性懸濁剤、等張塩水溶液または滅菌および注射可能溶液を用いる。

0117

経粘膜投与用には、活性成分を胆汁酸塩などのプロモーター、例えば、ヒドロ
キシプロプセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシ
チルセルロース、エチルセルロースカルボキシメチルセルロース、デキストラ
ン、ポリビニルピロリドンペクチン、スターチ、ゼラチン、カゼイン、アクリ
ル酸、アクリル酸エステルおよびそのコポリマービニルポリマーまたはコポリ
マー、ビニルアルコールアルコキシポリマーポリエチレンオキシドポリマー
ポリエーテルまたはそれらの混合物などの親水性ポリマーの存在下で処方でき
る。

0118

活性成分をまた、所望により1またはそれ以上の担体または助剤と共に、マイ
クロカプセルの形態に処方できる。

0119

活性成分はまた、例えばα−、β−またはγ−シクロデキストリン、2−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリ
ンなどのシクロデキストリンとの複合体形態にて存在できる。

0120

活性成分はまた、それを含むバールンによりまたは血管中に導入される血管内
エクステンサーにより、放出され得る。活性成分の薬理学効力は、これにより
影響を受けない。

0121

皮下経路による投与が好ましい経路である。

0122

以下の方法、製造およびスキームは、本発明のポリサッカライドを得るのに有
用な異なる中間体の合成を説明する。

0123

同様に以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を限定するものではない

0124

本発明の方法のよりよい理解のため、式(I)の合成を以下のように図式化でき
る:
スキーム1

0125

ジサッカライドメチル4−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピ
ラノシルウロナート)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノ
ドのオリゴマーの合成に適用する方法。イミダート(左欄、還元末端の白色三角)
およびグリコシルアクセプター(中央欄、非還元末端の黒色三角)の縮合により、
右欄の完全に保護されたオリゴサッカライドが得られる。ついで後者を脱保護し
官能基化し、実施例1の化合物および表1の化合物を得る。

0126

以下に記載するすべての化合物は、薄層クロマトグラフィー(TLC)上均一で
あり、それらの構造と一致する構造特性を有する。融点毛細管内でMettl
er装置を用いて決定し、訂正していない。施光強度をPerkin−Elme
r241偏光計を用いて、22±3℃にて測定する。化合物の純度を硫酸の存在
商標)40−63または63−200μm(E.Merck)上で行った。1Hスペクト
ルをBruker AC200、AM250、AC300またはAM500装置
で、CDCl3またはD2O中の生成物の溶液で記録する。D2Oでの分析の前に
、試
でD2O中で3回凍結乾燥する。化学シフトは、スペクトルをCDCl3中で記録
する場合外部TMSと比較し、D2O中で記録する場合外部TSPと比較する。
質量分析をZAB−2E装置(Fisons)中で行う。元素分析をFison分析器
で行う。

0127

以下の略語を用いる:
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル;Lev:レブリニル;Bn:ベ
ンジル;Bz:ベンゾイル;MCA:シクロアセチル;CCM:薄層クロマト
ラフィー;Olm:トリクロロアセチミジル;LSIMS:液体二次イオン質量
分析法(Liquid Secondary Ion Mass Spectrometry)のイニシャルESIMS:
電子スプレーイオン化質量分析法(Electron Spray Ionization Mass Spectromet
ry)のイニシャル;TMS:トリメチルシリル;TSP:ナトリウムトリメチル
シリルテトラジュウテリオプロピオネート;Tf:トリフラート;MS:モレキ
ラーシーブ
ある。

0128

以下に記載する方法、製造および実施例において、レブリン酸エステル開裂
、イミダートの触媒結合、エステルまたはベンジルエーテル水素化分解により
オリゴーおよびポリサッカライドの脱保護および硫酸化、エステルのケン化また
は硫酸化を、適当な中間体に以下の一般法を適用して行うことができる。
一般法
方法1. Lev基の開裂

0129

ヒドラジン水和物(3:2ピリジン/酢酸中、1M)の溶液(5ml/mmol)
を、処理すべき化合物のピリジン中冷却(0℃)溶液(5ml/mmol)に添加す
る。15〜30分後(TLC)、溶液を濃縮する。残渣を酢酸エチル中に溶解し、
水、10%の硫酸水素カリウム溶液、2%の炭酸水素ナトリウム溶液および水で
洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮する。
方法2. tert−ブチルジメチルシリルトリフラートにより触媒されるイミ
ダートへの結合

0130

tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(イミダートの0.5mol/m
ol)を、アルゴン下、アクセプターアルコールおよびドナーイミダートのトル
エン撹拌冷却(−20℃)溶液(35ml/mmol)に、粉末形態の4Åモレキ
ュラーシーブの存在下、滴下する。15〜30分後(TLC)、固体炭酸水素ナト
リウムを撹拌しながら導入する。5分後、トルエンを添加し、溶液を濾過し、2
%の炭酸水素ナトリウムの溶液および水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃
縮する。
方法3.トリメチルシリルトリフラートにより触媒されるイミダートへの結合

0131

トリメチルシリルトリフラート(トルエン中0.04M;イミダートの0.06
mol/mol)を、アルゴン下、アクセプターアルコールおよびドナーイミダ
ートのトルエン中撹拌冷却(−20℃)溶液(15ml/mmol)に、粉末形態の
4Åモレキュラーシーブの存在下、滴下する。15〜30分後(TLC)、固体
酸水素ナトリウムを撹拌しながら導入する。5分後、トルエンを添加し、溶液を
濾過し、2%の炭酸水素ナトリウムの溶液および水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナト
リウム)、濃縮する。
方法4.オリゴ−およびポリサッカライドの脱保護および硫酸化

0132

ベンジルエーテルおよびベンジルエステルの水素化分解。ジメチルホルムアミ
ドまたはメタノール中の化合物の溶液(5mg/ml)を、10%Pd/C触媒(
化合物の2倍量)の存在下、水素雰囲気(5bar)下、2〜6時間(TCLチェ
ク)
撹拌する。濾過後、生成物を直接以下の工程に用いる。

0133

エステルのケン化。5Mの水酸化ナトリウムの水性溶液をメタノール中のエス
テルの溶液(150ml/mmol)に添加する(添加の終了時に、水酸化ナトリ
ウムの濃度が0.5Mとなるような量で)。2〜5時間後(TLC)、水、ついで
出する。ついで凍結乾燥後、完全に脱保護された化合物が得られる。この段階で
、すべての保護基が除去されていることを1HNMRによりチェックする。必要
ならば、生成物を再度、水素化および/またはケン化に付す。

0134

硫酸化。ピリジン/三酸化硫黄複合体(5mmol/mmolのヒドロキシル
官能基)を硫酸化すべき化合物のジメチルホルムアミド中溶液(10mg/ml)
に添
15cm)のカラムの一番上に置き、0.2Mの塩化ナトリウムで溶出する。生
成物を含むフラクションを濃縮し、同じカラムを用いて水で抽出し、脱塩する。
最終化合物を凍結乾燥後に得る。
スキーム2
ジサッカライド5の合成
調製例1

0135

メチル4−O−(2−O−ベンゾイル−4,6−イソプロピリデン−3−O
−メチル−α−L−イドピラノシル)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−
D−グルコピラノシド(3)。

0136

トリフリック酸のトルエン中溶液(0.15M、0.27ml)を、撹拌しなが
ら、アルゴン下、エチル2−O−ベンゾイル−4,6−O−イソプロピリデン−
3−O−メチル−1−チオ−α−L−イドピラノシド2(Jaurans,G.et al.,B
ioMed.Chem.Lett.1992,2,897-900)(1.1g、2.87mmol)、1(Garegg P
.J.,Hultberg H.,Carbohydr.Res.93,1981 C10-C11)(1.34g、2.8
7mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(1.61g、7.2mmol)の
、粉末形態で4Åモレキュラーシーブを含むトルエン(40ml)中冷却溶液(−
20℃)に添加する。同量の酸を25および50分後に添加する。1.5時間後
、固体の重炭酸ナトリウム(20mg)を導入し、15分後、溶液を濾過し、ジク
ロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥させ(硫
酸ナトリウム)、蒸発させる。このように得られる粗生成物(2.49g)を直接
4の製造に用いる。

0137

カラムクロマトグラフィー(3:1シクロヘキサン/酢酸エチル)後、化合物3
が純粋に得られる。TLC、RF=0.36、3:1シクロヘキサン/酢酸エチ
ル;[a]D+31(c=1、ジクロロメタン)ESIMS、正のモード:m/z+
NaCl、345(M+Na)+;+KF、361(M+K)+。1HNMR(CDC1
3)δ7.17−7.35(m,20H,4Ph)、5.10(d,1H,H−1’)
、4.60(d,1H,J=3.OHz,H−1)、3.37(s,3H,OMe)
、1.95;2.04;2.09(3s,9H,3Ac)、1.24;1.33(
2s,6H,:C(CH3)2)。

0138

元素分析。計算値C45H52O12(784.86):C,68.86,H,6.6
8。測定値:C,68.61;H,6.77。
調製例2

0139

メチル2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(4,6−イソプロピ
デン−3−O−メチル−α−L−イドピラノシル)−α−D−グルコピラノシド(
4)。

0140

ナトリウムメトキシドの2M溶液(2.2ml、4.4mmol)を化合物3(
2.34g)の1:1メタノール/ジクロロメタン混合物(13ml)中溶液に添加
する。
濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(3:1ついで2:1シクロヘキ
サン/酢酸エチル)後、4(1.74g;1および2に関して86%)を得た;[a
]D+23(c=1、ジクロロメタン)。ESIMS、正のモード:m/z+NaC
l、703(M+Na)+;+KF、719(M+K)+。1HNMR(CDCl3)δ7
.31−7.21(m,15H,3Ph)、4.94(d,1H,H−1’)、4.
60(d,1H,J=3.6Hz,H−1)、3.44;3.36(2s,6H,
OMe);3.06(dd,1H,J=3.6Hz,J=12.2Hz,H−6
)、1.31;1.28(2s,6H,:C(CH3)2)。

0141

元素分析。計算値C38H48O11(680.76):C,67.04;H,7.1
1。測定値:C,67.05;H,7.16。
調製例3

0142

メチル2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(4,6−イソプロピリデ
ン−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシル)−α−D−グルコピラ
ノシド(5)。

0143

ヨウ化メチル(3.2ml、50.8mmol)を、0℃にて、4(26.6g
、39.1mmol)および水素化ナトリウム(1.48g、58.7mmol)
のジメチルホルムアミド(60ml)中溶液に添加する。周囲温度にて5時間後、
ヨウ化メチル(1.6ml、25.4mmol)および水素化ナトリウム(0.7
4g、29.3mmol)を新たに添加する。一晩後、メタノール(10ml)を
滴下して導入し、1.5時間後、反応混合物を濃縮する。生成物を酢酸エチル(
1.51)
で抽出する。溶液を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。このよ
うに得られる粗化合物5(32.1g)を以下の工程のように用いる。

0144

TLC、RF=0.55、3:2シクロヘキサン−酢酸エチル。
スキーム3

0145

メチル4−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナー
ト)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドのオリゴマー
の製造のための塩基ジサッカライドの合成。
調製例4

0146

メチル2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(2,3−ジ−O−メチル
−α−L−イドピラノシル)−α−D−グルコピラノシド(6)。

0147

トリフルオロ酢酸(70%、43ml)の水性溶液を、10分にわたり、上記の
粗化合物(32.1g)のジクロロメタン(215ml)中溶液に滴下する。周囲温
度にて25時間後、溶液をジクロロメタン(11)で希釈し、炭酸水素ナトリウム
飽和水性溶液および水で洗浄し、乾燥させる(硫酸ナトリウム)。濃縮後に得ら
れる粗化合物6(27.5g)を以下の工程のように用いる。TLC、RF=0.
29、2:3シクロヘキサン−酢酸エチル。
調製例5

0148

メチル2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(6−O−tert−ブチ
ル−ジメチルシリル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−
イドピラノシル)−α−D−グルコピラノシド(10)。

0149

6(1.7g)、トリエチルアミン(0.54ml、3.8mmol)、4−ジメ
ルアミノピリジン(38mg、0.3mmol)およびtert−ブチルジメチ
ルシリルクロライド(0.54g、3.6mmol)の塩化メチル(6ml)中溶液
を50℃にて3時間加熱し、9を得て、これを単離しない。周囲温度に冷却後、
無水レブリン酸(0.771g、3.6mmol)、トリエチルアミン(0.50
ml、3.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(59mg、0.48
mmol)を添加する。4時間後、混合物を塩化メチルで希釈し、硫酸水素カリ
ウムの水性溶液、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液および水で連続して洗
浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、10(2.45g)を得て、これを以
下の工程のように用いる。TLC、RF0.5、12:1シクロヘキサン/酢酸
エチル。
調製例6

0150

メチル2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(ベンジル 4−O−レ
ブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウナート)−α−
D−グルコピラノシド(12)。

0151

三酸化クロム(0.64g、6.4mmol)の水性硫酸(3.5M、2.7m
l)中溶液を、10(2.45g)のアセトン(18ml)中冷却溶液(0℃)にゆっ
くりと添加する。5時間後、塩化メチルを導入し、ついで混合物を冷水中に注ぎ
はげしく撹拌し、水で洗浄し中性pHとし、乾燥させる(硫酸ナトリウム)。濃
縮して、シロップ形態の11(2.45g)を得る。TLC、RF0.56、12
:1塩化メチル/メタノール。ついでこの生成物をジメチルホルムアミド(19
ml)中に溶解し、周囲温度にて一晩、臭化ベンジル(2.9ml、12mmol
)と処理する。メタノール(1.5ml)を添加し、生成物をエーテルで抽出し、
水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2:1ついで3
:2シクロヘキサン/酢酸エチル)後、12が得られる(1.07g)。TLC、
RF0.53、5:1塩化メチル/酢酸エチル。
調製例7

0152

メチル2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(ベンジル 2,3−ジ
−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−α−D−グルコピラノシ
ド(8)。

0153

ジサッカライド12(0.65g、0.76mmol)を一般法1にしたがって
処理し、カラムクロマトグラフィー(2:1ついで3:1シクロヘキサン/酢酸
エチル)後、8(0.52g、91%)を得る。[a]D+34(c=0.97、塩化
メチル)。
調製例8

0154

1,3,6−トリ−O−アセチル−2−O−ベンジル−4−O−(ベンジル
4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナ

ト)−D−グルコピラノース(13)。

0155

トリフルオロ酢酸(28ml、0.364mol)を、12(7.8g、9.1
mmol)の無水酢酸(194ml、2.06mol)および酢酸(7.8ml、0
.136mo1)中溶液に添加する。60℃にて4時間加熱後、溶液を0℃に冷
却し、水(30ml)、ついでトリエチルアミン(69ml)を滴下して導入する。
蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およ
び水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。カラムクロマトグラフィ
ー(5:1ジクロロメタン/酢酸エチル)により、13のアノマーの混合物(a/
β=8/2)(4.7g、67%)を得る。TLC、RF0.35;3:2シクロヘ
キサン−アセトン。1HNMR(CDCl3)δ7.37−7.20(m,10H,
2Ph)、6.30(d,J=3.6Hz,H−1α)、5.62(d,J=7.6
Hz,H−1β)、5.04(t,1H,H−4’)、3.45;3.41(2s,
6H,2OMe)、2.6−2.3(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)C
H3)、2.15;2.12;2.06;1.94;1.88(5s,12H,3
AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。
調製例9

0156

3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−4−O−(ベンジル 4−レ
ブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−D
グルコピラノース(14)。

0157

エタノールアミン(1.3ml、21.6mmol)および13(4.25g、
5.28mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)中溶液を一晩4℃にて放置
する。エタノールアミン(0.65ml、10.8mmol)をついで添加し、混
合物を周囲温度にて、3時間放置する。0℃に冷却後、1M塩酸を添加して酸性
pHとし、ついでジクロロメタン(150ml)を添加する。溶液を水で洗浄し、
乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2:1ついで1:1ジクロロ
メタン/酢酸エチル)により、14(3g、74%)を得る。TLC、RF0.21
、1:1トルエン/酢酸エチル。[αD]+3(c=1、ジクロロメタン)。LSI
MS、正
のモード:m/zチオグリセロール+NaCl、769(M+Na)+;チオグリ
セロール+KF、785(M+K)+。1HNMR(CDCl3)δ7.36−7.2
5(m,10H,2Ph)、5.21(d,J=3.5Hz,H−1α)、4.98
(d,1H,J=3.4Hz,H−1’)、4.79(d,J=8Hz,H−1β)
、3.45;3.42(2s,6H,2OMe)、2.56−2.23(m,4H
,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.23;2.12;1.94;1.
88(4s,9H,2Ac,αおよびβ O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。

0158

元素分析。計算値C37H46O16(746.72);C,59.51;H,6.2
1。測定値:C,58.87,H,6.13。
調製例10

0159

3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−4−O−(ベンジル 4−O
−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)
−D−グルコピラノーストリクロロアセチミダート(15)。

0160

トリクロロアセトニトリル(0.7ml、6.92mmol)、14(1.03g;
1.38mmol)および炭酸カリウム(191mg;2.21mmol)の塩化メ
チル(26ml)中混合物を周囲温度にて1.5時間撹拌する。ついで溶液を濾過
し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(4:1トルエン/アセトン)により1
5(1.16g;94%)を得る。TLC、RF0.31および0.48、2:3
シクロヘキサン/酢酸エチル。LSIMS、正のモード:m/zチオグリセロ
ル+LiCl、896(M+Li)+;チオグリセロール+NaCl、912(M+
Na)+;チオグリセロール+KF、928(M+K)+。1HNMR(CDCl3)δ
8.67(s,NH−β)、8.60(s,NH−α)、7.37−7.22(m,
10H,2Ph);6.44(d,J=3.6Hz,H−1α)、5.83(d,J
=7.3Hz,H−1β)、3.47;3.44;3.42;3.40(4s,6
H,2OMe)、2.7−2.2(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH
3)、2.15;2.08;1.94;1.88(4s,9H,αおよびβAc、
およびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。
スキーム4

0161

ヘキササッカライド18の合成。同様な方法にしたがって、より大きなサイズ
のオリゴマーの製造を行う(Lev基の開裂により、グリコシルアクセプターを
得て、ジ−、テトラ−またはヘキササッカライドイミダートと結合する−スキー
ム1に記載したように−、最終的に脱保護し、硫酸化する。)。18のLev基
を選択的に除去し、アクセプターヘキササッカライド19を得る(スキーム1)。
調製例11

0162

メチル(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−
メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O
−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(
ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−2
,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(16)。

0163

8(2.90g、3.83mmol)および15(4.16g、4.67mmo
l)の混合物を方法2にしたがって処理する。カラムクロマトグラフィー(1:1
シクロヘキサン/酢酸エチル)により純粋な16(3.2g;54%)を得る。TL
C、RF0.52、2:3シクロヘキサン/酢酸エチル。1HNMR(CDCl3)
δ7.21−7.36(m,30H,6Ph)、5.27(d,1H,H−1,非
還元単位)、5.14(d,1H,H−1”非還元の隣の中心”単位)、4.90(
d,1H,H−1”還元の隣の中心”単位)、4.56(d,1H,H−1 還元
単位)、3.43;3.39;3.35;3.25(5s,15H,5OMe)、
2.25−2.60(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.1
2;2.00;1.91(3s,9H,2AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:
O)CH3)。
調製例12

0164

メチル(1−4)−O−(ベンジル2,3−ジ−O−メチル−a−L−イド
ピラノシルウロナート)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O−
ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(ベンジル 2,3−ジ
−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−2,3,6−トリ−O−
ベンジル−α−D−グルコピラノシド(17)。

0165

化合物16(1g;0.672mmol)を方法1にしたがって処理し、カラム
クロマトグラフィー(1:1シクロヘキサン/アセトン)後、17を定量的に得る

調製例13

0166

メチル(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−
メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−
O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O
−(L−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α− イドピラノシルウロナート)
]2−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(18)。

0167

15(386mg、434μmol)および17(500mg;360μmol)
LH20、195x3.7cm;1:1ジクロロメタン/エタノール)により、
ヘキササッカライド18(495mg;64%)を得る。TLC、RF0.36;
10:1ジクロロメタン/アセトン。

0168

1HNMR(CDCl3)δ:5.23;5.12;5.10;4.92;4.8
9;4.56ppm。
調製例14

0169

メチル(1−4)−O−(ベンジル2,3−ジ−O−メチル−α−L−イド
ピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O
−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(ベンジル 2,3−
ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)]2−2,3,6−トリ−
O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(19)。

0170

化合物18(485mg;229μmol)を方法1にしたがって処理する。カ
ラムクロマトグラフィー(10:1ジクロロメタン/アセトン)により19(39
2mg;85%)を得る。TLC、RF0.38、10:1ジクロロメタン/アセ
トン
スキーム5
アクセプタージサッカライド22の合成
調製例15

0171

メチル2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(ベンジル 4−O−ク
ロアセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)
−α−D−グルコピラノシド(20)。

0172

8(326mg、043mmol)、無水クロロ酢酸(103g、0.6mmol
)、4−ジメチルアミノピリジン(5.3mg、42μmol)およびトリエチル
アミン(90μl、64μmol)のジクロロメタン(96ml)中混合物を、周囲
温度にて30分間撹拌する。メタノール(0.5ml)をついで添加し、溶液をジ
クロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。カ
ラム
クロマトグラフィー(2:3ついで1:2シクロヘキサン/エーテル)により純粋
な20(242mg、67%)を得る。TLC、RF0.35、1:2シクロヘキ
サン/エーテル。1HNMR(CDCl3)δ7.36−7.19(m,20H,4
Ph)、5.20(d,1H,H−1’)、4.56(d,1H,H−1)、3.7
0および3.36(AB系,J=15.3Hz,ClCH2(C:O)O)、3.4
9、3.35;3.26(3s,3 OCH3)。
調製例16

0173

1,3,6−トリ−O−アセチル−2−O−ベンジル−4−O−(ベンジル 4
−O−クロロアセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロ
ナート)−α,β−D−グルコピラノース(21)。

0174

トリフルオロ酢酸(183μ1、2.4mmol)の溶液を無水酢酸(1.28m
l、13.5mmol)および酢酸(52μ1、0.9mol)中の20(50mg
、0.06mmol)の溶液に添加する。60℃にて4時間加熱後、溶液を0℃
に冷却し、トリエチルアミンで中性化する。蒸発後、残渣のカラムクロマトグラ
フィー(1:2ついで2:5シクロヘキサン/エーテル)により21のアノマーの
混合物(α/β=8/2)を得る(28mg、60%)。TLC、RFO.31、2:
5シクロヘキサン/エーテル。1HNMR(CDCl3)δ7.20−7.35(m
,10H,2Ph)、6.30(d,J=3.6Hz,H−1α)、5.63(d,
J=8.1Hz,H−1β)、3.39および3.46(2s,2 OCH3)。
調製例17

0175

1,3,6−トリ−O−アセチル−2−O−ベンジル−4−O−(ベンジル
2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウラナート)−α,β−D−グ
ルコプラノース(22)。

0176

チオ尿素(678mg;8.9mmol)を、21(1.71g;2.23mm
ol)のピリジン(108ml)およびエタノール(22ml)の混合物中溶液に添
加し、混合物を110℃にて30分間加熱する。冷却および蒸発後、残渣をジク

ロメタン中に溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、ついで5%
硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。カラム
クロマトグラフィー(1:1ついで1:2シクロヘキサン/酢酸エチル)により純
粋な22(1.17g;76%)を得る。TLC、RF0.34;3:1ジクロロ
メタン/エーテル。1HNMR(CDCl3)δ7.36−7.20(m,10H,
2Ph)、6.30(d,J=3.6Hz,H−1α)、5.65(d,J=8Hz
,H−1β)、4.90(1H,H−1’),3.41および3.40(2s,2
OCH3)。
スキーム6
テトラサッカライドイミダート25の合成
調製例18

0177

(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−
α−L−イドピラノシルウロナート)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチ
ル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(ベンジル

0178

2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−1,3,6
−トリ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α,β−D−グルコピラノース(2
3)。

0179

15(1.5g、1.7mmol)および22(1.18g;1.7mmol)の
混合物を方法3にしたがって処理する(トルエンをジクロロメタンに置き換える)
。ジクロロメタン/エタノール1:1中で平衡化したLH−20のカラム上でゲ
ル透過カラムクロマトグラフィーにより、純粋な23(1.75g;73%)を得
る。[a]D+19(c=0.9、ジクロロメタン)。LSIMS、正のモード:m
/zチオグリセロール+NaCl、1441(M+Na)+;チオグリセロール+K
F、1457(M+K)+。

0180

1HNMR(CDCl3)δ:6.27;5.45;5.10;4.96;4.9
0ppm。

0181

元素分析。計算値C71H86O30(1419.46);C,60.08;H,6.
11。測定値:C,60.06;H,6.40。
調製例19

0182

(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−
α−L−イドピラノシルウロナート)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチ
ル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(ベンジル

0183

2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−3,6−ジ
−O−アセチル−2−O−ベンジル−α,β−D−グルコピラノース(24)。

0184

エタノールアミン(80μl;1.31mmol)をテトラサッカライド23(4
65mg;327μmol)のテトラヒドロフラン(5ml)中溶液に添加し、つい
で溶液を一晩4℃にて放置する。塩酸(1M;2ml)で中性化後、ジクロロメタ
ン(20ml)を添加し、ついで溶液を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、
濃縮する。カラムクロマトグラフィー(3:1トルエン/アセトン)により24(
326mg;79%)を得る。

0185

TLC、RF0.33、3:1トルエン/アセトン。LSIMS、正のモード
:m/zチオグリセロール+NaCl、1399(M+Na)+;チオグリセロー
ル+KF、1415(M+K)+。

0186

1HNMR(CDCl3)δ:5.18;5.10;4.96;4.93;4.7
5。
調製例20

0187

(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−
α−L−イドピラノシルウロナート)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチ
ル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(ベンジル

0188

2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−3,6−ジ
−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−α,β−D−グルコピラノーストリ
クロロアセチミダート(25)。

0189

トリクロロアセトニトリル(151μl;1.5mmol)、テトラサッカライ
ド24(343mg;249μM)および炭酸カリウム(62mg;448μmol)
のジクロロメタン(2ml)中混合物を一晩周囲温度にて、撹拌する。ジクロロメ
タンを添加し、濾過後、溶液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー(3:1ト
ルエン/アセトン)により25を得る(346mg;91%)。

0190

TLC、RF0.42;0.63、2:1ジクロロメタン/酢酸エチル。

0191

1HNMR(CDCl3)δ:8.67(s,NH−b)、8.59(s,NH−a)
、7.40−7.20(m,10H,2Ph)、6.40(d,J=3.5Hz,
H−1α)、5.90(d,J=7.5Hz,H−1β)、3.45;3.44;
3.42;3.40;3.39;3.37(6s,12H,4 OMe)、2.7
−2.2(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.12;2.0
8;2.07;2.04;2.02;1.91;1.89(7s,15H,4A
c,および
O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。NH−aおよびNH−bはシンおよびア
ンチ異性体のそれぞれについて得られるシグナルを示す。
調製例21

0192

メチル(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−
メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−
O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O
−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−
]3−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(26)。

0193

17および25から開始する。−17および25の混合物(459mg、0.
3mmol)を方法3にしたがって処理する。カラムクロマトグラフィー(Sep
ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:2シクロヘキサン−アセトン)
により純粋な26(420mg;59%)を得る。[a]D+20(c=0.20、ジ
クロロメタン)。LSIMS、正のモード:m/zチオグリセロール+NaCl、
2771(M+Na)+;チオグリセロール+KF、2787(M+K)+。

0194

1HNMR(CDCl3)δ:5.26、5.14;5.10;4.93;4.9
2;4.90;4.56
調製例22

0195

15および19から開始する26。−15(332mg;373μmol)およ
び19(377mg;186μmol)を方法2にしたがって処理する。カラムク
クロロメタン/エタノール)により、純粋なオクタサッカライド26を得た(46
0mg;90%)。
調製例23

0196

メチル(1−4)−O−(ベンジル2,3−ジ−O−メチル−α−L−イド
ピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O
−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メ
チル−α−L−ベンジルイドピラノシルウロナート)]3−2,3,6−トリ−
O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(27)。

0197

化合物26(275mg;100μmol)を方法1にしたがって処理し、27
を得る(265mg;96%);[a]D+27(c=0.56、ジクロロメタン)。
LSIMS、正のモード:m/zチオグリセロール+NaCl、2673(M+N
a)+;チオグリセロール+KF、2689(M+K)+。

0198

1HNMR(CDCl3)δ:5.26;5.15;5.10;5.08;4.8
9;4.88;4.55
調製例24

0199

メチル(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−
メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−
O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O
−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)]5
−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(28)。

0200

27(97.3mg;36μmol)および25(83.8mg、55μmol)
を方法3にしたがって処理する。カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン−
アセトン2:1、ついで7:4、ついで3:2)により純粋な28(102mg;
69%)を得る。[a]D+22(c=0.51、ジクロロメタン)。TLC、RF0
.18、3:2シクロヘキサン−アセトン。

0201

1HNMR(CDCl3)δ:5.26;5.14;5.10;5.08;4.9
3;4.92;4.90;4.56
調製例25

0202

メチル(1−4)−O−(ベンジル2,3−ジ−O−メチル−α−L−イド
ピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O
−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(ベンジル 2,3−
ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)]5−2,3,6−トリ−
O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(29)。

0203

化合物28(216mg;54μmol)を方法1にしたがって処理し、29を
得る(199mg;95%)。TLC、RF0.56、1:1シクロヘキサン−ア
セトン;RF0.55、2:1トルエン−アセトン。LSIMS、正のモード:
m/zチオグリセロール+NaCl、3934(M+Na)+;チオグリセロール
+KF、3950(M+K)+。
調製例26

0204

メチル(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−
メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−
O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O
−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)]7
−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(30)。

0205

25(33mg、21.4μmol)および29(52.4mg;13.3μm
ol)の混合物を方法2にしたがって処理する。カラムクロマトグラフィー(7:
4シクロヘキサン−アセトン)により純粋な30を得る(43.8mg;62%)
。[a]D+19(c=0.5、ジクロロメタン)。TLC、RF0.36、3:2シ
クロヘキサン−アセトン。LSIMS、正のモード:m/zチオグリセロール+
KF、5310(M+K)+。

0206

主なアノマープロトンの1HNMR(CDCl3)δ:5.26;5.14;5.
10;5.08;4.92;4.90;4.56
調製例27

0207

メチル(1−4)−O−(ベンジル2,3−ジ−O−メチル−α−L−イド
ピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O
−ベンジル−α−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(ベンジル 2,3−ジ−
O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−]7−2,3,6−トリ−O
−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(31)。

0208

ヘキサデカサッカライド30(100mg;19μmol)を方法1にしたがっ
て処理して31を得て、これを直接以下の工程に用いる。[a]D+20(c=0.
38、ジクロロメタン)。TLC、RF0.31、4:3シクロヘキサン−アセト
ン。LSIMS、正のモード:m/zチオグリセロール+NaCl、5196(M
+Na)+;チオグリセロール+KF、5212(M+K)+。
調製例28

0209

メチル(1−4)−O−(ベンジル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−
メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)−[(1−4)−O−(3,6−ジ−
O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O
−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロナート)]9
−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(32)。

0210

25(31mg;21.7μmol)および31(94.5mg、18.3μm
ol)の混合物を方法3にしたがって処理し、数回のカラムクロマトグラフィー
工程後、32を得る(29.2mg;25%)。[a]D+22(c=0.33、ジク
ロロメタン)。TLC、RF0.26;4:3シクロヘキサン−アセトン。主なア
ノマープロトンの1HNMR(CDCl3)δ:5.26;5.14;5.10;5
.09;4.92;4.91;4.90;4.56ppm。
実施例1

0211

メチル(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−α−L
−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ
−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−
L−イドピラノシルウロン酸)]9−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシド、ナトリウム塩(33)。

0212

化合物32を方法4にしたがって処理し、33を得る(3工程にわたり60%)
。[a]D+27(c=0.4、D2O);ESIMS、陰性モード実験的質量=7
077.3±3.2a.m.u.

0213

主なアノマープロトンの1HNMR(D2O):δ5.41;5.40;5.15
;5.09;5.07;5.06ppm。

0214

実施例1および上記のスキーム1にしたがって処理し、以下の表I中に記載さ
れる化合物34〜38(実施例2〜6)を製造する。
実施例7

0215

メチル(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−4−O−スルホ−β−D
−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スル
ホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β
−D−グルコピラノシルウロン酸)]4−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D
−グルコピラノシド、ナトリウム塩(39)。

0216

グリコシルドナージサッカライド:
およびグリコシルアクセプタージサッカライド:
をWesterduin et al.,BioOrg.Med.Chem.,2,1994,1267に記載される方法に
したがって製造し、ついで、34の製造において記載したように結合する。得ら
れるデカサッカライドを方法4にしたがって処理し、39を得る。

0217

[a]D+45(c=1、H2O)。主なアノマープロトンの1HNMR(D2O)δ:
5.53;5.18;4.65;4.63ppm。

0218

実施例7および上記のスキーム1にしたがって処理し、以下の表II中に記載
される化合物40(実施例8)を製造する。
実施例9

0219

メチル(1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−L
−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−
O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2
−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]4−3−O−メチル−2,6
−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩(41)。

0220

ジサッカライドシントン:
(TLC、RF0.54、1:1シクロヘキサン/EtOAc)を12について記
載したように処理し、グリコシルドナーイミダート:
およびアクセプター:
[1HNMR(CDCl3)δ8.00−7.15(m,20H,4Ph)、5.15(
d,1H,H−1’)、4.57(d,1H,H−1)、3.48;3.47;3
.32(3s,3 OCH3)]
を得る。

0221

ついで、これらの3つのシントンを、34の製造について記載したように結合
する。得られるデカサッカライドを、ついで方法4にしたがって処理し、41を
得る。

0222

[a]D+17(c=1,H2O)。主なアノマープロトンの1HNMR(D2O)δ:
5.36;5.34;5.13;5.11;5.09;5.05ppm。

0223

実施例9および上記のスキーム1にしたがって処理し、以下の表III中に記載
される化合物42および43(実施例10および11)を製造する。
実施例12

0224

メチル(1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−β−D
−グルコピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ
−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−
2−O−スルホ−β−D−グルコピラノシルウロン酸))]4−3−O−メチル−2
,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩(44)。

0225

ジサッカライドシントン:
を製造し、ついで34について記載したように結合する。得られるデカサッカラ
イドを方法4にしたがって処理し、44を得る。

0226

[a]D+25(c=0.2,H2O)。主なアノマープロトンの1HNMR(D2O)
δ:5.47;5.07;4.74;4.71;4.70ppm。
実施例13

0227

メチル(1−4)−O−(3−O−メチル−2,4−ジ−O−スルホ−α−L
−イドピラノシルウロン酸)−[(1−4)−O−(−O−メチル−2,6−ジ−O
−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2−
O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)]2−(1−4)−O−(2,3,6
−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メ
チル−2−O−スルホ−α−L−イドピラノシルウロン酸)−3−O−メチル−
2,6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩(45)。

0228

グリコシルドナ−15およびグリコシルアクセプター:
を方法3にしたがって結合し、テトラサッカライド:
を得る。

0229

Lev基の開裂(方法1)およびスキーム1に記載される方法にしたがって、以
下のグリコシルドナージサッカライドとの反応を繰り返し、
完全に保護された45の前駆体を得て、これを方法4にしたがって処理し、45
を得る。

0230

主なアノマープロトンの1HNMR(D2O)δ(ppm)[600MHz]:5.3
5;5.33;5.30;5.22;5.21;5.18;5.15;4.98

0231

実施例13および上記のスキーム1にしたがって処理し、完全に保護されたオ
リゴサッカライド前駆体から開始して、以下の表IV中に記載される化合物46
(実施例14)を製造する。

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